EA034975B1

EA034975B1 - Method of treating labile and paroxysmal hypertension

Info

Publication number: EA034975B1
Application number: EA201890497A
Authority: EA
Inventors: Владимир Александрович Горшков-Кантакузен
Original assignee: Владимир Александрович Горшков-Кантакузен
Priority date: 2018-03-13
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2020-04-13
Also published as: EA201890497A3; EA201890497A2

Abstract

The present invention relates to the field of medicine, particularly to a method of drug treatment of labile and paroxysmal forms of hypertension. The method includes administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of sartan and -blocker. The present invention allows to reduce lability of arterial tension and to reverse accompanying symptoms.

Description

Настоящее изобретение относится к медикаментозному способу, позволяющему лечить пациентов, имеющих лабильную или пароксизмальную формы гипертензии.The present invention relates to a medicament method for treating patients having labile or paroxysmal forms of hypertension.

Согласно статистике в России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает более 500000 человек, что составляет 55% от общего числа умерших. При этом гипертензия является главной причиной приобретенной нетрудоспособности и смерти, внося основной вклад в структуру общей смертности как в России, так и в мире [1, 2].According to statistics in Russia, more than 500,000 people die from cardiovascular diseases every year, which is 55% of the total number of deaths. At the same time, hypertension is the main cause of acquired disability and death, making the main contribution to the structure of general mortality both in Russia and in the world [1, 2].

По данным эпидемиологического исследования ЭССЭ в 2016 году артериальное давление (АД) выше пороговых значений 140/90 mmHg наблюдается у 45±3% населения России, что на 8% больше по сравнению с 1994 годом [2, 3]. При этом в Великобритании, Канаде, США и Франции гипертензия наблюдается стабильно на уровне 22-31% населения. Последнее время отмечается сильное омолаживание заболевания; АД выше пороговых значений наблюдается уже у 14% подростков. Доказано, что истоки гипертензии лежат в детском и подростковом возрасте, когда формируются нейрогуморальные механизмы регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы [4].According to the ESIA epidemiological study, in 2016 blood pressure (ABP) above threshold values of 140/90 mmHg is observed in 45 ± 3% of the Russian population, which is 8% more compared to 1994 [2, 3]. Moreover, in the UK, Canada, USA and France, hypertension is observed stably at the level of 22-31% of the population. Recently, there has been a strong rejuvenation of the disease; Blood pressure above thresholds is already observed in 14% of adolescents. It has been proven that the origins of hypertension lie in childhood and adolescence, when neurohumoral mechanisms of regulation of the activity of the cardiovascular system are formed [4].

Большинство существующих на сегодняшний день рекомендаций [4-6] по лечению гипертензии сосредоточено в основном на среднесуточном АД и не затрагивает такого феномена как лабильность АД, то есть изменение в течение времени. Конечно, АД как у здорового человека, так и у пациента с гипертензией изменяется, но эти изменения носят, как правило, плавный характер. Подобная флуктуация связана со многими факторами, такими как физическая активность, эмоции, положение тела в пространстве, дыхательный цикл и прочее. Другое дело, когда без видимой причины значение АД изменяется на несколько десятков mmHg за ограниченный период времени. При этом принято различать лабильную и пароксизмальную (псевдофеохромоцитома) гипертензии. Под этими двумя терминами понимают значительное изменение АД за короткий промежуток времени (пароксизм) при наличии (лабильная) и отсутствии (пароксизмальная) явного эмоционального стресса. К сожалению, в настоящее время не существует количественных критериев для простановки этих диагнозов, как и нет доказательной базы о последствиях данной патологии на сердечнососудистую систему. Вместе с тем, известно, что снижение систолического АД (САД) чуть ниже 140 mmHg (по сравнению со 145 mmHg) приводит к значительному снижению числа сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Кроме того, учитывая данные моделирования сердечно-сосудистой системы, можно заключить, что быстрое повышение и снижение АД способствует изнашиванию сердечносо-судистой системы и, следовательно, приводит к таким тяжелым патологиям как инфаркт и инсульт. Стоит особо отметить, что лабильность АД увеличивается с возрастом при наличии гипертензии и снижении чувствительности барорецепторов [8].Most of the current recommendations [4-6] for the treatment of hypertension are mainly focused on the average daily blood pressure and do not affect the phenomenon of blood pressure lability, that is, a change over time. Of course, blood pressure in both a healthy person and a patient with hypertension changes, but these changes are usually smooth. Such fluctuation is associated with many factors, such as physical activity, emotions, body position in space, respiratory cycle and so on. Another thing is when, for no apparent reason, the blood pressure value changes by several tens of mmHg over a limited period of time. In this case, it is customary to distinguish between labile and paroxysmal (pseudo-chromocytoma) hypertension. These two terms mean a significant change in blood pressure over a short period of time (paroxysm) in the presence (labile) and absence (paroxysmal) of obvious emotional stress. Unfortunately, at present, there are no quantitative criteria for making these diagnoses, nor is there an evidence base on the consequences of this pathology on the cardiovascular system. However, it is known that a decrease in systolic blood pressure (SBP) just below 140 mmHg (compared with 145 mmHg) leads to a significant decrease in the number of cardiovascular diseases [6]. In addition, taking into account the modeling data of the cardiovascular system, it can be concluded that a rapid increase and decrease in blood pressure contributes to the wear of the cardiovascular system and, therefore, leads to such severe pathologies as heart attack and stroke. It is worth noting that blood pressure lability increases with age in the presence of hypertension and a decrease in the sensitivity of baroreceptors [8].

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

В настоящее время согласно данным Всемирной организации здравоохранения (WHO), Всемирной гипертензивной лиги (WHL) и Международного общества по изучению гипертензии (ISH) гипертензия признана причиной приобретенной нетрудоспособности и смерти номер один в мире. В действующих Рекомендациях [3] указано, что гипертензия одна из широко распространенных во всем мире болезней цивилизации, едва ли не самая опасная по своим последствиям. Будучи молчаливым убийцей, она уносит миллионы жизней, приводя к инфарктам, инсультам, сердечной недостаточности.According to the World Health Organization (WHO), the World Hypertensive League (WHL) and the International Society for the Study of Hypertension (ISH), hypertension is now recognized as the number one cause of disability and death in the world. The current Recommendations [3] indicate that hypertension is one of the most widespread diseases of civilization throughout the world, almost the most dangerous in its consequences. Being a silent killer, it takes millions of lives, leading to heart attacks, strokes, heart failure.

При этом в настоящем изобретении используются следующие термины, раскрытые в уровне техники на момент подачи настоящей заявки.Moreover, in the present invention, the following terms are used, disclosed in the prior art at the time of filing of this application.

Под термином гипертензия (или по Г.Ф. Лангу гипертоническая болезнь, или иногда артериальная гипертензия) понимается стойкое повышение АД выше порогового значения, определяемого от 140/90 mmHg или выше по одному из параметров (значений САД и/или ДАД). Вместе с тем, согласно АСС18 под пороговым понимается уровень АД выше 130/85 mmHg.The term hypertension (either according to G.F. Lang hypertension, or sometimes arterial hypertension) is understood as a persistent increase in blood pressure above a threshold value determined from 140/90 mmHg or higher in one of the parameters (SBP and / or DBP). At the same time, according to ACC18, a threshold is understood as a blood pressure level above 130/85 mmHg.

Под термином лабильная гипертензия понимается значительное скачкообразное изменение АД за короткий промежуток времени при наличии явного эмоционального стресса.The term labile hypertension is understood as a significant abrupt change in blood pressure in a short period of time in the presence of obvious emotional stress.

Под термином пароксизмальная гипертензия понимается значительное скачкообразное изменение АД за короткий промежуток времени при отсутствии явного эмоционального стресса.The term paroxysmal hypertension is understood as a significant abrupt change in blood pressure in a short period of time in the absence of obvious emotional stress.

Под термином лабильность АД понимается значительное скачкообразное изменение АД за короткий промежуток времени.The term blood pressure lability is understood as a significant abrupt change in blood pressure in a short period of time.

Под термином субъект подразумевается пациент любого пола и национальности, поскольку заявляемый в настоящем изобретении способ не имеет половых или расовых ограничений. Апробация настоящего изобретения проводилась на субъектах взрослого возраста, поэтому вопрос применения способа для лечения детей должен решаться индивидуально для конкретного случая врачом и родителями/официальными опекунами пациента.By the term “subject” is meant a patient of any gender and nationality, since the method of the present invention does not have gender or racial restrictions. The testing of the present invention was carried out on adult subjects, so the question of the use of the method for the treatment of children should be decided individually for a specific case by the doctor and the parents / official guardians of the patient.

Термины субъект и пациент являются взаимозаменяемыми.The terms subject and patient are used interchangeably.

Под термином терапевтически эффективное количество понимается такое количество, которые приводит к значительному снижению лабильности (эффективности минимум 40%), то есть к достижению заявленного технического результата.The term therapeutically effective amount is understood to be such an amount that leads to a significant decrease in lability (efficiency of at least 40%), that is, to achieve the claimed technical result.

При наличии лабильной гипертензии пациенты отмечают значительное повышение АД во время стрессовых ситуаций и нормальное АД (или АД<145 mmHg) при эмоциональном стрессе. При этом по тесту Спилберга-Ханина [9] обнаруживаются умеренные значения ситуативной и личностной тревожно- 1 034975 сти. При этом по данным исследования [8] лабильность АД может быть ассоциирована с такими патологиями как гипертензия белого халата, церебральная аневризма, хроническая диссекция аорты и синдром Марфана. Относительно гипертензии белого халата следует понимать, что данное состояние, характеризующееся значительным повышением АД в кабинете врача из-за стресса по-поводу посещения врача или самой процедуры измерения, согласно исследованиям [10] не приводит к ненормальной лабильности АД за пределами кабинета врача.In the presence of labile hypertension, patients report a significant increase in blood pressure during stressful situations and normal blood pressure (or blood pressure <145 mmHg) during emotional stress. Moreover, according to the Spielberg – Khanin test [9], moderate values of situational and personal anxiety are detected. Moreover, according to a study [8], blood pressure lability can be associated with pathologies such as white coat hypertension, cerebral aneurysm, chronic aortic dissection, and Marfan syndrome. Regarding white coat hypertension, it should be understood that this condition, characterized by a significant increase in blood pressure in the doctor’s office due to stress due to visiting the doctor or the measurement procedure itself, according to studies [10] does not lead to abnormal blood pressure lability outside the doctor’s office.

При наличии пароксизмальной гипертензии пациенты чаще всего отрицают наличие значительного эмоционального стресса, однако ассоциируют это состояние с такими физическими симптомами как головная боль, сердцебиение, покраснение, слабость, одышка. Пароксизмы согласно [11] начинаются внезапно и могут длиться от нескольких минут до нескольких часов. При этом некоторые пациенты утверждают, что предчувствуют пароксизм. Однако по тесту Спилберга-Ханина [9], в отличие от пациентов с лабильной гипертензией, при пароксизмальной обнаруживаются низкие значения ситуативной и личностной тревожности.In the presence of paroxysmal hypertension, patients most often deny the presence of significant emotional stress, however, they associate this condition with physical symptoms such as headache, palpitations, redness, weakness, shortness of breath. Paroxysms according to [11] begin suddenly and can last from several minutes to several hours. However, some patients claim that they anticipate paroxysm. However, according to the Spielberg – Khanin test [9], unlike patients with labile hypertension, with paroxysmal low values of situational and personal anxiety are found.

Для таких пациентов биохимический скрининг на феохромоцитому является обязательным, хотя и встречается у 2% пациентов [12]. Уровень кахетоламинов обычно нормальный; возможно незначительное повышение во время или реже между пароксизмами, что объясняется активацией симпатической нервной системы [12]. Во время пароксизмов возможно увеличение уровня эпинефрина и частоты сердечных сокращений (ЧСС) либо увеличение уровня норадреналина без увеличения ЧСС. По мнению [13], это говорит о доминировании симпатоадреналовой системы.For such patients, biochemical screening for pheochromocytoma is mandatory, although it occurs in 2% of patients [12]. Cachetolamines are usually normal; a slight increase during or less frequently between paroxysms is possible, which is explained by activation of the sympathetic nervous system [12]. During paroxysms, an increase in epinephrine and heart rate (HR) or an increase in norepinephrine without an increase in heart rate is possible. According to [13], this indicates the dominance of the sympathoadrenal system.

Считается, что повышенная активность симпатической нервной системы играет роль в развитии и прогрессировании сердечносо-судистых заболеваний. В работе [14] было показано, что отсутствие физической активности приводит к изменениям структуры нейронов ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга (RVLM) - области, связанной с регуляцией дыхания и АД, благодаря которой животное и человек могут резко сорваться с места при возникновении угрозы жизни. Малоподвижный образ жизни приводит к возникновению дополнительных ответвлений у нейронов RVLM, что делает их более чувствительными к возбуждению. Это приводит к тому, что центры регуляции в продолговатом мозге оказываются перестимулированными, что приводит гипертрофированному ответу на возбуждение и, как следствие, неконтролируемому резкому повышению АД. Стоит отметить, что активный образ жизни не приводит к изменениям у нейронов RVLM. Таким образом, можно заключить, что этиология лабильной и пароксизмальной гипертензии в том числе связана с малоподвижным образом жизни, то есть тем образом жизни, который преобладает в мире.It is believed that the increased activity of the sympathetic nervous system plays a role in the development and progression of cardiovascular disease. It was shown in [14] that the lack of physical activity leads to changes in the structure of neurons in the rostral ventrolateral region of the medulla oblongata (RVLM), an area associated with the regulation of respiration and blood pressure, due to which the animal and man can abruptly disengage when a life threat occurs. A sedentary lifestyle leads to the appearance of additional branches in RVLM neurons, which makes them more sensitive to excitation. This leads to the fact that the centers of regulation in the medulla oblongata are overstimulated, which leads to a hypertrophied response to excitation and, as a result, an uncontrolled sharp increase in blood pressure. It is worth noting that an active lifestyle does not lead to changes in RVLM neurons. Thus, we can conclude that the etiology of labile and paroxysmal hypertension is also associated with a sedentary lifestyle, that is, the lifestyle that prevails in the world.

ТерапияTherapy

Под здоровьем согласно Преамбуле к Уставу Всемирной Организации Здравоохранения (принят Международной конференцией здравоохранения, Нью-Йорк, 19-22 июня 1946 г.; подписан 22 июля 1946 г. представителями 61 страны, Официальные документы Всемирной организации здравоохранения, № 2, стр. 100, вступил в силу 7 апреля 1948 г.; с 1948 г. данных об изменении данного определения нет; англ. Health is a state of complete physical, mental and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity (Preamble to the Constitution of WHO as adopted by the International Health Conference, New York, 19 June - 22 July 1946; signed on 22 July 1946 by the representatives of 61 States (Official Records of WHO, no. 2, p. 100) and entered into force on 7 April 1948) понимается состояние полного физического, душевного и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических дефектов, поэтому подход к лечению лабильной и пароксизмальной гипертензии должен включать по крайней мере максимально возможное устранение пароксизмов и обеспечение как психологического, так и душевного комфорта пациента, поскольку согласно Женевской декларации (принята 2-ой Генеральной Ассамблеей Всемирной Медицинской Ассоциации, Женева, Швейцария, в сентябре 1948 года, дополнена 22-ой Всемирной Медицинской Ассамблеей, Сидней, Австралия, в августе 1968 года и 35-й Всемирной Медицинской Ассамблеей, Венеция, Италия, в октябре 1983 года) здоровье пациента является первейшим вознаграждением врача. В клинике, особенно в терапии человека следует рассматривать с точки зрения персонифицированной медицины, не как набор патологий, имеющих определенные расу, пол и возраст, но со стороны его анатомических, физиологических, психологических, социальных, культурных и духовных составляющих, то есть человека со всеми его переживаниями и потребностями, которые в совокупности с органической патологией привели к тому заболеванию, которое имеется в настоящее время. Поэтому каждый специалист призван в той или иной степени оказывать всестороннее и полное лечение, леча не конкретное заболевание, а ту патологию или их совокупность, которая лежит в основе заболевания. Однако реалии современной жизни сильно ограничивают то время, которое специалист может уделить конкретному пациенту. И хотя золотой стандарт (Golden Standart in Healthcare) еще не установлен, следует обратить внимание не только на лечение конкретной патологии, особенно в свете рассматриваемых патологий.Under health according to the Preamble to the Charter of the World Health Organization (adopted by the International Health Conference, New York, June 19-22, 1946; signed on July 22, 1946 by representatives of 61 countries, Official Documents of the World Health Organization, No. 2, p. 100, entered into force on April 7, 1948; since 1948 there is no evidence of a change in this definition; Health is a state of complete physical, mental and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity (Preamble to the Constitution of WHO as adopted by the International Health Conference, New York, June 19 - July 22, 1946; signed on July 22, 1946 by the representatives of 61 States (Official Records of WHO, no. 2, p. 100) and entered into force on April 7, 1948) the state of complete physical, mental and social well-being is understood, and not only the absence of diseases and physical defects, therefore, the approach to the treatment of labile and paroxysmal hypertension should include at least the maximum possible elimination of paroxysms and ensuring both psychological and mental comfort of the patient, since according to the Geneva Declaration (adopted by the 2nd General Assembly of the World Medical Association, Geneva, Switzerland, in September 1948, supplemented by the 22nd World Medical Assembly, Sydney, Australia , in August 1968 and the 35th World Medical Assembly, Venice, Italy, in October 1983) the patient’s health is the doctor’s first reward. In the clinic, especially in human therapy, it should be considered from the point of view of personalized medicine, not as a set of pathologies having a certain race, gender and age, but on the part of its anatomical, physiological, psychological, social, cultural and spiritual components, that is, a person with all his experiences and needs, which together with organic pathology led to the disease that is currently available. Therefore, each specialist is called upon to one degree or another to provide comprehensive and complete treatment, treating not a specific disease, but the pathology or their combination that underlies the disease. However, the realities of modern life greatly limit the time that a specialist can devote to a particular patient. And although the gold standard (Golden Standart in Healthcare) has not yet been established, attention should be paid not only to the treatment of a particular pathology, especially in the light of the pathologies under consideration.

Медикаментозная терапияDrug therapy

На сегодняшний день ни одни клинические Рекомендации не содержат сведений о простановке диагноза и лечении лабильной или пароксизмальной гипертензии. В тех немногих статьях, которые доступны клиницистам, основное внимание уделяется измерению покоящегося АД [8]. Особое вниманиеTo date, no clinical recommendations contain information about the diagnosis and treatment of labile or paroxysmal hypertension. The few articles that are available to clinicians focus on measuring resting BP [8]. Special attention

- 2 034975 уделяется вариабельности и реактивности. При этом, по мнению [15], антигипертензивная терапия не снижает вариабельности АД. Монотерапия диуретиками, блокаторами кальциевых каналов либо ингибиторами АПФ не снижает реакционную способность АД к стрессам. Терапия β-блокаторами не снижает реактивность и реакционную способность АД к стрессам. Монотерапия α-блокаторами блокирует увеличение переферического сопротивления, но реакционная способность АД не изменяется из-за увеличения сердечного выброса [16-21]. Напротив, исследования [22-27] показывают, что комбинированная терапия α- и β-блокаторами снижает реактивность АД за счет ингибирования увеличения сердечного выброса и переферического сопротивления.- 2,034,975 is given to variability and reactivity. Moreover, according to [15], antihypertensive therapy does not reduce the variability of blood pressure. Monotherapy with diuretics, calcium channel blockers or ACE inhibitors does not reduce the reactivity of blood pressure to stress. Therapy with β-blockers does not reduce the reactivity and reactivity of blood pressure to stress. Monotherapy with α-blockers blocks an increase in peripheral resistance, but the reactivity of blood pressure does not change due to an increase in cardiac output [16-21]. In contrast, studies [22–27] show that combination therapy with α- and β-blockers reduces blood pressure reactivity by inhibiting an increase in cardiac output and peripheral resistance.

Согласно действующим Рекомендациям в качестве антигипертензивной терапии могут быть использованы следующие классы препаратов:According to the current Recommendations, the following classes of drugs can be used as antihypertensive therapy:

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors);

α-адреноблокаторы; β-адреноблокаторы;α-blockers; β-blockers;

агонисты I₁ -имидазолиновых рецепторов;agonists of I ₁ -imidazoline receptors;

антагонисты кальция (АК);calcium antagonists (AK);

диуретики;diuretics;

блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА или сартаны).angiotensin II receptor blockers (ARBs or sartans).

Иногда в клинической практике применяются агонисты ^-имидазолиновых рецепторов, в частности моксонидин, чаще всего у пациентов с лабильной или пароксизмальной формой гипертензии, осложненной сахарным диабетом 2 типа и/или избыточной массой тела. Стоит учесть, что назначать данный препарат пациентам с сердечной недостаточностью III-IV степени следует с осторожностью, поскольку исследование клинической эффективности моксонидина в дозировке 3 мг на больных с сердечной недостаточностью III-IV класса по NYHA было прервано из-за почти двукратного превышения смертности в контрольной группе над плацебо-группой [28]. При этом применение моксонидина в дозе 0,2 мг в сутки не дало значительного снижения АД и ингибирования пароксизмов.Agonists of β-imidazoline receptors, in particular moxonidine, are sometimes used in clinical practice, most often in patients with a labile or paroxysmal form of hypertension complicated by type 2 diabetes mellitus and / or overweight. It should be noted that this drug should be prescribed to patients with grade III-IV heart failure with caution, since the study of the clinical efficacy of 3 mg moxonidine in patients with NYHA grade III-IV heart failure was interrupted due to an almost twofold excess of mortality in the control group over placebo group [28]. In this case, the use of moxonidine at a dose of 0.2 mg per day did not give a significant decrease in blood pressure and inhibition of paroxysms.

Таким образом, ведущей на сегодняшний день является терапия α- и β-блокаторами, хотя, как отмечает [8], полное устранение лабильности АД невозможно.Thus, therapy with α- and β-blockers is leading today, although, as noted [8], the complete elimination of blood pressure lability is impossible.

Клонидин можно назначать в дозе 0,1 мг или 0,2 мг через каждые 90 мин. Возможно назначение лабеталола (100-300 мг) каждые 6-8 ч; при этом ответное снижение АД достигается через 1,5-2,5 ч. Возможно назначение метопролола (25-50 мг перорально каждые 6 ч) в сочетании с празозином (1 мг per os каждые 8-12 ч).Clonidine can be prescribed in a dose of 0.1 mg or 0.2 mg every 90 minutes. Perhaps the appointment of labetalol (100-300 mg) every 6-8 hours; in this case, a response decrease in blood pressure is achieved after 1.5-2.5 hours. It is possible to prescribe metoprolol (25-50 mg orally every 6 hours) in combination with prazosin (1 mg per os every 8-12 hours).

Помимо хронической терапии α- и β-блокаторами, во время тяжелых пароксизмов (САД >220 мм рт.ст. или ДАД >130 мм рт.ст.) предлагается внутривенное введение лабеталола (10-20 мг) через каждые 10-15 мин до начала ответного снижения АД. В том случае, если ответ не достигается, возможно введение нитропруссида [29].In addition to chronic therapy with α- and β-blockers, during severe paroxysms (SBP> 220 mm Hg or DBP> 130 mm Hg), intravenous administration of labetalol (10-20 mg) every 10-15 minutes is suggested the beginning of a response decrease in blood pressure. In the event that the answer is not achieved, nitroprusside may be administered [29].

Однако приведенная траектория лечения не приводит к значительному улучшению состояния пациентов.However, the given treatment path does not lead to a significant improvement in the condition of patients.

Психиатрическая терапияPsychiatric therapy

При повторяющихся тяжелых пароксизмах возможно применение антидепрессанта (СИОЗС, трициклический антидепрессант и пр.).With repeated severe paroxysms, it is possible to use an antidepressant (SSRIs, tricyclic antidepressant, etc.).

Психологическая терапияPsychological therapy

На первом этапе следует выяснить что именно является причиной пароксизмов и по возможности исключить их. Это может быть работа, связанная с высокой ответственностью, или сложности в семейной жизни. В этом случае следует рассмотреть возможность смены работы, консультаций семейного психолога и прочее.At the first stage, you should find out what exactly is the cause of paroxysms and, if possible, eliminate them. This may be a job associated with high responsibility, or difficulties in family life. In this case, you should consider the possibility of a job change, consultations with a family psychologist, etc.

Кроме того, хронические пароксизмы могут стать причиной беспокойства и ужаса у пациентов, а страх смерти во время пароксизма может стать доминирующим в их жизни. В этой связи рекомендуется уверенное заверение пациента о том, что данную патологию можно лечить, а смерть во время пароксизма является маловероятной [11]. В некоторых случаях [30] осознание этиологии пароксизма может уменьшить рецидив пароксизмов. Тем не менее, большинство пациентов, переживших тяжелую психологическую травму, будут продолжать защищаться от осознания потенциального подавления эмоций. Скорее всего они не будут заинтересованы в психотерапии и не должны принуждаться к ней. Среди пациентов, у которых нет истории психологической травмы, но у которых есть пожизненная тенденция подавлять эмоции, психотерапия может помочь в лечении, хотя репрессивный стиль преодоления трудностей изменить очень трудно.In addition, chronic paroxysms can cause anxiety and terror in patients, and fear of death during paroxysm can become dominant in their lives. In this regard, it is recommended that the patient assure that this pathology can be treated, and death during paroxysm is unlikely [11]. In some cases [30], awareness of the etiology of paroxysm can reduce the recurrence of paroxysms. However, most patients who have experienced severe psychological trauma will continue to defend themselves against awareness of potential suppression of emotions. Most likely they will not be interested in psychotherapy and should not be forced to it. Among patients who do not have a history of psychological trauma, but who have a lifelong tendency to suppress emotions, psychotherapy can help in the treatment, although the repressive style of overcoming difficulties is very difficult to change.

Пастырско-психологическая терапияPastoral Psychological Therapy

Поскольку пациент, имеющий лабильную или пароксизмальную гипертензию, может исповедовать какую-либо религию, врачу необходимо убедиться, рассматривает ли он патологию и/или сам пароксизм в рамках учения этой религии, например, как следствие божественного проведения. Действуя индивидуально в каждом случае, врачу следует рассмотреть вопрос о вовлечении в процесс лечения специалиста в области пасторской психологии (Pastoral Psychology) или представителя духовенства этой религии с цеSince a patient with labile or paroxysmal hypertension may practice a religion, the doctor must make sure that he considers pathology and / or paroxysm as part of the teachings of this religion, for example, as a result of divine conduct. Acting individually in each case, the doctor should consider involving a specialist in the field of pastoral psychology or a representative of the clergy of this religion in the treatment process

- 3 034975 лью пастырско-психологического ведения данного пациента.- 3,034,975 pour pastoral and psychological management of this patient.

ГипотезаHypothesis

Применение как монотерапии, так и комбинированной терапии не привело к значительному снижению АД и пароксизмов. На фиг. 1-3 показано колебание АД при различных видах терапии. Их объединяет отсутствие ингибирования пароксизмов, которые составляют почти 40% от общего числа измерений. Однако их отличает амплитуда (АД^-^) пароксизмов и среднесуточное АД. Таким образом, можно условно допустить, что у АД имеется как общий, так и пароксизмальный профили. При этом под понятием общий профиль АД понимается среднее значение АД (вне пароксизмов), на фоне которого происходят пароксизмы, а под понятием пароксизмальный профиль АД - то максимальное значение АД, которое будет зафиксировано в момент пароксизма. То есть в данном случае АД при лабильной и пароксизмальной гипертензии является суммой этих профилей и похоже на автотрассу, по которой едет пьяный водитель. При этом сама трасса будет общим профилем, а территория вне трассы, на которую иногда заезжает водитель - пароксизмальным профилем.The use of both monotherapy and combination therapy did not lead to a significant decrease in blood pressure and paroxysms. In FIG. 1-3 shows the fluctuation in blood pressure in various types of therapy. They are united by the absence of inhibition of paroxysms, which account for almost 40% of the total number of measurements. However, they are distinguished by the amplitude (AD ^ - ^) of paroxysms and the average daily blood pressure. Thus, we can conditionally assume that blood pressure has both a common and a paroxysmal profile. In this case, the concept of a general blood pressure profile means the average value of blood pressure (outside of paroxysms), against which paroxysms occur, and the concept of a paroxysmal blood pressure profile means the maximum value of blood pressure that will be recorded at the time of paroxysm. That is, in this case, blood pressure in case of labile and paroxysmal hypertension is the sum of these profiles and is similar to the highway along which a drunk driver rides. At the same time, the route itself will be a common profile, and the territory outside the route, which the driver sometimes calls in, will have a paroxysmal profile.

Этот подход позволяет подобрать такую комбинацию, при которой один препарат будет снижать значение общего профиля, а другой - пароксизмального. В данном описании на отдельных клинических случаях будет рассмотрено применение комбинации сартан+а-блокатор.This approach allows you to choose a combination in which one drug will reduce the value of the overall profile, and the other - paroxysmal. In this description, on individual clinical cases, the use of a combination of sartan + a-blocker will be considered.

Оценка эффективностиEfficiency mark

Поскольку, как было сказано выше, АД при лабильной и пароксизмальной гипертензии значительно отличается от АД при любом другом виде гипертензии, то оценка эффективности терапии по показателю среднесуточного САД (в данном случае применяется только оценка САД, поскольку вклад ДАД достаточно мал) малоинформативна. Так, применительно к ситуациям фиг. 1-3, среднесуточное САД составляет 138 mmHg, 136 mmHg и 137 mmHg соответственно. Тут важно отметить, что согласно Европейским рекомендациям [6], пороговым является значение САД, равное 140 mmHg, тогда как согласно последним Американским (АСС18) [31] - 130 mmHg.Since, as mentioned above, blood pressure for labile and paroxysmal hypertension is significantly different from blood pressure for any other type of hypertension, the assessment of the effectiveness of therapy in terms of the average daily SBP (in this case, only the SBP is used, since the contribution of DBP is quite small) is uninformative. So, in relation to the situations of FIG. 1-3, the average daily SBP is 138 mmHg, 136 mmHg and 137 mmHg, respectively. It is important to note here that according to the European recommendations [6], the threshold value is the SBP equal to 140 mmHg, while according to the latest American (ACC18) [31] - 130 mmHg.

С целью решения данной проблемы была выведена формула, которая учитывает количество всех САД >140 (за измеряемый период) и значение САД_тах, выходящего за границу 140 mmHg:In order to solve this problem, a formula was derived that takes into account the number of all SBPs> 140 (for the measured period) and the value of the SBP _max exceeded the border of 140 mmHg:

I/ кол- во САД > 140 тахСАДЕ [140; Д - 140\I / number of GARDEN> 140 max. GARDEN [140; D - 140 \

Э = 1 - ------------------- +--------------- 100% укол — во измерении 140 уE = 1 - ------------------- + --------------- 100% injection - in the measurement of 140

Формула показывает эффективность терапии в процентах.The formula shows the effectiveness of therapy in percent.

При САД <140 эффективность составит 100%. Применительно к ситуациям фиг. 1-3 эффективность составила 22%, 54% и 27% соответственно.With SBP <140, the efficiency will be 100%. With reference to the situations of FIG. 1-3 efficiency was 22%, 54% and 27%, respectively.

ФигурыFigures

На фиг. 1 показано изменение АД на фоне приема амлодипина (селективный блокатор кальциевых каналов). Количество пароксизмов - 34% за период измерения.In FIG. Figure 1 shows the change in blood pressure with amlodipine (a selective calcium channel blocker). The number of paroxysms is 34% for the measurement period.

На фиг. 2 показано изменение АД на фоне приема телмисартана. Количество пароксизмов - 37% за период измерения.In FIG. 2 shows the change in blood pressure while taking telmisartan. The number of paroxysms is 37% for the measurement period.

На фиг. 3 показано изменение АД на фоне приема моксонидина (агонист Ц-имидазолиновых рецепторов). Количество пароксизмов - 38% за период измерения.In FIG. Figure 3 shows the change in blood pressure while taking moxonidine (an agonist of C-imidazoline receptors). The number of paroxysms is 38% for the measurement period.

На фиг. 4 показано изменение АД на фоне приема телмисартана и комбинации телмисартан+доксазозин. Количество пароксизмов - 34,7% за период измерения.In FIG. Figure 4 shows the change in blood pressure with telmisartan and a combination of telmisartan + doxazosin. The number of paroxysms is 34.7% for the measurement period.

На фиг. 5 показано изменение АД на фоне комбинации телмисартан+доксазозин (80+2). Количество пароксизмов - 20% за период измерения.In FIG. Figure 5 shows the change in blood pressure against a combination of telmisartan + doxazosin (80 + 2). The number of paroxysms is 20% for the measurement period.

На фиг. 6 показано АД на фоне комбинации телмисартан+доксазозин (40+0,5). Количество пароксизмов - 31% за период измерения.In FIG. Figure 6 shows blood pressure in combination with telmisartan + doxazosin (40 + 0.5). The number of paroxysms is 31% for the measurement period.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Как отмечалось ранее в разделе Медикаментозное лечение, применение различных групп препаратов, как в монотерапии, так и в комбинированной терапии, не приводили к значительному снижению лабильности АД.As noted earlier in the section Medical treatment, the use of various groups of drugs, both in monotherapy and in combination therapy, did not lead to a significant decrease in blood pressure lability.

Согласно настоящему изобретению предполагается применение per os сартана и α-блокатора для лечения лабильной и пароксизмальной форм гипертензии. В настоящем виде сартан позволяет снизить общий профиль АД, а а-блокатор - пароксизмальный профиль АД.The present invention contemplates the use of per os sartan and an α-blocker for the treatment of labile and paroxysmal forms of hypertension. In its present form, sartan can reduce the overall blood pressure profile, and the a-blocker - the paroxysmal blood pressure profile.

В предпочтительном варианте сартан применяется утром, а α-блокатор - вечером, однако данное условие не является ограничивающим, и суточный прием препаратов определяется индивидуальными особенностями организма пациента.In a preferred embodiment, sartan is used in the morning, and the α-blocker is used in the evening, however, this condition is not limiting, and the daily intake of drugs is determined by the individual characteristics of the patient's body.

В другом аспекте настоящего изобретения сартан применяется утром, а назначенная терапевтически эффективная доза а-блокатора в том случае, если вечером САД меньше 135 mmHg, а ДАД необязательно меньше 87 mmHg, делится на две части, при этом первая доза принимается вечером, а вторая днем следующего дня, если САД днем выше 135 mmHg, а ДАД необязательно выше 87 mmHg.In another aspect of the present invention, sartan is used in the morning, and the prescribed therapeutically effective dose of a-blocker, if in the evening the SBP is less than 135 mmHg and the DBP is optionally less than 87 mmHg, is divided into two parts, the first dose being taken in the evening and the second in the afternoon the next day, if the SBP in the afternoon is above 135 mmHg, and the DBP is not necessarily higher than 87 mmHg.

В другом аспекте настоящего изобретения сартан и необязательно α-блокатор принимаются вместе, в том числе в виде комбинированного препарата. Однако первая доза α-блокатора, предпочтительно, но необязательно, принимается на ночь.In another aspect of the present invention, sartan and optionally an α-blocker are taken together, including in the form of a combination preparation. However, the first dose of the α-blocker is preferably, but not necessarily, taken overnight.

- 4 034975- 4,034,975

В другом аспекте настоящего изобретения в качестве сартана и α-блокатора выбирается любой представитель данных фармакологических групп, предпочтительно, но необязательно, сартан является телмисартаном, а α-блокатор - доксазозином.In another aspect of the present invention, any representative of these pharmacological groups is selected as a sartan and an α-blocker, preferably, but not necessarily, the sartan is telmisartan and the α-blocker is doxazosin.

В другом аспекте настоящего изобретения сартан и α-блокатор вводятся в виде одной таблетки или медикаментозной композиции (блистер содержит разные таблетки для приема утром, днем и вечером).In another aspect of the present invention, sartan and an α-blocker are administered as a single tablet or drug composition (the blister contains different tablets for administration in the morning, afternoon and evening).

В другом аспекте настоящего изобретения препараты вводятся любым доступным на дату подачи заявки эффективным способом в любой приемлемой и эффективной форме.In another aspect of the present invention, the drugs are administered in any effective manner available at the filing date in any acceptable and effective form.

В другом аспекте настоящего изобретения дополнительно осуществляется психологическое и/или психиатрическое консультирование.In another aspect of the present invention, psychological and / or psychiatric counseling is further provided.

В другом аспекте настоящего изобретения дополнительно принимается терапевтически эффективная доза любого психоактивного препарата, конкретно, но не ограничиваясь, антидепрессанта, анксиолитика и/или нейролептика.In another aspect of the present invention, a therapeutically effective dose of any psychoactive drug, in particular, but not limited to, an antidepressant, anxiolytic and / or antipsychotic, is additionally taken.

В другом аспекте настоящего изобретения дополнительно принимается терапевтически эффективная доза этифоксина.In another aspect of the present invention, a therapeutically effective dose of etifoxin is additionally taken.

В другом аспекте настоящего изобретения дополнительно принимается терапевтически эффективная доза этифоксина в течение 2 недель.In another aspect of the present invention, a therapeutically effective dose of etifoxin is additionally administered for 2 weeks.

В другом аспекте настоящего изобретения дополнительно принимается терапевтически эффективная доза мелатонина, предпочтительно, но не ограничиваясь, 3 мг утром или на ночь.In another aspect of the present invention, a therapeutically effective dose of melatonin is additionally taken, preferably, but not limited to, 3 mg in the morning or at night.

В другом аспекте настоящего изобретения пациент имеет дополнительную патологию, например сахарный диабет 2 типа, подагру, хроническую сердечную недостаточность, заболевания желудочнокишечного тракта и другие, ограничивая патологиями, являющимися этиологией вторичной гипертензии.In another aspect of the present invention, the patient has an additional pathology, for example, type 2 diabetes mellitus, gout, chronic heart failure, diseases of the gastrointestinal tract and others, limiting pathologies that are the etiology of secondary hypertension.

В другом аспекте настоящего изобретения заявленная терапия применяется в комбинации с уже имеющейся не антигипертензивной терапией.In another aspect of the present invention, the claimed therapy is used in combination with existing non-antihypertensive therapy.

В другом аспекте настоящего изобретения указанная терапия применяется для лечения лабильной или пароксизмальной гипертензии, осложненной сахарным диабетом, при условии, что доза телмисартана позволяет снизить уровень глюкозы в крови до нормы.In another aspect of the present invention, said therapy is used to treat labile or paroxysmal hypertension complicated by diabetes mellitus, provided that the dose of telmisartan reduces the blood glucose level to normal.

В другом аспекте настоящего изобретения указанная терапия применяется наряду с диабетической терапией у пациента, страдающего лабильной или пароксизмальной формой гипертензии, осложненной сахарным диабетом 1 или 2 типа.In another aspect of the present invention, said therapy is used along with diabetic therapy in a patient suffering from a labile or paroxysmal form of hypertension complicated by type 1 or type 2 diabetes.

В другом аспекте настоящего изобретения указанная терапия может применяться наряду или в составе другой терапии, конкретно, но не ограничиваясь, клеточной терапии.In another aspect of the present invention, said therapy may be used along with or as part of another therapy, specifically, but not limited to, cell therapy.

В другом аспекте настоящего изобретения указанная терапия применяется наряду или в составе любой другой терапии, конкретно, но не ограничиваясь, мануальной терапии, массажа, акупунктуры, восточной медицины, конкретно, но не ограничиваясь, китайской или тибетской медицины.In another aspect of the present invention, said therapy is used along with or as part of any other therapy, specifically, but not limited to manual therapy, massage, acupuncture, oriental medicine, specifically, but not limited to, Chinese or Tibetan medicine.

Во всех аспектах настоящего изобретения указанная терапия не применяется в составе нетрадиционной формы лечения, отнесенной в научно-технической литературе к ненаучной.In all aspects of the present invention, said therapy is not used as part of an unconventional form of treatment classified as unscientific in the scientific and technical literature.

Во всех аспектах настоящего изобретения указанная терапия применяется для лечения пациента, имеющего лабильную или пароксизмальную гипертензию, любой национальности, любого возраста и любого пола, предпочтительно, но не ограничиваясь, европеоидами, женщинами пожилого и старческого возраста.In all aspects of the present invention, said therapy is used to treat a patient having labile or paroxysmal hypertension of any nationality, any age, and any gender, preferably, but not limited to, Caucasians, elderly and senile women.

Во всех аспектах настоящего изобретения указанная терапия необязательно может быть ограничена беременными, так как заявитель не имеет достаточных сведений об эффективности указанной терапии во время беременности и отсутствии тератогенного риска. Однако данное заявление не означает ограничение настоящего изобретения.In all aspects of the present invention, said therapy may not necessarily be limited to pregnant women, since the applicant does not have sufficient information about the effectiveness of said therapy during pregnancy and the absence of teratogenic risk. However, this application does not mean a limitation of the present invention.

Во всех аспектах настоящего изобретения указанная терапия может являться причиной сложности в планировании беременности, однако не может служить средством контрацепции.In all aspects of the present invention, this therapy may cause difficulty in planning a pregnancy, but cannot serve as a contraceptive.

Во всех аспектах настоящего изобретения настоящая терапия противопоказана пациентам, которым противопоказан примем сартана или α-блокатора. Однако в случае клинической необходимости она может быть применена.In all aspects of the present invention, the present therapy is contraindicated in patients for whom it is contraindicated to take sartan or an α-blocker. However, in case of clinical necessity, it can be applied.

Во всех аспектах настоящего изобретения указанная терапия может способствовать появлению побочных симптомов, характерных для сартанов и α-блокаторов, конкретно, но необязательно, может развиться диарея, которая проходит в течение нескольких дней, что не может служить причиной прекращения терапии, но только снижения дозы α-блокатора.In all aspects of the present invention, said therapy may contribute to the occurrence of side symptoms characteristic of sartans and α-blockers, specifically, but not necessarily, diarrhea may develop that disappears within a few days, which cannot cause a cessation of therapy, but only a decrease in the dose of α -blocker.

Во всех аспектах настоящего изобретения указанная терапия не может использоваться пациентами в качестве самолечения без рекомендации специалиста.In all aspects of the present invention, said therapy cannot be used by patients as self-medication without the recommendation of a specialist.

Во всех аспектах настоящего изобретения указанная терапия необязательно может быть ограничена детским и подростковым возрастом.In all aspects of the present invention, said therapy may not necessarily be limited to childhood and adolescence.

При этом техническим результатом настоящего изобретения является снижение лабильности АД, а также купирование сопутствующих симптомов, таких как головокружение, озноб и/или приступ страха (при пароксизмальной форме).In this case, the technical result of the present invention is to reduce the lability of blood pressure, as well as the relief of concomitant symptoms, such as dizziness, chills and / or an attack of fear (with a paroxysmal form).

Настоящий технический результат достигается введением per os указанных препаратов. И хотя вThis technical result is achieved by the introduction of per os these drugs. And although in

- 5 034975 уровне техники, в частности в действующих Рекомендациях, известно применение различных групп антигипертензивных (гипотензивных) препаратов, как в монотерапии, так и в составе различных комбинаций, известные из уровня техники [8,16-29] комбинации не приводили к снижению лабильности АД, как видно из самого уровня техники, так и фиг. 1 и фиг. 3 (Э=22% и 27% соответственно). Кроме того, применение и самого сартана в качестве монотерапии также не привело к снижению лабильности АД, см. фиг. 2 (Э=54%). Таким образом, использование настоящего способа, приводящего к достижению заявляемого технического результата, не известно из уровня техники в том или ином виде.- 5,034,975 in the prior art, in particular in the current Recommendations, it is known to use various groups of antihypertensive (antihypertensive) drugs, both in monotherapy and as part of various combinations, combinations known from the prior art [8.16-29] did not lead to a decrease in lability HELL, as can be seen from the prior art, and FIG. 1 and FIG. 3 (E = 22% and 27%, respectively). In addition, the use of sartan itself as monotherapy also did not lead to a decrease in blood pressure lability, see FIG. 2 (E = 54%). Thus, the use of the present method, leading to the achievement of the claimed technical result, is not known from the prior art in one form or another.

Настоящее изобретение относится к способу лечения двух форм гипертензии - лабильной или пароксизмальной, то есть к снижению лабильности АД, зависящей от наличия или отсутствия явного эмоционального стресса, то есть имеет одно назначение.The present invention relates to a method for the treatment of two forms of hypertension - labile or paroxysmal, that is, to reduce the lability of blood pressure, depending on the presence or absence of obvious emotional stress, that is, it has one purpose.

Список литературы.Bibliography.

1. Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347-601. Ezzati et al. Lancet 2002; 360: 1347-60

2. Горшков-Кантакузен В.А. Артериальная гипертензия: эпидемия национального масштаба // Сборник материалов I Терапевтического форума «Мультидисципли-нарный больной», I Всероссийской конференции молодых терапевтов, 120 лет со дня рождения В.Х. Василенко, 16-17 мая 2017 года, Москва / Российское научное медицинское общество терапевтов - М.: ООО «КОТ Интерфорум», 2017. - С.262. Gorshkov-Kantakuzen V.A. Arterial hypertension: an epidemic on a national scale // Proceedings of the I Therapeutic Forum "Multidisciplinary Patient", I All-Russian Conference of Young Therapists, 120th Birth Anniversary of V.Kh. Vasilenko, May 16-17, 2017, Moscow / Russian Scientific Medical Medical Society of Therapists - M .: KOT Interforum LLC, 2017. - P.26

3. Кардиология: национальное руководство / под ред. Е.В. Шляхто.3. Cardiology: national leadership / ed. E.V. Nobility.

- 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГОЭТАР-Медиа, 2015. - 800- 2nd ed., Revised. and add. - M.: GOETAR-Media, 2015 .-- 800

с.with.

4. Каплиева О. В. Клинико-микроциркуляторная характеристика как прогностический фактор течения лабильной артериальной гипертензии у подростков: Дисс. ... канд. мед. наук, Хабаровск, 2013. - 134 с.4. Kaplieva OV Clinical and microcirculatory characteristics as a prognostic factor for the course of labile arterial hypertension in adolescents: Diss. ... cand. honey. Sciences, Khabarovsk, 2013 .-- 134 p.

5. 1999 World Health Organization / International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee. J Hypertens; 17:151-183 (1999).5. 1999 World Health Organization / International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee. J Hypertens; 17: 151-183 (1999).

6. 2013 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension,6.2013 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension,

J Hypertens. 2013; 31(7):1281-1357J Hypertens. 2013; 31 (7): 1281-1357

7. Горшков-Кантакузен В.А. Моделирование сердечно-сосудистой системы: новый взгляд на механику патологий системы кровообращения человека // Тезисы докладов IV Международного научного семинара «Динамическое деформирование и контактное взаимодействие тонкостенных конструкций при взаимодействии полей различной физической природы», 15 - 19 февраля 2016, Москва. / Российский научный фонд, Московский Авиационный Институт (Национальный Исследовательский Университет). - М.: ООО «ТР-принт», 2016. - С.50-547. Gorshkov-Kantakuzen V.A. Modeling of the cardiovascular system: a new look at the mechanics of pathologies of the human circulatory system // Abstracts of the IV International Scientific Seminar "Dynamic deformation and contact interaction of thin-walled structures in the interaction of fields of various physical nature", February 15 - 19, 2016, Moscow. / Russian Science Foundation, Moscow Aviation Institute (National Research University). - M .: TR-print LLC, 2016. - P.50-54

8. Mann S.J. The Clinical Spectrum of Labile Hypertension: A8. Mann S.J. The Clinical Spectrum of Labile Hypertension: A

Management Dilemma, J Clin Hyp. 2009; 11(9):491-497Management Dilemma, J Clin Hyp. 2009; 11 (9): 491-497

9. Карелин А.А. Большая энциклопедия психологических тестов, Μ.:9. Karelin A.A. Great Encyclopedia of Psychological Tests, Μ .:

ЭКСМО, 2007. - 416 с.EKSMO, 2007 .-- 416 p.

10. Munakata М., Hiraizumi T., Tomiie T, Saito Y., Ichii S., Nunokawa T., Ito N., Taguchi F., Yamauchi Y., Yoshinaga K. Psychobehavioral factors involved in the isolated office hypertension: comparison with stress-induced hypertension, J Hypertens. 1998; 16:419-422.10. Munakata M., Hiraizumi T., Tomiie T, Saito Y., Ichii S., Nunokawa T., Ito N., Taguchi F., Yamauchi Y., Yoshinaga K. Psychobehavioral factors involved in the isolated office hypertension: comparison with stress-induced hypertension, J Hypertens. 1998; 16: 419-422.

- 6 034975- 6,034,975

11. Mann S.J. Severe paroxysmal hypertension (pseudopheochromocytoma) : understanding its cause and treatment, Arch Intern Med. 1999;15:670-67411. Mann S.J. Severe paroxysmal hypertension (pseudopheochromocytoma): understanding its cause and treatment, Arch Intern Med. 1999; 15: 670-674

12. Pacak K., Linehan W.M., Eisenhofer G., Walther M.M., Goldstein D.S. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2001; 134:315-32912. Pacak K., Linehan W. M., Eisenhofer G., Walther M. M., Goldstein D. S. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2001; 134: 315-329

13. Sharabi Y., Goldstain D.S., Bentho 0., Saleem A., Pechnik13. Sharabi Y., Goldstain D.S., Bentho 0., Saleem A., Pechnik

S., Geraci M.F., Holmes C., Pacak K. , Eisenhofer G. Sympathoadrenal function in patients with paroxysmal hypertension: pseudopheochromocytoma. J Hypertens. 2007;S., Geraci M.F., Holmes C., Pacak K., Eisenhofer G. Sympathoadrenal function in patients with paroxysmal hypertension: pseudopheochromocytoma. J Hypertens. 2007;

25:2286-229525: 2286-2295

14. Mischel N.A., Llewellyn-Smith I.J., Muelle P.J. Physical (in)activity-dependent structural plasticity in bulbospinal catecholaminergic neurons of rat rostral ventrolateral medulla, J Comp Neurol. 2014; 522(3):499-51314. Mischel N.A., Llewellyn-Smith I.J., Muelle P.J. Physical (in) activity-dependent structural plasticity in bulbospinal catecholaminergic neurons of rat rostral ventrolateral medulla, J Comp Neurol. 2014; 522 (3): 499-513

15. Pringle E.A., Phillips C.A., Thijs L.B., Davidson C., Staessen J.A., de Leeuw P.W., Jaaskivi M., Nachev C., Parati15. Pringle E.A., Phillips C.A., Thijs L. B., Davidson C., Staessen J.A., de Leeuw P.W., Jaaskivi M., Nachev C., Parati

G., O'Brien E.T., Tuomilehto J., Webster J., Bulpitt C.J., Fagard R.H. On behalf of the Syst-Eur investigators systolic blood pressure variability as a risk factor for stroke and cardiovascular mortality in the elderly hypertensive population. J Hypertens. 2003;21:2251-2257.G., O'Brien E.T., Tuomilehto J., Webster J., Bulpitt C.J., Fagard R.H. On behalf of the Syst-Eur investigators systolic blood pressure variability as a risk factor for stroke and cardiovascular mortality in the elderly hypertensive population. J Hypertens. 2003; 21: 2251-2257.

16. Mills PJ, Dimsdale JE. Cardiovascular reactivity to psychosocial stressors. A review of the effects of betablockade. Psychosomatics. 1991;32:209-220.16. Mills PJ, Dimsdale JE. Cardiovascular reactivity to psychosocial stressors. A review of the effects of betablockade. Psychosomatics. 1991; 32: 209-220.

17. Maconochie JG, Richards DA, Woodings EP. Modification of pressor responses induced by 'cold'. Br J Clin Pharmacol. 1977;4:389P.17. Maconochie JG, Richards DA, Woodings EP. Modification of pressor responses induced by 'cold'. Br J Clin Pharmacol. 1977; 4: 389P.

18. Dimsdale JE, Mills P, Ziegler M, Leitz K. , Nelesen R. Converting enzyme inhibition and blood pressure reactivity to psychological stressors. Hypertension. 1992;20:210-213.18. Dimsdale JE, Mills P, Ziegler M, Leitz K., Nelesen R. Converting enzyme inhibition and blood pressure reactivity to psychological stressors. Hypertension 1992; 20: 210-213.

19. Shapiro AP. Pressor responses to noxious stimuli in hypertensive patients. Effects of reserpine and chlorothiazide. Circulation. 1962;26:242-250.19. Shapiro AP. Pressor responses to noxious stimuli in hypertensive patients. Effects of reserpine and chlorothiazide. Circulation. 1962; 26: 242-250.

20. Niarchos AP, Pickering TG, Morganti A, Laragh J.H. Plasma catecholamines and cardiovascular responses during converting enzyme inhibition in normotensive and hypertensive man. Clin Exp Hypertens. 1982;A4:761-789.20. Niarchos AP, Pickering TG, Morganti A, Laragh J.H. Plasma catecholamines and cardiovascular responses during converting enzyme inhibition in normotensive and hypertensive man. Clin Exp Hypertens. 1982; A4: 761-789.

21. Mann SJ, Pickering TG, Aiderman MH, Laragh J.H. Assessment of the effects of alpha and beta blockade in hypertensive smokers. Am J Med. 1989; 86(IB) :79-81.21. Mann SJ, Pickering TG, Aiderman MH, Laragh J.H. Assessment of the effects of alpha and beta blockade in hypertensive smokers. Am J Med. 1989; 86 (IB): 79-81.

22. Andren L, Hansson L. Circulatory effects of stress in essential hypertension. Acta Med Scand Suppl. 1981;646:69-76.22. Andren L, Hansson L. Circulatory effects of stress in essential hypertension. Acta Med Scand Suppl. 1981; 646: 69-76.

23. Ulrych M. Changes of general hemodynamics during stressful mental arithmetic and nonstressing quiet conversation and modification of the latter by betaadrenergic blockade. Clin Sci. 1969;36:453-461.23. Ulrych M. Changes of general hemodynamics during stressful mental arithmetic and nonstressing quiet conversation and modification of the latter by betaadrenergic blockade. Clin Sci. 1969; 36: 453-461.

24. Andren L, Hansson L, Eggertsen R, et al. Circulatory effects of noise. Acta Med Scand. 1983;213:31-35.24. Andren L, Hansson L, Eggertsen R, et al. Circulatory effects of noise. Acta Med Scand. 1983; 213: 31-35.

25. Julius S. The blood pressure seeking properties of the central nervous system. J Hypertens. 1988;6:177-185.25. Julius S. The blood pressure seeking properties of the central nervous system. J Hypertens. 1988; 6: 177-185.

26. Pandhi PL, Sharma BK, Wahi PL. Comparative effect of propranolol and labetolol on isometric exercise and cold26. Pandhi PL, Sharma BK, Wahi PL. Comparative effect of propranolol and labetolol on isometric exercise and cold

- 7 034975 stress induced increase in areterial blood pressure. Int J- 7 034975 stress induced increase in areterial blood pressure. Int j

Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1986;24:249-253.Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1986; 24: 249-253.

27. Anand MP, Dattani KK, Datey KK. Effect of isometric exercise and mental stress on blood pressure - comparative effects of propanolol and labetolol. Indian Heart J. 1984;36:4-7.27. Anand MP, Dattani KK, Datey KK. Effect of isometric exercise and mental stress on blood pressure - comparative effects of propanolol and labetolol. Indian Heart J. 1984; 36: 4-7.

28. Cohn J.N., Pfeffer M.A., Rouleau J., Sharpe N., Swedberg28. Cohn J.N., Pfeffer M.A., Rouleau J., Sharpe N., Swedberg

K., Straub M., Wiltse C., Wright T. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON), Eur J Heart Fail. 2003; 5(5): 659-667K., Straub M., Wiltse C., Wright T. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON), Eur J Heart Fail. 2003; 5 (5): 659-667

29. Richards DA, Prichard BNC. Clinical pharmacology of labetalol. Br J Clin Pharmacol. 1979;8:89s-93s.29. Richards DA, Prichard BNC. Clinical pharmacology of labetalol. Br J Clin Pharmacol. 1979; 8: 89s-93s.

30. Mann SJ. Severe paroxysmal hypertension (Pseudopheochromocytoma). Curr Hypertens Rep. 2008;10:12-1830. Mann SJ. Severe paroxysmal hypertension (Pseudopheochromocytoma). Curr Hypertens Rep. 2008; 10: 12-18

31. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/PPhA/ASH/ASPC/NHA/PCNA31. 2017 ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / PPhA / ASH / ASPC / NHA / PCNA

Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension. 20017; HYP.0000000000000065Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension 20017; HYP.0000000000000065

Примеры.Examples.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами.The present invention is illustrated, but not limited to, by the following examples.

Все представленные ниже примеры являются конкретными клиническими примерами, которые были проведены на пациентах, подписавших информированное согласие, по исследовательской программе Management of Hypertension на базе Hypertension Research Foundation, the Pontifical Georgian College (юридический адрес г. Роли, Сев. Калифорния, США) и American Institute of Clinical Psychotherapists (юридический адрес г. Луисвилл, Кентукки, США).All of the examples below are specific clinical examples that were conducted on patients who signed informed consent using the Management of Hypertension research program at the Hypertension Research Foundation, the Pontifical Georgian College (registered office in Raleigh, Northern California, USA) and American Institute of Clinical Psychotherapists (registered office in Louisville, Kentucky, USA).

Имена участников не приводятся согласно положениям Хельсинской декларации (1964) и Женевской декларации (1948) Всемирной Медицинской Ассоциации.The names of participants are not given in accordance with the provisions of the Helsinki Declaration (1964) and the Geneva Declaration (1948) of the World Medical Association.

Пример 1.Example 1

Женщина 69 лет, европеоид. Отмечает значительное повышение АД (см. фиг. 1) как при наличии стресса, так и при его отсутствии. При этом именно наличие стресса на работе связывает с повышением АД, так как после стресса чувствует повышение (что проверяет с помощью тонометра), хотя и признается, что может чувствовать себя хорошо и при высоком АД, то есть самочувствие не связано с повышением АД. Метеозависима. Переживания, связанные с духовными практиками отрицает. На фоне уже имеющейся терапии (амлодипин три раза в день по 5 мг), как и до нее имеет жалобы на приступы (пароксизмы), сопровождающиеся резким и значительным повышением АД (до 200/110 mmHg), сильным сердцебиением и дрожью во всем теле. По словам пациентки она закутывалась в одеяло и ждала, пока приступ пройдет.Woman 69 years old, Caucasian. Notes a significant increase in blood pressure (see Fig. 1) both in the presence of stress and in its absence. In this case, it is the presence of stress at work that associates with an increase in blood pressure, because after stress it feels an increase (which is checked with a tonometer), although it is recognized that it can feel good with high blood pressure, that is, well-being is not associated with an increase in blood pressure. Meteo dependent. The experiences associated with spiritual practices are denied. Against the background of existing therapy (amlodipine three times a day, 5 mg each), as before, it has complaints of seizures (paroxysms), accompanied by a sharp and significant increase in blood pressure (up to 200/110 mmHg), a strong heartbeat and trembling throughout the body. According to the patient, she wrapped herself in a blanket and waited for the attack to pass.

В анамнезе: заболевания щитовидной железы (не выявлены на момент включения в исследование). Семейный анамнез отягчен эссенциальнной гипертензией I-II степени.History: thyroid disease (not detected at the time of inclusion in the study). Family history is aggravated by essential hypertension of the I-II degree.

Биохимический анализ крови (в том числе гормоны ТТГ, Т4 свободный, АТ-ТПО и альдостерон), OAK и анализ мочи на момент участия в исследовании в норме. ЭКГ и Эхо-КГ соответствуют возрастной норме. Ультразвуковых признаков патологических изменений почек также не выявлено. АД на момент включения в программу колеблется в диапазоне 125-153/70-86 mmHg (несколько измерений). АД_ср=137/79 mmHg. Тест Ослера отрицательный. Таким образом, можно заключить о наличии пароксизмальной гипертензии, имеющей эссенциальный характер.A biochemical blood test (including hormones TSH, T4 free, AT-TPO and aldosterone), OAK and urine analysis at the time of participation in the study are normal. ECG and Echo-KG correspond to the age norm. Ultrasonic signs of pathological changes in the kidneys were also not detected. Blood pressure at the time of inclusion in the program ranges from 125-153 / 70-86 mmHg (several measurements). HELL _cf = 137/79 mmHg. The Osler test is negative. Thus, we can conclude the presence of paroxysmal hypertension, which is of an essential nature.

Формула темперамента Белова:Belov’s temperament formula:

Т = 15,38% X + 46,15% С + 15,38% Ф + 23, 09% М, где X - холерик, С - сангвиник, Ф - флегматик и М -меланхолик.T = 15.38% X + 46.15% C + 15.38% F + 23, 09% M, where X is choleric, C is sanguine, F is phlegmatic and M is melancholic.

По тесту Спилберга-Ханина обнаруживаются низкие значения ситуативной (25 баллов) и личностной (27 баллов) тревожности. Эти данные свидетельствуют о неадекватной работе нервной системы, ответственной за реакцию на стресс (скорее всего, нейронов RVLM, см. выше), поскольку данные показатели тревожности говорят о низкой способности пациентки воспринимать угрозу в широком диапазоне ситуаций, то есть по большей части ситуации не будут обладать стрессовым действием и вызывать тревогу. Кроме того, по тесту MMPI также не выявлено наличие тревожности, как и других отклонений от нормы, при достаточно высокой достоверности. Таким образом, можно заключить, что пациентка не имеет нарушений психики, а реакция ее нервной системы, возможно, связана с патологией нейронов RVLM.According to the Spielberg-Khanin test, low values of situational (25 points) and personal (27 points) anxiety are found. These data indicate the inadequate functioning of the nervous system responsible for the response to stress (most likely, RVLM neurons, see above), since these anxiety indicators indicate a patient’s low ability to perceive a threat in a wide range of situations, that is, for the most part, the situation will not have a stressful effect and cause anxiety. In addition, the MMPI test also did not reveal the presence of anxiety, as well as other deviations from the norm, with a fairly high reliability. Thus, we can conclude that the patient does not have mental disorders, and the reaction of her nervous system may be associated with the pathology of RVLM neurons.

По тесту Леонгарда значительно выражен экзальтированный тип личности.According to the Leonhard test, an exalted personality type is significantly expressed.

Значение эффективности уже имеющейся терапии составило 22,6%.The value of the effectiveness of existing therapy was 22.6%.

- 8 034975- 8 034975

В качестве терапии первого выбора был предложен телмисартан в дозировке 40 мг (утром). Эффективность составила 54%. Затем на 5 день был добавлен доксазозин в дозировке 1 мг (вечером).As the first-choice therapy, telmisartan was proposed at a dosage of 40 mg (in the morning). Efficiency was 54%. Then, on day 5, doxazosin was added at a dosage of 1 mg (in the evening).

Эффективность составила 62% (фиг. 4). Хотя количество пароксизмов и увеличилось, их амплитуда значительно снизилась, что привело к резкому повышению эффективности.Efficiency was 62% (Fig. 4). Although the number of paroxysms increased, their amplitude decreased significantly, which led to a sharp increase in efficiency.

Далее суммарное количество применяемого телмисартана было увеличено до 80 мг (утром), а доксазозина до 2 мг (вечером). При этом, если АД вечером ниже 135/87 mmHg (значения САД предпочтительны), то прием доксазозина составлял 1 мг; если на следующий день АД днем было выше 135/87 mmHg, то дополнительно принимался 1 мг доксазозина. Эффективность данной терапии составила 80%, количество пароксизмов - 20% за период измерения (фиг. 5).Further, the total amount of telmisartan used was increased to 80 mg (in the morning), and doxazosin to 2 mg (in the evening). Moreover, if blood pressure in the evening is lower than 135/87 mmHg (SBP values are preferred), then doxazosin was 1 mg; if the next day, blood pressure in the afternoon was above 135/87 mmHg, then 1 mg of doxazosin was additionally taken. The effectiveness of this therapy was 80%, the number of paroxysms - 20% for the measurement period (Fig. 5).

Пациентка отмечает улучшение самочувствия, отсутствие приступов.The patient notes an improvement in well-being, the absence of attacks.

Пример 2.Example 2

Женщина 69 лет, европеоид. Отмечает значительное повышение АД (см. фиг. 3) только при наличии стресса. При этом возможность значительного повышения АД приводит к страхам, которые, с одной стороны, препятствуют ведению нормального образа жизни (пациентка боится выйти из дома), с другой, приводят к новому повышению АД. Метеозависима. Переживания, связанные с духовными практиками отрицает, хотя и религиозна. На фоне уже имеющейся терапии (моксонидин 0,2 мкг/сут), как и до нее, имеет жалобы на значительные повышения АД (до 220/110 mmHg). Кроме того, пациентка увлекается приемом различных БАДов.Woman 69 years old, Caucasian. Notes a significant increase in blood pressure (see Fig. 3) only in the presence of stress. At the same time, the possibility of a significant increase in blood pressure leads to fears, which, on the one hand, impede the maintenance of a normal lifestyle (the patient is afraid to leave home), and on the other hand, lead to a new increase in blood pressure. Meteo dependent. The experiences associated with spiritual practices are denied, although religious. Against the background of existing therapy (moxonidine 0.2 μg / day), as before, it has complaints of significant increases in blood pressure (up to 220/110 mmHg). In addition, the patient is fond of taking various dietary supplements.

Биохимический анализ крови (в том числе гормоны ТТГ, Т4 свободный, АТ-ТПО и альдостерон), OAK и анализ мочи на момент участия в исследовании в норме. ЭКГ и Эхо-КГ соответствуют возрастной норме. Ультразвуковых признаков патологических изменений почек также не выявлено. АД на момент включения в программу колеблется в диапазоне 96-178/59-118 mmHg (несколько измерений). АД_ср=138/77 mmHg. Тест Ослера отрицательный. Таким образом, можно сделать заключение о наличии лабильной гипертензии, имеющей эссенциальный характер.A biochemical blood test (including hormones TSH, T4 free, AT-TPO and aldosterone), OAK and urine analysis at the time of participation in the study are normal. ECG and Echo-KG correspond to the age norm. Ultrasonic signs of pathological changes in the kidneys were also not detected. Blood pressure at the time of inclusion in the program ranges from 96-178 / 59-118 mmHg (several measurements). HELL _cf = 138/77 mmHg. The Osler test is negative. Thus, we can conclude the presence of labile hypertension, which is of an essential nature.

Т = 10,52% X + 33,38% С + 14,01% Ф + 42,09% М, где X - холерик,. С - сангвиник, Ф - флегматик и М -меланхолик.T = 10.52% X + 33.38% C + 14.01% F + 42.09% M, where X is choleric. C - sanguine, F - phlegmatic and M - melancholic.

По тесту Спилберга-Ханина обнаруживаются умеренные значения ситуативной (41 баллов) и личностной (77 баллов) тревожности. Эти данные свидетельствуют о возможной неадекватности в работе нервной системы, ответственной за реакцию на стресс (скорее всего, нейронов RVLM, см. выше), поскольку данные показатели тревожности говорят об умеренной способности пациентки воспринимать угрозу в широком диапазоне ситуаций, то есть она придает повышенную значимость только отдельным элементам ситуации или находит в себе силы и возможности контролировать свои эмоциональные переживания.According to the Spielberg-Khanin test, moderate values of situational (41 points) and personal (77 points) anxiety are detected. These data indicate a possible inadequacy in the functioning of the nervous system responsible for the response to stress (most likely, RVLM neurons, see above), since these anxiety indicators indicate the patient’s moderate ability to perceive a threat in a wide range of situations, that is, it gives increased importance only to individual elements of the situation or finds the strength and ability to control his emotional experiences.

Значение эффективности уже имеющейся терапии составило 28%, количество пароксизмов - 38,4% за период измерения. В качестве терапии был предложен прием телмисартана 40 мг (утром) и доксазозина 0,5 мг (вечером). Эффективность составила 47%, количество пароксизмов - 31% за период измерения (фиг. 6). Как видно из фиг. 6, применение данной терапии способствует снижению лабильности. Повышение доз телмисартана и доксазозина приводило к головокружениям. Дополнительно к терапии была показана консультация психолога, а также поставлен вопрос о дополнительном приеме этифоксина (50 мг в течение 2 недель) для снижения тревожности.The value of the effectiveness of the existing therapy was 28%, the number of paroxysms - 38.4% for the measurement period. As therapy, telmisartan 40 mg (in the morning) and doxazosin 0.5 mg (in the evening) were proposed. Efficiency was 47%, the number of paroxysms was 31% for the measurement period (Fig. 6). As can be seen from FIG. 6, the use of this therapy helps to reduce lability. Increased doses of telmisartan and doxazosin led to dizziness. In addition to therapy, a consultation with a psychologist was shown, and the question was raised about the additional intake of etifoxin (50 mg for 2 weeks) to reduce anxiety.

Пациентка отмечает улучшение самочувствия.The patient notes an improvement in well-being.

Claims

CLAIM

1. A method for medically treating labile or paroxysmal hypertension, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of sartan and an alpha blocker.

2. The method according to claim 1, in which sartan is administered in the morning, and the α-blocker is administered in the evening.

3. The method according to claims 1 and 2, in which half the therapeutically effective amount of the α-blocker is administered in the evening, if the systolic blood pressure in the evening is less than 135 mmHg.

4. The method according to claim 3, in which half the therapeutically effective amount of the α-blocker is additionally administered on the day of the next day if the systolic blood pressure in the afternoon is higher than 135 mmHg.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, in which the sartan is telmisartan, and the α-blocker is doxazosin.