EA019268B1 - Combined preparation manifesting hepatoprotective action - Google Patents
Combined preparation manifesting hepatoprotective action Download PDFInfo
- Publication number
- EA019268B1 EA019268B1 EA201100043A EA201100043A EA019268B1 EA 019268 B1 EA019268 B1 EA 019268B1 EA 201100043 A EA201100043 A EA 201100043A EA 201100043 A EA201100043 A EA 201100043A EA 019268 B1 EA019268 B1 EA 019268B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- carnitine
- tocopherol
- essential phospholipids
- alpha
- phospholipids
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и фармакологии, и может быть использовано для получения комбинированного перорального средства, обладающего гепатопротекторным действием, включающего в качестве активных ингредиентов эссенциальные фосфолипиды, токоферол и Ь-карнитин (левокарнитин) и предназначенного для лечения и профилактики жирового гепатоза и токсических гепатитов различной этиологии, включая алкогольный и медикаментозный гепатиты, у человека или млекопитающего животного.The invention relates to medicine, in particular to hepatology and pharmacology, and can be used to obtain a combined oral agent with a hepatoprotective effect, including as active ingredients essential phospholipids, tocopherol and L-carnitine (levocarnitine) and intended for the treatment and prevention of fatty hepatosis and toxic hepatitis of various etiologies, including alcoholic and drug hepatitis, in humans or mammals.
Актуальность проблемы обусловлена статистически достоверным возрастанием в последнее время на территории многих стран мира частоты и тяжести течения различных заболеваний печени, что связано, прежде всего, с ростом наркомании, токсикомании и алкоголизма; распространением среди населения вирусных гепатитов В, С и Е; снижением социального уровня жизни населения в целом; снижением активности иммунной системы организма за счёт плохой экологии, постоянных стрессов и дисбиозов кишечника различной этиологии; появлением на рынке разнообразных генно-модифицированных продуктов питания, а также использование медикаментозных средств, зачастую, необоснованно длительное время и/или в необоснованно высоких дозах, или же применение медикаментозных средств без надлежащего врачебного контроля.The urgency of the problem is due to a statistically significant increase recently in the territory of many countries of the world in the frequency and severity of various liver diseases, which is associated primarily with the growth of drug addiction, substance abuse and alcoholism; the spread among the population of viral hepatitis B, C and E; a decrease in the social standard of living of the population as a whole; a decrease in the activity of the body's immune system due to poor ecology, constant stress and intestinal dysbiosis of various etiologies; the appearance on the market of a variety of genetically modified foods, as well as the use of medications, often unreasonably for a long time and / or unreasonably high doses, or the use of medications without proper medical supervision.
Все выше перечисленные факторы губительны для печени, поскольку в ней происходит обезвреживание (инактивация) всех токсических веществ, попавших в организм как извне, так и образующихся внутри него, т.е. экзо- и эндотоксинов соответственно.All of the above factors are detrimental to the liver, since it neutralizes (inactivates) all toxic substances that enter the body both from outside and are formed inside it, i.e. exo and endotoxins, respectively.
Кроме обезвреживающей функции печень выполняет также и синтетическую функцию, т.е. в печени происходит синтез большинства веществ, жизненно важных для организма человека или млекопитающего животного; в частности печень активно участвует в азотистом, углеводном, жировом и минеральном обмене.In addition to the neutralizing function, the liver also performs a synthetic function, i.e. in the liver there is a synthesis of most substances that are vital for the human body or animal mammal; in particular, the liver is actively involved in nitrogen, carbohydrate, fat and mineral metabolism.
Т.е. печень существенно отличается от всех других органов и тканей организма человека или млекопитающих животных по разнообразию и интенсивности процессов обмена веществ, протекающих в ней.Those. the liver differs significantly from all other organs and tissues of the human body or mammals in the diversity and intensity of metabolic processes occurring in it.
Поэтому увеличение токсической нагрузки на печень, обусловленной, например, длительным приёмом лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, таких как химиотерапевтические средства, нестероидные антифлогистики (например, парацетамол), или же приёмом противовирусных препаратов, воздействующих преимущественно на клетки печени - гепатоциты, приводит к развитию токсического гепатита.Therefore, an increase in the toxic load on the liver, caused, for example, by prolonged use of drugs with hepatotoxic effects, such as chemotherapeutic agents, non-steroidal antiflogistics (e.g. paracetamol), or by the use of antiviral drugs that primarily affect liver cells - hepatocytes, leads to the development of toxic hepatitis.
Всё вышеизложенное свидетельствует о том, что лечение и профилактика развития токсических гепатитов является одной из актуальных задач современной медицины, в частности гепатологии.All of the above indicates that the treatment and prevention of the development of toxic hepatitis is one of the urgent tasks of modern medicine, in particular hepatology.
Фармакотерапия гепатитов включает в себя назначение больным, помимо специфических препаратов, гепатопротекторы, которые условно можно разделить на препараты синтетического и природного происхождения.Pharmacotherapy of hepatitis includes the appointment of patients, in addition to specific drugs, hepatoprotectors, which can conditionally be divided into drugs of synthetic and natural origin.
Из растительных гепатопротекторов, чаще других используемых в клинической практике для лечения хронических гепатитов, широко известны такие препараты, как ЛИВ-52, Катерген, Силибор.Of the plant hepatoprotectors, most often used in clinical practice for the treatment of chronic hepatitis, drugs such as LIV-52, Katergen, Silibor are widely known.
Однако в ряде случаев при использовании перечисленных выше препаратов отмечается сомнительная клиническая эффективность, особенно при лечении хронических гепатитов (как персистирующего, так и активного гепатита умеренной степени активности).However, in some cases, when using the above drugs, dubious clinical efficacy is noted, especially in the treatment of chronic hepatitis (both persistent and active hepatitis of a moderate degree of activity).
В частности, ЛИВ-52 нередко отрицательно действует на синдром цитолиза и мезенхимальное воспаление, а его действие на синтетическую функцию печени относительно и непостоянно.In particular, LIV-52 often negatively affects the cytolysis syndrome and mesenchymal inflammation, and its effect on the synthetic function of the liver is relatively and unstable.
Действие Катергена сомнительно у больных хроническим гепатитом в отношении гипербилирубинемии, гепатомегалии, геморрагического синдрома, поскольку Катерген купирует клинические проявления холестаза при неотчетливой динамике лабораторных показателей, к тому же у препарата отсутствует влияние на антигенемию даже при длительных курсах лечения.The effect of Katergen is doubtful in patients with chronic hepatitis with respect to hyperbilirubinemia, hepatomegaly, hemorrhagic syndrome, since Katergen arrests the clinical manifestations of cholestasis with unclear dynamics of laboratory parameters, moreover, the drug has no effect on antigenemia even with long courses of treatment.
Кроме того, при приёме Катергена нередки случаи возникновения различных аллергических реакций (в 15-17%), которые проявляются чаще всего в виде лихорадки, крапивницы и эозинофилии.In addition, when taking Katergen, there are frequent cases of various allergic reactions (in 15-17%), which are most often manifested in the form of fever, urticaria and eosinophilia.
При лечении хронического гепатита Силибором также отмечается проявление различных аллергических реакций.In the treatment of chronic hepatitis, Silibor also shows a manifestation of various allergic reactions.
Кроме того, при вирусных поражениях печени отмечена довольно низкая терапевтическая эффективность всех вышеуказанных гепатопротекторов.In addition, with viral liver lesions, a rather low therapeutic efficacy of all the above hepatoprotectors was noted.
Известно использование растительного гепатопротектора - Карсила (выпускаемого в различных странах под следующими названиями: Легалон, Силимарин, Силибинини или Силибор), получаемого из семян растения расторопши пятнистой.It is known to use a plant-based hepatoprotector - Karsil (produced in various countries under the following names: Legalon, Silymarin, Silibinini or Silibor), obtained from the seeds of the plant of milk thistle.
Карсил представляет собой смесь трех флаволигнанов: силицианина, силибора и силихристина.Karsil is a mixture of three flavolignans: silicicinin, silibor and silichristine.
Его гепатопротекторное действие обусловлено многофакторным воздействием на гепатоциты, что проявляется, в частности, предотвращением разрушения фосфолипидов их мембран, снижением проницаемости мембран, а также стимулирующим эффектом на обмен веществ в самих гепатоцитах.Its hepatoprotective effect is due to the multifactorial effect on hepatocytes, which is manifested, in particular, by preventing the destruction of phospholipids of their membranes, reducing the permeability of membranes, as well as a stimulating effect on the metabolism in hepatocytes themselves.
Однако Карсил следует принимать в течение довольно длительного промежутка времени, поскольку применение его короткими курсами (например, в течение 1-2 недель) оказывает слабо выраженный и нестабильный лечебный эффект на синдром цитолиза, мезенхимального воспаления, белковоHowever, Karsil should be taken for a rather long period of time, since its use in short courses (for example, within 1-2 weeks) has a mild and unstable therapeutic effect on cytolysis syndrome, mesenchymal inflammation, and protein
- 1 019268 синтетическую функцию печени, а также на холестаз и, кроме того, может усиливать гипербилирубинемию.- 1 019268 synthetic function of the liver, as well as cholestasis and, in addition, can enhance hyperbilirubinemia.
Известно также использование для лечения заболеваний печени комбинированного лечебного препарата - Эссенциале, содержащего эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), представляющие собой диглицериновые эфиры фосфорной кислоты, и ненасыщенные жирные кислоты: линоленовую и линолевую.It is also known to use for the treatment of liver diseases a combined therapeutic drug - Essentiale, which contains essential phospholipids (EFL), which are diglycerin esters of phosphoric acid, and unsaturated fatty acids: linolenic and linoleic.
Гепатопротективный эффект ЭФЛ реализуется путем встраивания их молекул непосредственно в структуру поврежденных мембран гепатоцитов, устранения дефектов и восстановления барьерной функции мембран.The hepatoprotective effect of EFL is realized by embedding their molecules directly in the structure of damaged hepatocyte membranes, eliminating defects and restoring the barrier function of the membranes.
В клинической практике Эссенциале применяется при поражении печени различной этиологии.In clinical practice, Essentiale is used for liver damage of various etiologies.
Однако Эссенциале следует назначать с осторожностью при высокой степени активности хронического гепатита, так как препарат может способствовать появлению или усилению внутрипеченочного холестаза, и кроме того, препарат недостаточно эффективно действует на синдром цитолиза и мезенхимального воспаления, а его применение при алкогольном поражении печени вообще сомнительно.However, Essentiale should be prescribed with caution with a high degree of activity of chronic hepatitis, since the drug can contribute to the appearance or intensification of intrahepatic cholestasis, and in addition, the drug does not act effectively on cytolysis syndrome and mesenchymal inflammation, and its use in alcoholic liver damage is generally doubtful.
Кроме того, несмотря на то, что Эссенциале отличается низкой токсичностью, примерно у половины пациентов возрастает СОЭ, а по некоторым данным возможны такие осложнения, как усиление или появление цитолитического синдрома или появление аллергических реакций при парентеральном введении, а при приеме внутрь возможны диспепсические расстройства, что ограничивает использование Эссенциале в гепатологии.In addition, despite the fact that Essentiale is characterized by low toxicity, ESR increases in about half of patients, and according to some reports, complications such as an increase or occurrence of a cytolytic syndrome or allergic reactions with parenteral administration and dyspeptic disorders are possible, which limits the use of Essential in hepatology.
Известно использование в качестве гепатопротектора средства, включающего в качестве активного начала спиртовой экстракт калины (КИ 2177330 от 27.12.2001).It is known to use as a hepatoprotective agent, including, as an active principle, an alcoholic extract of viburnum (KI 2177330 dated 12/27/2001).
Однако действие указанного препарата оказывает слабовыраженный и к тому же нестабильный лечебный эффект, особенно на синдром цитолиза и мезенхимального воспаления.However, the effect of this drug has a mild and also unstable therapeutic effect, especially on cytolysis syndrome and mesenchymal inflammation.
Известно также использование в качестве гепатопротектора Мексидола - сукцината 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина (КИ 2189817 от 20.04.2001).It is also known to use Mexidol as a hepatoprotector, 2-ethyl-6-methyl3-hydroxypyridine succinate (KI 2189817 dated 04/20/2001).
Однако использование гепатопротектора в указанном выше источнике информации нуждается в дополнительных клинических испытаниях, т.к. накоплено мало соответствующего клинического опыта, позволяющего рекомендовать использование Мексидола - сукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в качестве гепатопротекторного средства для лечения гепатитов различной этиологии.However, the use of hepatoprotector in the above source of information requires additional clinical trials, as little relevant clinical experience has been gained to recommend the use of Mexidol, 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, as a hepatoprotective agent for the treatment of hepatitis of various etiologies.
Основным критерием эффективности гепатопротекторов как таковых является сочетание их безопасности у больных различных категорий и широта дозового варьирования с высокой фармакологической активностью, под которой следует понимать возможность использования данного препарата для лечения беременных женщин, детей младшего возраста и пациентов старших возрастных групп.The main criterion for the effectiveness of hepatoprotectors as such is the combination of their safety in patients of various categories and the breadth of dose variation with high pharmacological activity, which should be understood as the possibility of using this drug for the treatment of pregnant women, young children and patients of older age groups.
Наиболее критичными свойствами создаваемых гепатопротекторов являются высокая всасываемость и эффект первого прохождения через печень; репаративные и мембранопротекторные свойства;The most critical properties of the hepatoprotectors created are high absorption and the effect of the first passage through the liver; reparative and membrane protective properties;
способность активировать анаболические процессы;ability to activate anabolic processes;
детоксицирующие свойства;detoxifying properties;
способность активизировать иные (т.е. внепечёночные) пути выведения ксенобиотиков; антиоксидантная активность;the ability to activate other (i.e. extrahepatic) ways of eliminating xenobiotics; antioxidant activity;
прямое или опосредованное липотропное действие.direct or indirect lipotropic effect.
В связи с выдвигаемыми выше требованиями к свойствам гепатопротекторов как таковых, анализ имеющихся гепатопротекторов на фармацевтическом рынке Российской Федерации не позволяет предложить более 3-5 препаратов из их числа для использования в качестве гепатопротекторов.In connection with the requirements put forward above for the properties of hepatoprotectors as such, an analysis of the existing hepatoprotectors in the pharmaceutical market of the Russian Federation does not allow us to offer more than 3-5 drugs from among them for use as hepatoprotectors.
В настоящее время в РФ в медицинской практике в качестве гепатопротекторов применяют в основном следующие препараты: Эссенциале, Силибор, Калия оротат, Легалон, Гептрал, т.е. арсенал препаратов гепатопротекторного, т.е. истинно этиотропного действия, очень ограничен.Currently, in the Russian Federation in medical practice, the following drugs are mainly used as hepatoprotectors: Essential, Silibor, Potassium orotate, Legalon, Heptral, i.e. Arsenal of hepatoprotective drugs, i.e. true etiotropic action, very limited.
Это обстоятельство объясняет необходимость создания отечественных новых комбинированных препаратов для лечения гепатитов и гепатозов различного генеза, в том числе токсического и вирусного генеза.This circumstance explains the need to create domestic new combined drugs for the treatment of hepatitis and hepatosis of various origins, including toxic and viral origin.
Задачей изобретения является расширение арсенала гепатопротекторных средств за счёт создания гепатопротектора нового поколения в пероральной форме, включающего в качестве активных ингредиентов новую комбинацию эссенциальных фосфолипидов, токоферола и Ь-карнитина, действующего в течение длительного промежутка времени и не оказывающего выраженных побочных эффектов.The objective of the invention is to expand the arsenal of hepatoprotective agents by creating a new generation hepatoprotector in oral form, which includes as active ingredients a new combination of essential phospholipids, tocopherol and L-carnitine, which acts over a long period of time and does not have pronounced side effects.
Эссенциальные фосфолипиды представляют собой высокоспециализированные липиды, отличительным признаком которых является присутствие в их молекулах остатка фосфорной кислоты; они являются важной составной частью клеточных мембран (обеспечивают их текучие и пластические свойства) и клеточных органоидов (например, митохондрий) и поэтому они незаменимы для роста, развития и надлежащего функционирования всех соматических клеток организма человека или млекопитающих животных.Essential phospholipids are highly specialized lipids, the hallmark of which is the presence of a phosphoric acid residue in their molecules; they are an important component of cell membranes (provide their fluid and plastic properties) and cellular organelles (for example, mitochondria) and therefore they are indispensable for the growth, development and proper functioning of all somatic cells of the human body or mammals.
В состав эссенциальных фосфолипидов входят также глицерин (или аминоспирт - сфингозин), жирные кислоты, альдегиды и азотистые соединения (холин, этаноламин, серин).Essential phospholipids also include glycerin (or amino alcohol - sphingosine), fatty acids, aldehydes and nitrogen compounds (choline, ethanolamine, serine).
Важнейшими представителями эссенциальных фосфолипидов являются глицерофосфатиды (фосThe most important representatives of essential phospholipids are glycerophosphatides (phosphate
- 2 019268 фатидилхолин, т.е. лецитин).- 2 019268 fatidylcholine, i.e. lecithin).
Эссенциальные фосфолипиды участвуют в транспорте жиров, жирных кислот и холестерина. Между плазмой и эритроцитами происходит обмен фосфолипидами, которые играют важнейшую роль, поддерживая в растворимом состоянии неполярные липиды. Наличие в молекуле фосфолипидов остатков фосфорной кислоты обеспечивает их гидрофильными свойствами, т.е. фосфолипиды, по сути, являются своеобразными растворителями для холестерина и других высоко гидрофобных соединений.Essential phospholipids are involved in the transport of fats, fatty acids and cholesterol. Between plasma and erythrocytes, phospholipids are exchanged, which play a crucial role in maintaining non-polar lipids in a soluble state. The presence of phosphoric acid residues in the phospholipid molecule ensures their hydrophilic properties, i.e. phospholipids, in fact, are a kind of solvent for cholesterol and other highly hydrophobic compounds.
Токоферол - это, по сути, витамин Е; витамин Е, полученный синтетическим путём, называется токоферола ацетат.Tocopherol is essentially Vitamin E; synthesized vitamin E is called tocopherol acetate.
Под названием Витамин Е известен ряд соединений - токоферолов, близких по химической природе и по биологическому действию, но наиболее активным из них является α-токоферол.Under the name Vitamin E, a number of compounds are known - tocopherols, similar in chemical nature and biological effect, but the most active of them is α-tocopherol.
Токоферолы содержатся в зеленых частях растений, особенно в молодых ростках злаков; токоферолами богаты растительные масла: подсолнечное, хлопковое, кукурузное, арахисовое, соевое, облепиховое; некоторое количество их содержится также в мясе, жире, яйцах, молоке.Tocopherols are found in the green parts of plants, especially in young sprouts of cereals; vegetable oils are rich in tocopherols: sunflower, cottonseed, corn, peanut, soybean, sea buckthorn; some of them are also found in meat, fat, eggs, milk.
Витамин Е является природным антиоксидантом, поскольку он защищает различные вещества от окислительных изменений. Участвует также в биосинтезе белков, в том числе в биосинтезе белка - гема, входящего в состав гемоглобина, пролиферации клеток, в тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма.Vitamin E is a natural antioxidant because it protects various substances from oxidative changes. It also participates in the biosynthesis of proteins, including the biosynthesis of protein - heme, which is part of hemoglobin, cell proliferation, tissue respiration and other important processes of cellular metabolism.
У животных, лишенных витамина Е, обнаружены дегенеративные изменения в скелетных мышцах и мышце сердца, отмечены повышение проницаемости и ломкости капилляров, перерождение эпителия семенных канальцев, яичек, а у эмбрионов возникают кровоизлияния, и наступает их внутриутробная гибель.In animals lacking vitamin E, degenerative changes in skeletal muscles and heart muscle were detected, an increase in the permeability and fragility of capillaries, degeneration of the epithelium of the seminiferous tubules, testicles, and embryos cause hemorrhages, and their prenatal death occurs.
Кроме того, при дефиците витамина Е наблюдаются также дегенеративные изменения в нервных клетках, поражение паренхимы печени (что приводит, в частности, к развитию гемолитической желтухи новорожденных), стеатореи и синдрому мальабсорбции.In addition, with a deficiency of vitamin E, degenerative changes in nerve cells, damage to the liver parenchyma (which leads, in particular, to the development of hemolytic jaundice of newborns), steatorrhea and malabsorption syndrome are also observed.
В последнее время пристальное внимание учёных привлекли антиоксидантные свойства витамина Е в виде токоферола, что проявляется, в частности, торможением перекисного окисления липидов (ПОЛ).Recently, scientists have been paying close attention to the antioxidant properties of vitamin E in the form of tocopherol, which is manifested, in particular, by the inhibition of lipid peroxidation (LP).
Особенно широкое применение в клинической практике получил токоферола ацетат, который применяют, в основном, в качестве лекарственного средства при мышечных дистрофиях, дерматомиозитах, амиатрофическом боковом склерозе, нарушениях менструального цикла, угрозе прерывания беременности, нарушении функции половых желез у мужчин.Tocopherol acetate has been especially widely used in clinical practice, which is used mainly as a medicine for muscular dystrophies, dermatomyositis, amyatrophic lateral sclerosis, menstrual irregularities, the threat of abortion, and malfunction of the gonads in men.
Кроме того, имеются данные об эффективности токоферола при некоторых дерматозах, псориазе, спазмах периферических сосудов, склеродермии и гипотрофии.In addition, there is evidence of the effectiveness of tocopherol in some dermatoses, psoriasis, peripheral vasospasm, scleroderma and malnutrition.
В связи с антиоксидантными свойствами токоферола ацетат нашел применение в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, глазных болезней, а также для уменьшения побочных реакций при лечении химиотерапевтическими препаратами.Due to the antioxidant properties of tocopherol, acetate has found application in the complex treatment of cardiovascular diseases, eye diseases, and also to reduce adverse reactions in the treatment of chemotherapeutic drugs.
Кроме того, имеются сведения о том, что токоферол может повышать эффективность противосудорожных средств у больных эпилепсией, у которых обнаружено повышенное содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов.In addition, there is evidence that tocopherol can increase the effectiveness of anticonvulsants in patients with epilepsy, in whom an increased content of lipid peroxidation products in the blood was found.
Ь-карнитин (левокарнитин) относится к витаминам группы В, является кофактором метаболических процессов, обеспечивающих поддержание активности КоА, а также играет важную роль в энергетическом обмене, осуществляя перенос длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий для последующего их окисления, и тем самым снижает накопление жира в тканях. Дефицит карнитина способствует нарушению липидного обмена, в том числе развитию ожирения, а также развитию дистрофических процессов в миокарде.L-carnitine (levocarnitine) belongs to the B vitamins, is a cofactor of metabolic processes ensuring the maintenance of CoA activity, and also plays an important role in energy metabolism, transferring long-chain fatty acids through the inner mitochondrial membrane for subsequent oxidation, and thereby reduces accumulation fat in the tissues. Carnitine deficiency contributes to the violation of lipid metabolism, including the development of obesity, as well as the development of dystrophic processes in the myocardium.
Ь-карнитин оказывает жиромобилизующее действие, обусловленное наличием в его составе трёх лабильных метильных групп, что позволяет ему конкурентно вытеснять глюкозу и включать жирнокислотный метаболический шунт, активность которого не лимитирована кислородом (в отличие от аэробного гликолиза). Поэтому Ь-карнитин эффективен при острой гипоксии мозга и других критических состояниях организма человека или млекопитающего животного.L-carnitine has a fat-mobilizing effect, due to the presence of three labile methyl groups in its composition, which allows it to competitively displace glucose and include a fatty acid metabolic shunt, the activity of which is not limited by oxygen (unlike aerobic glycolysis). Therefore, b-carnitine is effective in acute brain hypoxia and other critical conditions of the human body or animal mammal.
Ь-карнитин оказывает анаболическое действие, снижает основной обмен, замедляет распад белковых и углеводных молекул, способствует проникновению через мембраны митохондрий и последующему расщеплению длинноцепочечных жирных кислот (например, пальмитиновой) с образованием ацетилКоА.L-carnitine exerts an anabolic effect, reduces the basal metabolism, slows down the breakdown of protein and carbohydrate molecules, promotes penetration of mitochondria through the membranes and subsequent splitting of long chain fatty acids (e.g. palmitic) with the formation of acetyl CoA.
Ь-карнитин вызывает незначительное угнетение ЦНС, повышает секрецию и ферментативную активность пищеварительных соков (желудочного и кишечного), что, в свою очередь, улучшает усвоение пищи; снижает избыточную массу тела и уменьшает содержание жира в мускулатуре, а также повышает порог резистентности к физической нагрузке, что, в свою очередь, приводит к ликвидации посленагрузочного ацидоза и, как следствие, восстановлению работоспособности после длительных истощающих физических нагрузок.L-carnitine causes slight CNS depression, increases the secretion and enzymatic activity of digestive juices (gastric and intestinal), which, in turn, improves the absorption of food; reduces excess body weight and reduces the fat content in muscles, and also increases the threshold of resistance to physical activity, which, in turn, leads to the elimination of post-load acidosis and, as a result, restoration of working capacity after prolonged exhausting physical exertion.
Кроме того, Ь-карнитин увеличивает запасы гликогена в печени и мышцах, способствует более экономному его использованию; оказывает нейротрофическое действие, тормозит развитие апоптоза, ограничивает зону поражения и восстанавливает структуру нервной ткани.In addition, b-carnitine increases glycogen stores in the liver and muscles, contributes to its more economical use; It has a neurotrophic effect, inhibits the development of apoptosis, limits the affected area and restores the structure of the nervous tissue.
- 3 019268- 3 019268
Ранее делались попытки использовать эссенциальные фосфолипиды, и/или токоферол, и/или Ькарнитин в составе комбинированных лекарственных средств, предназначенных для лечения различных заболеваний печени.Attempts have previously been made to use essential phospholipids, and / or tocopherol, and / or L carnitine as part of combination drugs designed to treat various liver diseases.
Так, в частности, известно использование средства, обладающего, кроме всего прочего, гепатопротекторными свойствами, включающее в качестве активного ингредиента комплекс фосфолипидов, выделенный из дрожжей, используемых в пивоварении, пекарском производстве и кондитерской промышленности, таких как 8ассйаготусеиз сегуаезае, включающий фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилэтаноламин (ФЭА), фосфатидилсерин (ФС) в количестве 30 до 99% от общей массы фосфолипидов и остальное - смесь фосфатидной кислоты (ФК), фосфатидилинозитола (ФИ), кардиолипина (КЛ), фосфатидилглицерина (ФГ), плазмалоген; кроме того в его состав указанного средства входят витамины группы В и/или витамин Е (КН 2367443 от 20.09.2009).So, in particular, it is known to use an agent having, among other things, hepatoprotective properties, including as an active ingredient a complex of phospholipids isolated from yeast used in brewing, baking, and the confectionery industry, such as 8 assyagotusee seguaesae, including phosphatidylcholine (FX) , phosphatidylethanolamine (PEA), phosphatidylserine (PS) in an amount of 30 to 99% of the total mass of phospholipids and the rest is a mixture of phosphatidic acid (FC), phosphatidylinositol (PI), cardiolipin (CL) phosphatidylglycerol (FG), plasmalogen; in addition, it contains vitamins of group B and / or vitamin E (KN 2367443 from 09/20/2009).
Однако указанное в вышеприведённом источнике информации лекарственное средство обладает слабо выраженным и непродолжительным лечебным эффектом.However, the medicinal product indicated in the above source of information has a mild and short therapeutic effect.
Разработан и зарегистрирован на территории РФ отечественный комбинированный лекарственный препарат Фосфоглив, включающий в качестве активных ингредиентов глицирризиновую кислоту и эссенциальные фосфолипиды.Developed and registered on the territory of the Russian Federation, the domestic combined drug Phosphogliv, which includes glycyrrhizic acid and essential phospholipids as active ingredients.
Однако применение препарата Фосфоглив у пациентов может спровоцировать возникновение аллергической реакции в виде появления кожной сыпи; кроме того, препарат противопоказан к применению беременным и кормящим женщинам, а также его надо применять с осторожностью у пациентов с портальной гипертензией, что ограничивает применение препарата в клинике.However, the use of the drug Phosphogliv in patients can provoke an allergic reaction in the form of a skin rash; in addition, the drug is contraindicated for use by pregnant and lactating women, and it should be used with caution in patients with portal hypertension, which limits the use of the drug in the clinic.
Таким образом, до настоящего времени, по сути, не удалось получить действительно эффективный гепатопротектор, действующий в течение длительного промежутка времени и не оказывающий выраженных побочных эффектов.Thus, to date, in fact, it has not been possible to obtain a truly effective hepatoprotector that acts for a long period of time and does not have pronounced side effects.
Неожиданно было обнаружено, что объединение в составе готовой пероральной формы в качестве активных ингредиентов эссенциальных фосфолипидов, токоферола и Ь-карнитина способствует достижению поставленной задачи.It was unexpectedly found that the combination in the composition of the finished oral form as the active ingredients of essential phospholipids, tocopherol and L-carnitine helps to achieve this goal.
В качестве источника эссенциальных фосфолипидов используют соевый лецитин (фосфатидилхолин), или липоид С80 (основной компонент - фосфатидилхолин 73-79%), или субстанцию ЕРЬ (активное начало которой - диглицеридные эфиры холинофосфорной кислоты природного происхождения с преобладанием полиненасыщенных жирных кислот, в основном линолевой, около 70%, линоленовой и олеиновой кислот); в качестве токоферола - ИЬ-альфа-токоферола ацетат; в качестве Ь-карнитина - его соль (Ь-карнитина тартрат).Soy lecithin (phosphatidylcholine), or C80 lipoid (the main component is phosphatidylcholine 73-79%), or the substance EPB (whose active principle is diglyceride esters of cholinophosphoric acid of natural origin with a predominance of polyunsaturated fatty acids, mainly linoleum, is mainly used as a source of essential phospholipids) about 70%, linolenic and oleic acids); as tocopherol, IL-alpha-tocopherol acetate; as b-carnitine, its salt (b-carnitine tartrate).
В качестве объектов исследования были использованы образцы субстанций биологически активных добавок к пище соевого лецитина (Солек Ф), гранулята токоферола ацетата (далее токоферол) и Ькарнитина тартрат (далее карнитин).Samples of the substances of biologically active food additives of soya lecithin (Solek F), tocopherol acetate granulate (hereinafter tocopherol) and L carnitine tartrate (hereinafter carnitine) were used as objects of study.
Изучаемые субстанции были оценены Испытательным лабораторным комплексом Эксперт Био.The substances studied were evaluated by the Expert Bio Test Laboratory Complex.
Для изучения специфической фармакологической активности из каждой субстанции готовили растворы на воде очищенной. Полученные растворы хранили в условиях холодильной камеры при температуре 4°С.To study the specific pharmacological activity, solutions of purified water were prepared from each substance. The resulting solutions were stored in a refrigerator at 4 ° C.
Ежедневно из растворов готовили ряд разведений с использованием воды очищенной. Соответствующим группам экспериментальных животных вводили рабочие растворы. Приготовление растворов проводили в асептических условиях стерильного бокса. Аналогичным образом проводили приготовление растворов препаратов сравнения.A number of dilutions were prepared daily from solutions using purified water. The corresponding groups of experimental animals were injected with working solutions. Solutions were prepared under aseptic conditions of a sterile box. Similarly carried out the preparation of solutions of the comparison preparations.
Эксперименты выполнялись на прошедших карантин аутбредных крысах-самцах линии 8ргадиеИаМеу с массой тела 200-230 г.The experiments were performed on quarantined outbred male rats of the 8gadie IaMeu line with a body weight of 200-230 g.
Перечень регистрируемых показателейList of recorded indicators
Биохимия сыворотки крови:Biochemistry of blood serum:
аланинаминотрансфераза (АЛТ);alanine aminotransferase (ALT);
щелочная фосфатаза (ЩФ);alkaline phosphatase (alkaline phosphatase);
триацилглицериды (ТГ);triacylglycerides (TG);
малоновый диальдегид (МДА).malondialdehyde (MDA).
Оценка детоксикационной функции печени:Assessment of detoxification function of the liver:
проба с бромсульфалеином (БСФ).test with bromosulfalein (BSF).
Для определения биохимических показателей использовали унифицированные методы лабораторной диагностики и наборы фирмы Ольвекс Диагностикум (СПб, РФ); уровень МДА - по реакции с 2тиобирбитуровой кислотой; ретенцию БСФ - спектрофотометрически при 570 нм.To determine the biochemical parameters used unified methods of laboratory diagnostics and kits from Olveks Diagnosticum (St. Petersburg, RF); MDA level - by reaction with 2thiobirbituric acid; BSF retention - spectrophotometrically at 570 nm.
Патоморфологическое исследование включало в себя некропсию, макроскопическое исследование, взвешивание и гистологическое исследование печени.Pathomorphological examination included necropsy, macroscopic examination, weighing and histological examination of the liver.
Некропсия выполнялась под непосредственным наблюдением патоморфолога.Necropsy was performed under the direct supervision of a pathomorphologist.
После эвтаназии проводилось исследовании микроскопических особенностей строения печени.After euthanasia, a study was made of the microscopic features of the structure of the liver.
Для гистологического исследования кусочки печени замораживали на столике микротома сжиженным оксидом углерода, после чего фиксировали в 10% растворе формалина; срезы окрашивали СуданомFor histological examination, liver pieces were frozen on a microtome stage with liquefied carbon monoxide, and then fixed in 10% formalin solution; sections stained with Sudan
- 4 019268- 4 019268
IV и ядра гепатоцитов докрашивали гематоксилином.IV and hepatocyte nuclei were stained with hematoxylin.
Гистологические препараты исследовали под микроскопом Биолам.Histological preparations were examined under a Biolam microscope.
При изучении специфического действия в эксперименте статистическую обработку проводили с помощью пакетов программ: Мтегокой Ехсе1. Отличия между выборками оценивали с помощью критерия I Стьюдента.When studying a specific action in an experiment, statistical processing was performed using software packages: Mtegokoi Exe1. Differences between the samples were evaluated using student criterion I.
Экспериментальных животных условно разделяли на следующие группы: интактные крысы, не получавшие никакого воздействия. Контроль патологии (ТХМ-гепатит+вода). Референс - группа/препарат сравнения Эссенциале, 600 мг/кг, композиция: Солек Ф 600 мг/кг + токоферол 200 мг/кг; Ь-карнитин (далее Карнитин) 160 мг/кг.The experimental animals were conditionally divided into the following groups: intact rats not receiving any exposure. Pathology control (TCM-hepatitis + water). Reference - comparison group / preparation Essentiale, 600 mg / kg, composition: Solec F 600 mg / kg + tocopherol 200 mg / kg; L-carnitine (hereinafter Carnitine) 160 mg / kg.
Композиция: Солек Ф 600 мг + токоферол 200 мг + карнитин 160 мг. Гепатит моделировали у крыссамцов с массой тела 200-220 мг путём внутрижелудочного введения тетрахлорметана (ТХМ) в течение 3 дней. ТХМ в 50% растворе на оливковом масле вводили в желудок в дозе 0,5 мл/100 г веса тела животного.Composition: Solek F 600 mg + tocopherol 200 mg + carnitine 160 mg. Hepatitis was modeled in rats with a body weight of 200-220 mg by intragastric administration of carbon tetrachloride (TCM) for 3 days. TCM in a 50% solution in olive oil was injected into the stomach at a dose of 0.5 ml / 100 g of body weight of the animal.
Лечение начинали с 1-го дня отравления.Treatment began on the 1st day of poisoning.
Оценивали гепатопротекторную активность образцов субстанций через 7 и 14 дней проводимой терапии.The hepatoprotective activity of samples of substances was evaluated after 7 and 14 days of therapy.
В сыворотке крови определяли активность трансаминаз, щелочной фосфатазы, уровень триглицеридов и малонового диальдегида. В конце исследования определяли детоксикационную функцию печени и степень жировой дистрофии гепатоцитов.In the blood serum, the activity of transaminases, alkaline phosphatase, the level of triglycerides and malondialdehyde were determined. At the end of the study, the detoxification function of the liver and the degree of fatty degeneration of hepatocytes were determined.
В каждой опытной группе было по 10 крыс.In each experimental group there were 10 rats.
Введение исследуемых препаратов осуществляли ежедневно однократно внутрижелудочно в виде водного раствора, с помощью атравматического металлического зонда в дозах, эффективных по данным литературы.The study drugs were administered once daily intragastrically in the form of an aqueous solution using an atraumatic metal probe in doses effective according to the literature.
Контрольные животные получали токсикант и эквиобъёмное с гепатопротекторами количество воды очищенной.Control animals received a toxicant and an equivolume amount of purified water with hepatoprotectors.
Референс - группе вводили препарат сравнения - Эссенциале.The reference group was given the comparison drug Essentiale.
Исследование защитного действия препарата оценивали через 7 и 14 дней после окончания введения токсиканта.The study of the protective effect of the drug was evaluated 7 and 14 days after the end of the introduction of the toxicant.
Данные по летальности крыс с токсическим гепатитом отражены в табл. 1.Data on mortality of rats with toxic hepatitis are shown in table. one.
Таблица 1. Влияние проводимой терапии на выживаемость крыс с гепатитомTable 1. The effect of ongoing therapy on the survival of rats with hepatitis
Примечания: * - отличия значимы по сравнению с контролем; р<0,05Notes: * - differences are significant in comparison with the control; p <0.05
Терапия изучаемыми композициями защищала экспериментальных животных от летального воздействия тетрахлорметана, в особенности композиция 2 (Солек Ф + токоферол + карнитин).Therapy with the studied compositions protected experimental animals from lethal exposure to carbon tetrachloride, in particular composition 2 (Solec F + tocopherol + carnitine).
Введение препарата сравнения уменьшало гибель животных на 50% по сравнению с контролем.The introduction of the comparison drug reduced the death of animals by 50% compared with the control.
Карнитин защитным действием не обладал. Кроме того, гибель крыс с токсическим гепатитом на фоне его введения наступала на 2-3 дня раньше, чем в контроле.Carnitine did not have a protective effect. In addition, the death of rats with toxic hepatitis on the background of its introduction occurred 2-3 days earlier than in the control.
Эти результаты позволяют сделать вывод о том, что введение карнитина крысам с токсическим гепатитом способствует наступлению смерти в более ранние сроки, что может быть связано с увеличением образования аммиака в цикле мочевины.These results allow us to conclude that the administration of carnitine to rats with toxic hepatitis contributes to the onset of death at an earlier date, which may be associated with an increase in the formation of ammonia in the urea cycle.
Функциональную активность гепатоцитов оценивали по показателям липидного обмена (триглицериды; продукты перекисного окисления липидов - ПОЛ) и активности специфических ферментов печени (трансаминаза, фосфатаза) в крови.The functional activity of hepatocytes was evaluated by lipid metabolism (triglycerides; lipid peroxidation products - lipid peroxidation) and the activity of specific liver enzymes (transaminase, phosphatase) in the blood.
Аминотрансферазы представляют собой группу ферментов печени, сывороточная активность которых изменяется при большинстве острых и хронических заболеваний печени. Аланинаминотрансфераза (АлАТ) и аспартатаминотрансфераза (АсАТ) содержатся в печени в высоких концентрациях. При некрозе гепатоцитов (клеток печени) и повышении проницаемости мембран гепатоцитов аминотрансферазы высвобождаются и их активность в сыворотке крови повышается.Aminotransferases are a group of liver enzymes whose serum activity changes with most acute and chronic liver diseases. Alanine aminotransferase (AlAT) and aspartate aminotransferase (AsAT) are found in the liver in high concentrations. With necrosis of hepatocytes (liver cells) and an increase in the permeability of hepatocyte membranes, aminotransferases are released and their activity in the blood serum increases.
Изменение активности АлАТ в сыворотке крови наиболее часто отмечают при острых заболеваниях печени и желчевыводящих путей (ЖВП). Увеличение активности АлАТ в сыворотке крови при вирусном гепатите А может быть обнаружено и в преджелтушной стадии заболевания, а при эпидемических вспышках - за 1-4 недели до клинических проявлений. Активность АлАТ начинает увеличиваться за неделю до появления клинических симптомов, приблизительно у 50% больных увеличение активности АлАТ обнаруживается за 5 дней до появления желтухи или увеличения печени и у 90% - за 2 дня до её развития.A change in the activity of AlAT in serum is most often noted in acute diseases of the liver and biliary tract (GWP). An increase in serum ALAT activity in viral hepatitis A can be detected in the preicteric stage of the disease, and in epidemic outbreaks - 1-4 weeks before clinical manifestations. AlAT activity begins to increase a week before the onset of clinical symptoms, in approximately 50% of patients, an increase in AlAT activity is detected 5 days before the appearance of jaundice or enlargement of the liver, and in 90%, 2 days before its development.
- 5 019268- 5 019268
Это связано, скорее всего, с тем, что при сравнимой скорости высвобождения ферментов из клетки, период полужизни цитоплазматического изофермента АсАТ составляет 14 ч, митохондриального изофермента - 6 ч, а АлАТ - 50 ч.This is most likely due to the fact that with a comparable rate of release of enzymes from the cell, the half-life of the cytoplasmic isoenzyme AsAT is 14 hours, that of the mitochondrial isoenzyme is 6 hours, and AlAT is 50 hours.
Недельный курс лечения токсического гепатита исследуемыми композициями лишь частично способствовал регенерации гепатоцитов. Это выражалось, в частности, в нормализации уровня липидов крови, активности трансаминаз и фосфатазы.A week-long course of treatment of toxic hepatitis with the studied compositions only partially contributed to the regeneration of hepatocytes. This was expressed, in particular, in the normalization of blood lipids, the activity of transaminases and phosphatase.
На процессы липопероксидации оказывали влияние только препарат сравнения Эссенциале и композиция фосфолипидов с токоферолом.Lipoperoxidation processes were affected only by the Essentiale comparator and the composition of phospholipids with tocopherol.
Карнитин оказывал весьма слабое влияние на активность ферментов печени и уровень ПОЛ, но существенно уменьшал выраженность липемии.Carnitine had a very weak effect on the activity of liver enzymes and the level of lipid peroxidation, but significantly reduced the severity of lipemia.
Результаты отражены в табл. 2 и 3.The results are shown in table. 2 and 3.
Таблица 2. Влияние композиции фосфолипидов с токоферолом и карнитином на биохимические показатели крови крыс с токсическим гепатитом, 7 сутки.Table 2. The effect of the composition of phospholipids with tocopherol and carnitine on the biochemical parameters of blood of rats with toxic hepatitis, 7 days.
Примечание: * - отличия значимы по сравнению с интактными животными;Note: * - differences are significant in comparison with intact animals;
** - отличия значимы по сравнению с контрольной группой;** - differences are significant compared with the control group;
ΐ - отличия существенны по сравнению с препаратом сравнения при р<0,05.ΐ - the differences are significant compared with the comparison drug at p <0.05.
Таблица 3. Влияние композиции фосфолипидов с токоферолом и карнитином на биохимические показатели крови крыс с токсическим гепатитом, 14 суткиTable 3. The effect of the composition of phospholipids with tocopherol and carnitine on biochemical blood parameters of rats with toxic hepatitis, 14 days
Примечание: * - отличия значимы по сравнению с интактными;Note: * - differences are significant compared to intact ones;
** - отличия значимы по сравнению с контрольной группой; ΐ - отличия существенны по сравнению с препаратом сравнения при р<0,005.** - differences are significant compared with the control group; ΐ - the differences are significant compared with the comparison drug at p <0.005.
Таким образом под действием композиций: Солек Ф + токоферол и Солек Ф + токоферол + карнитин на 14 сутки терапии происходило существенное уменьшение показателей цитолиза гепатоцитов и холестаза в виде уменьшения АлАТ и ЩФ, а также уровня ТГ и продуктов липопероксидации (малонового диальдегида) в крови животных.Thus, under the action of the compositions: Solek F + tocopherol and Solek F + tocopherol + carnitine on the 14th day of therapy, there was a significant decrease in the cytolysis of hepatocytes and cholestasis in the form of a decrease in AlAT and alkaline phosphatase, as well as the level of TG and lipoperoxidation products (malondialdehyde) in animal blood .
По характеру воздействия исследуемые композиции существенно превосходили активность препарата сравнения Эссенциале.By the nature of the effect, the studied compositions significantly exceeded the activity of the Essentiale comparison drug.
Оценку детоксикационной функции печени оценивали по её способности к глюкоронидной конъюгации и выведению ксенобиотиков из кровотока; оценку осуществляли по тесту задержки трифенилметанового красителя бромсульфофталеина (БСФ, Р1ика, Оегшапу).Assessment of the detoxification function of the liver was assessed by its ability to gluconid conjugation and removal of xenobiotics from the bloodstream; the evaluation was carried out according to the delay test of triphenylmethane dye bromosulfophthalein (BSF, P1ika, Oegshapu).
При этом замедленное выведение БСФ из крови лабораторных животных, проявляющееся в виде исчезновения красителя из их крови в течение более длительного промежутка времени, было зафиксировано в контрольной группе крыс и группе крыс, для лечения которых использовали Карнитин.Moreover, the delayed elimination of BSF from the blood of laboratory animals, which manifests itself in the form of the disappearance of dye from their blood over a longer period of time, was recorded in the control group of rats and the group of rats for the treatment of which Carnitine was used.
Так, у животных отмечали достоверно более высокую концентрацию бромсульфолеина как на 10-й (Эссенциале и Карнитин), так и на 15-й и 20-й (контроль и Карнитин) минутах тестирования.Thus, in animals a significantly higher concentration of bromosulfolein was observed both at the 10th (Essential and Carnitine), and at the 15th and 20th (control and Carnitine) minutes of testing.
Таким образом, по способности восстанавливать детоксикационную функцию печени исследуемые препараты и композиции можно выстроить в следующей последовательности по мере уменьшения их активности: Солек Ф + Токоферол + Карнитин > Солек Ф + Токоферол > Эссенциале > Карнитин > контроль.Thus, by the ability to restore the detoxification function of the liver, the studied drugs and compositions can be arranged in the following sequence as their activity decreases: Solek F + Tocopherol + Carnitine> Solek F + Tocopherol> Essentiale> Carnitine> control.
Полученные результаты свидетельствуют о более эффективной регенерационной функциональной активности гепатоцитов в условиях токсического гепатита на фоне использования первых двух композиций в представленном ряду, что обусловлено потенцирующим влиянием активных ингредиентов, входящих в указанные композиции по сравнению с использованием их по отдельности.The results indicate a more effective regenerative functional activity of hepatocytes under toxic hepatitis when using the first two compositions in the series presented, which is due to the potentiating effect of the active ingredients in these compositions compared to using them separately.
- 6 019268- 6 019268
Результаты патоморфологического исследования крыс.The results of pathomorphological studies of rats.
Часть крыс погибли на 3 сутки (контроль, препарат сравнения Карнитин) и на 7 сутки (контроль, Эссенциале, Карнитин, изучаемые композиции) соответственно.Some rats died on the 3rd day (control, comparison drug Carnitine) and on the 7th day (control, Essential, Carnitine, studied compositions), respectively.
Оставшуюся часть крыс умерщвляли с помощью декапитации через 7 и 14 дней после эксперимента.The rest of the rats were killed by decapitation 7 and 14 days after the experiment.
Кусочки печени этих лабораторных животных фиксировали в формолфосфатном буфере, затем получали криосрезы.Pieces of the liver of these laboratory animals were fixed in formolphosphate buffer, then cryosections were obtained.
Окрашенные на липиды срезы оценивали микроскопически.Lipid stained sections were evaluated microscopically.
Интактная группа: строение печени без видимых изменений. Жировых капель в паренхиме не отмечено; балочное строение и организация портальных трактов печени не нарушены.Intact group: structure of the liver without visible changes. Fatty drops in the parenchyma are not marked; the beam structure and organization of the portal tracts of the liver are not broken.
Контрольная группа: в печени крыс этой группы зафиксирована выраженная жировая дистрофия печени (гепатоз): крупные и средние капли жира заполняли цитоплазму обширных полей гепатоцитов.Control group: pronounced fatty degeneration of the liver (hepatosis) was recorded in the liver of rats of this group: large and medium drops of fat filled the cytoplasm of vast fields of hepatocytes.
Эссенциале: у крыс этой группы степень и распространённость крупнокапельной жировой дистрофии были такими же, как в группе контроля, т.е. цитоплазма обширных полей гепатоцитов была густо заполнена средними и крупными каплями жира.Essential: in rats of this group, the degree and prevalence of large-drop adipose degeneration was the same as in the control group, i.e. the cytoplasm of the vast fields of hepatocytes was densely filled with medium and large drops of fat.
Карнитин: у крыс этой группы очаги крупнокапельной жировой дистрофии печени были множественными, но более мелкими по распространённости, чем в группах контроля и Эссенциале, в связи с чем, общая площадь повреждения печёночной ткани была немного меньше.Carnitine: in rats of this group, foci of large-drop fatty liver were multiple, but smaller in prevalence than in the control and Essential groups, and therefore, the total area of damage to the liver tissue was slightly smaller.
Солек Ф + Токоферол: у крыс этой группы очаги крупнокапельной дистрофии печёночной ткани были в меньшем количестве и менее обширными, чем в группах контроля, Эсенциале и Карнитина.Solek F + Tocopherol: in rats of this group, foci of large-drop dystrophy of the liver tissue were smaller and less extensive than in the control groups, Esentiale and Karnitina.
Солек Ф + Токоферол + Карнитин: у крыс этой группы отмечались единичные очаги крупнокапельной дистрофии печёночной ткани на площади меньшей, чем в предыдущей группе.Solek F + Tocopherol + Carnitine: in rats of this group, single foci of large-droplet dystrophy of the liver tissue were observed on an area smaller than in the previous group.
Таким образом, наибольшим гепатопротекторным действием, проявляющимся в виде уменьшения выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, обладет композиция, включающая в качестве активных ингредиентов эссенциальные фосфолипиды (Солек Ф), Токоферол и Карнитин.Thus, the composition that includes essential phospholipids (Solec F), Tocopherol and Carnitine as the active ingredients has the greatest hepatoprotective effect, manifested in the form of a decrease in the severity of hepatocyte fatty degeneration.
С учётом вышеизложенного было принято решение разработать состав фармацевтической композиции для последующего создания на его основе готового лекарственного средства (ГЛС) в капсулированной форме для использования его в качестве гепатопротектора в составе общепринятой терапии, предназначенной для лечения заболеваний печени различной этиологии.Based on the foregoing, it was decided to develop the composition of the pharmaceutical composition for the subsequent creation on its basis of a finished medicinal product (HFS) in encapsulated form for use as a hepatoprotector in conventional therapy intended for the treatment of liver diseases of various etiologies.
Состав заявленной фармацевтической композиции представлен Эссенциальными фосфолипидами, Токоферолом и Карнитином.The composition of the claimed pharmaceutical composition is represented by Essential phospholipids, Tocopherol and Carnitine.
При этом в качестве эссенциальных фосфолипидов используют соевый лецитин или липоид С80, или субстанцию ЕРЬ; в качестве Токоферола используют ОЬ-альфа-токоферола ацетат; в качестве Карнитина используют Ь-карнитин в фармацевтически приемлемой форме или его фармацевтически приемлемые соли, в частности Ь-карнитина тартрат; в качестве вспомогательного вещества используют магния стеарат. Также возможно использование кальция стеарата, стеариновой кислоты, талька, как по отдельности каждого, так и в сочетании друг с другом.At the same time, soya lecithin or C80 lipoid, or the substance EPB, is used as essential phospholipids; as Tocopherol, O-alpha-tocopherol acetate is used; L-carnitine in a pharmaceutically acceptable form or its pharmaceutically acceptable salts, in particular L-carnitine tartrate, are used as Carnitine; magnesium stearate is used as an auxiliary substance. It is also possible to use calcium stearate, stearic acid, talc, both individually and in combination with each other.
В качестве капсул используют твёрдые желатиновые капсулы цилиндрической формы разъемные с полусферическими концами, заполненные порошком желтоватого цвета, со слабым специфическим запахом и кисловатым вкусом, при этом минимальный вес капсулы составляет 250 мг, а максимальный 600 мг.As capsules, hard cylindrical gelatin capsules are used, detachable with hemispherical ends, filled with a yellowish powder, with a weak specific odor and sour taste, while the minimum weight of the capsule is 250 mg and the maximum is 600 mg.
При перерасчёте на 1 капсулу активные ингредиенты вводят с учётом их эффективной дозы и верхнего допустимого уровня потребления в сутки: Эссенциальные фосфолипиды 7-15 г, ЬЬ-альфатокоферола ацетат 15-100 мг, Ь-карнитин или Ь-карнитина тартрат 300-900 мг.When converted to 1 capsule, the active ingredients are administered taking into account their effective dose and upper acceptable daily intake level: Essential phospholipids 7-15 g, L-alpha-catocherol acetate 15-100 mg, L-carnitine or L-carnitine tartrate 300-900 mg.
Технологический процесс производства ГЛС в виде капсул осуществляют на серийно выпускаемом оборудовании; при этом процесс производства включает несколько последовательных стадий:The manufacturing process of the drug in the form of capsules is carried out on a commercially available equipment; the production process includes several successive stages:
вспомогательные работы;auxiliary works;
подготовка сырья и дозирование компонентов;preparation of raw materials and dosing of components;
смешивание компонентов;mixing components;
капсулирование;encapsulation;
фасовка, упаковка и маркировка готовой продукции.packaging, packaging and labeling of finished products.
На стадии вспомогательных работ проводят санитарную обработку производственных помещений и оборудования. Все сырье проверяют на соответствие НД.At the stage of auxiliary work, sanitary treatment of industrial premises and equipment is carried out. All raw materials are checked for compliance with ND.
Все сырьевые компоненты измельчают и передают на дозирование.All raw materials are crushed and passed on for dosing.
Дозирование компонентов производят путем взвешивания в соответствии с расходными нормами технологической инструкции.Dosing of the components is carried out by weighing in accordance with the flow rates of the technological instructions.
Взвешенные компоненты передают на стадию смешивания.Weighted components are passed to the mixing stage.
Перемешивание производят при комнатной температуре в смесителе не менее 15 мин.Stirring is carried out at room temperature in the mixer for at least 15 minutes.
Готовую порошкообразную смесь сразу подают на капсулирование.The finished powder mixture is immediately served on encapsulation.
Капсулирование производят с помощью ручного или автоматического капсулятора.Encapsulation is carried out using a manual or automatic capsulator.
Капсулы фасуют в полимерные банки с крышками, флаконы, блистеры, стрипы или другую тару, изготовленную из материалов, разрешенных для хранения пищевых и лекарственных средств. Блистеры,Capsules are Packed in plastic jars with caps, bottles, blisters, strips or other containers made from materials approved for the storage of food and medicines. Blisters
- 7 019268 стрипы или флаконы помещают затем в транспортную тару.- 7 019268 strips or bottles are then placed in a shipping container.
Состав активных веществ в одной дозе комплексного препарата (1 капсула) для перорального применения по массе; мг и, соответственно, мас.%:The composition of the active substances in a single dose of a complex preparation (1 capsule) for oral administration by weight; mg and, accordingly, wt.%:
При этом использование активных ингредиентов: эссенциальных фосфолипидов, Ь-карнитина, ИЬальфа-токоферола ацетата в дозах менее 180 мг, 70 мг, 2 мг, соответственно, не оказывает лечебного эффекта, а выше 430 мг; 150 г; 8 мг, соответственно, нецелесообразно.At the same time, the use of active ingredients: essential phospholipids, L-carnitine, IL-tocopherol acetate in doses of less than 180 mg, 70 mg, 2 mg, respectively, does not have a therapeutic effect, but above 430 mg; 150 g; 8 mg, respectively, is impractical.
Кроме того, была разработана форма в виде бинарного препарата с разносом заявленных активных ингредиентов в разные капсулы, которые принимаются одновременно, либо в определённых ситуациях принимается только одна первая капсула.In addition, a form was developed in the form of a binary preparation with the distribution of the declared active ingredients into different capsules, which are taken simultaneously, or in certain situations only one first capsule is taken.
Банарный препарат в отличие от монопрепарата позволяет увеличить дозу Ь-карнитина и за счёт этого уменьшить кратность его приёма, что обуславливает высокий лечебный эффект и предотвращает возникновение нежелательных побочных эффектов и, кроме того, позволяет использовать в качестве источника Ь-карнитина практически все известные на данный момент его соли и формы: Ь-карнитина гидрохлорид (Ь-Сагшйи НубгоеЫопбе); Ь-карнитина тартрат (Ь Сагшйп Ь-Тайга!е - порошок); Ь-карнитина цитрат магния (Ь-Сагш1те Мадиекшт Сйга!е - гранулы); ацетил-Ь-карнитин (Лее1у1-Ь-Сагш1те - порошок); жидкие формы Ь-карнитина: жидкий Ь-карнитин (Ь-СагшБп Ыди16); карнитина хлорид (Сагшйпе С'Ыопбе); левокарнитина хлорид (Ьеуоеагпйтит С'Ыопбе).A banar preparation, in contrast to a single drug, allows increasing the dose of L-carnitine and thereby reducing the frequency of its intake, which leads to a high therapeutic effect and prevents the occurrence of undesirable side effects and, in addition, allows using almost all known for this source of L-carnitine the moment of its salt and form: L-carnitine hydrochloride (L-Sagshyi Nubgoeopre); B-carnitine tartrate (b Sagyp b-Taiga! E - powder); L-Carnitine Magnesium Citrate (L-Cacticum Madiekst Syu! E - granules); acetyl-b-carnitine (Le1u1-b-Sagsh1te - powder); liquid forms of L-carnitine: liquid L-carnitine (L-Cacticonium idi16); carnitine chloride (Sagshype S'Yopbe); Levocarnitine Chloride (Lyeoapitite S'Yopbe).
Обоснование доз активных ингредиентов, входящих в первую капсулу № 1, приведено выше, а что касается дозы активного ингредиента Ь-карнитина, включённого во вторую капсулу № 2, в диапазоне от 300 до 1000 мг, то выбор доз обусловлен тем, что доза 300 мг используется в качестве разовой дозы для профилактики заболеваний печени у взрослых и в качестве разовой лечебной дозы у детей (двукратный приём составляет суточную дозу Ь-карнитина, равную в 600 мг); использование Ь-карнитина в дозе менее 300 мг не оказывает лечебного эффекта, поэтому её использование нецелесообразно; разовая доза Ькарнитина в количестве 1000 мг при однократном приёме является оптимальной лечебной суточной дозой для взрослых, поэтому увеличение этой дозы нецелесообразно, и, кроме того, увеличение разовой дозы Ь-карнитина более 1000 мг может привести к нежелательным последствиям, связанным с передозировкой Ь-карнитина.The rationale for the doses of the active ingredients in the first capsule No. 1 is given above, and as for the dose of the active ingredient L-carnitine included in the second capsule No. 2, in the range from 300 to 1000 mg, the choice of doses is due to the fact that the dose is 300 mg it is used as a single dose for the prevention of liver diseases in adults and as a single therapeutic dose in children (a double dose is a daily dose of L-carnitine, equal to 600 mg); the use of b-carnitine in a dose of less than 300 mg does not have a therapeutic effect, therefore its use is inappropriate; a single dose of L carnitine in the amount of 1000 mg with a single dose is the optimal treatment daily dose for adults, therefore, an increase in this dose is impractical, and, in addition, an increase in a single dose of L-carnitine over 1000 mg can lead to undesirable consequences associated with an overdose of L-carnitine .
Первая капсула № 1 для перорального применения включает на одну дозу (1 капсулу) по массе, мг и, соответственно, мас.%:The first capsule No. 1 for oral administration includes one dose (1 capsule) by weight, mg and, accordingly, wt.%:
Компоненты мгMg components
Эссенциальные ._ 4,п фосфолипидыEssential ._ 4 , n phospholipids
Οί-альфа-токоферола _ я ацетатΟί-alpha tocopherol _ i acetate
Остальное - из расчёта Магния стеарат веса капсулы от 200 доThe rest is based on Magnesium stearate capsule weight from 200 to
500 мг.500 mg
Вторая капсула № 2 для перорального применения включает на одну дозу (1 капсулу) по массе, мг: Ь-карнитин -300-1000.The second capsule No. 2 for oral administration includes one dose (1 capsule) by weight, mg: L-carnitine -300-1000.
Полученное ГЛС как в виде единого (мого) препарата, так и в виде бинарного препарата было апробировано в клинических условиях в течение 30 дней на 40 больных (из них 28 мужчин и 12 женщин) с различными заболеваниями печени, выбранными из группы, включающей жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит, первичный биллиарный цирроз печени, лекарственное и токсическое поражение печени различного генеза.The obtained HFRS both in the form of a single (mine) preparation and in the form of a binary preparation was tested under clinical conditions for 30 days in 40 patients (of which 28 men and 12 women) with various liver diseases selected from the group including fatty hepatosis , non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis of the liver, drug and toxic liver damage of various origins.
Все больные были условно разделены на 4 группы по 10 человек каждая:All patients were conditionally divided into 4 groups of 10 people each:
контроль 1 - группа пациентов, которая получала общепринятую терапию, но без гепатопротектора; контроль 2 - группа пациентов, которая получала такую же терапию, как и контрольная группа № 1 + гепатопротектор Легалон по общепринятой схеме;control 1 - a group of patients who received conventional therapy, but without hepatoprotector; control 2 — a group of patients who received the same therapy as control group No. 1 + hepatoprotector Legalon according to the generally accepted scheme;
опытная группа 3 - группа пациентов, которая получала общепринятую терапию + заявленный гепатопротектор в виде единого комбинированного препарата по 1 капсуле 3 раза в день во время еды;experimental group 3 - a group of patients who received conventional therapy + the declared hepatoprotector in the form of a single combined preparation 1 capsule 3 times a day with meals;
опытная группа 4 - группа пациентов, которая получала общепринятую терапию + заявленный гепатопротектор в виде бинарного препарата: капсула № 1 + капсула № 2 дважды в день во время еды.experimental group 4 - a group of patients who received conventional therapy + the declared hepatoprotector in the form of a binary preparation: capsule No. 1 + capsule No. 2 twice a day with meals.
Все пациенты были сравнимы по возрасту (33±5 лет) и длительности заболевания (7±0,5 года).All patients were comparable in age (33 ± 5 years) and disease duration (7 ± 0.5 years).
масс.%mass%
85,0 - 95,085.0 - 95.0
1-1,7 остальное1-1.7 rest
- 8 019268- 8 019268
Всем пациентам назначенная терапия проводилась в течение 30 дней.All patients received the prescribed therapy for 30 days.
За критерий эффективности лечения принимались субъективные жалобы пациентов: уменьшение слабости, повышение аппетита, восстановление ритма сна, повышение активности и работоспособности, исчезновение иктеричности склер и желтушности кожных покровов, уменьшение зуда кожи и головной боли, а также данные дополнительного обследования: УЗИ печени, селезёнки и портальной системы; АлАТ, АсАТ, ЩФ, билирубин, альбумин, протромбин и СОЭ.The subjective complaints of patients were taken as a criterion for the effectiveness of treatment: reduction of weakness, increased appetite, restoration of sleep rhythm, increased activity and working capacity, disappearance of icteric sclera and yellowness of the skin, reduction of itching of the skin and headache, as well as additional examination data: ultrasound of the liver, spleen and portal system; AlAT, AsAT, alkaline phosphatase, bilirubin, albumin, prothrombin and ESR.
После проведённого лечения в опытной группе была выявлена значительная положительная динамика в состоянии пациентов уже на 5-7 день применения заявленного гепатопртектора независимо от его формы, что выражалось, в частности, в нормализации формулы сна, повышении настроения, общего тонуса, работоспособности и аппетита; при объективном обследовании выявлялось значительное уменьшение и/или исчезновение желтушности кожных покровов и иктеричности склер, уменьшение границ печени, исчезновение зуда кожных покровов на 7-9 день; лабораторно на 12-15 день фиксировалась нормализация практически всех показателей крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, билирубина, альбумина, протромбина и СОЭ.After the treatment, the experimental group revealed significant positive dynamics in the condition of patients already on the 5-7th day of using the claimed hepatoprotector, regardless of its form, which was expressed, in particular, in normalizing the sleep formula, improving mood, general tone, working capacity and appetite; an objective examination revealed a significant decrease and / or disappearance of yellowness of the skin and icteric sclera, a decrease in the borders of the liver, the disappearance of itching of the skin on days 7-9; laboratory normalization of almost all blood parameters was recorded on day 12-15: AlAT, AcAT, alkaline phosphatase, bilirubin, albumin, prothrombin and ESR.
В 1-й группе положительная динамика в состоянии пациентов была отмечена только на 18-20 день, а во 2-й - на 12-15 день; при объективном осмотре в 1-й группе пациентов отмечалась положительная динамика на 15-17 день, а во 2-й - на 9-11 день; нормализация и снижение лабораторных показателей в 1-й группе отмечалась только на 21-23 день, а во 2-й группе - на 16-19 день.In the 1st group, positive dynamics in the condition of patients was noted only on day 18-20, and in the 2nd - on day 12-15; an objective examination in the 1st group of patients showed positive dynamics on the 15-17th day, and in the 2nd - on the 9-11th day; normalization and decrease in laboratory parameters in the 1st group was observed only on 21-23 days, and in the 2nd group - on 16-19 days.
Таким образом, использование заявленного лекарственного средства гепатопротекторного действия, как в виде комплексного монопрепарата, так и в виде бинарного препарата в составе общепринятой терапии, предназначенной для лечения жирового гепатоза и токсических гепатитов различной этиологии, включая алкогольный и медикаментозный гепатит, обеспечивает существенное уменьшение цитолиза гепатоцитов и холестаза, что свидетельствуют о высокой регенерационной функциональной активности гепатоцитов, обусловленной потенцирующим влиянием активных ингредиентов, входящих в заявленное лекарственное средство: эссенциальных фосфолипидов, токоферола и Ь-карнитина, что проявляется, в частности, в сокращении длительности заболевания, значительном ускорении выздоровления и нормализации жизненного тонуса пациентов.Thus, the use of the claimed medicinal product of hepatoprotective action, both in the form of a complex single drug and in the form of a binary preparation as a part of conventional therapy intended for the treatment of fatty hepatosis and toxic hepatitis of various etiologies, including alcoholic and drug-induced hepatitis, provides a significant decrease in hepatocyte cytolysis and cholestasis, which indicates a high regenerative functional activity of hepatocytes due to the potentiating effect of ac active ingredients included in the claimed drug: essential phospholipids, tocopherol and L-carnitine, which is manifested, in particular, in reducing the duration of the disease, significantly accelerating recovery and normalizing the vitality of patients.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100043A EA019268B1 (en) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Combined preparation manifesting hepatoprotective action |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100043A EA019268B1 (en) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Combined preparation manifesting hepatoprotective action |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100043A1 EA201100043A1 (en) | 2012-03-30 |
| EA019268B1 true EA019268B1 (en) | 2014-02-28 |
Family
ID=45908247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100043A EA019268B1 (en) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Combined preparation manifesting hepatoprotective action |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA019268B1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2179850C2 (en) * | 1995-08-03 | 2002-02-27 | Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. | Application of the main amino acids and their derivatives to decrease the content of ceramides and pharmaceutical composition |
| RU2226102C2 (en) * | 1998-03-24 | 2004-03-27 | Ниппон Синяку Ко., Лтд. | Medicinal agents against hepatitis |
| RU2367443C1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Битеп" | Natural phospholipid agent |
-
2010
- 2010-12-01 EA EA201100043A patent/EA019268B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2179850C2 (en) * | 1995-08-03 | 2002-02-27 | Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. | Application of the main amino acids and their derivatives to decrease the content of ceramides and pharmaceutical composition |
| RU2226102C2 (en) * | 1998-03-24 | 2004-03-27 | Ниппон Синяку Ко., Лтд. | Medicinal agents against hepatitis |
| RU2367443C1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Битеп" | Natural phospholipid agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201100043A1 (en) | 2012-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2258377B1 (en) | Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids | |
| US8877239B2 (en) | Lipid supplements for maintaining health and treatment of acute and chronic disorders | |
| EP3436040B1 (en) | Compositions containing tannic acids and uses thereof for treating disorders of the central nervous system | |
| CN102781438A (en) | Anaplerotic therapy for alzheimer's disease and the aging brain | |
| CN105163731B (en) | Internal composition | |
| US20070243211A1 (en) | Compositions for regulating metabolic disorders and methods of use thereof | |
| CN101842103A (en) | The unit dose that is used for brain health | |
| US9717734B2 (en) | Chewable lipid supplements containing caffeine for increasing alertness, focus and energy | |
| US3819480A (en) | Composition of methionine with 2-dimethylaminoethanol | |
| ES2308550T3 (en) | FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION EXERCISING A RECONSTITUENT EFFECT ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM. | |
| AU2014202925B2 (en) | Chewable wafers containing lipid supplements for maintaining health and the treatment of acute and chronic disorders | |
| US20150164828A1 (en) | Choline composition | |
| US20040006048A1 (en) | Combination of lecithin with ascorbic acid | |
| EP3744323A1 (en) | Composition for preventing or improving nociceptive pain | |
| US11253531B2 (en) | Lipid supplements for reducing nerve action potentials | |
| US7033612B2 (en) | Composition and method for treating age-related disorders | |
| EA019268B1 (en) | Combined preparation manifesting hepatoprotective action | |
| US10874681B2 (en) | Oral lipid supplements for treating pain and fibromyalgia | |
| RU2283114C1 (en) | Composition with hepatoprotective and metabolism normalizing activity | |
| RU2761617C2 (en) | Complex of myelin lipids of central and peripheral nervous system of animals for treatment and prevention of neurodegenerative demyelinating disorders and methods for its application | |
| WO2013002404A1 (en) | Method for alleviating fear memory | |
| JP2941787B2 (en) | Pharmaceutical composition and health food containing polyunsaturated fatty acid | |
| JP5909173B2 (en) | Composition for promoting tissue regeneration, comprising polyamine as an active ingredient | |
| RU2156088C1 (en) | Food biologically active addition | |
| RU2435833C1 (en) | Method for production of composite product from flax seeds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KG MD TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): TJ |