EA018462B1 - ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4 - Google Patents

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4 Download PDF

Info

Publication number
EA018462B1
EA018462B1 EA201070884A EA201070884A EA018462B1 EA 018462 B1 EA018462 B1 EA 018462B1 EA 201070884 A EA201070884 A EA 201070884A EA 201070884 A EA201070884 A EA 201070884A EA 018462 B1 EA018462 B1 EA 018462B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methoxy
pyrimido
quinoline
dione
chlorophenyl
Prior art date
Application number
EA201070884A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070884A1 (ru
Inventor
Аднан М.М. Мйалли
Бапу Гаддам
Дхарма Рао Полисетти
Мэттью Костура
Мустафа Гузель
Original Assignee
ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of EA201070884A1 publication Critical patent/EA201070884A1/ru
Publication of EA018462B1 publication Critical patent/EA018462B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10Laxatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/06Antibacterial agents for tuberculosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06Antimalarials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химическим соединениям формулы (I)или его фармацевтически приемлемой соли, как здесь определено, к фармацевтическим композициям и к их применению при лечении состояний или нарушений, опосредствованных TNF-α или PDE4, включая, но им не ограничиваясь, ревматоидный артрит.

Description

Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые можно использовать в качестве ингибиторов активности фактора-альфа некроза опухоли (ΤΝΡ-α) и в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы IV (ΡΌΕ4), к синтетическим способам их получения и к способам применения таких соединений.
Предшествующий уровень техники
Фактор-альфа некроза опухоли (ΤΝΡ-α), именуемый как ΤΝΡ, ΌΙΕ, ΤΝΕ-альфа, ΤΝΡΆ и ΤΝΡ8Ε2, представляет собой связанный с клеткой цитокин, который процессируется из 26 кб формы предшественника в 17 кб растворимую форму. Было показано, что ΤΝΡ-α у людей и животных является основным медиатором при воспалениях, лихорадке и острых фазах реакций, аналогичных тем, которые наблюдаются при острых инфекциях и при шоке. Было показано, что избыток ΤΝΡ-α является летальным. В настоящее время существует значительное количество доказательств того, что блокирование эффектов ΤΝΡ-α путем использования растворимого рецептора ΤΝΡ или специфическими нейтрализующими антителами может оказаться выгодным в различных обстоятельствах, включая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит (КА), инсулинонезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ или диабет II типа) и болезнь Крона.
Фактор некроза опухоли (ΤΝΡ) был впервые обнаружен в сыворотке мышей и кроликов, инфицированных бациллой Са1тейе-Сиегш или инъекцией эндотоксина, и был определен на основании его цитотоксических, противоопухолевых и метаболических характеристик. Множество клеток и тканей способны продуцировать ΤΝΡ, но его продуцирование в основном осуществляется макрофагами и моноцитами.
ΤΝΡ может оказывать положительный эффект на организм хозяина за счет стимулирования нейтрофилов и моноцитов и путем ингибирования репликации вирусов. Кроме того, ΤΝΡ-α активирует иммунную защиту против паразитов и действует непосредственно или косвенно как медиатор в иммунных реакциях, воспалительных процессах и в других процессах, происходящих в организме, хотя механизмы его воздействия в ряде случаев до сих пор не выяснены. Введение ΤΝΡ-α может также сопровождаться такими болезненными явлениями, как шок и повреждение тканей, которые можно компенсировать, используя антитела против ΤΝΡ-α.
По-видимому, ΤΝΡ-α является медиатором кахексии, которая может проявляться при хронических заражениях, например паразитических заболеваниях. По-видимому, ΤΝΡ-α также играет основную роль в патогенезе шока, вызываемого грамотрицательными бактериями, например эндотоксического шока; ΤΝΡ-α может также, по-видимому, участвовать во многих, если не во всех, эффектах липополисахаридов. Было также постулировано, что ΤΝΡ-α играет роль при повреждениях тканей, что проявляется при воспалительных процессах в суставах и других тканях, и при реакциях гибели и отторжения трансплантатов организмом хозяина (ΟνΗΒ, Τηηφίοηΐ Кс)ес1юп). Имеются также сообщения о корреляции между концентрацией ΤΝΡ в сыворотке и фатальными исходами при менингококковых заболеваниях.
Введение ΤΝΡ-α в течение слишком длительного промежутка времени вызывает состояние анорексии и недоедания, причем указанные симптомы аналогичны симптомам при кахексии, которая сопровождает неопластические и хронические инфекционные заболевания.
Белок, полученный из урины пациентов с лихорадкой, обладает ингибирующей ΤΝΡ активностью; предполагают, что воздействие указанного белка связано с конкурентным механизмом на уровне рецепторов (аналогично воздействию ингибиторов интерлейкина 1).
Анти-ΤΝΡ-α антитела (сА2) являются эффективными при лечении пациентов с ревматоидным артритом (КА), причем это открытие привело к повышенному интересу в обнаружении новых ингибиторов ΤΝΡ-α как возможных потенциальных лекарственных средств для лечения КА. Ревматоидный артрит представляет собой аутоиммунное хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся необратимыми патологическими изменениями в суставах. Кроме КА, антагонисты ΤΝΡ-α можно также использовать при множестве патологических состояний и заболеваний. Некоторые доказательства биологической важности ΤΝΡ-α были получены в экспериментах ίη νίνο на мышах, у которых были инактивированы мышиные гены для ΤΝΡ-α или его рецептора. Такие животные не восприимчивы к вызванным коллагеном артритам и к вызванному эндотоксином шоку. В анализах животных, у которых был повышен уровень ΤΝΡ-α, наблюдается хронический воспалительный полиартрит, и его картина облегчается при использовании ингибиторов продуцирования ΤΝΡ-α. Лечение таких воспалительных и патологических состояний обычно включает применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (Ν8ΑΙΌ) и в более тяжелых случаях вводят соли золота, Ό-пенициллинамин или метотрексат. Указанные лекарственные средства действуют симптоматически, но они не останавливают патологические процессы.
Новые подходы к лечению ревматоидных артритов основаны на лекарственных средствах, таких как тенидап, лефлуномид, циклоспорин, ΡΚ-506 и на биологических молекулах, нейтрализующих действие ΤΝΡ-α. Коммерчески доступные лекарственные средства включают этанэрсепт (ЕпЬге1®, 1ттипех), слитый белок растворимого рецептора ΤΝΡ-α и инфликсимаб (Кеннсабе®. СеШосог), химерное моно
- 1 018462 клональное человеческое и мышиное антитело. Кроме того, этанэрсепт и инфликсимаб зарегистрированы как лекарственные средства при болезни Крона.
Считают, что соединения, которые ингибируют продуцирование ΤΝΕ-α, можно использовать при лечении широкого круга заболеваний и нарушений за счет механизма, основанного на терапевтическом вмешательстве. Считают, что ингибиторы ΤΝΕ-α можно применять при таких заболеваниях, включая, но ими не ограничиваясь, острые и скоротечные гепатиты вирусного, алкогольного происхождения или вызванные лекарствами, стеатоз печени как алкогольного, так и неалкогольного происхождения, вирусный и невирусный гепатит, цирроз печени, аутоиммунный гепатит, хронический активный гепатит, болезнь Вилсона, псевдопаралитическая миастения, идиопатическая шпора, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, эндокринную офтальмопатию, болезнь Граве, саркоидоз, первичный цирроз желчного пузыря, панкреатит, нефрит, шок, вызванный эндотоксином, септический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическое реперфузионное поражение, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ). эозинофилию, застойную сердечную недостаточность, фиброзные заболевания, цистный фиброз, фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, кахексию, отторжение трансплантата, несовместимость при трансплантации, рак, заболевания, включающие ангиогенез, аутоиммунные заболевания, анкилозный спондилит, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунные гематологические нарушения, гемолитическую анемию, апластическую анемию, анемию эритроцитов, идиопатическую тромбоцитопению, системную красную волчанку (8ЬЕ), полихондрит, склеродерму, грануломатоз Вегенера, дерматомиозит, синдром Рейтера, неинфекционный увеит, аутоиммунный кератит, кератоконъюктивит ысса, весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит, псориаз и другие доброкачественные или злокачественные пролиферативные кожные заболевания, атопический дерматит, крапивницу, нейродегенеративные нарушения, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, острый и хронический рассеянный склероз, вирусные инфекции, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), тромбоз, кожные воспалительные заболевания, остеоартрит (ОА), остеопороз, КА, эмфизему, хронический капиллярный бронхит, аллергический ринит, радиационные поражения, гипероксическое альвеолярное поражение, периодентальные заболевания, инсулинонезависимый сахарный диабет (диабет II типа) и инсулинозависимый сахарный диабет (ювенильный диабет или диабет I типа).
Фосфодиэстеразы (РИЕ) включают суперсемейство ферментов, ответственных за гидролиз и инактивацию вторичных мессенджеров циклического аденозинмонофосфата (САМР) и циклического гуанозинмонофосфата (сСМР). К настоящему времени было идентифицировано 11 семейств РИЕ (РИЕ1-РИЕ11), которые отличаются предпочитаемыми субстратами, каталитической активностью, восприимчивостью к эндогенным активаторам и ингибиторам и кодирующими их генами.
Семейство изоферментов РИЕ4 демонстрирует высокую аффинность относительно циклических АМР, но обладает низкой аффинностью относительно циклических СМР. Повышенные уровни содержания циклических АМР, вызванные ингибированием РИЕ4, связаны с подавлением активации клеток в широком круге воспалительных и иммунных клеток, включая лимфоциты, макрофаги, базофилы, нейтрофилы и эозинофилы. Кроме того, ингибирование РИЕ4 уменьшает выделение цитокина фактораальфа некроза опухоли (ΤΝΕ-α).
С учетом указанных физиологических эффектов в последнее время были раскрыты ингибиторы РЭЕ4 различных химических структур для лечения или профилактики хронических и острых воспалительных заболеваний и других патологических состояний, заболеваний и нарушений, которые, как известно, можно облегчить путем ингибирования РЭЕ4.
Считают, что РЭЕ4 можно использовать для лечения и/или профилактики различных заболеваний/состояний, особенно воспалительных и/или аллергических заболеваний, у млекопитающих, например у человека, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) (например, хронический бронхит и/или эмфизема), атопический дерматит, уртикария, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильная гранулема, псориаз, ревматоидный артрит, септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное поражение миокарда и мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, рассеянный склероз, ухудшение познавательных способностей (например, при неврологических нарушениях, таких как болезнь Альцгеймера), депрессия или боль. Язвенный колит и/или болезнь Крона часто обобщенно называют как воспалительное заболевание кишечника.
- 2 018462
Сущность изобретения
Настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль
где А1 представляет собой О;
А2 представляет собой О;
и представляет собой Ν;
V представляет собой С-О-СН3;
представляет собой С-Н;
X представляет собой С-Н;
Υ представляет собой С-Н;
Ζ представляет собой С-Н;
Я1 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-Я9 или А'Н-8О;-Я ; или
Я1 представляет собой пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-Я9 или -§О210; или
Я1 представляет собой 1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х-6-тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-ил;
Я2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами или С1-12алкилами; или
Я2 представляет собой фурил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен одним или более С1-12алкилами или С1-12галогеналкилами; или
Я2 представляет собой 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил;
Я9 представляет собой водород или С1-12алкил;
Я10 представляет собой С1-12алкил.
В настоящем изобретении предложены также фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Указанные фармацевтические композиции могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, разбавитель или их смеси.
Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения можно использовать для лечения нарушений у человека или животного.
Дополнительные особенности настоящего изобретения будут раскрыты далее. Следует понимать, что применение настоящего изобретения не ограничено раскрытыми далее в описании подробностями, но возможно существование других вариантов или его можно использовать на практике или осуществить различными способами.
Подробное описание изобретения
Следующие определения предназначены для уточнения определений терминов, но не их ограничения. Если конкретный использованный в рассматриваемом описании термин специфически не определен, такой термин не следует рассматривать как неопределенный. Скорее, здесь термины использованы в обычно принятых значениях.
В том смысле, как здесь использован, термин алкил относится к разветвленному или неразветвленному углеводороду, содержащему от 1 до 12 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещены, как будет раскрыто далее, причем возможны многочисленные степени замещения. Примеры термина алкил, как он здесь использован, включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил и н-пентил.
В том смысле, как использовано в рассматриваемом описании, количество атомов, таких как, например, атомы углерода в алкильной группе, будет определяться выражением Сху-алкил. которое относится к алкильной группе, как здесь определено, содержащей от х до у включительно атомов углерода. Аналогичная терминология применима также к другим терминам. Один из вариантов настоящего изобретения включает цепи так называемых низших алкилов, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. Так, С16-алкил представляет собой низшую алкильную цепь, как раскрыто выше.
В том смысле, как здесь использован, термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
В том смысле, как здесь использован, термин галогеналкил относится к алкильной группе, как здесь определено, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Примеры галогеналкильных групп с разветвленной или неразветвленной цепью в том смысле, как здесь использовано, включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил, замещенные независимо одним или более галогенами, например фтором, хлором, бромом и йодом. Термин галогеналкил следу
- 3 018462 ет интерпретировать как включающий такие заместители, как перфторалкильные группы, такие как -СЕ3.
В том смысле, как здесь использован, термин замещенный относится к замещению одного или более водородов указанного фрагмента указанным заместителем или заместителями, причем возможны многочисленные степени замещения, если нет других указаний, при условии, что указанное замещение приводит к стабильному или химически возможному соединению. Стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, в котором химическая структура практически не изменяется, если оно хранится при температуре от около -80 до около 40°С, в отсутствие влаги или в отсутствие других химически реактивных условий, в течение по меньшей мере 1 недели, или соединение, которое сохраняет свою целостность достаточно долго, чтобы его можно было использовать для терапевтического или профилактического введения пациенту. В том смысле, как здесь использовано, выражение замещенный одним или более... относится к такому количеству заместителей, которое соответствует от одного до максимального количества заместителей, существование которых возможно на основании количества доступных сайтов связывания, при условии, что выполняются вышеуказанные условия стабильности и химической возможности.
Настоящее изобретение включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль
где А1 представляет собой О;
А2 представляет собой О;
и представляет собой Ν;
V представляет собой С-О-СН3; представляет собой С-Н;
X представляет собой С-Н;
Υ представляет собой С-Н;
Ζ представляет собой С-Н;
В1 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-В9 или -ΝΉ-δΟ-ΐί ; или
В1 представляет собой пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-В9 или -§О210; или
В1 представляет собой 1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х-6-тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-ил;
В2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами или С1-12алкилами; или
В2 представляет собой фурил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен одним или более С1-12алкилами или С1-12галогеналкилами; или
В2 представляет собой 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил;
В9 представляет собой водород или С1-12алкил;
В10 представляет собой С1-12алкил.
В одном варианте формулы (I) В1 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-В9.
В другом варианте формулы (I) В1 представляет собой циклопентил.
В другом варианте формулы (I) В1 представляет собой циклогексил, замещенный -С(О)-О-В9
В другом варианте формулы (I) В9 представляет собой водород.
В другом варианте формулы (I) В1 представляет собой пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-В9 или -§О210.
В другом варианте формулы (I) В1 представляет собой пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, замещенный в положении 1 группой -§О210.
В другом варианте формулы (I) В10 представляет собой метил или этил.
В другом варианте формулы (I) В2 представляет собой 3-хлорфенил.
В другом варианте соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:
1-циклопентил-7-метокси-3-тиофен-2-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-циклопентил-7 -метокси-3 -фенил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-циклопентил-7 -метокси-3 -тиофен-3 -ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-7-метокси-3-(4-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-циклопентил-7 -метокси-3 -м-толил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-циклопентил-7 -метокси-3 -п-толил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
- 4 018462
-циклопентил-3 -(4-фтор-3 -метилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-циклопентил-3 -(3 -фтор-4-метилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-циклопентил-3 -(3 -фторфенил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-7-метокси-3-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион;
3-(3-хлорфенил)-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион; 1-циклопентил-3-(3,5-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(3-этилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(2,3-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(2,5-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(3,4-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-7-метокси-3-о-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
трет-бутиловый эфир 4-[3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
-(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1 -пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-(3 -хлорфенил)-1-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион;
-(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1-[1 -(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион;
изопропиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир транс-4-[3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4с] хинолин-1 -ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]циклогексанкарбоновую кислоту;
этиловый эфир цис-3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4с] хинолин-1 -ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
цис-4-[3 -(3 -хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-1 ил]циклогексанкарбоновую кислоту;
3-(3-хлорфенил)-1-циклогексил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
трет-бутиловый эфир 3-[(В)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пирролидин-1 -карбоновой кислоты;
(В)-3 -(3 -хлорфенил)-7-метокси-1-пирролидин-3 -ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-(3 -хлорфенил)-1-((В)-1 -метансульфонилпирролидин-3 -ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион;
трет-бутиловый эфир 3-[(8)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пирролидин-1 -карбоновой кислоты;
(8)-3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1 -пирролидин-3 -ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
-(3 -хлорфенил)-1-((8)-1 -метансульфонилпирролидин-3 -ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион;
3-(3-хлорфенил)-1-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион;
метиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
-(3 -хлорфенил)-1-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион и
Ы-{4-[(8)-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]трансциклогексил}метансульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 1-циклопентил-7метокси-3-(4-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 1-циклопентил-7метокси-3-м-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1-(1метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 3-(3-хлорфенил)-7метокси-1-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1-[1(1,1-диоксотетрагидро-1Х-6-тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4
- 5 018462
с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой транс-4-[3-(3хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]циклогексанкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой цис-4-[3-(3хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]циклогексанкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 3-бензо[1,3]диоксол-5ил-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1((К.)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1((8)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1-(1этансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой метиловый эфир 4-[3(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте изобретения соединение формулы (I) представляет собой Ν-{4-[(8)-(3хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]трансциклогексил}метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант настоящего изобретения включает соединение, как здесь определено, со ссылкой на любой один из приводимых далее примеров, или его соль.
Другой вариант настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения. Другой вариант настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическая композиция может содержать дополнительно один или более дополнительных терапевтических агентов, еще другой вариант включает один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из стероидов, ингибиторов циклооксигеназы, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, или ΤΝΕ-α антител, таких как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, калийдиклофенак, сулиндак, натрийдиклофенак, кеторолактрометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, натрийнапроксен, тиапрофеновая кислота, флурбипрофен, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесульфид, фенилбутазон, трамадол, беклометазондипропионат, бетаметазон, бекламетазон, будезонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанэрцепт, СРН 82, метотрексат, сульфазалазин, антилимфоцитарные иммуноглобулины, антитимоцитарные иммуноглобулины, азатиоприн, циклоспорин, такролимусные субстанции, аскомицин, рапамицин или муромонаб-СЭ3.
Соединение настоящего изобретения можно применять в качестве активного терапевтического вещества.
В частности, соединение настоящего изобретения можно применять для ингибирования активности ΤΝΕ-α у нуждающегося в этом субъекта.
Соединение настоящего изобретения можно применять для ингибирования ΡΌΕ4 у нуждающегося в этом субъекта.
Соединение настоящего изобретения можно применять для лечения или профилактики состояний или нарушений, опосредствованных активностью ΤΝΕ-α.
Соединение настоящего изобретения можно применять для лечения или профилактики состояний или нарушений, опосредствованных ΡΌΕ4.
Соединение настоящего изобретения можно применять при получении лекарственного средства, которое можно применять для ингибирования активности ΤΝΕ-α у нуждающегося в этом субъекта.
Соединение настоящего изобретения можно применять при получении лекарственного средства, которое можно применять для ингибирования ΡΌΕ4 у нуждающегося в этом субъекта.
Соединение настоящего изобретения можно применять при получении лекарственного средства, которое можно применять для лечения или профилактики состояний или нарушений, опосредствованных активностью ΤΝΕ-α.
- 6 018462
Соединение настоящего изобретения можно применять при получении лекарственного средства, которое можно применять для лечения или профилактики состояний или нарушений, опосредствованных ΡΌΕ4.
Соединение настоящего изобретения можно применять в способе ингибирования активности ΤΝΕ-α у нуждающегося в этом субъекта путем введения соединения настоящего изобретения.
Соединение настоящего изобретения можно применять в способе ингибирования ΡΌΕ4 у нуждающегося в этом субъекта путем введения соединения настоящего изобретения.
Соединение настоящего изобретения можно применять в способе лечения или профилактики состояний или нарушений, опосредствованных активностью ΤΝΕ-α, путем введения соединения настоящего изобретения.
Соединение настоящего изобретения можно применять в способе лечения или профилактики состояний или нарушений, опосредствованных ΡΌΕ4, путем введения соединения настоящего изобретения.
Соединение настоящего изобретения можно применять в способе лечения воспалительного заболевания путем введения соединения настоящего изобретения. Неограничивающие примеры воспалительных заболеваний включают острые и скоротечные гепатиты вирусного или алкогольного происхождения или вызванные лекарствами, стеатоз печени как алкогольного, так и не алкогольного происхождения, вирусный и невирусный гепатит, цирроз печени, аутоиммунный гепатит, хронический острый гепатит, болезнь Вильсона, псевдопаралитическую миастению, идиопатическую шпору, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, эндокринную офтальмопатию, болезнь Граве, саркоидоз, первичный цирроз желчных путей, панкреатит, нефрит, эндотоксический шок, септический шок, гемодинамический шок, синдром сепсиса, постишемическое реперфузионное поражение, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ). эозинофилию, застойную сердечную недостаточность, фиброзные заболевания, цистный фиброз, фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, кахексию, отторжение трансплантата, отторжение при трансплантации, рак, заболевания, включающие ангиогенез, аутоиммунные заболевания, анкилозирующий спондилит, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунные гематологические нарушения, гемолитическую анемию, апластическую анемию, анемию эритроцитов, идиопатическую тромбоцитопению, системную красную волчанку (8ЬЕ), полихондрит, склеродерму, грануломатоз Вегенера, дерматомиозин, синдром Рейтера, неинфекционный увеит, аутоиммунный кератит, кератоконъюнктивит беса, весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит, псориаз и другие доброкачественные или злокачественные пролиферативные кожные заболевания, атопический дерматит, уртикарию, нейродегенеративные нарушения, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, острый и хронический рассеянный склероз, вирусные инфекции, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), тромбоз, воспалительные кожные заболевания, остеоартрит (ОА), остеопороз, ВЛ, эмфизему, хронический бронхит, аллергический ринит, радиационные поражения, гипероксическое альвеолярное поражение, зубные болезни, инсулинонезависимый сахарный диабет (диабет II типа) и инсулинозависимый сахарный диабет (ювенильный диабет или диабет II типа).
В другом варианте такое лечение или профилактика относятся к состояниям, опосредствованным за счет ингибирования ΡΌΕ4. Такие состояния включают различные состояния, особенно воспалительные и/или аллергические заболевания, у млекопитающих, таких как люди, например астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ί'ΌΡΩ) (например, хронический бронхит и/или эмфизему легких), атопический дерматит, уртикарию, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильную гранулему, псориаз, ревматоидный артрит, септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное поражение миокарда и мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, рассеянный склероз, ухудшение познавательной способности (например, при неврологических нарушениях, таких как болезнь Альцгеймера), депрессию или боль. Язвенный колит и/или болезнь Крона часто объединяют под одним термином как воспалительное заболевание кишечника.
В одном из вариантов воспалительное и/или аллергическое заболевание представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (ί'ΌΡΟ), астму, ревматоидный артрит или аллергический ринит у млекопитающего (например, у человека).
Если нет других указаний, подразумевается, что представленные в описании структуры также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленную структуру, за исключением того, что атом водорода заменен дейтерием или тритием или атомы углерода обогащены 13С- или 14С-, также включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые из раскрытых здесь соединений содержат один или более хиральных центров или каклибо иначе могут существовать в виде нескольких стереоизомеров. Объем настоящего изобретения включает смеси стереоизомеров, а также чистые энантиомеры или энантиомерно/диастреоизомерно обогащенные смеси. Также в объем настоящего изобретения включены индивидуальные изомеры соедине
- 7 018462 ний, представленных формулами настоящего изобретения, а также полностью или частично уравновешенные их смеси. Настоящее изобретение также включает индивидуальные изомеры соединений, представленных вышеприведенными формулами, как смеси с их изомерами, в которых один или более хиральных центров инвертированы.
Настоящее изобретение включает соли раскрытых в описании соединений.
Термин соль или фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы (I) и которые не являются нежелательными с биологической или какой-либо другой точки зрения. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получить из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают (только в качестве примера) соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но ими не ограничиваются, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере два из заместителей у амина отличаются и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероцикла и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя, вместе с аминоазотом, образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.
Конкретные примеры подходящих аминов включают (только в качестве примера) изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Ν-этилпиперидин и т.п.
Соли соединений настоящего изобретения могут далее включать соли присоединения кислот. Представительные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, эдетат кальция, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изэтионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, монокалиймалеат, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат калия, стеарат натрия, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, триметиламмоний и валерат.
В том смысле, как здесь использован, термин эффективное количество означает, что количество лекарственного средства или фармацевтического агента вызовет желательную, например, для исследователя или клинициста биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека. Термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, которому не вводили такого количества, приводит к улучшенному лечению, исцелению, профилактике или облегчению заболевания, нарушения или побочного эффекта или уменьшает скорость развития заболевания или нарушения. Термин также включает в свой объем такие количества, которые эффективны для улучшения нормальных физиологических функций. Для использования при лечении терапевтически эффективные количества соединений настоящего изобретения, а также их солей можно вводить в виде необработанных химических соединений. Кроме того, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции.
Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения будет зависеть от ряда факторов. Например, факторы, которые следует принимать во внимание, включают вид, возраст и вес реципиента, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, характер лекарственной формы и способ введения. Терапевтически эффективное количество, в конечном счете, должен определить специалист или ветеринар. Невзирая ни на что, обычно эффективное количество соединения настоящего изобретения для лечения людей должно быть в интервале от 0,01 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в день. Более обычно эффективное количество должно быть в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в день. Так, для взрослого млекопитающего весом 70 кг актуальное количество в день должно составлять от 70 до 700 мг. Такое количество можно вводить в виде одной дозы в день или в виде нескольких (например, в виде двух, трех, четырех, пяти или более) субдоз в день, так что полная дневная доза окажется такой же. Эффективное количество соли можно определить как долю эффективного количества соединения настоящего изобретения рег зе. Аналогичные дозы должны быть подходя
- 8 018462 щими для лечения других указанных здесь состояний.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют применимость в качестве ингибиторов активности ΤΝΒ-α. В одном из вариантов в настоящем изобретении предложен способ ингибирования активности ΤΝΒ-α, включающий осуществление контактирования клетки, в которой желательно ингибирование ΤΝΒ-α, с ингибитором ΤΝΒ-α настоящего изобретения. В одном из вариантов ингибитор ΤΝΒ-α взаимодействует с ΤΝΒ-α и уменьшает его активность в клетке.
В том смысле, как здесь использована, ссылка относится к одному или более нарушений, состояний или заболеваний, опосредствованных ΤΝΒ-α или усиленных ΤΝΒ-α, и они включают заболевания, связанные с активностью ΤΝΒ-α или предполагающие такое участие, например сверхактивность ΤΝΒ-α, и состояния, которые сопровождают указанные заболевания со ссылкой на 1) экспрессию ΤΝΒ-α в клетках, в которых обычно экспрессия ΤΝΒ-α не происходит; 2) активность ΤΝΒ-α в клетках, которые обычно не содержат активные ΤΝΒ-α; 3) повышенную экспрессию ΤΝΒ-α, приводящую к нежелательной клеточной пролиферации; или 4) мутации, приводящие к конститутивной активации ΤΝΒ-α.
В настоящем изобретении дополнительно предложены фармацевтические композиции, которые содержат эффективные количества соединений, соответствующих формуле настоящего изобретения, и их солей, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Соединения, соответствующие формуле настоящего изобретения, включая их соли, соответствуют здесь раскрытым. Носитель (носители), разбавитель (разбавители) или эксципиент (эксципиенты) должны быть приемлемыми, в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не должны быть вредными для реципиента указанной фармацевтической композиции.
Способ получения фармацевтической композиции включает смешивание соединения формулы настоящего изобретения, включая его соль, с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичной дозированной форме, содержащей заранее определенное количество активного ингредиента в расчете на единичную дозу. Такая единичная доза может содержать в качестве неограничивающего примера от 0,5 мг до 1 г соединения настоящего изобретения, в зависимости от требующего лечения состояния, способа введения и возраста, веса и состояния пациента. Типичными единичными дозированными композициями являются такие, которые содержат дневную дозу или субдозу активного ингредиента, как здесь ранее указано, или ее соответствующую часть. Такие фармацевтические композиции можно получить любым из способов, хорошо известных фармацевтам.
Фармацевтические композиции можно получить для введения любым подходящим способом, например пероральным (включая буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, наружным (включая буккальный, сублингвальный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный). Такие композиции можно получить любым известным специалистам-фармацевтам способом, например объединяя активный ингредиент с носителем (носителями) или эксципиентом (эксципиентами). В качестве примера, который отнюдь не ограничивает изобретение, можно указать некоторые состояния и нарушения, для лечения которых, как считают, можно использовать соединения настоящего изобретения, причем некоторые способы будут предпочтительнее других.
Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут представлять собой дискретные единицы, такие как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии, каждая с водными или неводными жидкостями; съедобные пенки или муссы или жидкие эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент можно объединить с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Обычно порошки получают, измельчая соединение до подходящего тонкого порошка и смешивая с подходящим фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Могут также присутствовать вкусовые агенты, консерванты, диспергирующие агенты и красящие агенты.
Капсулы получают, приготавливая порошок, жидкость или суспензию и инкапсулируя в желатин или какой-либо другой подходящий для оболочки материал. Г лиданты и лубриканты, такие как коллоидная двуокись кремния, тальк, стеарат магния или твердый полиэтиленгликоль, можно добавить к полученной смеси перед инкапсулированием. Можно также добавить дезинтегранты или солюбилизирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для повышения доступности лекарственного агента после проглатывания капсулы. Кроме того, при желании или в случае необходимости в полученную смесь можно включать подходящие связующие агенты, лубриканты, дезинтегранты и красящие агенты. Примеры подходящих связующих включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые заменители сахара, природные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п.
Лубриканты, которые можно использовать в указанных дозированных формах, включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.
- 9 018462
Дезинтегранты включают, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и т.п.
Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или перемешивания, добавления лубриканта и дезинтегранта и прессования в виде таблеток. Порошковую смесь можно получить, смешивая соответствующим образом измельченное соединение с разбавителем или основанием, которые раскрыты выше. Необязательные ингредиенты включают связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатины или поливинилпирролидон, замедлители растворения, такие как парафин, ускорители резорбции, такие как четвертичная соль, и/или агенты абсорбции, такие как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать во влажном виде с таким связующим, как сироп, паста крахмала, клей акации или растворы целлюлозных или полимерных материалов, продавливая смесь через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковую смесь можно обработать в таблетирующей машине, и полученные неправильной формы кусочки разбить в гранулы. Полученные гранулы можно смазать, чтобы предотвратить прилипание к пуансону таблетирующей машины, добавляя стеариновую кислоту, стеарат, тальк или минеральное масло. Затем смазанную смесь прессуют в таблетки. Соединения настоящего изобретения можно также комбинировать со свободно пересыпающимся инертным носителем и прессовать в таблетки непосредственно, минуя стадию гранулирования или смешивания. Можно создать прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из герметизирующего покрытия шеллака, покрытия сахаром или полимерным материалом, или создать полированное покрытие из воска. К указанным покрытиям можно добавить красители, чтобы удобно было различать различные единичные дозы.
При необходимости единичные дозированные композиции для перорального введения можно заключить в микрокапсулы. Можно также приготовить композиции для пролонгированного или замедленного высвобождения активного ингредиента, например создавая покрытие или заключая измельченный материал в полимеры, воск или т.п.
Жидкости для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно приготовить в единичной дозированной форме таким образом, чтобы указанное количество содержало заранее определенное количество указанного соединения. Сиропы можно получить, например растворяя соединение в водном растворе с соответствующим вкусовым агентом, тогда как эликсиры получают, используя нетоксичный спиртовой носитель. Суспензии обычно можно приготовить, диспергируя указанное соединение в нетоксичном носителе. Можно также добавить солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты; вкусовые добавки, такие как перечное масло или природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители; и т.п.
В качестве подходящей упаковки для композиций фармацевтических растворов можно использовать любые разрешенные контейнеры, предназначенные для парентерального использования, такие как пластиковые и стеклянные контейнеры, готовые к употреблению шприцы и т.п. В одном из вариантов указанный контейнер представляет собой запаянный стеклянный контейнер, такой как пробирка или ампула. Герметически запаянная стеклянная пробирка представляет собой один из примеров запаянного стеклянного контейнера. В соответствии с одним из вариантов настоящего изобретения предложен стерильный раствор для инъекций в запаянном стеклянном контейнере, включающий соединение настоящего изобретения в физиологически приемлемом растворителе, рН которого имеет соответствующее значение, обеспечивающее стабильность. Соли кислот соединений настоящего изобретения могут быть более растворимыми в водных растворах, чем свободные основания, но, если соли кислот добавляют к водным растворам, значение рН полученного раствора может оказаться слишком низким, чтобы его можно было использовать для введения. Так, раствор композиции со значением рН ниже чем 4,5 перед введением можно скомбинировать с раствором разбавителя, рН которого выше 7, так что значение рН вводимой комбинированной композиции будет 4,5 или выше. В одном варианте раствор разбавителя включает фармацевтически приемлемое основание, такое как гидроксид натрия, и рН вводимой объединенной композиции будет иметь значение между рН 5,0 и 7,0. Один или более дополнительных компонентов, таких как косолюбилизирующие агенты, регулирующие тоничность агенты, стабилизирующие агенты и консерванты, например указанных выше типов, можно добавлять к полученному раствору до пропускания полученного раствора через стерилизующий фильтр.
Фармацевтические композиции, адаптированные для поверхностного нанесения, можно приготовить в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз и других наружных тканей, например рта и кожи, указанные композиции можно наносить в виде мазей или кремов для наружного применения. При приготовлении композиции в виде мази активный ингредиент можно использовать или с парафиновым, или со смешивающимся с водой основанием для мази. Альтернативно, указанный активный ингредиент можно ввести в крем, основанием которого служит масло-в-воде или вода-в-масле. Фармацевтические композиции, адаптированные для наружного введения в глаза, включают глазные капли, в которых указанный активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе.
- 10 018462
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в рот, включают лепешки, пастилки и композиции для полоскания рта.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения через нос, в том случае, когда они в твердом носителе, включают грубый порошок с размером частиц в интервале от 30 до 500 мкм. Указанный порошок вводят таким образом, что берут понюшку, т.е. путем быстрой ингаляции через носовой проход из контейнера, который держат вблизи носа. Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость, для введения в виде спрея или капель через нос, включают водные или масляные растворы указанного активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения путем ингаляции, включают дусты или туманообразующие тонкие частицы, которые могут создаваться с помощью различного типа аэрозолей под давлением, распылителей или аппаратов для вдувания с дозирующим устройством.
Кроме того, композиции настоящего изобретения могут также быть в форме суппозиториев для ректального введения соединений настоящего изобретения. Указанные композиции можно получить, смешивая лекарственное средство с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в ректуме, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в форме суппозиториев и клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенных композиций или спреев.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность относительно крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Композиции могут быть представлены в виде контейнеров с единичной дозой или в многодозовых контейнерах, например в виде запаянных ампул и пробирок, и могут храниться в виде высушенных замораживанием (лиофилизированных) композиций, требующих только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием.
Приготовленные для немедленного введения растворы и суспензии для инъекций можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Кроме ингредиентов, частично перечисленных выше, композиции могут включать другие агенты, обычно используемые для конкретно рассматриваемой формы композиции. Например, композиции, пригодные для перорального введения, могут включать вкусовые или красящие агенты.
В следующих вариантах, которые раскрыты далее с дополнительными подробностями, настоящее изобретение включает комбинированную терапию для лечения или профилактики у субъекта нарушений, опосредствованных ΤΝΡ-α. Указанная комбинированная терапия включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения настоящего изобретения и один или более других способов лечения, включая химиотерапию, радиационную терапию, генную терапию и иммунотерапию.
В одном из вариантов настоящего изобретения соединение настоящего изобретения можно вводить в комбинации с другими терапевтическими соединениями. В частности, соединение настоящего изобретения можно с успехом использовать в комбинации с ί) антагонистом лейкотриеновых рецепторов, ίί) ингибиторами синтеза лейкотриенов, ш) селективными ингибиторами СОХ-2, ίν) статинами, ν) Ν8ΑΙΌ, νί) антагонистами М2/М3, νίί) кортикостероидами, νίίί) антагонистами рецепторов Ηί (гистамина), ίχ) антагонистами бета 2 адренорецепторов, х) интерферонами, χί) противовирусными лекарственными средствами, такими как ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, ингибиторы полимеразы, ламивудин и т.п., χίίί) урсодезоксихолевой кислотой, χίν) глицирризином, χν) человеческим фактором роста (ΗΟΡ) или χνί) аминосалициловыми кислотами, такими как салазосульфапиридин, месалазин или т.п.
Соединения настоящего изобретения можно также использовать в комбинации с другими обычными противовоспалительными агентами или подавляющими иммунитет агентами, такими как стероиды, ингибиторы циклооксигеназы, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антитела к ΤΝΡ-α или другие ΤΝΡ-связывающие белки, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, калийдиклофенак, сулиндак, натрийдиклофенак, кеторолактрометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, натрийнапроксен, тиапрофеновая кислота, флурбипрофен, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесулид, фенилбутазон, трамадол, беклометазондипропионат, бетаметазон, бекламетазон, будезонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанэрцепт, СРН 82, метотрексат, сульфазалазин, противолимфоцитные иммуноглобулины, противотимоцит
- 11 018462 ные иммуноглобулины, азатиоприн, циклоспорин, такролимусные субстанции, аскомицин, рапамицин, адалимумаб, муромонаб-СИ3 или другие антитела или слитые белки, которые модулируют функции Т-клеток, такие как абатацепт, алефацепт и эфализумаб. Дополнительно, возникающие агенты рассматриваются как агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения.
Как было указано выше, соединения настоящего изобретения можно использовать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, включая другие соединения настоящего изобретения. Такие комбинации фармацевтически активных агентов можно вводить вместе или отдельно, и, при раздельном введении, введение может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соединений или агентов и относительные времена введения следует выбирать таким образом, чтобы обеспечить достижение необходимого терапевтического эффекта. Введение в комбинации соединений, соответствующих формуле настоящего изобретения, включая их соли, с другими лечебными агентами может происходить в комбинации путем введения (1) единой фармацевтической композиции, включающей оба соединения; или (2) раздельных фармацевтических композиций, каждая из которых включает одно из указанных соединений. Альтернативно, указанную комбинацию можно вводить раздельно последовательным образом, когда один лечебный агент вводят первым, а другой вторым, или наоборот. Такое последовательное введение может происходить через незначительные или длительные промежутки времени. Соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения различных нарушений и состояний, и, как таковые, соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации с различными другими подходящими терапевтическими агентами, пригодными для лечения или профилактики указанных нарушений или состояний.
Соединения настоящего изобретения можно получить различными способами, включая хорошо известные стандартные способы синтеза. Иллюстративный общий способ синтеза представлен в соответствии со схемой реакции (в которой переменные имеют указанные выше значения или определены конкретно), в которой используют легкодоступные исходные материалы и реагенты. В указанных реакциях можно также использовать варианты, которые сами по себе известны специалистам в данной области, но не упомянуты здесь более подробно. Конкретные примеры получения соединений настоящего изобретения представлены в рабочих примерах.
СОгЕ1
РПгО к3
Во всех примерах, которые раскрыты далее, в случае необходимости используют защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп, руководствуясь общими принципами синтетической химии. Защитные группы можно использовать в соответствии со стандартными способами органического синтеза. Указанные группы можно удалить на удобной стадии синтеза соединений, используя способы, которые очевидны специалистам в данной области. Выбор способов, а также условия реакций и порядок их осуществления должны соответствовать получению соединений настоящего изобретения.
Специалисты могут определить, существует ли стереоцентр. Как было указано выше, настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и включает не только рацемические соединения, но также индивидуальные энантиомеры. Если желательно получить соединение в виде одного энантиомера, его можно получить, используя стереоспецифический синтез, разделяя конечный продукт, или используя любые обычные промежуточные соединения, или используя способы хиральной хроматографии, как хорошо известно специалистам в данной области. Разделение конечного продукта, промежуточных соединений или исходного материала можно осуществить любым подходящим известным специалистам способом.
В настоящем изобретении также предложен способ синтеза соединений, которые можно использовать в качестве промежуточных соединений при получении соединений настоящего изобретения, наряду со способами их получения.
Соединения настоящего изобретения можно получить в соответствии с общими способами получения. В указанных реакциях можно использовать варианты, которые сами по себе известны специалистам в данной области, но не раскрыты здесь более подробно. Как должно быть очевидно специалистам в данной области, формат и обозначения групп переменных заместителей в соответствии с процедурами могут отличаться от тех, которые использованы в формуле изобретения настоящего изобретения.
Описание общих способов синтеза.
- 12 018462
Общий способ А. Получение аналогов этилового эфира 4-хлорхинолин-3-карбоновой кислоты.
К замещенному анилину (5 ммоль) в хлорбензоле (15 мл) добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (5 ммоль) и перемешивают при 140°С в течение 12-16 ч. Реакционную массу концентрируют досуха, используя роторный испаритель, добавляют РОС13 (15 мл) и реакционную массу перемешивают при 120°С в течение 12 ч или подвергают микроволновому облучению при 150°С в течение 30 мин. После удаления большей части РОС13 на роторном испарителе медленно добавляют суспензию льда в растворе бикарбоната натрия и полученный реакционный продукт экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают на колонке, получая искомое производное хинолина.
Используя вышеуказанную процедуру, получают следующие аналоги этилового эфира 4хлорхинолин-3-карбоновой кислоты:
этиловый эфир 4,6-дихлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4,7-дихлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-хлор-6-фтор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-хлор-8-этилхинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-хлор-8-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-хлор-8-изопропилхинолин-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 4-хлор-8-трифторметоксихинолин-3-карбоновой кислоты.
Общий способ В. Получение аналогов этилового эфира 4-алкиламино- или 4-ариламинохинолин-3карбоновой кислоты.
К раствору аналога этилового эфира 4-хлорхинолин-3-карбоновой кислоты (10,0 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют карбонат цезия (20,0 ммоль) и амин (1,2 экв., 12,0 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при 70°С в течение 4 ч. После завершения реакции смесь выливают в воду (100 мл), экстрагируют этилацетатом (2x50 мл) и органические экстракты объединяют, промывают солевым раствором (2x50 мл), концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Затем концентрированный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, используя смесь гексаны-этилацетат, получая производное этилового эфира 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты.
Общий способ С. Получение производных замещенных 1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дионов и замещенных 1Н-пиримидо[5,4-с]хинолинтионкетонов.
К раствору производного этилового эфира 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты (0,50 ммоль) в 10 мл безводного ДМФ добавляют гидрид натрия (4 экв., 2,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному раствору добавляют изоцианат или изотиоцианат (1,5-4 экв., 2,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре или при 100°С. После завершения реакции смесь выливают в воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (2x25 мл), солевым раствором (2x25 мл), сушат над №24 и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Остаток затем очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, используя смесь дихлорметанэтилацетат, получая искомое производное 1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона или тиокетона.
Общий способ Ό. Гидролиз сложного эфира.
Этиловый эфир 4-алкиламино или 4-ариламинохинолин-3-карбоновой кислоты (0,50 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/МеОН (3 мл, 2:1) и добавляют 10н. водный раствор ΝαΟΗ (0,15 мл, 1,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 60°С реакционную массу концентрируют досуха, подкисляют, используя 4н. НС1 в диоксане, и концентрируют досуха. К полученному твердому веществу добавляют 10% метанол в дихлорметане и сульфат натрия. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре (к.т.), фильтруют через фильтровальную бумагу и промывают 10% метанолом в дихлорметане. Объединенные фильтраты концентрируют досуха, получая кислоту.
Общий способ Е. Получение амидов.
Аналог 4-алкиламино или 4-ариламинохинолин-3-карбоновой кислоты (0,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,5 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл) и к полученному раствору добавляют НВТи (0,6 ммоль). После 15-30 мин перемешивания добавляют амин (0,65 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и полученный продукт экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая амид.
Общий способ Г. Получение замещенных 1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дионов.
К амиду (0,5 ммоль) в сухом ТГФ (или в сухом ДМФ) добавляют ΝαΗ (2,0 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при 60°С. Медленно добавляют метилхлорформиат (1,0 ммоль) и продолжают перемешивание при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят избыток ΝαΗ водой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая искомый замещенный 1Н-пиримидо[5,4
- 13 018462
с]хинолин-2,4-дион.
Общий способ 6. Удаление трет-бутилкарбамата.
К перемешиваемому раствору карбамата (1 ммоль) в ЭСМ-МсОН (4:1, 1 мл) добавляют 4н. НС1 в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток сушат в вакууме, получая продукт.
Общий способ Н. Получение амидов, сульфонамидов, сульфамидов, мочевин и карбаматов.
К перемешиваемому раствору амина (1 ммоль) в ЭС.'М (1 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (3 ммоль) с последующим добавлением хлорангидрида кислоты, или сульфонилхлорида, или сульфамилхлорида, или хлорформиата, или изоцианата (1,2-1,5 ммоль) в атмосфере Ν2. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЭС.'М (10 мл), промывают водой (2x5 мл), сушат над Ν;·ι24 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают, используя флэш-хроматографию на колонке с силикагелем.
Общий способ I. Катализируемый кислотой гидролиз сложных эфиров.
К сложному эфиру (1 ммоль) добавляют 4н. НС1 в диоксане (2 мл) и воду (0,5 мл) и перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют и трижды осуществляют азеотропную перегонку с толуолом. Полученный сырой продукт фильтруют через небольшой слой силикагеля, получая искомую кислоту.
Общий способ 1. Окисление сульфидов до сульфонов.
К раствору сульфида (0,1 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (5 мл) добавляют перуксусную кислоту (15 мкл, 0,2 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 30 мин. После завершения реакции полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), экстрагируют ЭСМ (2x25 мл). Органические экстракты объединяют и промывают солевым раствором (1x25 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь ЭСМЬЮАс. получая искомый сульфон.
Общий способ К. Циклизация.
К аминоэфиру (1 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляют изоцианат (2 ммоль) и содержимое нагревают при 100°С в течение 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют метанол (10 мл) и концентрируют. К полученному остатку добавляют ΌΒυ (1 ммоль) и нагревают в течение 10 мин при 60°С. Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая искомый замещенный 1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион.
Примеры
Пример 1. 1 -Циклопентил-3 -этил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (2,65 г, 10,0 ммоль) обрабатывают циклопентиламином (1,06 г, 1,2 экв., 12,0 ммоль) в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (2,9 г). Полученный аминоэфир (0,5 ммоль) подвергают взаимодействию с этилизоцианатом (2,0 ммоль) в соответствии с общим способом С, получая 1-циклопентил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (83 мг).
ЖХМС: т/ζ 340 [М+1]+.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,43 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 4,99 (п, 1Н), 4,13 (с, 3Н), 4,11 (кв, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 2,06 (м, 4Н), 1,62 (м, 2Н) и 1,32 (т, 3Н) м.д.
Пример 2. 1 -Циклопентил-3 -этил-7-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-4-он
-Циклопентил-3 -этил-7-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-4-он (12 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) (получают по способу примера 1) и этилизотиоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 356 [М+1]+.
- 14 018462 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,50 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 5,03 (п, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 4,07 (кв, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 2,08 (м, 4Н), 1,64 (м, 2Н) и 1,34 (т, 3Н).
Пример 3. 1,3-Дициклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1,3-Дициклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (17 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и циклопентилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 380 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,51 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 3,95 (м, 4Н), 2,38 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,93-1,98 (м, 2Н), 1,58-1,69 (м, 4Н) и 1,38 (м, 2Н) м.д.
Пример 4. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (89 мг, 0,3 ммоль) обрабатывают
3,4-диметоксианилином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-(3,4-диметоксифениламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (103 мг). Полученный таким образом аминоэфир (38 мг, 0,1 ммоль) подвергают взаимодействию с этилизоцианатом (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С, получая 1-(3,4-диметоксифенил)-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (23 мг).
ЖХМС: т/ζ 408 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,64 (с, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 4,20 (кв, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н) и 1,37 (т, 3Н) м.д.
Пример 5. 1 -Циклопентил-3 -изопропил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-3-изопропил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (19 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и изопропилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 354 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,45 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 5,21 (п, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 3,83 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 2,08 (м, 4Н) и 1,15 (д, 6Н) м.д.
Пример 6. 1 -Циклопентил-7 -метокси-3 -пропил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-пропил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (14 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и пропилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 354 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,49 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 4,03 (т, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,09 (м, 4Н), 1,76 (м, 2Н), 1,63 (кв, 2Н) и 1,16 (т, 3Н) м.д.
- 15 018462
Пример 7. 3 -Бутил-1 -циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
°-Х
3-Бутил-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (26 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и бутилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 368 [М+1]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,47 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 4,99 (п, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 2,08 (м, 4Н), 1,69 (м, 4Н), 1,44 (кв, 2Н), 0,97 (т, 3Н) м.д.
Пример 8. 1-Циклопентил-3-фуран-2-илметил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-3-фуран-2-илметил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (21 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и (2-фурил)метилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 392 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,45 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 5,04 (п, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,11 (м, 4Н) и 1,16 (м, 2Н) м.д.
Пример 9. 3 -трет-Бутил-1 -циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
3-трет-Бутил-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (18 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и третбутилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 368 [М+1]+.
Пример 10. 1-Циклопентил-7-метокси-3-тиофен-2-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-тиофен-2-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (19 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и
2-изоцианатотиофена (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 394 [М+1]+.
Пример 11. Этиловый эфир 3-(1-циклопентил-7-метокси-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-
Этиловый эфир 4-(1-циклопентил-7-метокси-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-3ил)пропионовой кислоты (24 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-
3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и этилового эфира 3-изоцианатопропионовой кислоты (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 412 [М+1]+.
- 16 018462
Пример 12. 1-Циклопентил-3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
1-Циклопентил-3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (25 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и 2,4-диметоксифенилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 448 [М+1]+.
Пример 13. 1 -Циклопентил-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (8 мг) получают из 3-трет-бутил-1циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (18 мг, 0,05 ммоль), используя обработку трифторуксусной кислотой (20 мкл) в ЭСМ (1 мл).
ЖХМС: т/ζ 312 [М+1]+.
Пример 14. 1-Изопропил-7-метокси-3-пропил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Изопропил-7-метокси-3-пропил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (23 мг) получают из этилового эфира 4-изопропиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,20 ммоль) и н-пропилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 328 [М+1]+.
Пример 15. 1,3-Дизопропил-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1,3-Дизопропил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (21 мг) получают из этилового эфира 4-изопропиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (59,6 мг, 0,20 ммоль) и изопропилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 328 [М+1]+.
Пример 16. 3-Этил-7-метокси-1-пропил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 1-аминопропаном в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4пропиламинохинолин-3-карбоновой кислоты (260 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в этиламид 8-метокси-4-пропиламинохинолин-3-карбоновой кислоты (200 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,70 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-7-метокси-1-пропил-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (26 мг).
- 17 018462
ЖХМС: т/ζ 314 [М+1]+.
Пример 17. 1-Бутил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,13 ммоль) обрабатывают 1-аминобутаном в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-бутиламино-8метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (295 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (220 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,73 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 1-бутил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (70 мг).
ЖХМС: т/ζ 328 [М+1]+.
Пример 18. 3 -Этил-1 -изобутил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,13 ммоль) обрабатывают изобутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-изобутиламино-8метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (280 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (180 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,6 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-1-изобутил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (22 мг).
ЖХМС: т/ζ 328 [М+1]+.
Пример 19. 3 -Этил-7 -метокси-1 -(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,13 ммоль) обрабатывают фурфуриламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]хинолин-3-карбоновой кислоты (280 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (220 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,67 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-7-метокси-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (30 мг).
ЖХМС: т/ζ 356 [М+1]+.
Пример 20. 1,3-Диэтил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,13 ммоль) обрабатывают этиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-этиламино-8метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (220 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (180 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид
- 18 018462 (0,65 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Ε, получая 1,3-диэтил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (20 мг).
ЖХМС: т/ζ 300 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,48 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 4,42 (кв, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 1,73 (т, 3Н) и 1,33 (т, 3Н) м.д.
Пример 21. 1 -Циклопропил-3 -этил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,13 ммоль) обрабатывают циклопропиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир
4-циклопропиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (200 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (170 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,6 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Ε, получая 1-циклопропил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (15 мг).
ЖХМС: т/ζ 312 [М+1]+.
Пример 22. 1-Циклобутил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,13 ммоль) обрабатывают циклобутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклобутиламино8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (240 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (170 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,60 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Ε, получая 1-циклобутил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
2,4-дион (20 мг).
ЖХМС: т/ζ 312 [М+1]+.
Пример 23. 3 -Этил-1-(1 -этилпропил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 1-этилпропиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-(1-этилпропиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (240 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (160 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,51 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Ε, получая 3-этил-1-(1-этилпропил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (15 мг).
ЖХМС: т/ζ 342 [М+1]+.
Пример 24. 3-Этил-7-метокси-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
- 19 018462
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 1,13 ммоль) обрабатывают тетрагидрофуран-3-иламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (275 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (190 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,6 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-7-метокси-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (10 мг).
ЖХМС: т/ζ 342 [М+1]+.
Пример 25. 3-Этил-7-метокси-1-(3-метоксипропил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 3-метоксипропиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4(3-метоксипропиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (260 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (180 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,57 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-7-метокси-1-(3-метоксипропил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (35 мг).
ЖХМС: т/ζ 344 [М+1]+.
Пример 26. 1-(2,2-Диметилпропил)-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 2,2-диметилпропиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-(2,2-диметилпропиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (220 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (160 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,50 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 1-(2,2-диметилпропил)-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (5 мг).
ЖХМС: т/ζ 342 [М+1]+.
Пример 27. 3-Этил-7-метокси-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 4,4,4-трифторбутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4(4,4,4-трифторбутиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (210 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (170 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,48 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-7-метокси-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (70 мг).
ЖХМС: т/ζ 382 [М+1]+.
- 20 018462
Пример 28. 9-Хлор-1-циклопентил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4,6-дихлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,83 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 6-хлор-4циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (240 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (170 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,49 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Р, получая 9-хлор-1-циклопентил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (15 мг).
ЖХМС: т/ζ 374 [М+1]+.
Пример 29. 1-Циклопентил-3-этил-9-фтор-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-6-фтор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,89 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклопентиламино-6-фтор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (200 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (140 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,42 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Р, получая 1-циклопентил-3-этил-9-фтор-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (13 мг).
ЖХМС: т/ζ 358 [М+1]+.
Пример 30. 7-Хлор-1-циклопентил-3-этил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4,8-дихлорхинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,93 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-хлор-4циклопентиламинохинолин-3-карбоновой кислоты (220 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (165 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,52 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Р, получая 7-хлор-1-циклопентил-3-этил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (15 мг).
ЖХМС: т/ζ 344 [М+1]+.
Пример 31. 1-Циклопентил-3,7-диэтил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-этилхинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,95 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклопентиламино8-этилхинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (180 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,58 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Р, получая 1-циклопентил-3,7-диэтил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (20 мг).
- 21 018462
ЖХМС: т/ζ 338 [Μ+1]+.
Пример 32. 1-Циклопентил-3-этил-7-пропил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион ал
Этиловый эфир 4-хлор-8-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,9 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклопентиламино8-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты (260 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (170 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,52 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Ρ, получая 1-циклопентил-3-этил-7-пропил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
2,4-дион (25 мг).
ЖХМС: т/ζ 352 [Μ+1]+.
Пример 33. 1 -Циклопентил-3 -этил-7-изопропил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-изопропилхинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,9 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклопентиламино-8-изопропилхинолин-3-карбоновой кислоты (240 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (165 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,52 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Ρ, получая 1-циклопентил-3-этил-7-изопропил-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (30 мг).
ЖХМС: т/ζ 352 [Μ+1]+.
Пример 34. 1-Циклопентил-3-этил-7-трифторметокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-трифторметоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклопентиламино-8-трифторметоксихинолин-3-карбоновой кислоты (220 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (180 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,54 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Ρ, получая 1-циклопентил-3-этил-7-трифторметокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (60 мг).
ЖХМС: т/ζ 394 [Μ+1]+.
Пример 35. 1 -Бензил-3 -этил-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают бензиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-бензиламино-8метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (220 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают
- 22 018462 в соответствующий этиламид (180 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,54 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Р, получая 1-бензил-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (60 мг).
ЖХМС: т/ζ 362 [М+1]+.
Пример 36. 3-Этил-7-метокси-1-(тетрагидропиран-4-илметил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (265 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают С-(тетрагидропиран-4-ил)метиламином (1,5 ммоль) в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]хинолин-3-карбоновой кислоты (324 мг). 3-Этил-7-метокси-1-(тетрагидропиран-4-илметил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (19 мг) получают из этилового эфира 8-метокси-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]хинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и этилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 370 [М+1]+.
Пример 37. 3 -Этил-1 -изопропил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
ДА
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (267 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают изопропиламином (1,5 ммоль) в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-изопропиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (256 мг). 3-Этил-1-изопропил-7-метокси1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (14 мг) получают из этилового эфира 4-изопропиламино-8метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и этилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 314 [М+1]+.
Пример 38. 3-втор-Бутил-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион <ДДА
3-втор-Бутил-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (25 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и
2-бутилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 368 [М+1]+.
Пример 39. 1-Циклопентил-7-метокси-3-фенил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-фенил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (29 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и фенилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 388 [М+1]+.
- 23 018462
Пример 40. 3 -Бензил-1 -циклопентил-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
3-Бензил-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (28 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,10 ммоль) и бензилизоцианата (0,4 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 402 [М+1]+.
Пример 41. 1 -Циклопентил-3 -этил-7-метил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,5 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклопентиламино8-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (120 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (90 мг) в соответствии с общим способом Е.
Вышеуказанный этиламид (0,3 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 1-циклопентил-3-этил-7-метил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (10 мг).
ЖХМС: т/ζ 324 [М+1]+.
Пример 42. 1-Циклопентил-3-этил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлорхинолин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,53 ммоль) обрабатывают циклопентиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклопентиламинохинолин-3-карбоновой кислоты (110 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (80 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,28 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 1-циклопентил-3-этил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (15 мг).
ЖХМС: т/ζ 310 [М+1]+.
Пример 43. 3-Этил-7-метокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 4-метоксибензиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4-(4метоксибензиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (290 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (190 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,41 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-7-метокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (110 мг).
ЖХМС: т/ζ 422 [М+1]+.
- 24 018462
Пример 44. 3-Этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
3-Этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (25 мг) получают из 3-этил-7-метокси-1-(4метоксибензил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,11 ммоль), используя обработку трифторуксусной кислотой в ЭСМ (1 мл).
ЖХМС: т/ζ 272 [М+1]+.
Пример 45. 3-Этил-7-метокси-1-(4-метилциклогексил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 4-метилциклогексиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-
4-(4-метилциклогексиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (290 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (200 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,41 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Р, получая 3-этил-7-метокси-1-(4-метилциклогексил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (22 мг).
ЖХМС: т/ζ 368 [М+1]+.
Пример 46. Этиловый эфир (1-циклопентил-7-метокси-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с]хинолин-3-ил)уксусной кислоты
Этиловый эфир (1 -циклопентил-7-метокси-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-3ил)уксусной кислоты (24 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и этилового эфира изоцианатоуксусной кислоты (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 398 [М+1]+.
Пример 47. 3-Этил-(3-фторпропил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 3-фторпропиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-(3-фторпропиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (262 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (196 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,64 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Р, получая 3-этил-1-(3-фторпропил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
2,4-дион (138 мг).
ЖХМС: т/ζ 332 [М+1]+.
Пример 48. 1 -Циклопентил-7 -метокси-3 -метил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
- 25 018462
1-Циклопентил-7-метокси-3-метил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (18 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и метилизоцианата (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 326 [М+1]+.
Пример 49. 1 -Циклопентил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
2,4-дион
1-Циклопентил-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (17 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 4-изоцианато-3,5-диметилизоксазола (0,05 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 407 [М+1]+.
Пример 50. 1-Циклопентил-7-метокси-3-тиофен-3-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-тиофен-3-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (21 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и
3-изоцианатотиофена (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 394 [М+1]+.
Пример 51. 1-Циклопентил-7-метокси-3-(4-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
-Циклопентил-7 -метокси-3 -(4-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион (26 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 2-изоцианато-4-метилтиофена (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 408 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,44 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,05 (п, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 2,29 (м, 2Н), 2,11-2,19 (м, 4Н), 1,25 (м, 2Н) м.д.
Пример 52. 3-Этил-7-метокси-1-(3-пирролидин-1-илпропил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (266 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают 3-пирролидин-1-илпропиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4-(3-пирролидин-1-илпропиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (315 мг). Полученный таким образом аминоэфир (36 мг, 0,1 ммоль) подвергают взаимодействию с этилизоцианатом в соответствии с общим способом С, получая 3-этил-7-метокси-1-(3-пирролидин-1-илпропил)-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (19 мг).
ЖХМС: т/ζ 383 [М+1]+.
Пример 53. 1 -Циклогексил-3 -этил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
- 26 018462
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (266 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают циклогексиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-циклогексиламино-8метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (286 мг). Полученный таким образом аминоэфир (33 мг, 0,1 ммоль) подвергают взаимодействию с этилизоцианатом в соответствии с общим способом С, получая 3-этил-7-метокси-1-(3-пирролидин-1-илпропил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (15 мг).
ЖХМС: т/ζ 354 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СРС13): δ 9,58 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,067,14 (м, 2Н), 6,48 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 2,46 (м, 2Н), 1,64-1,92 (м, 5Н), 1,42 (м, 2Н), 1,28 (м, 1Н) м.д.
Пример 54. 1 -Циклопентил-7 -метокси-3 -м-толил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-м-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (29 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-3-метилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 402 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СРС13): δ 9,46 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 5,06 (п, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 2,41 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,98 (м, 4Н), 1,32 (м, 2Н)
м.д.
Пример 55. 1-Циклопентил-7-метокси-3-п-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-п-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (26 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-4-метилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 402 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СРС13): δ 9,49 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,03 (п, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 2,43 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,08 (м, 4Н) и 1,24 (м,
2Н) м.д.
Пример 56. 8-Хлор-3-этил-1-(4-фторбутил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4,7-дихлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 84 ммоль) обрабатывают 4-фторбутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 7-хлор-4-(4фторбутиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (240 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (175 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,52 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Г, получая 8-хлор-3-этил-1-(4-фторбутил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (117 мг).
ЖХМС: т/ζ 380 [М+1]+.
Пример 57. 1 -Бутил-3 -этил-9-фтор-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион о
Этиловый эфир 4-хлор-6-фтор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,88 ммоль) обрабатывают бутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-бутиламино-6- 27 018462 фтор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (282 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (170 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,170 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 1-бутил-3-этил-9-фтор-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (105 мг).
ЖХМС: т/ζ 346 [М+1]+.
Пример 58. 1-Бутил-9-хлор-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион о
Этиловый эфир 4,6-дихлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,84 ммоль) обрабатывают бутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-бутиламино-6-хлор8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (230 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (155 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (155 мг, 0,45 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 1-бутил-9-хлор-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (87 мг).
ЖХМС: т/ζ 362 [М+1]+.
Пример 59. 9-Хлор-3-этил-1-(4-фторбутил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4,6-дихлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,836 ммоль) обрабатывают 4-фторбутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 6-хлор-4-(4фторбутиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (185 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (105 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (100 мг, 0,28 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 9-хлор-3-этил-1-(4-фторбутил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (54 мг).
ЖХМС: т/ζ 380 [М+1]+.
Пример 60. 1-Бутил-8-хлор-3-этил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4,7-дихлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,84 ммоль) обрабатывают бутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 7-хлор-4-бутиламино8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (210 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (125 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (0,37 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 8-хлор-3-этил-1-бутил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (75 мг).
ЖХМС: т/ζ 380 [М+1]+.
Пример 61. 3-Этил-9-фтор-1-(4-фторбутил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-6-фтор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,88 ммоль) обрабатывают 4-фторбутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 6-фтор-4-(4фторбутиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (175 мг). Полученный таким образом амино
- 28 018462 эфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (95 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (95 мг, 0,28 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-9-фтор-1-(4-фторбутил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (52 мг).
ЖХМС: т/ζ 364 [М+1]+.
Пример 62. 3 -Этил-1 -(4-фторбутил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 4-фторбутиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир
4-(4-фторбутиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (244 мг). Полученный таким образом аминоэфир гидролизуют до соответствующей кислоты с количественным выходом, используя общий способ Ό, и затем превращают в соответствующий этиламид (150 мг) в соответствии с общим способом Е. Вышеуказанный этиламид (145 мг, 0,45 ммоль) подвергают взаимодействию с метилхлорформиатом в соответствии с общим способом Е, получая 3-этил-1-(4-фторбутил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион (95 мг).
ЖХМС: т/ζ 346 [М+1]+.
Пример 63. 1 -Циклопентил-3-(4-фтор-3-метилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4 дион адЖ
1-Циклопентил-3-(4-фтор-3-метилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (25 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-фтор-4-изоцианато-2-метилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 420 [М+1]+.
Пример 64. 1 -Циклопентил-3-(3-фтор-4-метилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
<4
-Циклопентил-3-(3-фтор-4-метилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (28 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-фтор-5-изоцианато-2-метилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 420 [М+1]+.
Пример 65. 1 -Циклопентил-7 -метокси-3 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
I
1-Циклопентил-7-метокси-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (32 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1изоцианато-3-метоксибензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 418 [М+1]+.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,50 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,04 (п, 1Н), 4,17 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,04-2,20 (м, 4Н), 1,24 (м, 2Н) м.д.
- 29 018462
Пример 66. 1 -Циклопентил-3 -(3 -фторфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-3-(3-фторфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (23 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-фтор3-изоцианатобензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 406 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,45 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 5,06 (п, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 2,42 (м, 2Н), 2,06-2,18 (м, 4Н), 1,26 (м, 2Н) м.д.
Пример 67. 1-Циклопентил-3-(4-дифторметоксифенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
-Циклопентил-3 -(4-дифторметоксифенил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион (19 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-дифторметокси-4-изоцианатобензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 454 [М+1]+.
Пример 68. 1-Циклопентил-7-метокси-3-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион р
-Циклопентил-7 -метокси-3 -(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион (24 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-4-трифторметоксибензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 472 [М+1]+.
Пример 69. 1-Циклопентил-7-метокси-3-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (21 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-2-трифторметилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 456 [М+1]+.
Пример 70. 1-Циклопентил-7-метокси-3-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-ил)-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (25 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кисло
- 30 018462 ты (0,1 ммоль) и 3-изоцианато-5-метил-2-трифторметилфурана (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 4 60 [М+1]+.
Пример 71. 1 -Циклопентил-7 -метокси-3 -(3 -метилбензил)-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-(3-метилбензил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (18 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианатометил-3-метилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 416 [М+1]+.
Пример 72. 3-(3-Хлорфенил)-7-метокси-1 -(4-метилциклогексил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
3-(3-Хлорфенил)-7-метокси-1-(4-метилциклогексил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (115 мг) получают из этилового эфира 8-метокси-4-(4-метилциклогексиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,44 ммоль) и 1-хлор-3-изоцианатобензола (0,66 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 450 [М+1]+.
Пример 73. 3-(3 -Хлорфенил)-1 -циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
3-(3-Хлорфенил)-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (55 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,48 ммоль) и 1-хлор-3-изоцианатобензола (0,72 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 422 [М+1]+.
Пример 74. 1 -Циклопентил-3 -(3,5 -диметилфенил) -7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с] хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-3-(3,5-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (33 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,32 ммоль) и 1-изоцианато-3,5-диметилбензола (0,48 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 416 [М+1]+.
Пример 75. 1 -Циклопентил-3 -(3 -этилфенил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-3-(3-этилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (89 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,32 ммоль) и 1-этил-3-изоцианатобензола (0,48 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 416 [М+1]+.
- 31 018462
Пример 76. 1-Циклопентил-3-(2,3-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-3-(2,3-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (22 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,32 ммоль) и 1-изоцианато-2,3-диметилбензола (0,48 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 416 [М+1]+.
Пример 77. 1-Циклопентил-3-(2,5-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-3-(2,5-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (46 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,32 ммоль) и 1-изоцианато-2,5-диметилбензола (0,48 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 416 [М+1]+.
Пример 78. 7-Метокси-1-(4-метилциклогексил)-3-м-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
7-Метокси-1-(4-метилциклогексил)-3-м-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (135 мг) получают из этилового эфира 8-метокси-4-(4-метилциклогексиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,29 ммоль) и 1-изоцианато-3-метилбензола (0,44 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 430 [М+1]+.
Пример 79. 1-Циклопентил-7-метокси-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (19 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-3-нитробензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 433 [М+1]+.
Пример 80. 1-Циклопентил-7-метокси-3-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (27 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-3-нитробензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 456 [М+1]+.
Пример 81. 1-Циклопентил-3-(3,4-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
- 32 018462
1-Циклопентил-3-(3,4-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (106 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,32 ммоль) и 1-изоцианато-3,4-диметилбензола (0,48 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 416 [М+1]+.
Пример 82. 1-Циклопентил-7-метокси-3-о-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-7-метокси-3-о-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (24 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-2-метилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 402 [М+1]+.
Пример 83. 1-Бутил-7-метокси-3-м-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Бутил-7-метокси-3-м-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (17 мг) получают из этилового эфира 4-бутиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-3метилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 390 [М+1]+.
Пример 84. 3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
3-Бензо[1,3]диоксол-3-ил-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (33 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 5-изоцианатобензо[1,3]диоксола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 432 [М+1]+.
Пример 85. 1 -Циклопентил-3 -индан-5 -ил-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
1-Циклопентил-3-индан-3-ил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (21 мг) получают этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль)
5-изоцианатоиндана (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 428 [М+1]+.
Пример 86. 1-Циклопентил-7-метокси-3-фенэтил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион охиэ ίΡιι'0
1-Циклопентил-7-метокси-3-фенэтил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (20 мг) получают этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) (2-фенил)этилизоцианата (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 416 [М+1]+.
из и
из и
- 33 018462
Пример 87.
2,4-дион
3-(3-Хлорфенил)-1-(4,4-дифторциклогексил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают 4,4-дифторциклогексиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-(4,4-дифторциклогексиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (192 мг). Полученный таким образом аминоэфир (92 мг, 0,25 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-хлор-3-изоцианатобензолом в соответствии с общим способом С, получая 3-(3-хлорфенил)-1-(4,4-дифторциклогексил)-7-метокси-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (69 мг).
ЖХМС: т/ζ 472 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,56 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,067,14 (м, 2Н), 6,48 (м, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 2,84 (м, 2Н), 2,23 (м, 2Н), 1,80-2,00 (м, 4Н) м.д.
Пример 88. трет-Бутиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо [5,4-с]хинолин-1 -ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,77 ммоль) обрабатывают трет-бутиловым эфиром 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-иламино)-8-метоксихинолин-3карбоновой кислоты (1,48 г). Полученный таким образом аминоэфир (500 мг, 1,17 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-хлор-3-изоцианатобензолом в соответствии с общим способом С, получая третбутиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг).
ЖХМС: т/ζ 537 [М+1]+.
Пример 89. Дигидрохлорид 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-диона
Дигидрохлорид 3 -(3 -хлорфенил)-7-метокси-1 -пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4диона (415 мг) получают в соответствии с общим способом С из трет-бутилового эфира 4-[3-(3хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-1-ил]пиперидин-1 карбоновой кислоты (475 мг, 0,89 ммоль).
ЖХМС: т/ζ 437 [М+1]+.
Пример 90. 1-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
2,4-дион
1-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион (45 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и ацетилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 479 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,59 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,107,18 (м, 2Н), 6,48 (м, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,58-3,78 (м,
- 34 018462
3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,78 (м, 2Н) м.д.
Пример 91. 1-(1 -Бензоилпиперидин-4-ил)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
2,4-дион о
1-(1 -Бензоилпиперидин-4-ил)-3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион (51 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и бензоилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 541 [Μ+1]+.
Пример 92. 3-(3 -Хлорфенил)-1 -(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7 -метокси-1 Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион
-(3 -Хлорфенил)-1 -(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион (47 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и метансульфонил хлорида.
ЖХМС: т/ζ 515 [Μ+1]+.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,56 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,097,18 (м, 2Н), 6,48 (м, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 4,02 (м, 2Н), 3,80-3,92 (м, 7Н), 1,84 (м, 2Н) м.д.
3-(3-Хлорфенил)-7-метокси-1-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-1НПример 93.
пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
-(3 -Хлорфенил)-7 -метокси-1-[1 -(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион (51 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и метансульфонилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 543 [Μ+1]+.
Пример 94. Диметиламид 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -сульфоновой кислоты
Диметиламид 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]пиперидин-1-сульфоновой кислоты (48 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и Ν,Ν-диметилсульфамоилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 544 [Μ+1]+.
- 35 018462
Пример 95. 1-(1 -Бензолсульфонилпиперидин-4-ил)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион
1-(1 -Бензолсульфонилпиперидин-4-ил)-3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-
2,4-дион (51 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и бензолсульфо нилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 577 [М+1]+.
Пример 96. 3 -(3 -Хлорфенил)-1-[1 -(1,1 -диоксотетрагидро-1 /.-6-тиофен-3 -сульфонил)пиперидин-4ил] -7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион
-(3 -Хлорфенил)-1-[1 -(1,1 -диоксотетрагидротиофен-3 -сульфонил)пиперидин-4-ил] -7 -метокси-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (51 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-сульфонилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 619 [М+1]+.
Пример 97. Этиламид 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Этиламид 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (40 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и этилизоцианата.
ЖХМС: т/ζ 508 [М+1]+.
Пример 98. Изопропиламид 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Изопропиламид 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (39 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,10 ммоль) и изопропилизоцианата.
ЖХМС: т/ζ 508 [М+1]+.
- 36 018462
Пример 99. 3-(2-Хлорфенил)-7-метокси-1 -(4-метилциклогексил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
3-(2-Хлорфенил)-7-метокси-1-(4-метилциклогексил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (50 мг) получают из этилового эфира 8-метокси-4-(4-метилциклогексиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,164 ммоль) и 1-хлор-2-изоцианатобензола (0,25 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 450 [М+1]+.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,58 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,54-7,59 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 6,42 (м, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 2,71 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,65 (м, 4Н), 1,56 (м, 1Н), 1,08 (д, 3Н) м.д.
Пример 100. 3-(4-Хлорфенил)-7-метокси-1-(4-метилциклогексил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион
3-(4-Хлорфенил)-7-метокси-1-(4-метилциклогексил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (55 мг) получают из этилового эфира 8-метокси-4-(4-метилциклогексиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,164 ммоль) и 1-хлор-4-изоцианатобензола (0,25 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 450 [М+1]+.
Пример 101. Изопропиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо [5,4-с]хинолин-1 -ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с]хинолин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (47 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,105 ммоль) и изопропилхлорформиата.
ЖХМС: т/ζ 523 [М+1]+.
Пример 102. Этиловый эфир транс-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо [5,4-с] хинолин-1 -ил] циклогексанкарбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0.94 ммоль) обрабатывают этиловым эфиром транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4-(транс-4-этоксикарбонилциклогексиламино)хинолин-3карбоновой кислоты (207 мг). Полученный таким образом аминоэфир (200 мг, 0,50 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-хлор-3-изоцианатобензолом в соответствии с общим способом С, получая этиловый эфир транс-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]циклогексанкарбоновой кислоты (175 мг).
ЖХМС: т/ζ 508 [М+1]+.
- 37 018462
Пример 103. Гидрохлорид транс-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо [5,4-с] хинолин-1 -ил] циклогексанкарбоновой кислоты
Гидрохлорид транс-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с]хинолин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (31 мг) получают в соответствии с общим способом I из этилового эфира транс-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с]хинолин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (75 мг, 0,15 ммоль).
ЖХМС: т/ζ 480 [М+1]+.
Пример 104. Этиловый эфир цис-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,94 ммоль) обрабатывают этиловым эфиром цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 8-метокси-4-(цис-4-этоксикарбонилциклогексиламино)хинолин-3-карбоновой кислоты (198 мг). Полученный таким образом аминоэфир (175 мг, 0,44 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-хлор-3-изоцианатобензолом в соответствии с общим способом С, получая этиловый эфир цис-4[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]циклогексанкарбоновой кислоты (138 мг).
ЖХМС: т/ζ 508 [М+1]+.
Пример 105. Гидрохлорид цис-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо [5,4-с] хинолин-1 -ил] циклогексанкарбоновой кислоты
Гидрохлорид цис-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с]хинолин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (35 мг) получают в соответствии с общим способом I из этилового эфира цис-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (75 мг, 0,15 ммоль).
ЖХМС: т/ζ 480 [М+1]+.
Пример 106. 3-(3-Хлорфенил)-1-циклогексил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
3-(3-Хлорфенил)-1-циклогексил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (30 мг) получают из этилового эфира 4-циклогексиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-хлор3-изоцианатобензола (0,15 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 436 [М+1]+.
- 38 018462
Пример 107. трет-Бутиловый эфир 4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро2Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (110 мг) получают из этилового эфира 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-иламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,31 ммоль) и 5-изоцианатобензо[1,3]диоксола (0,465 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 547 [М+1]+.
Пример 108. Дигидрохлорид 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона
Дигидрохлорид 3 -бензо [ 1,3]диоксол-5 -ил-7-метокси-1 -пиперидин-4-ил-1 Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-диона (88 мг) получают в соответствии с общим способом С из трет-бутилового эфира 4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 183 ммоль).
ЖХМС: т/ζ 447 [М+1]+.
Пример 109. 3 -Бензо [ 1,3]диоксол-5-ил-1-(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7 -метокси-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
-Бензо [ 1,3]диоксол-5 -ил-1-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион (45 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (50 мг, 0,1 ммоль) и метансульфонилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 525 [М+1]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,52 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,706,76 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,26 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,14 (т, 3Н) м.д.
Пример 110. 3-(1-Циклопентил-7-метокси-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-3ил)бензонитрил
3-(1 -Циклопентил-7-метокси-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-3 ил)бензонитрил (19 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 3-изоцианатобензонитрила (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 413 [М+1]+.
- 39 018462
Пример 111. 1-Циклопентил-7-метокси-3-(3-метилсульфанилфенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
2,4-дион
-Циклопентил-7 -метокси-3 -(3 -метилсульфанилфенил)-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион (28 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 1-изоцианато-3-метилсульфанилбензола (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 434 [М+1]+.
Пример 112. 1-Циклопентил-3-(3-метансульфонилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-
2,4-дион
О.
-Циклопентил-3 -(3 -метансульфонилфенил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион (21 мг) получают в соответствии с общим способом 1 из 1-циклопентил-7-метокси-3-(3метилсульфанилфенил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (21 мг, 0,5 ммоль).
ЖХМС: т/ζ 466 [М+1]+.
Пример 113. трет-Бутиловый эфир 3-[(К)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо [5,4-с] хинолин-1 -ил] пирролидин-1 -карбоновой кислоты .о
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (266 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают трет-бутиловым эфиром (К)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-((К)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-иламино)-8метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (381 мг). Полученный таким образом аминоэфир (208 мг, 0,5 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-хлор-3-изоцианатобензолом в соответствии с общим способом С, получая трет-бутиловый эфир 3-[(К)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (194 мг).
ЖХМС: т/ζ 523 [М+1]+.
Пример 114. Дигидрохлорид (К)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пирролидин-3-ил-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-диона
ΗΝ
Дигидрохлорид (К.)-3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1-пирролидин-3 -ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-
2,4-диона (59 мг) получают в соответствии с общим способом С из трет-бутилового эфира 3-[(К)-3-(3хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-1-ил]пирролидин-1 карбоновой кислоты (105 мг, 0,2 ммоль).
ЖХМС: т/ζ 423 [М+1]+.
Пример 115. 3-(3-Хлорфенил)-1-((К)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-7-метокси-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион ’С1
-(3 -Хлорфенил)-1 -((Я)-1 -метансульфонилпирролидин-3 -ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион (29 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида (К)-3-(3
- 40 018462 хлорфенил)-7-метокси-1-пирролидин-3-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (42 мг, 0,1 ммоль) и метансульфонилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 501 [М+1]+.
Пример 116. трет-Бутиловый эфир 3-[(8)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо [5,4-с] хинолин-1 -ил] пирролидин-1 -карбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (266 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают трет-бутиловым эфиром (8)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-((8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-иламино)-8метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (345 мг). Полученный таким образом аминоэфир (208 мг, 0,5 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-хлор-3-изоцианатобензолом в соответствии с общим способом С, получая трет-бутиловый эфир 3-[(8)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (177 мг).
ЖХМС: т/ζ 523 [М+1]+.
Пример 117. Дигидрохлорид (8)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пирролидин-3-ил-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-диона
Дигидрохлорид (8)-3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1-пирролидин-3 -ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-
2,4-диона (53 мг) получают в соответствии с общим способом С из трет-бутилового эфира 3-[(8)-3-(3хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-1-ил]пирролидин-1 карбоновой кислоты (105 мг, 0,2 ммоль).
ЖХМС: т/ζ 423 [М+1]+.
Пример 118. 3-(3-Хлорфенил)-1-((8)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-7-метокси-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
-(3 -Хлорфенил)-1 -((8)-1-метансульфонилпирролидин-3 -ил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион (27 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида (8)-3-(3хлорфенил)-7-метокси-1-пирролидин-3-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (42 мг, 0,1 ммоль) и метансульфонилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 501 [М+1]+.
Пример 119. 3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(2-метансульфонилэтил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион
Этиловый эфир 4-хлор-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (266 мг, 1.0 ммоль) обрабатывают
2-метансульфонилэтиламином в соответствии с общим способом В, получая этиловый эфир 4-(2-метансульфонилэтиламино)-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (305 мг). Полученный таким образом аминоэфир (70 мг, 0,2 ммоль) подвергают взаимодействию с 5-изоцианатобензо[1,3]диоксолом в соответствии с общим способом С, получая 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(2-метансульфонилэтил)-7метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион (43 мг).
ЖХМС: т/ζ 471 [М+1]+.
- 41 018462
Пример 120. 1-Циклопентил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион
-Циклопентил-3 -(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион (18 мг) получают из этилового эфира 4-циклопентиламино-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и 6-изоцианато-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (0,5 ммоль) в соответствии с общим способом С.
ЖХМС: т/ζ 446 [М+1]+.
Пример 121. 3-(3 -Хлорфенил)-1 -(1 -этансульфонилпиперидин-4 -ил)-7-метокси-1 Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион
-(3 -Хлорфенил)-1 -(1 -этансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион (32 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (40 мг) и этансульфонилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 529 [М+1]+.
Пример 122. 3-(3-Хлорфенил)-1-(1-метансульфонилметансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
-(3 -Хлорфенил)-1 -(1 -этансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион (42 мг) получают в соответствии с общим способом Н из дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (40 мг) и метансульфонилметансульфонилхлорида.
ЖХМС: т/ζ 594 [М+1]+.
Пример 123. Метиламид 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты
3-(3-Хлорфенил)-1-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион (30 мг) получают, осуществляя взаимодействие дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (75 мг) с карбонилдиимидазолом и метиламином.
ЖХМС: т/ζ 494 [М+1]+.
Пример 124. Метиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 42 018462
Метиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с]хинолин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (35 мг) получают, осуществляя взаимодействие дигидрохлорида 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-диона (40 мг) с карбонилдиимидазолом и метиламином.
ЖХМС: т/ζ 495 [М+1]+.
Пример 125. 3-(3-Хлорфенил)-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4с]хинолин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение получают, используя те же процедуры, которые раскрыты для получения 3 -(3 -хлорфенил)-1 -(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-диона.
ЖХМС: т/ζ 515 [М+1]+.
Пример 126. 3-(3-Хлорфенил)-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-илметил)-7-метокси-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион
Указанное в заголовке соединение получают, используя те же процедуры, которые раскрыты для получения 3 -(3 -хлорфенил)-1 -(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-диона, используя трет-бутиловый эфир 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
ЖХМС: т/ζ 529 [М+1]+.
Пример 127. №{4-[(§)-(3-Хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] трансциклогексил}метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, используя те же процедуры, которые раскрыты для получения 3 -(3 -хлорфенил)-1 -(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-диона, используя трет-бутиловый эфир транс-(4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты, за исключением того, что циклизацию осуществляют в соответствии с общим способом К.
ЖХМС: т/ζ 529 [М+1]+.
Пример 128. №{3-[3-(3-Хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с]хинолин-1 -ил] пропил}метансульфонамид
н
А
Указанное в заголовке соединение получают, используя те же процедуры, которые раскрыты для получения 3 -(3 -хлорфенил)-1 -(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-диона, за исключением того, что циклизацию аминоэфира осуществляют в соответствии с общим способом К.
ЖХМС: т/ζ 489 [М+1]+.
Биологические примеры.
Соединения настоящего изобретения включают ингибиторы синтеза ΤΝΕ-α. Соединения можно анализировать ίη νίίΓΟ по их способности ингибировать накопление ΤΝΕ-α в клеточных культурах. Связывание ингибитора можно также измерить, используя введение радиометки в ингибитор перед осущест
- 43 018462 влением связывания, выделяя ингибитор или комплекс и определяя количество радиомеченых связей. Альтернативно, связывание ингибитора можно определить, осуществляя конкурентный эксперимент, в котором новые ингибиторы инкубируют с известными радиолигандами. Соединения можно также анализировать по их способности воздействовать на клеточные или физиологические функции, опосредствованные активностью. Способы анализа каждой из указанных активностей раскрыты в рассматриваемом описании или известны специалистам.
Обычно варианты соединений настоящего изобретения, пригодные для фармацевтических применений, могут иметь представляющие интерес ингибирующие эффективности (ИК50) ниже чем 100 мкМ. В одном из вариантов настоящего изобретения, пригодном для фармацевтических применений, ИК50 для указанного варианта соединений в отношении представляющего интерес белка составляет около 50 мкМ. Для конкретных применений могут быть полезны более низкие значения ингибирующей эффективности. Так, в другом варианте соединения настоящего изобретения могут ингибировать ΤΝΡ-α при ИК50 в интервале значений менее чем 10 мкМ.
Соединения настоящего изобретения вызывают важные и измеримые фармакологические реакции.
Анализ цельной человеческой крови.
Кровь отбирают, используя пункцию из вены здорового донора-человека. Предпочтительно, чтобы все доноры были предварительно проверены на наличие заболеваний, передаваемых половым путем, а также на ВИЧ и были осмотрены врачом. Кровь отбирают в 50 см3 шприцы, содержащие по 0,5 мл натрийгепарина (ΒΌ, 5000 Ед/мл). Обычно от каждого донора получают 100-150 мл гепаринизированной крови.
В третий 50 см3 шприц кровь отбирают без гепарина. Негепаринизированную кровь немедленно переливают в 5-6-8 мл ампулы для коагулирования (с красно-серым колпачком), содержащие гелевую пробку (ВесЮп Оюктеоп).
Сгустки крови выделяют центрифугированием при 1200x2 в течение 15 мин. Сыворотку удаляют, помещают в стерильную ампулу и сохраняют.
Соединения получают в виде исходных растворов в ДМСО. Все соединения получают как 20 мМ растворы и затем осуществляют серийные разбавления в ДМСО. Конечные ДМСО концентрации в анализе не превышают 0,5%.
Соединения добавляют в стерильные полипропиленовые блоки с глубокими лунками (Согшпд), а затем добавляют 360 мкл гепаринизированной крови. Блоки покрывают полоской липкой фольги, затем переворачивают для перемешивания.
Блоки, содержащие соединение и кровь, помещают в инкубатор при 37°С на 30 мин.
Приготавливают исходный раствор ЕР8, используя сохраненную человеческую сыворотку. Для приготовления исходного раствора добавляют 1 мкл ЬР8 (5 мг/мл; 81дта Са! # Ь3024) к 5 мл человеческой сыворотки. В каждую лунку добавляют 40 мкл сыворотки, содержащей ЕР8. Накрывают фольгой и перемешивают, переворачивая блок. Если кровь не свертывается или демонстрирует экстенсивный гемолиз, ЬР8 можно получить аналогичным образом, используя человеческую сыворотку типа АВ (СатЬгех).
После 4-часового инкубирования при 37°С блоки центрифугируют при 1000x2 для полного осаждения ВВС.
Полученную плазму собирают и помещают в 96-луночный полипропиленовый планшет и хранят при 4°С.
Образцы тестируют в отношении ΤΝΡ или других цитокинов в соответствии с инструкциями изготовителя (ΤΝΡ ЕЫ8Л; Κ&Ό 8уЧет5. Са! # ΌΥ210). Для тестирования в отношении ΤΝΡ образцы разбавляют 1:20, используя РВ8 + 1% В8Л.
Анализ синтеза ΤΝΡ человеческими РВМС.
Человеческие РВМС получают из 1еикорак от здорового донора-человека.
Обычно всех доноров предварительно проверяют на наличие 8ΤΌ, ВИЧ и подвергают врачебному осмотру. Одну из двух ампул оттаивают при 37°С и затем снова суспендируют в 45-85 мл ВРМ1 + 10% РВ8 до конечной концентрации 2,5х106 клеток/мл. Повторно суспендированные клетки фильтруют для удаления всех крупных сгустков (ВР Ра1соп Се11 Чгатег, 70 мкМ. Са! #352350). 100 мкл клеток добавляют в каждую из 96 лунок планшета с культурой тканей (Согшпд СоДаг # 3595) и уравновешивают во влажном инкубаторе с 5% СО2 при 37°С в течение 30 мин.
Приготовление соединений для добавления к клеткам: все соединения находятся в исходных ДМСО растворах при 20 мМ. Рабочий исходный раствор для тестирования клеток получают в виде 4x концентрированного материала в ВРМ1 + 10% РВ8. Соединения помещают в полипропиленовый блок и затем разбавляют соответствующим количеством ВРМ1 + 10% РВ8. Обычно 2,6 мкл 20 мМ исходного раствора разбавляют до 650 мкл конечного объема, достигая 80 мкМ исходной концентрации в исходных растворах. ВРМ1 добавляют в исходный раствор в ДМСО, вводя с помощью пипетки в ампулу или блок. Затем осуществляют серийные разбавления соединения, используя ВРМ1 + 10% РВ8. Конечные ДМСО концентрации не превышают 0,5% в анализе.
- 44 018462
Соединения добавляют к клеткам в виде 4х рабочего исходного раствора. 50 мкл соединения, полученного, как указано выше, добавляют к клеткам и снова уравновешивают во влажном инкубаторе с 5% СО2 при 37°С в течение 30 мин.
Исходный раствор ЕР8 получают, используя КРМ1 + 10% ЕВ8. Для получения исходного раствора 2,8 мкл ЬР8 (5 мг/мл; 81дта Са1 # Ь3024) добавляют к 35 мл среды. 50 мкл ЬР8 в среде добавляют к клеткам. К контрольным культурам без ЬР8 добавляют только КРМ1 + 10% ЕВ8. После инкубирования в течение ночи при 37°С собирают надосадочную жидкость клеточных культур и хранят в полипропиленовом 96-луночном планшете.
Образцы тестируют в отношении ΤΝΡ в соответствии с инструкциями изготовителя (ΤΝΡ ЕЬ18Л; Κ&Ό 8у8(ет8, Са( # ΌΥ210). Осуществляют серийные разбавления образцов, используя РВ8 + 1% В8Л до соответствующей степени разбавления для приготовления клеток, обычно как разбавления 1:4 или 1:6.
Результаты ингибирование ΤΝΡ выбранными соединениями настоящего изобретения представлены в табл. 1.
Таблица 1
Пример й· Ингибирование ΤΝΕ (мкМ) Пример й‘ Ингибирование ΤΝΕ (мкМ) Пример Ν' Ингибирование ΤΝΕ (мкМ)
1 0,18 4 14,2 5 0,27
10 0,41 16 0, 68 17 0, 39
18 1,1 28 3,5 29 0, 92
30 2, 5 32 2, 6 33 20
34 3,6 37 20 38 0, 45
39 1,3 41 0,5 45 0,2
46 1 47 0,9 48 1,4
51 0,03 54 0,006 55 0,163
72 0, 004 73 0, 009 75 0, 006
78 0, 001 83 0, 001 84 0,002
87 0,002 88 0, 001 89 0,005
90 0, 002 91 0,001 92 0,0024
93 0,0004 94 0,0004 95 0,001
96 0,0004 97 0,0006 98 0,0003
99 0,02 100 0, 0009 103 0,001
106 0, 004 107 0,001 108 0,45
109 0,008 110 0,123 111 0,074
112 0,28 113 0,0003 114 0,031
115 0,029 116 0,002 117 1,0
118 0,029 120 0, 24 124 50
126 0,002 127 0,006
Получение мононуклеарных клеток человеческой периферической крови из донорных 1еикорак.
Человеческие донорные 1еикорак получают от здоровых людей-доноров (Лиа1уйса1 Вю1одюа1 Зегуюез). Донорные 1еикорак8 получают с доставкой в течение ночи. Все упаковки крови поставляют в условиях холода в абсорбентном упаковочном материале.
Донорный 1еикорак открывают в асептических условиях, в боксе, используя скальпель или новое бритвенное лезвие, очищенное спиртом.
- 45 018462
Донорные клетки декантируют в 180 мл коническую полипропиленовую ампулу (№11депе Ыипс # С848; У^В #21020-500 или ВИ (иЬе (У^В #21008-943). Обычно из донорного 1еикорак получают 70-90 мл клеток.
Упаковочный контейнер промывают 50 мл стерильного сбалансированного солевого раствора Хэнкса (НВ88; [пуПгодеп те/о рйепо1 гей). Декантируют в клетки.
Клеточную суспензию доводят до конечного объема 180 мл, используя НВ88 при комнатной температуре.
Добавляют 30 мл клеточной суспензии в каждую из 6x50 мл конических пробирок (Сотшпд).
Покрывают клеточную суспензию 15 мл гистопак (НкФрацие 1,077 г/мл; 81дта 10771) при комнатной температуре. Используют 50 мл шприц и иглу для спинномозговых инъекций 18 ОЛ 6 дюймов (ВИ #408360; 1,2x152 мМ; 18 ОЛ), чтобы ввести гистопак, не нарушая поверхность.
Пробирки центрифугируют в течение 30 мин при 400хд при комнатной температуре. Тормозное устройство на центрифуге должно быть отключено.
Среду из пробирок отсасывают, стараясь не нарушить клетки на поверхности. Удаляют с поверхности РВМС отсасыванием, стараясь не нарушить остаточный осадок эритроцитов.
Клетки собирают и снова суспендируют до 200 мл. Распределяют в 4x50 мл полипропиленовые пробирки и центрифугируют при 400хд в течение 10 мин. Отсасывают надосадочную жидкость и снова суспендируют клетки в 100 мл НВ88. Дважды повторяют стадию центрифужной промывки. Полученные в конце осадки снова суспендируют в 50 мл НВ88 и фильтруют для удаления всех крупных сгустков. (ВИ Еа1соп Се11 кйшпег, 70 ИМ. Са1 #352350).
Клетки подсчитывают, используя гемацитометр. Разбавляют 0,5 мл клеток в 9,5 мл НВ88 и подсчитывают. Определяют количество клеток.
Клетки осаждают при 400хд в течение 10 мин. Снова суспендируют клетки в фетальной телячьей сыворотке (термоинактивированной; Iην^ΐ^одеη), содержащей 6% ДМСО до конечной концентрации 1 х 108 клеток/мл.
Отбирают аликвоты клеток в криоампулы в количестве 1 мл в ампулу.
Помещают клетки в блоки для замораживания клеток и помещают их в морозильник при -80°С на ночь.
Вынимают клетки из морозильника и помещают в хранилище с жидким азотом.
Перед использованием клеток в профильных анализах определяют способность клеток реагировать на ЬР8 (липополисахариды ЕксйепсЫа сой 0111:В4; 81дта С.’а1 #Ь3024, 5 мг вновь суспендированные в 1 мл ВРМЦ и 8100Й (телячий 8100Й; Са1Ьюсйеш, Са1 #559290, вновь суспендированный в 1 мл ВРМI + 10% ЕВ8).
Оттаивают одну из ампул с клетками и снова суспендируют в 40 мл ВРМI (АТСС; Са1 #30-2001) + 10% фетальной телячьей сыворотки до конечной концентрации 2,5х 106 клеток/мл.
Помещают 100 мкл клеток в каждую лунку 96-луночного планшета для культуры тканей (Сотшпд Сойаг #3595) и уравновешивают во влажном инкубаторе с 5% СО2 при 37°С в течение 30 мин.
Добавляют 100 мкл ВРМI + 10% ЕВ8 с добавлением или без добавления ЬР8 (100 нг/мл) или 8100 (20 мкг/мл).
После инкубирования в течение ночи при 37°С собирают надосадочную жидкость и хранят в полипропиленовом 96-луночном планшете при 4°С.
Образцы тестируют на содержание ΤΝΕ или других цитокинов в соответствии с инструкциями изготовителя (ΤΝΕ ЕЫ8А; В&И 8уйет5. Са1 #ИУ210). Осуществляют серийное разбавление образцов, используя РВ8 + 1% В8А до получения подходящей степени разбавления для клеточного препарата.
Анализ ингибирования РИЕ4.
Аналитический набор для анализа фосфодиэстеразы, основанный на ТВ-ЕВЕТ, от Мо1еси1аг Иеуюек используют для выяснения того, действительно ли указанные соединения являются непосредственными ингибиторами фермента РИЕ4. Используя рофлумиласт (Войишйак!) в качестве позитивного контроля, соединения настоящего изобретения тестируют относительно меченного флуоресцином сАМР субстрата. Принцип анализа основан на связывании нуклеотидмонофосфата, вырабатываемого при превращении сАМР в 5'АМР за счет РИЕ в 'ОМАР связывающий реагент, который, в свою очередь, также связывается с отдельным комплексом, содержащим тербий (ТЬ)-донорную молекулу. Близость флуоресцинированного 5'АМР с донором ТЬ обеспечивает флуоресцентный резонансный перенос энергии. Ингибитор РИЕ должен уменьшать превращение сАМР в 5'АМР, тем самым уменьшая количество монофосфата, который связывается со связывающим ГМАР реагентом и уменьшает результирующий ЕВЕТ сигнал.
Следующая процедура была осуществлена для получения раскрытых далее экспериментальных данных.
Аналитический буфер получают, разбавляя 5х поставляемый буфер на основе Ттеееп 1:5 в воде и получая 1х буфер. К полученному буферу добавляют необходимые добавки (ИТТ или МпС12). В отдельном 96-луночном полипропиленовом планшете осуществляют разбавления соединения в аналитическом
- 46 018462 буфере. Приготавливают отдельные микроцентрифужные пробирки с РЭЕ4В и РОЕ4Э в соответствии с планом анализа - в аналитическом буфере. Пробирки хранят на льду. Концентрацию фермента, указанную в плане анализа, разбавляют 1:4. Раствор ЕАМ-сАМР субстрата получают в соответствии с планом анализа. 5 мкл соединения переносят из полипропиленового планшета в черный 384-луночный планшет. Указанный планшет коротко центрифугируют, чтобы убедиться в том, что все 5 мкл оказались на дне. Вплоть до 80 мкл полученного раствора РЭЕ4В фермента переносят в чередующиеся лунки в ряду Ν 384-луночного планшета, начиная с лунки N1. Вплоть до 80 мкл полученного раствора РЭЕ4В фермента переносят в чередующиеся лунки в ряду О 384-луночного планшета, начиная с лунки О2. Раствор сАМР субстрата переносят в нижний ряд отдельного 96-луночного планшета. 5 мкл ферментного раствора из резервуарного ряда (Ν или О) переносят в каждую из лунок, содержащих соединения, в соответствии с предложенной схемой. Затем 10 мкл сАМР субстрата переносят в указанные лунки. Порядок переноса вначале субстрат или вначале фермент можно изменять в зависимости от того, что является оптимальным. Конечная концентрация сАМР составляет 100 нМ в реакции. 20 мкл аналитического буфера переносят пипеткой в отдельные лунки - они являются пустыми. Планшет закрывают алюминиевой фольгой и инкубируют при 30°С в течение 90 мин. Получают ТК-ЕКЕТ раствор. 4 мл 1х 1МАР буфера А добавляют к 6 мл 1МАР буфера В. К этому добавляют 25 мкл (1/800 от 20 мл) связывающих шариков и перемешивают переворачиванием. 60 мкл полученной таким образом смеси переносят пипеткой в 2 из лунок, содержащих пустой аналитический буфер. Затем 49,7 мкл (1/400 от оставшегося объема) донорного ТЬ раствора добавляют к оставшемуся ТК-ЕКЕТ раствору и перемешивают переворачиванием. 60 мкл полученного раствора переносят пипеткой в оставшиеся 2 пустые лунки, содержащие аналитический буфер. Раствор ТК-ЕКЕТ выливают в пипеточный резервуар и используют многоканальную пипетку, чтобы ввести 60 мкл раствора во все аналитические лунки. Лунки покрывают полоской фольги и инкубируют по меньшей мере 3 ч или в течение ночи в темноте (например, в шкафу) при комнатной температуре. Планшет считывают, используя считывающее устройство Епу18ЮП Ксайсг: эмиссия 1: 520/эмиссия 2: 486/испускание: 340. Зеркало: ИтЬеШЕегоие (ИУ).
Представленные ниже данные получены в результате описанной выше процедуры (табл. 2).
Таблица 2
Пример Ν» ΕΌΕ4Β2 ИК50 (НМ) ΡϋΕ4ϋ ИК50 (нМ) Пример Ν' ΡΟΕ4Β2 ИК50 (НМ) ΡϋΕ4Ο ИК50 (НМ)
30 17000 25000 32 25000 25000
33 12400 25000 51 126 616
54 78 338 84 513 827
92 68 151 103 17 55
115 49 163 118 80 206
121 26 59 122 39 80
127 25 73
Наблюдаемые специфические фармакологические реакции могут меняться в соответствии с и в зависимости от выбранного конкретного активного соединения или от того, присутствуют ли фармацевтические носители, а также от используемого типа композиции и способа его введения, и такие ожидаемые варианты или различия в полученных результатах рассматриваются в соответствии с практикой настоящего изобретения.
Хотя в описании проиллюстрированы и подробно раскрыты конкретные варианты настоящего изобретения, настоящее изобретение ими не ограничено. Приведенные выше подробные описания представлены в качестве примера настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение. Специалистам должны быть очевидны его модификации, и все модификации, которые не выходят за рамки сущности настоящего изобретения, включены в объем прилагаемой формулы настоящего изобретения.

Claims (24)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где А1 представляет собой О;
А2 представляет собой О;
и представляет собой Ν;
V представляет собой С-О-СН3; представляет собой С-Н;
X представляет собой С-Н;
Υ представляет собой С-Н;
Ζ представляет собой С-Н;
Л1 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен С(О)-О-Л9 или А'Н-8О;-И' ; или
Л1 представляет собой пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-Л9 или -§О210; или
Л1 представляет собой 1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х-6-тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-ил;
Л2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами или С1-42алкилами; или
Л2 представляет собой фурил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен одним или более С1-42алкилами или С1-12галогеналкилами; или
Л2 представляет собой 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил;
Л9 представляет собой водород или Сыгалкил;
Л10 представляет собой Ц^алкил.
2. Соединение по п.1, где Л1 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-Л9.
3. Соединение по п.2, где Л1 представляет собой цикло пентил.
4. Соединение по п.2, где Л1 представляет собой циклогексил, замещенный -С(О)-О-Л9.
5. Соединение по п.4, где Л9 представляет собой водород.
6. Соединение по п.1, где Л1 представляет собой пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, каждый из которых необязательно замещен -С(О)-О-Л9 или -§О210.
7. Соединение по п.6, где Л1 представляет собой пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, замещенный в положении 1 группой -§О210.
8. Соединение по п.7, где Л10 представляет собой метил или этил.
9. Соединение по любому одному из пп.1-8, где Л2 представляет собой 3-хлорфенил.
10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:
1-циклопентил-7-метокси-3-тиофен-2-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1 -циклопентил-7 -метокси-3 -фенил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1 -циклопентил-7 -метокси-3 -тиофен-3 -ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-7-метокси-3-(4-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1 -циклопентил-7 -метокси-3 -м-толил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1 -циклопентил-7 -метокси-3 -п-толил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1 -циклопентил-3 -(4-фтор-3 -метилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1 -циклопентил-3 -(3 -фтор-4-метилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1 -циклопентил-3 -(3 -фторфенил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-7-метокси-3-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4 дион;
3-(3-хлорфенил)-1-циклопентил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(3,5-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(3-этилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(2,3-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(2,5-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-3-(3,4-диметилфенил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
1-циклопентил-7-метокси-3-о-толил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
- 48 018462 трет-бутиловый эфир 4-[3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1 -пиперидин-4-ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
3 -(3 -хлорфенил)-1-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион;
3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-1-[1 -(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион;
изопропиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир транс-4-[3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4с] хинолин-1 -ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил]циклогексанкарбоновую кислоту;
этиловый эфир цис-3-[(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
цис-4-[3 -(3 -хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-1 ил]циклогексанкарбоновую кислоту;
3-(3-хлорфенил)-1-циклогексил-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
трет-бутиловый эфир 3-[(В)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пирролидин-1 -карбоновой кислоты;
(В)-3 -(3 -хлорфенил)-7-метокси-1-пирролидин-3 -ил-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4-дион;
3 -(3 -хлорфенил)-1-((В)-1 -метансульфонилпирролидин-3 -ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион;
трет-бутиловый эфир 3-[(8)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4с] хинолин-1 -ил] пирролидин-1 -карбоновой кислоты;
(8)-3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-пирролидин-3-ил-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион;
3 -(3 -хлорфенил)-1-((8)-1 -метансульфонилпирролидин-3 -ил)-7-метокси-1Н-пиримидо [5,4с]хинолин-2,4-дион;
3-(3-хлорфенил)-1-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4дион;
метиловый эфир 4-[3 -(3 -хлорфенил)-7 -метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо [5,4с] хинолин-1 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
3 -(3 -хлорфенил)-1-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)-7 -метокси-1Н-пиримидо [5,4-с]хинолин-2,4дион и
Ы-{4-[(8)-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1ил] трансциклогекс ил } метансульфо намид, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 1-циклопентил-7-метокси-3-(4метилтиофен-2-ил)-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 1-циклопентил-7-метокси-3-м-толил-1Нпиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1-(1метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(3-хлорфенил)-7-метокси-1-[1-(пропан2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1-[1-(1,1диоксотетрагидро-1/ -6-тиофен-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой транс-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]циклогексанкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой цис-4-[3-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]циклогексанкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-(1метансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1-((В)-1метансульфонилпирролидин-3-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
- 49 018462
20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1-((8)-1метансульфонилпирролидин-3-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(3-хлорфенил)-1-(1этансульфонилпиперидин-4-ил)-7-метокси-1Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Соединение по п.1, где соединение представляет собой метиловый эфир 4-[3-(3-хлорфенил)-7метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Соединение по п.1, где соединение представляет собой Ы-{4-[(8)-(3-хлорфенил)-7-метокси-2,4диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[5,4-с]хинолин-1-ил]трансциклогексил}метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070884A 2008-01-25 2009-01-23 ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4 EA018462B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2361708P 2008-01-25 2008-01-25
PCT/US2009/031819 WO2009094528A1 (en) 2008-01-25 2009-01-23 TRICYCLIC COMPOUNDS AS MODULATORS OF TNF-α SYNTHESIS AND AS PDE4 INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070884A1 EA201070884A1 (ru) 2011-04-29
EA018462B1 true EA018462B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=40901439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070884A EA018462B1 (ru) 2008-01-25 2009-01-23 ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4

Country Status (17)

Country Link
US (10) US7964608B2 (ru)
EP (1) EP2244574B1 (ru)
JP (1) JP5406215B2 (ru)
KR (1) KR101709141B1 (ru)
CN (1) CN101925301B (ru)
AU (1) AU2009206368B2 (ru)
BR (1) BRPI0906809A2 (ru)
CA (1) CA2711576C (ru)
EA (1) EA018462B1 (ru)
ES (1) ES2523169T3 (ru)
HK (1) HK1147913A1 (ru)
IL (1) IL206854A (ru)
MA (1) MA32035B1 (ru)
MX (1) MX2010007768A (ru)
NZ (1) NZ586695A (ru)
WO (1) WO2009094528A1 (ru)
ZA (1) ZA201004818B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA018462B1 (ru) 2008-01-25 2013-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AR090100A1 (es) * 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
NZ702747A (en) 2012-06-13 2017-03-31 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CA3217159A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Wellstat Therapeutics Corporation Substituted quinazolin-4-amine compounds and pharmaceutical compositions thereof having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity
EP2986610B9 (en) 2013-04-19 2018-10-17 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US9708318B2 (en) 2015-02-20 2017-07-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TN2017000485A1 (en) 2015-06-17 2019-04-12 Pfizer Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL312465A (en) 2018-05-04 2024-06-01 Incyte Corp FGFR inhibitor solid forms and processes for their preparation
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
CN109705037A (zh) * 2019-01-24 2019-05-03 广西师范大学 4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制备方法和应用
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20210017842A (ko) 2019-08-09 2021-02-17 주식회사 엘지화학 연쇄발화 방지를 위한 에너지 드레인 저항체를 구비한 배터리 팩
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113861189A (zh) * 2020-06-29 2021-12-31 Vtv治疗有限责任公司 喹啉衍生物,其药学上可接受的盐及其使用方法
AU2021315488A1 (en) * 2020-07-28 2023-03-23 Vtv Therapeutics Llc Crystalline form of hydrochloride salt of quinoline derivative
CN116529247A (zh) * 2020-07-28 2023-08-01 维特卫治疗有限责任公司 喹啉衍生物的盐酸盐的晶型
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Fgfr阻害剤としての三環式ヘテロ環
AU2022412821A1 (en) * 2021-12-15 2024-08-01 Innovstone Therapeutics Limited Aromatic heterocyclic compounds, preparation method therefor and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1512482A3 (ru) * 1983-11-23 1989-09-30 Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма) Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей
US5834485A (en) * 1996-05-20 1998-11-10 Chiroscience Limited Quinoline sulfonamides and their therapeutic use
US20050065116A1 (en) * 1999-05-17 2005-03-24 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFalpha inhibitors
RU2004125151A (ru) * 2002-01-18 2006-02-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Трициклические 2-пиримидоны, полезные в качестве ингибиторов обратной транскриптазы вич

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927820A (en) * 1988-11-25 1990-05-22 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine
JPH0741479A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd 7−アザプテリジン類およびその製造方法
US20030207845A1 (en) * 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
CN100496607C (zh) * 2001-09-19 2009-06-10 尼科梅德有限责任公司 Nsaid与pde-4抑制剂的并用药物
PL193012B1 (pl) * 2003-06-09 2007-01-31 Univ Medyczny 3-podstawiony 1,2,3,4-tetrahydropirymido[5,4-c]cynnolin-2,4-dion i 3-podstawiony 1,2,3,4-tetrahydropirymido[5,4-c]chinolin-2,4-dion oraz sposób otrzymywania 3-podstawionego 1,2,3,4-tetrahydropirymido[5,4-c]cynnolin-2,4-dionu i 3-podstawionego 1,2,3,4-tetrahydropirymido[5,4-c]chinolin-2,4-dionu
TW200726767A (en) 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
EA018462B1 (ru) * 2008-01-25 2013-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4
CA2753597A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing pde4-inhibitors and nsaids
CA2753604A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing pde4-inhibitors and nsaids
WO2011124525A1 (de) 2010-04-08 2011-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arnzeimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten
JP2013529184A (ja) 2010-04-08 2013-07-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Pde4阻害剤及びep4受容体アンタゴニストを含有する医薬の組み合わせ

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1512482A3 (ru) * 1983-11-23 1989-09-30 Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма) Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей
US5834485A (en) * 1996-05-20 1998-11-10 Chiroscience Limited Quinoline sulfonamides and their therapeutic use
US20050065116A1 (en) * 1999-05-17 2005-03-24 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFalpha inhibitors
RU2004125151A (ru) * 2002-01-18 2006-02-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Трициклические 2-пиримидоны, полезные в качестве ингибиторов обратной транскриптазы вич

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Geis et al. Tricyclic theophylline derivatives with high water-solubility structure-activity relationships at adenosine receptors, phosphodiesterases, and benzodiazepine binding sites Pharmazie, 1995, 50(5): 333-6 *
L.V.G. Nargund et al. Synthesis and antimicrobial and anti-inflammatory activities of substituted 2-mercapto-3-(N-aryl)pirimido[5,4-c]cinnolin-4-(3H)-ones. Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 81, no 4, April 1992, p. 365-366, p. 365, left col., in 1-8, compounds 1 & 2, last para to right col., first paragraf, compounds 4a & 4f, pg 366, right column, second paragraf; table III *

Also Published As

Publication number Publication date
IL206854A (en) 2014-04-30
ZA201004818B (en) 2011-03-30
US10568888B2 (en) 2020-02-25
EA201070884A1 (ru) 2011-04-29
US20170252343A1 (en) 2017-09-07
US10085990B2 (en) 2018-10-02
KR101709141B1 (ko) 2017-02-22
US8329715B2 (en) 2012-12-11
CN101925301A (zh) 2010-12-22
US20180071297A1 (en) 2018-03-15
JP2011510929A (ja) 2011-04-07
US9687489B2 (en) 2017-06-27
AU2009206368B2 (en) 2014-12-11
US10391097B2 (en) 2019-08-27
US20100190808A1 (en) 2010-07-29
US9833457B2 (en) 2017-12-05
CA2711576A1 (en) 2009-07-30
EP2244574A1 (en) 2010-11-03
IL206854A0 (en) 2010-12-30
CA2711576C (en) 2016-06-21
US20180360839A1 (en) 2018-12-20
JP5406215B2 (ja) 2014-02-05
BRPI0906809A2 (pt) 2015-07-14
CN101925301B (zh) 2014-09-17
US20120172381A1 (en) 2012-07-05
HK1147913A1 (en) 2011-08-26
ES2523169T3 (es) 2014-11-21
MA32035B1 (fr) 2011-01-03
US20140371250A1 (en) 2014-12-18
WO2009094528A1 (en) 2009-07-30
EP2244574B1 (en) 2014-10-01
NZ586695A (en) 2011-12-22
US20110160234A1 (en) 2011-06-30
US9163022B2 (en) 2015-10-20
US20190336506A1 (en) 2019-11-07
US9393245B2 (en) 2016-07-19
MX2010007768A (es) 2010-11-09
US20150374700A1 (en) 2015-12-31
US7964608B2 (en) 2011-06-21
AU2009206368A1 (en) 2009-07-30
KR20100103661A (ko) 2010-09-27
US8853226B2 (en) 2014-10-07
EP2244574A4 (en) 2012-01-11
US20160296526A1 (en) 2016-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018462B1 (ru) ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4
JP6762299B2 (ja) 免疫調節剤
CA2675884C (en) Quinoxaline compounds and use thereof
EP2079724B1 (en) Substituted pyridone compounds and methods of use
US7414131B2 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP7137040B2 (ja) キノリン誘導体、薬学的に許容可能な塩類およびその使用方法
EA010265B1 (ru) Производные пиримидина для использования в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов и их применение для терапии боли
US20200131125A1 (en) Aryl-piperidine derivatives
TWI354664B (en) Cyclic derivatives as modulators of chemokine rece
JPWO2005037837A1 (ja) 置換2−アミノ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体及びその用途
EA045073B1 (ru) Производные хромена в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment