EA007543B1 - Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение - Google Patents

Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA007543B1
EA007543B1 EA200401526A EA200401526A EA007543B1 EA 007543 B1 EA007543 B1 EA 007543B1 EA 200401526 A EA200401526 A EA 200401526A EA 200401526 A EA200401526 A EA 200401526A EA 007543 B1 EA007543 B1 EA 007543B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethylpyridin
acetate
piperazine
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
EA200401526A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401526A1 (ru
Inventor
Бьерн Нильссон
Эрик Рингберг
Original Assignee
Биовитрум Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биовитрум Аб filed Critical Биовитрум Аб
Publication of EA200401526A1 publication Critical patent/EA200401526A1/ru
Publication of EA007543B1 publication Critical patent/EA007543B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, общей формулы (I)где R, R, Rи Rприведены в описании изобретения. Кроме того, изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, способы их получения, а также применение соединений для получения лекарственного средства, которое, в частности, действует на центральную нервную систему, в частности, для применения в качестве средств против ожирения.

Description

Данная заявка имеет приоритет заявки Швеции № 0201544-4, поданной 17 мая 2002 г., и заявки на патент США 60/410038, поданной 12 сентября 2002 г., содержание которых включено в данное описание путем ссылок.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащих такие соединения, к способам их получения, а также к применению соединений для получения лекарственного средства, которое, в частности, действует на центральную нервную систему.
Многочисленные расстройства и состояния центральной нервной системы находятся под влиянием адренергической, допаминергической и серотонинергической нейротрансмиттерных систем. Например, серотонин (5-НТ; 5-гидрокситриптамин) участвует в ряде расстройств и состояний центральной нервной системы. В ряде фармакологических и генетических экспериментов с участием рецепторов серотонина, показано, что в регуляции всасывания пищи активно участвует подтип 5-НТ2с-рецептора, см., например, публикации ОЬек.Кек. 1995, 3, 8ирр1.4, 4498-4628 и Цтидк Ри1ите 2001, 26, 383-393. Подтип 5-НТ2срецептора транскрибируется и экспрессируется в гипоталамических структурах, связанных с регуляцией аппетита. Было показано, что м-хлорфенилпиперазин (тСРР), агонист 5-НТ2с-рецептора, который имеет некоторое преимущество в отношении связывания 5-НТ2с-рецептора, понижает всасывание пищи у мышей, которые экспрессируют нормальный 5-НТ2с-рецептор, тогда как указанное соединение проявляет недостаточную активность у мышей, экспрессирующих мутированную неактивную форму 5-НТ2срецептора (Ла1иге 1995, 374, 542-546). В недавнем клиническом исследовании после 2-недельного лечения субъекта, страдающего ожирением, соединением тСРР (Ркусйорйаттасо1оду 1997, 133, 309-312) было получено небольшое, но постоянное снижение веса тела. В настоящее время ряд производных пирроло[3,2,1-у]хинолина был идентифицирован в качестве агонистов 5-НТ2с-рецептора, имеющих большую селективность по сравнению с селективностью в отношении 5-НТ2а-рецептора (1каас М. и др., Вюотд.Меб.Сйет.ЬеИ. 2000, 10, 919-921). Указанные соединения предлагаются для нового подхода к лечению ожирения и эпилепсии.
Снижение веса также наблюдали при клинических исследованиях других «серотонинергических» средств (см., например, ГОгидк 1998, 1, 456-470). Например, ингибитор обратного захвата 5-НТ флуоксетин и средство, способствующее высвобождению 5-НТ/ингибитор обратного захвата дексфенфлурамин, ингибировали снижение веса в контрольных экспериментах. Однако существующие в настоящее время лекарственные средства, которые усиливают серотонинергическую трансмиссию, имеют, по-видимому, только умеренное и в некоторых случаях преходящее влияние на вес тела.
Также предполагается, что подтип 5-НТ2с-рецептора участвует в расстройствах ЦНС, таких как депрессия и тревожные состояния (Ехр.Орш.1пуек1. Цтидк 1998, 7, 1587- 1599; ГОгидк, 1999, 2, 109-120).
Кроме того, предполагается, что подтип 5-НТ2с-рецептора участвует в расстройствах мочеиспускания, таких как недержание мочи (ГОгидк 1999, 2, 109-120).
Следовательно, соединения, которые действуют на 5-НТ2с-рецептор, могут находить терапевтическое применение при лечении расстройств, подобных вышеупомянутым.
Описание литературных данных
В заявке И8-А-3253989 описано применение тСРР в качестве анорексигенного средства.
В заявке ЕР-А1-863136 описаны производные азетидина и пирролидина, которые являются селективными агонистами 5-НТ2с-рецептора, обладающими антидепрессантной активностью, и которые можно применять для лечения или профилактики серотонин-связанных заболеваний, включая пищевые расстройства и тревожные состояния.
В заявке ЕР-А-657426 описаны трициклические производные пиррола, проявляющие активность в отношении 5-НТ2с-рецептора, которые, в числе прочего, могут применяться для лечения пищевых расстройств.
В заявке ЕР-А-655440 описаны 1-аминоэтилиндолы, проявляющие активность в отношении 5-НТ2срецептора, которые могут применяться для лечения пищевых расстройств.
В заявке ЕР-А-572863 описаны пиразиноиндолы, проявляющие активность в отношении 5-НТ2срецептора, которые могут применяться для лечения пищевых расстройств.
В публикациях РМеб.Сйет. 1978, 21, 536-542 и И8-А-4081542 описан ряд пиперазинилпиразинов, обладающих центральной серотониноподобной активностью.
В патенте США № 4078063 описан ряд пиперазинилпиридинов, обладающих анорексигенным действием.
В публикации ТМеб.Сйет. 1981, 24, 93-101 описан ряд пиперазинилхиноксалинов с центральной серотониноподобной активностью.
В публикации Е8 514549 описано производное пиперазина с анорексигенным действием.
В патенте ЕР 370560 описаны 1-[моно- или бис(трифторметил)-2-пиридинил]пиперазины в качестве средств для центральной нервной системы.
В заявке АО 98/33504 описано новое медицинское применение 1-[6-хлор-5-(трифторметил)-2пиридинил]пиперазина, в частности, для нового способа лечения недержания мочи.
В заявке АО 02/30902 описаны кристаллические формы хлоргидрата 1-[6-хлор-5-(трифторметил)-2пиридинил]пиперазина.
В патенте ЕР 1213017 описано применение агониста 5-НТ2с-рецептора, например 1-[6-хлор-5
- 1 007543 (трифторметил)-2-пиридинил] пиперазина, для лечения приливов.
В публикации РМсб.СНсш. 1987, 30, 1210-1214 в качестве противосудорожных средств описаны Ы,М-дизамещенные-6-алкокси-2-пиридинамины, включая 1-(6-метокси-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6этокси-2-пиридинил)пиперазин, 1 -(6-изопропокси-2-пиридинил)пиперазин, 1 -(6-изобутокси-2пиридинил)пиперазин, 1-(6-циклопропилметокси-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6-циклогексилметокси-2пиридинил)пиперазин и 1-(6-циклогексилокси-2-пиридинил)пиперазин.
В публикации РМсб.СНсш. 1989, 32, 1237-1242 в качестве противосудорожных средств описаны 6алкил-Н,М-дизамещенные-2-пиридинамины, включая 1-(6-бутилтио-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6циклогексилметил-2-пиридинил)пиперазин и 1-[6-(2-фенилэтил)-2-пиридинил]пиперазин.
В патенте 1Р 07300474 описаны лекарственные средства для лечения заболеваний, связанных с серотонинергическим нервом, включая 1-(6-фенокси-2-пиридинил)пиперазин и 1-[6-(замещенные)фенокси-2-пиридинил]пиперазины, 1-(6-бензилокси-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6-циклобутилокси2-пиридинил)пиперазин и 1-(6-циклопентилокси-2-пиридинил)пиперазин.
В патенте ЕР 580465 в качестве агонистов 5-НТ3 описаны гетероциклические пиперазины, включая 6-хлор-2-(3-метилпиперазинил)пиридин и 6-хлор-2-(4-метилпиперазинил)пиридин.
В заявке \¥О 00/12475 в качестве лигандов 5-НТ2Ь- и/или 5-НТ2с-рецептора описаны производные индолина, главным образом для лечения ожирения.
В заявке \¥О 00/12510 в качестве агонистов 5-НТ2с-рецептора описаны пирролоиндолы, пиридоиндолы и азепиноиндолы, в частности, для лечения ожирения.
В заявке \¥О 00/12482 в качестве селективных лигандов 5-НТ2с-рецептора прямого действия, предпочтительно агонистов 5-НТ2с-рецептора, описаны производные индазола, в частности, для применения в качестве средств против ожирения.
В заявке \¥О 00/12502 описаны пирролохинолины в качестве агонистов 5-НТ2с-рецептора, в частности, для применения в качестве средств против ожирения.
В заявке XVО 00/35922 в качестве агонистов 5НТ2с описаны 2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2а]хиноксалин-5(6Н)оны, которые можно применять для лечения ожирения.
В заявке VО 00/44737 в качестве агонистов 5-НТ2с описаны аминоалкилбензофураны, которые можно применять для лечения ожирения.
Кроме того, сообщалось, что соединения, являющиеся агонистами 5НТ2с-рецептора, представляют собой, например, индазолилпропиламины описанного в заявке VО 00/12481 типа; индазолы описанного в заявке VО 00/17170 типа; пиперазинилпиразины описанного в заявках VО 00/76984; VО 02/40456 и VО 02/40457 типа; γ-карболины с конденсированными гетероциклами описанного в заявках VО 00/77001, ^№О 00/77002 и VО 00/77010 типа; бензофурилпиперазины описанного в заявках VО 01/09111 и VО 01/09123 типа; бензофураны описанного в заявке VО 01/09122 типа; бензотиофены описанного в заявке VО 01/09126 типа; аминоалкилиндазолы описанного в заявке VО 98/30548 типа; индолы описанного в заявке VО 01/12603 типа; индолины описанного в заявках VО 01/12602 и VО 02/44152 типа; пиразино(аза)индолы описанного в заявке VО 00/44753 типа; диазациклопента[а]индены описанного в патенте ЕР 1132389 типа; производные пиперазина описанного в заявках VО 02/10169; VО 02/72584 и VО 02/48124 типа; хиноксалиноны описанного в патенте США 6372745 типа и трициклические пирролы или пиразолы описанного в заявке VО 98/56768 типа.
В заявке VО 95/01976 описаны производные индолина с активностью в качестве антагонистов 5НТ2с и возможностью применения для лечения расстройств ЦНС.
В заявке VО 99/58490 описаны арилгидронафталиналканамины, которые могут частично или полностью блокировать серотонинергические 5-НТ2с-рецепторы в организме.
В заявке VО 03/00666 описаны [1,2']бипиразинильные лиганды 5-НТ2-рецептора, в частности лиганды 5-НТ2с-рецептора, для лечения половой дисфункции.
В заявке VО 03/00663 описаны пиперазинилпиримидины в качестве лигандов 5-НТ2-рецептора, в частности лигандов 5-НТ2с-рецептора, для лечения половых расстройств.
В заявке VО 02/51844 описаны циклоалкильные конденсированные производные индола и их применение в качестве лигандов 5-НТ2Ь- и 5-НТ2с-рецепторов.
В заявке VО 02/42304 в качестве селективных агонистов 5-НТ2с-рецептора описаны циклопента[Ь][1,4] диазепино [6,7-Ы]индолы.
В заявке VО 02/36596 в качестве агонистов серотонина 5-НТ2с описаны диазепинокарбазолы и родственные соединения.
Краткое описание изобретения
Новые соединения согласно изобретению описываются формулой (I):
- 2 007543
(I) где
К1 выбран из Н, С1-4-алкила, 2-гидроксиэтила, 2-цианоэтила, тетрагидропиран-2-ила и азотозащитной группы;
каждый из К2 и К3 независимо представляет собой Н или СН3;
К4 выбран из галогена, О-К5, ΝΗ-К5 или 8-К5, где
К5 выбран из арила, арил-С1-6-алкила, арилокси-С2-6-алкила, гетероарила, гетероарил-С1-6-алкила, гетероарилокси-С2-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-4-алкила, С1-6-алкила, 2-тетрагидрофурила, 3-тетрагидрофурила, 2-тетрагидрофурфурила, 3-тетрагидрофурфурила, пиперидин-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, С3-6-алкинила, С3-6-алкенила или фтор-С2-4-алкила;
и где любой арильный или гетероарильный остаток, сам по себе или как часть другой группы, может быть незамещен или замещен одним или более С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, С2-4-ацилом, С1-4алкилсульфонилом, циано, нитро, гидрокси, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, фторметилом, трифторметилом, трифторметокси, галогеном, -^К6)(К7), арилом, арилокси, арилтио, арил-С1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, арил-С2-4-алкинилом, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарил-С1-4-алкилом, арил-С1-4алкокси, арилокси-С1-4-алкилом или диметиламино-С2-4-алкокси, где
К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, метил или этил; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновый, пиперазиновый, морфолиновый, тиоморфолиновый или пиперидиновый цикл;
и где любой арильный или гетероарильный остаток в качестве заместителей арильных или гетероарильных групп, сам по себе или как часть другой группы, в свою очередь может быть замещен в одном или более положениях, предпочтительно в одном, независимо друг от друга С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, галогеном, трифторметилом, циано, гидрокси или диметиламино;
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы, при условии, что, когда К4 представляет собой галоген по меньшей мере один из К1, К2 или К3 не является водородом.
Если К4 представляет собой галоген, предпочтительным является любой из двух вариантов:
(ΐ) либо К1 выбран из С1-4-алкила, 2-гидроксиэтила, 2-цианоэтила, тетрагидропиран-2-ила и азотозащитной группы; либо (ΐΐ) К1 выбран из Н, С1-4-алкила, 2-гидроксиэтила, 2-цианоэтила, тетрагидропиран-2-ила и азотозащитной группы; и по меньшей мере один из К2 и К3 представляет собой СН3;
В случае если соединения формулы (I) существуют в форме оптических изомеров, изобретение включает рацемическую смесь, а также индивидуальные энантиомеры, как таковые.
В случае если соединения формулы (I) содержат группы, которые могут находиться в таутомерных формах, изобретение включает таутомерные формы соединений, а также их смеси.
В случае если соединения формулы (I) существуют в форме геометрических изомеров, изобретение включает геометрические изомеры, а также их смеси.
Согласно другому аспекту изобретение относится к применению соединений приведенной выше формулы (I) для терапевтических целей.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение приведенной выше формулы (I) в качестве активного ингредиента, предпочтительно вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, если требуется, другими фармакологически активными средствами.
Согласно еще одному аспекту изобретение относится к способу профилактики или лечения серотонинсвязанного расстройства или состояния у субъекта, который нуждается в такой профилактике или лечении, к способу, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I). Предпочтительно серотонин-связанное расстройство или состояние представляет собой расстройство или состояние, связанное с 5-НТ2с-рецептором, главным образом, расстройство памяти; болезнь Альцгеймера; шизофрению; расстройства настроения; расстройства, связанные с тревожными состояниями; боль; злоупотребление веществами; половую дисфункцию; эпилепсию; глаукому; недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет II типа; пищевые расстройства; пищевые расстройства, связанные с потреблением спиртного в большом количестве; нервную анорексию; булимию или прибавление в весе, связанное с введением антипсихотропного лекарственного средства; и наиболее предпочтительно представляет собой ожирение. Субъект предпочтительно является человеком или животным.
Способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (I).
- 3 007543
Другой аспект изобретения относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения серотонин-связанного расстройства или состояния. Предпочтительно серотонин-связанное расстройство или состояние представляет собой расстройство или состояние, связанное с 5-НТ2с-рецептором, главным образом, расстройства памяти; болезнь Альцгеймера; шизофрению; расстройства настроения; расстройства, связанные с тревожными состояниями; боль; злоупотребление веществами; половую дисфункцию; эпилепсию; глаукому; недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет II типа; пищевые расстройства; пищевые расстройства, связанные с потреблением спиртного в большом количестве; нервную анорексию; булимию или прибавление в весе, связанное с введением антипсихотропного лекарственного средства; и наиболее предпочтительно представляет собой ожирение.
В конечном итоге аспектом изобретения является способ модулирования функции 5НТ2с-рецептора.
Описанные способы могут также включать стадию идентифицирования нуждается ли субъект в лечении серотонинсвязанного расстройства или состояния субъекта, в частности, связанного с 5-НТ2срецептором.
Подробное описание изобретения
Согласно изобретению обнаружен класс новых соединений, которые соединяются с 5-НТ2срецептором. Соединения могут действовать в качестве агонистов рецептора или антагонистов 5-НТ2срецептора и, следовательно, могут применяться для лечения серотонин-связанных расстройств или состояний, в частности, связанных с 5-НТ2с-рецептором.
Следует пояснить различные термины, используемые в приведенном выше описании соединений общей формулы (I), как по отдельности, так и в сочетаниях.
Выражение «С1-б-алкил» относится к алкильным группам с прямой и разветвленной цепью, содержащим от 1 до б атомов углерода. В частности, С1-б-алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Производные понятия, такие как «С1-4-алкокси» и «С1-4-алкилтио» имеют соответствующую структуру.
Используемое выражение «С2-б-алкенил» относится к алкенильным группам с прямой и разветвленной цепью, содержащим от 2 до б атомов углерода. Типичные примеры включают винильную, аллильную, 3,3-диметилаллильную, 1-бутенильную и 2-бутенильную группы.
Используемое выражение «С2-б-алкинил» относится к алкинильным группам с прямой и разветвленной цепью, содержащим от 2 до б атомов углерода. Типичные примеры включают этинильные и пропаргильные группы.
Под «гетероатомом» подразумеваются атомы азота, кислорода, серы в гетероциклических кольцах (включая гетероароматические, а также насыщенные и частично насыщенные гетероциклические кольца), а также атом селена.
Термин «арил» относится к ароматическим циклам (моноциклическим или бициклическим) , содержащим от б до 10 атомов углерода в цикле, таким как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил и инданил. Арильная группа может быть химическим путем связана с остальной частью молекулы через атом углерода в любом цикле.
Термин «гетероарил» означает моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой ароматическим может быть только одно кольцо, и которая может быть химическим путем связана с остальной частью молекулы через атом углерода или азота в любом кольце, и которая содержит от 5 до 10 кольцевых атомов (моно- или бициклическая), в которой один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, такие как атомы азота, серы, кислорода и селена, а остальная часть атомов представляет собой атомы углерода. Примерами таких гетероарильных циклов являются пиррол, имидазол, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразол, триазол, тетразол, хроман, изохроман, кумарин, хинолин, хиноксалин, изохинолин, фталазин, циннолин, хиназолин, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, бензотиофен, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран, изобензофуран, бензоксазол, 2,1,3-бензоксадиазол, бензотиазол, 2,1,3бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, бензимидазол, индазол, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, 1,3-бензодиоксол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин, 1,5-нафтиридин, 1,8-нафтиридин,
3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин и 2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин. Если бициклическое арильное или гетероарильное кольцо замещено, то замещение может происходить в любом кольце.
Например, арил-С1-б-алкил, в котором алкильная часть группы может представлять собой алкил с прямой или разветвленной цепью, включает бензил, 2-нафтилметил, 2-фенилэтил, 3-фенил-1-пропил, 1фенилэтил, 1-фенил-2-пропил, 2-фенил-1-пропил и т.п.
Например, арилокси-С2-б-алкил, в котором алкильная часть группы может представлять собой алкил с прямой или разветвленной цепью, включает 2-феноксиэтил, 2-(1-нафтилокси)этил, 3-(2-нафтилокси)-1пропил, 3-фенокси-1-пропил, 4-фенокси-1-бутил, 5-фенокси-1-пентил, 1-фенокси-2-пропил и т.п.
Например, С3-б-циклоалкил-С1-4-алкил, в котором алкильная часть группы может представлять собой алкил с прямой или разветвленной цепью, включает циклопропилметил, циклопентилметил, 2циклогексилэтил, 1-циклогексилэтил, 1-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил и т.п.
Например, гетероарилокси-С2-б-алкил включает 2-(8-хинолинилокси)этил, 2-(3-пиридинилокси)
- 4 007543 этил, 3-(8-хинолинилокси)пропил и т.п.
Галоген включает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром.
Когда выше утверждается, что арильные или гетероарильные остатки могут быть замещены (в одном или более положениях) , сказанное относится к арилу и гетероарилу как таковым, а также к любым комбинированным группам, содержащим арильные или гетероарильные остатки, таким как гетероарилокси-С2-б-алкил, арил-С1-6-алкил и т.д.
Термин «Ν-оксиды» означает, что один или более атомов азота, присутствующих в соединении, находятся в форме Ν-оксида (Ν^Θ).
Термин «пролекарственные формы» означает фармакологически приемлемое производное, такое как карбамат или амид, которое в организме биологически преобразуется в активную лекарственную форму. Можно сослаться на публикацию Сообтаи и Сбшаи, Т1е Рйагшасо1офса1 Ьакбк о£ Тйегареибск, 811' еб., МсСга^-НШ, Ιηΐ.Ε6., 1992, «ВюйаикГогшабои о£ Цгидк», стр.13-15.
«Фармацевтически приемлемая» означает применимость для получения фармацевтической композиции, которая обязательно безопасна, нетоксична и приемлема как биологическим, так и иным образом, и включает применение для ветеринарии, а также фармакологическое применение для человека.
«Фармацевтически приемлемые соли» означает соли, которые фармацевтически приемлемы, как указано выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образуемые с органическими и неорганическими кислотами, такими как хлористый водород, бромистый водород, йодистый водород, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и т.п.
Выражение «содержащая» означает «включающая, но этим не ограничивающаяся». Следовательно, могут присутствовать и другие неупомянутые вещества, добавки или носители.
«Азотозащитная группа» (а именно, в значении для В1) относится к группе, ковалентно соединенной с атомом азота, или с любой группой, применяемой для защиты (дериватизации) атома азота (например, атома азота в аминогруппе). Группу можно вводить или отщеплять традиционными способами, такими как способы, описанные в Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек18, кНо \УПеу & 8оик, 1991. Примеры азотозащитных групп включают тритильную или т-бутоксикарбонильную группы и группы, описанные в Рго1ес11те Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек18, кЬи \Мбеу & 8оик, 1991 и последующих ее изданиях.
Предпочтительно К.1 представляет собой водород.
Также предпочтительно К4 выбран из хлора, О-В5 и 8-В5.
Также предпочтительно В5 выбран из арил-С1-6-алкила, арилокси-С2-6-алкила, гетероарил-С1-6алкила, гетероарилокси-С2-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-4-алкила, С1-6-алкила, 2тетрагидрофурфурила, где любой арильный или гетероарильный остаток, сам по себе или как часть другой группы, может быть незамещен или замещен одним или более С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, циано, галогеном или арилокси-С1-4-алкилом.
Более предпочтительно В5 выбран из бензила, 2-хлорбензила, 3-цианобензила, 2-циклогексилэтила, циклопентила, 2-циклопентилэтила, 2,3-дифторбензила, 2,6-дифторбензила, 2-(2,6-дифторфенокси)этила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметила, этила, 5-фтор-2-метоксибензила, фуран-2-илметила, метила, α-метилбензила, 3-метилбензила, 2-(нафталин-2-илокси)этила, 2-феноксиэтила, 2-феноксиметилбензила, н-пропила, 3-(пиридин-3-ил)-н-пропила, 2-(8-хинолинилокси)этила, тетрагидрофуран-2-илметила или 3тиенилметила.
Также предпочтительно, чтобы атом углерода, к которому присоединяется В2, имел (8)конфигурацию, если В2 представляет собой метил, а оба В1 и В3 представляют собой водород.
Также предпочтительно, чтобы атом углерода, к которому присоединяется В3, имел (В)конфигурацию, если В3 представляет собой метил, а оба В1 и В2 представляют собой водород.
Предпочтительными соединениями общей формулы (Ι), описанной выше, являются следующие соединения (соответствующие примерам 6-43, приведенным ниже):
1-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазин
1-(6 -хлор-5 -трифторметилпиридин-2 -ил)-3-{В)-метилпиперазин
1-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(В)-метилпиперазин хлоргидрат 1-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метилпиперазина ацетат 1-[6-(2-феноксиэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-пиперазина ацетат 1-[6-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина ацетат 1-[6-(тиофен-3-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина ацетат 3-(6-пиперазин-1-ил-3-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)бензонитрила ацетат 1-[6-(3-метилбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил] пиперазина ацетат 1- [6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил] пиперазина ацетат 1- [6-(2,3-дифторбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил] пиперазина ацетат 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина
- 5 007543 ацетат 1-(6-пропокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина ацетат 1-(6-циклопентилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина ацетат 1-[6-(1-фенилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина ацетат 8-[2-(6-пиперазин-1 -ил-3-трифторметилпиридин-2-илокси)этокси]хинолина ацетат 1-[6-(2,6-дифторбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина ацетат 1-[6-(3-{ пиридин-3 -ил } пропокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил] пиперазина ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина ацетат 1-[6-(фуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина ацетат 1-{6-[2-(2,6-дифторфенокси)этокси]-5-трифторметилпиридин-2-ил}пиперазина ацетат 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-2-(К)-метилпиперазина ацетат 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазина ацетат 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(К)-метилпиперазина ацетат 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К)-метилпиперазина ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазина ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(К)-метилпиперазина ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К)-метилпиперазина ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метилпиперазина ацетат 1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина ацетат 1-[6-(5-фтор-2-метоксибензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина ацетат 1-{6-[2-(нафталин-2-илокси)этокси]-5-трифторметилпиридин-2-ил}пиперазина;
ацетат 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-3-(8)-метилпиперазина ацетат 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-2-(8)-метилпиперазина ацетат 1-[6-(2-феноксиметилбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина ацетат 1-[6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина ацетат 1-[6-(2-циклопентилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил] пиперазина ацетат 1-[6-(2-циклогексилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил] пиперазина и их фармакологически приемлемые соли и сольваты.
Еще более предпочтительными являются соединения, соответствующие примерам 6, 8, 10-38 и 41-43.
Как упоминалось выше, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения, включая профилактическое лечение, серотонин-связанных расстройств и состояний, главным образом, связанных с 5-НТ2с-рецептором, у человека или у животного, включая, например, домашних животных, таких как расстройства памяти; болезнь Альцгеймера; шизофрения; расстройства настроения, включая, но этим не ограничиваясь, большую депрессию и биполярную депрессию, включая как легкое, так и маниакальное биполярное расстройство, сезонное эмоциональное нарушение (8ΆΌ); расстройства, связанные с тревожными состояниями, включая ситуационное тревожное состояние, генерализованное тревожное расстройство, первичные тревожные расстройства (расстройства панического типа, фобии, обсессивно-компульсивные расстройства и посттравматические стрессы), и вторичные тревожные расстройства (например, тревожное состояние, связанное со злоупотреблением веществами); боль; злоупотребление веществами; половая дисфункция; эпилепсия; глаукома; недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет II типа; пищевые расстройства; пищевые расстройства, связанные с потреблением спиртного в большом количестве; нервная анорексия; булимия; или прибавление в весе, связанное с введением антипсихотропного лекарственного средства; и, в частности, ожирение.
Соединения согласно настоящему изобретению в меченой радиоактивными изотопами форме можно применять в качестве диагностического средства.
Способы получения
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, к способу, включающему объединение соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений любых приведенных в описании формул, включающим взаимодействие любого, одного или более соединений описанных формул, включая любые описанные способы.
Согласно одному из аспектов изобретение относится к способу получения описанного соединения формулы (I). Соединения описанной выше общей формулы (I) можно получить тем или иным способом, аналогично традиционным способам, и главным образом, согласно или аналогично следующему способу.
Соединения формулы (I), описанной выше, в которых К4 представляет собой галоген, О-К5, ΝΗ-К5 или 8-К5, получают путем взаимодействия соединения структурной формулы (II):
(Н) где На1 представляет собой галоген; с 1-10 молярными эквивалентами соответствующего производного пиперазина формулы (III):
- 6 007543
V,
ΗΝ Ν-Κ ι 2 з (ΙΙΙ) где значения К1, К2 и К3 указаны выше; в растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран (ТТФ), н-бутанол, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), или в смеси растворителей, такой как ΌΜΕ/диоксан, необязательно в присутствии основания, такого как К2СО3, Να2ΟΟ3, С82СО3, ΝαΟΗ, триэтиламин, пиридин или т.п., при 0-200°С в течение 1-24 ч с получением соединения формулы (IV):
где значения К1, К2 и К3 указаны выше и На1 представляет собой галоген.
Соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с соответствующим спиртом, амином или тиолом, которые указаны выше как О-К5, ΝΗ-К5 или 8-К5, или соответствующими им анионами с получением соединения описанной выше формулы (I).
Соответствующий спирт, амин или тиол можно преобразовать полностью или частично до соответствующего ему аниона при обработке основаниями, такими как триэтиламин, 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, К2СО3, ΝαΟΗ, ΝαΗ, КО-т-Ви, диизопропиламид лития или т.п. Реакцию проводят в растворителе, таком как ДМСО, диоксан, ТГФ, трет-бутанол или ΌΜΕ, при 0-200°С в течение 1-24 ч.
Полученное соединение описанной выше формулы (I) можно преобразовать в другое соединение формулы (I) с помощью хорошо известных способов.
Химические вещества, применяемые в описанных выше синтезах, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы, реагенты для защиты группы и удаления защитной группы. Описанные выше способы могут также дополнительно включать стадии добавления или удаления подходящей защитной группы, либо до конкретно описанной стадии, либо после нее, для того, чтобы целенаправленно осуществить синтез соединений формулы (I). Если К1 представляет собой азотозащитную группу, как указано выше, последующее снятие защиты атома Ν проводят традиционными способами. Кроме того, чтобы выделить требуемые соединения, различные стадии синтеза можно проводить в альтернативной последовательности или порядке. Методики преобразований, известные в синтетической химии, и методики применения защитных групп (защита и снятие защиты), применяемые для синтеза подходящих соединений, известны в данной области и включают, например, методики, описанные в публикациях К.Ьагоск, СошргеЪеп81уе Огдатс Тгапзкогтайопз, VСΗ РиЬЕзЪегз (1989) ; Т.А.Огеепе и Р.О.М.АЩъ, Рго1ес11\'е Огоирз ιη Огдатс 8уп1Ъе818, 2пк Ек., ,1о11п \¥11еу и 8опз (1991); Е. Е1е8ег и М. Е1е8ег, Е1е8ег и Е1е8ег'8 КеадеШз £ог Огдатс 8уп111С818, ,1о11п \¥11еу и 8оп8 (1994); и к.Рас]ие11е, ек., Епсус1орек1а о£ Кеадеп18 £ог Огдашс 8упШе818, .1о11п \¥кеу и 8оп8 (1995); и последующие ее издания.
Описанный выше способ можно осуществить с выделением соединения согласно изобретению в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли. Фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль можно получить путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения кислотно-аддитивной соли из основных соединений. Примерами кислот, образующих аддитивные соли, является малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п.
В соединениях формулы (I) может присутствовать один или более хиральных атомов углерода и, следовательно, соединения можно получить в форме оптических изомеров, например в виде чистого энантиомера, или в виде смеси энантиомеров (рацемическая смесь) или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров для получения чистых энантиомеров хорошо известно в данной области и может быть, например, достигнуто с помощью дробной кристаллизации соли с оптически активными (хиральными) кислотами или с помощью хроматографического разделения на колонках с хиральным наполнителем.
Необходимые исходные материалы для получения соединений формулы (I) либо известны, либо могут быть получены аналогично получению известных соединений.
Согласно изобретению соединения формулы (I) в форме свободных оснований или солей с физиологически приемлемыми кислотами можно перевести в подходящие галеновые препараты, такие как композиции для орального применения, для инъекций, для назального введения в виде спрея или т.п., в
- 7 007543 соответствии с общепринятыми фармацевтическими методиками. Такие фармацевтические композиции согласно изобретению содержат эффективное количество соединений формулы (I) в комбинации с совместимыми, фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, хорошо известными в данной области. Носители могут представлять собой любой инертный материал, органический или неорганический, подходящий для энтерального введения, введения через кожу, подкожного или парентерального введения, такой как: вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, крахмалгликолят натрия, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т. п. Такие композиции могут также содержать другие фармакологически активные средства и традиционные вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, корригенты, буферы и т. п.
Композиции согласно изобретению можно, например, получать в твердой или жидкой форме для орального введения, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, сиропы, элексиры, гранулы для приготовления дисперсий, крахмальные облатки, суппозитории и т.п., в форме стерильных растворов, суспензий или эмульсий для парентерального введения, спреев, например, назального спрея, трансдермальных препаратов, например, пластырей и т.п.
Как упомянуто выше, соединения согласно изобретению можно применять для лечения серотонинсвязанных, главным образом, связанных с 5-НТ2с-рецептором расстройств и состояний человека или животного, таких как расстройства памяти, включая болезнь Альцгеймера; шизофрения; расстройства настроения; расстройства, связанные с тревожными состояниями; боль; злоупотребление веществами; половая дисфункция; эпилепсия; глаукома; недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет II типа; пищевые расстройства, такие как пищевые расстройства, связанные с потреблением спиртного в большом количестве, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, связанное с введением антипсихотропного лекарственного средства; и, в частности, ожирение.
Также в объем настоящего изобретения включен способ модулирования (например, ингибирование или стимулирование) активности 5-НТ2с-рецептора. Способ включает введение субъекту, который нуждается в лечении, эффективного количества соединения формулы (I).
Описанные здесь способы могут также включать стадию идентификации субъекта, нуждающегося в лечении серотонин-связанного, главным образом, связанного с 5-НТ2с-рецептором расстройства и состояния субъекта (например, животного, человека, лошади, собаки или кошки).
«Эффективное количество» относится к количеству соединения, которое оказывает терапевтический эффект на субъект, подвергаемый лечению. Терапевтический эффект может быть объективным (то есть измеренным с помощью какого-то теста или маркера) или субъективным (то есть субъект высказывает признаки эффекта или ощущает эффект). При клиническом применении соединения согласно изобретению входят в состав фармацевтических композиций для орального, ректального, парентерального или других способов введения. Обычно количество активных соединений составляет в препарате 0,1-95 мас.%, предпочтительно 0,2-20 мас.% в препаратах для парентерального применения и предпочтительно 1-50 мас.% в препаратах для орального введения.
Уровень дозировки и частота приема конкретного соединения будут различаться в зависимости от ряда факторов, включая потенциальные возможности конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного соединения, возраст пациента, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, способ и время введения, скорость выведения из организма, сочетание лекарственных средств, серьезность состояния, которое должно подвергаться лечению, и переносимость терапии пациентом. Ежедневная дозировка может составлять, например, приблизительно от 0,001 до 100 мг на килограмм веса тела, при введении в однократных или в кратных дозах, например, приблизительно от 0,01 до 25 мг в каждой. Обычно такую дозу принимают орально, однако можно также выбрать парентеральное введение.
Все процитированные в описании ссылки, находятся ли они в печатной или электронной форме, доступны ли для чтения на компьютерных носителях информации или в другой форме, прямо и полностью включены в описание путем ссылки, включая, однако, не ограничиваясь перечисленным, рефераты, статьи, журналы, публикации, тексты, монографии, веб-сайты в интернете, базы данных, патенты и публикации патентов.
Далее изобретение иллюстририруется следующими примерами, которые, однако, предназначены для иллюстративных целей и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Экспериментальные методы 1Н- и 13С ЯМР-спектры получали на спектрометре Вгикег ΌΡΧ 400. Данные экспериментов по ΌΡΕΟ8Ε-ΝΘΕ (ядерному эффекту Оверхаузера) получали на установке Уапап INΟVΑ 400. Время перемешивания составляло 0,8 с. Препаративную ЖХ проводили на хроматографе для препаративной жидкостной хроматографии ЬС-М8 Ойзоп-Ешшдап с колонкой 120А, 50x20 мм 8 5 мкм. Скорость потока составляла 30 мл/мин, применяли различные градиенты 0,1% уксусной кислоты в воде и ацетонитриле. Точные массы определяли на масс-спектрометре Мютошазз ЬСТ с электрораспылительной ионизацией. Элементный анализ проводили на установке Уапо ЕЬ. Для измерения температур плавления, которые не
- 8 007543 корректировались, применяли стенд Кофлера (КоеПег Ьеисй).
Примеры 1-5. Получение промежуточных соединений.
Общие методики осуществления примеров 1-2
К суспензии ЫЛ1Н4 (1,2 г, 32 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют альдегид или карбоновую кислоту (10 ммоль) и перемешивают смеси при комнатной температуре в течение 2 ч. Смеси с альдегидами в качестве исходных материалов оставляют в резерве, а кислоты нагревают при 60°С в течение ночи. К каждой смеси добавляют последовательно воду (1,2 мл), 2М водный раствор ΝαΟΗ (1,2 мл) и воду (3,6 мл). Осадок отфильтровывают и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом целевые продукты в виде маслянистых веществ.
Пример 1. (5-Фтор-2-метоксифенил)метанол.
Целевое соединение получают, исходя из 5-фтор-2-метоксибензальдегида, в виде светло-красного маслянистого вещества (выход 94%). Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Степень чистоты 97% (ГХ).
Ή ЯМР (СЭС13) δ 3,28 (с, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 6,78 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н).
13С ЯМР (СЭС13) δ 55,73, 61,34, 110,83 (д, 1=8,5 Гц), 114,22 (д, 1=22,6 Гц), 115,26 (д, 1=23,3 Гц), 138,68 (д, 1=6,4 Гц), 153,18 (д, 1=2,1 Гц), 156,95 (д, 1=238,8 Гц).
Пример 2. (2-Феноксиметилфенил)метанол.
Целевое соединение получают, исходя из 2-(феноксиметил)бензойной кислоты, в виде светложелтого маслянистого вещества (выход 96%). Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Степень чистоты 94% (ГХ). Ранее соединение описано в публикации 1.Сйет.8ос., 1954, 2819-2826.
Пример 3. 3-(§)-Метил-1-тритилпиперазин.
К раствору 2-(§)-метилпиперазина (3,79 г, 37,9 ммоль) в СНС13 (100 мл) добавляют тритилхлорид (10,56 г, 37,9 ммоль) в виде одной порции. Экзотермическую реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, органическую фазу трижды промывают водой, сушат (Мд§О4) и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получая при этом 12,5 г (96%) бесцветной пены, которая отверждается до хрупкого состояния в течение ночи.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,06 (д, 1=5,5 Гц, 3Н), 1,35 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 3,01 (м, 3Н), 3,14 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 7,08 (м, 3Н), 7,16 (м, 6Н), 7,35 (м, 6Н).
13С ЯМР (СЭС13) δ 18,17, 44,46, 46,68, 51,59, 54,03, 126,26, 127,13, 127,68, 129,07.
О рацемической смеси целевого соединения сообщалось в публикации Вюогд.Меб.Сйеш.ЬеП. 2000, 10, 2643-2646.
Пример 4. 3-(К)-Метил-1-тритилпиперазин.
Целевое соединение получают, как описано в заявке \¥О 00/76984, исходя из 2-(К)-метилпиперазина (5,51 г, 55,1 ммоль). При этом получают 18,8 г (99%) белого хрупкого вещества. Для С24Н2^2 (М)+ вычислено НКМ8 т/ζ 342,2096, найдено 342,2110.
Пример 5. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К суспензии трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (27,0 г, 145 ммоль) и К2СО3 (40,0 г, 290 ммоль) в ДМСО (200 мл) добавляют 2,6-дихлор-3-трифторметилпиридин (29,1 г, 135 ммоль) и толуол (50 мл). Сгущенный осадок перемешивают при 80°С в течение 2 ч с последующим добавлением толуола (0,5 л) и воды (1 л). Фазы разделяют и органическую фазу дважды промывают водой. Растворитель после сушки (Мд§О4) органической фазы выпаривают при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси Е1ОЛс/гептан, получая при этом белые кристаллы (37 г). Фильтрат после перекристаллизации концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью гексан/Е1ОЛс (90:10), получая при этом дополнительно 6,0 г продукта (общий выход 85%). Степень чистоты 99% (ВЭЖХ) ; т.пл. 125°С, Анализ СДО (С15Н19С1ВДО2).
Стадия 2. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин (ранее соединение описано в патенте ЕР 370560).
Целевое соединение получают из продукта, полученного выше на стадии 1, применяя методику снятия защиты атома Ν, приведенную в примере 6, стадия 2. При этом получают 29,7 г (100%) светложелтого маслянистого вещества, которое кристаллизуется со временем (при выдерживании). Между метиленовыми протонами при атоме С-2 в пиперазиновом цикле и водородом при атоме С-3 в пиридиновом цикле наблюдался Ν0Ε (ядерный эффект Оверхаузера). Степень чистоты 99% (ВЭЖХ); т.пл.56°С. Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Для С10НпС1ЕзЩ (М)+ вычислено НКМ8 т/ζ 265,0594, найдено 265,0597.
Пример 6. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазин.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
К суспензии 2-(§)-метилпиперазина (2,65 г, 26,5 ммоль) и К2СО3 (4,0 г, 2 9 ммоль) в безводном
- 9 007543
ДМСО (50 мл) медленно добавляют 2,6-дихлор-3-трифторметилпиридин (5,70 г, 26,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют, разбавляют водой (примерно 1 л) и дважды экстрагируют ЕЮАс (100 мл). Из объединенных высушенных (Мд§О4) органических фаз выпаривают при пониженном давлении растворитель, получая при этом желтое маслянистое вещество (7,4 г). Полученный материал растворяют в МеОН (100 мл), добавляют в виде одной порции ВОС-ангидрид (6,0 г, 27,5 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Избыток ВОС-ангидрида гасят пиридином (3 мл) и выдерживают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное в результате маслянистое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем (60x110 мм) смесью гексан/ЕЮАс (95:5, 1 л, затем последовательно 90:10, 1 л и 80:20). При упаривании очищенных фракций при пониженном давлении получают бесцветное маслянистое вещество (8,05 г, 80%), которое отверждается до белого твердого вещества в течение ночи. Степень чистоты 97% (ВЭЖХ); т.пл.86°С. Фрагментирующий МСанализ подтверждает установленную структуру. Для С16Н21С1Е3И3О2 (М)+ вычислено НКМ8 т/ζ 379,1274, найдено 379,1286.
Стадия 2. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазин.
Раствор сложного трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (7,80 г, 26,4 ммоль) растворяют в смеси СН2С12/ТЕА (50:50; 30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное в результате маслянистое вещество распределяют между щелочной водой (ИаОН) и СНС13. Водную фазу экстрагируют один раз СНС13, объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получая при этом 5,79 г (78%) светло-желтого, маслянистого вещества. Между метиленовыми протонами при атоме С-2 в пиперазиновом цикле и водородом при атоме С-3 в пиридиновом цикле наблюдался ИОЕ. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Для СцН13С1Р3М3 (М)+ вычислено НКМ8 т/ζ 279,0750, найдено 279,0751.
Пример 7. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(К.)-метилпиперазин.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К.)-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(К.)-метилпиперазина, согласно методике, приведенной в примере 6, стадия 1, для (8)-изомера, полученное соединение представляет собой белое кристаллическое твердое вещество. Выход 7,4 г (70%). Степень чистоты 99% (ВЭЖХ); т.пл.86°С. Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Для С16Н21С1Е3И3О2 (М)+ вычислено НРМ8 т/ζ 379,1274, найдено 379,1269.
Стадия 2. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(В)-метилпиперазин.
Целевое соединение получают, исходя из продукта, полученного выше на стадии 1, применяя методику снятия защиты атома Ν, приведенную в примере 6, стадия 2, и полученное соединение представляет собой светло-желтое маслянистое вещество. Выход 4,76 г (90%). Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Для СцН13С1Е3Х (М)+ вычислено НРМ8 т/ζ 279,0750, найдено 279,0742.
Пример 8. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К.)-метилпиперазин.
Стадия 1. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К)-метил-4-тритилпиперазин.
Суспензию 3-(К.)-метил-1-тритилпиперазина (по примеру 4; 7,80 г, 22,9 ммоль), 2,6-дихлор-3трифторметилпиридина (4,50 г, 20,8 ммоль) и К2СО3 (4,0 г, 29 ммоль) в ДМСО (100 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. К отфильтрованному раствору добавляют смесь ЕЮАс/толуол (50:50; 500 мл) и трижды промывают смесь водой (1 л). Высушенную (Мд§О4) органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, полученное в результате коричневое маслянистое вещество растворяют в смеси гептан/ЕЮАс (90:10) и фильтруют через пробку (60x60 мм) из силикагеля. Медленное выпаривание приблизительно двух третей растворителя при пониженном давлении приводит к образованию светложелтых кристаллов (6,11 г, 56%). Степень чистоты 100% (ВЭЖХ); т.пл. 209°С. Фрагментирующий МСанализ подтверждает установленную структуру. Анализ ΟΚΝ (С30Н27С1В3Х).
Стадия 2. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(В)-метилпиперазин.
Суспензию 1-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К.)-метил-4-тритилпиперазина (полученную выше на стадии 1; 5,70 г, 10,9 ммоль) в ЕЮН (70 мл) нагревают до 80°С. Добавляют водный раствор НС1 (4М; 6 мл) и нагревают смесь в открытом сосуде в течение часа. К прозрачному раствору добавляют воду (100 мл) и осадок отфильтровывают. Растворитель выпаривают из фильтрата, понижая объем приблизительно до 10 мл, кристаллы отфильтровывают и продолжают выпаривание, понижая объем до 3 мл, и отфильтровывают другую порцию слегка розоватых кристаллов. Объединенные кристаллические фракции распределяют между щелочной водой (№ЮН)/СНС13. Водную фазу дважду промывают СНС13 и объединяют, сушат (Мд§О4), органические фазы упаривают при пониженном давлении, получая при этом светло-желтое маслянистое вещество (1,75 г, 69%). Между метиленовыми протонами при атоме С-2 в пиперазиновом цикле и водородом при атоме С-3 в пиридиновом цикле наблюдался NОЕ. Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Для
- 10 007543
С11-.01=% (М) + вычислено НКМ8 т/ζ 279,0750, найдено 279,0744.
Пример 9. Хлоргидрат 1-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метилпиперазина.
Стадия 1. 1-(6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метил-4-тритилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3-(8)-метил-1-тритилпиперазина (полученного в примере 3), применяя методику, приведенную в примере 8 для получения (К)-изомера. Светложелтые кристаллы; выход 5,1 г (43%). Степень чистоты 96% (ВЭЖХ); т.пл. 210°С. Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Анализ С,11,Ν (С301 АСПуА/).
Стадия 2. Хлоргидрат 1-(6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метилпиперазина.
Целевое соединение получают, исходя из продукта, полученного выше на стадии 1, применяя методику Ν-детритилирования, приведенную в примере 8, стадия 2, для (В)-изомера. Полученный продукт 2,06 г (68%) в виде свободного основания указанного в заголовке соединения представляет собой маслянистое вещество розоватого цвета. Свободное основание преобразуют в его хлоргидратную соль. Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). Фрагментирующий МС-анализ подтверждает установленную структуру. Для СпН13С1Г3^ (М)+ вычислено НКМ8 т/ζ 279,0750, найдено 279,0738.
Примеры 10-43. Общая методика.
Объемы выражены в виде общих (суммарных) объемов.
В 16 мм пробирку добавляют:
0,5 ммоль соответствущего спирта или тиола
0,4 ммоль соответствующего 6-хлор-5-трифторметил-2-пиперазинилпиридина в ДМСО (0,5 мл)
0,65 ммоль К-т-ВиО в ДМСО (1,0 мл)
Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим добавлением НОАс (1,25 ммоль, 75 мкл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении в течение ночи (быстрое разрежение). Остающиеся твердые вещества растворяли в смеси вода/ацетонитрил/НОАс, фильтровали и очищали продукты препаративной ВЭЖХ.
Масс-спектр (детектирование) получали на масс-спектрометре М1его Мазз РСР с электрораспылительной ионизацией.
Аналитические ВЭЖХ-хроматограммы получали на хроматографе Не\1ей Раскагб 1100 с колонкой 50x4,6 мм Огот-81Ь 100 ΟΌ8 0 АВ, 3 мкм и с колонкой 50x4,6 мм УМС-АС), 5 мкм. Применяли различные градиенты 0,1% ТРА в воде и ацетонитриле и детектировали пики при 254 нм. Степень чистоты описывали по площади (%) самого большого пика.
Схема 1
Исходные 6-хлорпиридины, применяемые в примерах 10-43
- 11 007543
Пример 10. Ацетат 1-[6-(2-феноксиэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 1, см. схему 1. Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). МС т/ζ 368 (М+Н)+. Для С18Н20Е3ЩО2 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 367,1508, найдено 367,1508.
Пример 11. Ацетат 1-[6-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 2, см. схему 1. Степень чистоты 94% (ВЭЖХ). МС т/ζ 396 (М+Н)+. Для 0|9Η2οΕ3Ν3Θ3 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 395,1457, найдено 395,1468.
Пример 12. Ацетат 1-[6-(тиофен-3-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 3, см. схему 1. Степень чистоты 98% (ВЭЖХ). МС т/ζ 344 (М+Н)+. Для С15Н1бЕ3ЩО§ (М)+ вычислено НКМ8 т/ζ 343,0966, найдено 343,0971.
Пример 13. Ацетат 3-(6-пиперазин-1-ил-3-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)бензонитрила.
Исходные материалы А и 4, см. схему 1. Степень чистоты 95% (ВЭЖХ). МС т/ζ 363 (М+Н)+. Для ^8Η17Ε3Ν4Ο (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 362,1354, найдено 362,1365.
Пример 14. Ацетат 1-[6-(3-метилбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 5, см. схему 1. Степень чистоты 96% (ВЭЖХ). МС т/ζ 368 (М+Н)+. Для С|8Н2нЕ3Х38 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 367,1330, найдено 367,1322.
Пример 15. Ацетат 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и б, см. схему 1. Степень чистоты 98% (ВЭЖХ). МС т/ζ 388 (М+Н)+. Для С17Н17С1Е3№,8 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 387,0784, найдено 387,0773.
Пример 16. Ацетат 1-[6-(2,3-дифторбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 7, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 374 (М+Н)+.
Пример 17. Ацетат 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.
Исходные материалы А и 8, см. схему 1. Степень чистоты 96% (ВЭЖХ). МС т/ζ 292 (М+Н)+. Для С12Н16Е3^8 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 291,1017, найдено 291,1018.
Пример 18. Ацетат 1-(6-пропокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.
Исходные материалы А и 9, см. стр. со схемой 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 290 (М+Н)+.
Пример 19. Ацетат 1-(6-циклопентилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.
Исходные материалы А и 10, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 316 (М+Н)+. Для С15Н20Е3ЩО (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 315,1558, найдено 315,1551.
Пример 20. Ацетат 1-[6-(1-фенилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 11, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 352 (М+Н)+. Для С18Н20Е3ЩО (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 351,1558, найдено 351,1573.
Пример 21. Ацетат 8-[2-(6-пиперазин-1-ил-3-трифторметилпиридин-2-илокси)этокси]хинолина.
Исходный материал А и 12*, см. стр. со схемой 1. Степень чистоты 98% (ВЭЖХ). МС т/ζ 419 (М+Н)+. Для С21Н21Г^4О2 (М)+ вычислено НКМ8 т/ζ 418,1617, найдено 418,1625.
*Исходный материал 12 получали как описано в заявке \¥О 00/76984.
Пример 22. Ацетат 1-[6-(2,6-дифторбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходный материал А и 13, см. схему 1. Степень чистоты 96% (ВЭЖХ). МС т/ζ 374 (М+Н)+. Для С17Н16Е5^О (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 373,1214, найдено 373,1209.
Пример 23. Ацетат 1-[6-(3-{пиридин-3-ил}пропокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходный материал А и 14, см. схему 1. Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). МС т/ζ 367 (М+Н)+. Для С18Н21Е3ЩО (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 366,1667, найдено 366,1677.
Пример 24. Ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.
Исходный материал А и 15, см. схему 1. Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). МС т/ζ 338(М+Н)+. Для С17Н18Е3ЩО (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 337,1402, найдено 337,1408.
Пример 25. Ацетат 1-[6-(фуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходный материал А и 16, см. схему 1. Степень чистоты 96% (ВЭЖХ). МС т/ζ 328 (М+Н)+. Для С15Н16Е3ЩО2 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 327,1195, найдено 327,1195.
Пример 26. Ацетат 1-{6-[2-(2,6-дифторфенокси)этокси]-5-трифторметилпиридин-2-ил}пиперазина.
Исходные материалы А и 17*, см. схему 1. Степень чистоты 98% (ВЭЖХ). МС т/ζ 404 (М+Н)+. Для С18Н18Е5ЩО2 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 403,1319, найдено 403,1326.
*Исходный материал 17 получали из 2,6-дифторфенола и этиленкарбоната согласно общей методике, описанной в заявке \¥О 00/76984 (пример 91). МС-анализ подтвердил установленную структуру. Для С8Н8Е2О2 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 174,0492, найдено 174,0491.
Пример 27. Ацетат 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-2-(К)-метилпиперазина.
Исходные материалы И и б, см. схему 1. Степень чистоты 96% (ВЭЖХ). МС т/ζ 402 (М+Н)+. Для С18Н19С1Е3Щ8 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 401,0940, найдено 401,0926.
Пример 28. Ацетат 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазина.
Исходные материалы В и 8, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 306 (М+Н)+. Для С13Н18Е3Щ8 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 305,1174, найдено 305,1163.
Пример 29. Ацетат 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(К.)-метилпиперазина.
- 12 007543
Исходные материалы С и 8, см. схему 1. Степень чистоты 95% (ВЭЖХ). МС т/ζ 306 (М+Н)+. Для С13Н18Е3Ы38 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 305,1174, найдено 305,1168.
Пример 30. Ацетат 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К.)-метилпиперазина.
Исходные материалы Ό и 8, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 306 (М+Н)+. Для С13Н18Е3Ы38 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 305,1174, найдено 305,1160.
Пример 31. Ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазина.
Исходные материалы В и 15, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 352 (М+Н)+. Для С18Н2&Р3М3О (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 351,1558, найдено 351,1553.
Пример 32. Ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(К.)-метилпиперазина.
Исходные материалы С и 15, см. схему 1. Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). МС т/ζ 352 (М+Н)+. Для С18Н2&Р3М3О (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 351,1558, найдено 351,1541.
Пример 33. Ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К.)-метилпиперазина.
Исходные материалы Ό и 15, см. схему 1. Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). МС т/ζ 352(М+Н)+. Для С18Н2&Р3М3О (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 351,1558, найдено 351,1551.
Пример 34. Ацетат 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метилпиперазина.
Исходные материалы Е и 15, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 352 (М+Н)+. Для С18Н2&Р3М3О (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 351,1558, найдено 351,1552.
Пример 35. Ацетат 1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.
Исходные материалы А и 18, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 262 (М+Н)+. Для СцН14Е3Ы3О (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 261,1089, найдено 261,1100.
Пример 36. Ацетат 1-[6-(5-фтор-2-метоксибензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 19, см. схему 1. Степень чистоты 96% (ВЭЖХ). МС т/ζ 386 (М+Н)+. Для С18Н19Е4Ы3О2 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 385,1413, найдено 385,1408.
Пример 37. Ацетат 1-{6-[2-(нафталин-2-илокси)этокси]-5-трифторметилпиридин-2-ил}пиперазина.
Исходные материалы А и 20, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 418 (М+Н)+. Для С22Н22Е3М3О2 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 417,1664, найдено 417,1658.
Пример 38. Ацетат 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-3-(8)-метилпиперазина.
Исходные материалы В и 6, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 402 (М+Н)+. Для С18Н19С1Е3Ы38 (М)+ НКМ8 т/ζ вычислено 401,0940, найдено 401,0950.
Пример 39. Ацетат 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-2-(8)-метилпиперазина.
Исходные материалы Е и 6, см. схему 1. Степень чистоты 99% (ВЭЖХ). МС т/ζ 402 (М+Н)+. Для С18Н19Е3Ы38 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 401,0940, найдено 401,0942.
Пример 40. Ацетат 1-[6-(2-феноксиметилбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 21, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 444 (М+Н)+. Для С24Н24Е3М3О2 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 443,1821, найдено 443,1841.
Пример 41. Ацетат 1-[6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 22, см. схему 1. Степень чистоты 97% (ВЭЖХ). МС т/ζ 332 (М+Н)+. Для С15Н20Р3Ы3О2 (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 331,1508, найдено 331,1504.
Пример 42. Ацетат 1-[6-(2-циклопентилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 23, см. схему 1. Степень чистоты 100% (ВЭЖХ). МС т/ζ 344 (М+Н)+. Пример 43. Ацетат 1-[6-(2-циклогексилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
Исходные материалы А и 24, см. схему 1. Степень чистоты 90% (ВЭЖХ). МС т/ζ 358 (М+Н)+. Для С18Н26Е3М3О (М)+ вычислено НВМ8 т/ζ 357,2028, найдено 357,2040.
Получение фармацевтической композиции
Пример. Получение таблеток.
Ингредиенты мг/таблетка
1. Активное соединение формулы (I)10,0
2. Целлюлоза, микрокристаллическая57,0
3. Гидрофосфат кальция15,0
4. Крахмалгликолят натрия5,0
5. Диоксид кремния, коллоидный0,25
6. Стеарат магния0,75
Активный ингредиент 1 смешивают с ингредиентами 2, 3, 4 и 5 в течение приблизительно 10 мин. Затем добавляют стеарат магния и полученную смесь перемешивают в течение приблизительно 5 мин и прессуют в форме таблеток с пленочным покрытием или без него.
Фармакологические методики
Способность соединения согласно изобретению соединяться с конкретными подтипами 5-НТрецептора или действовать на них можно определить ίη νίΐτο и ίη νίνο с помощью анализов, известных в данной области. Биологическую активность соединений, полученных в примерах, проверяли с помощью различных тестов.
- 13 007543
Анализ аффинного связывания.
Аффинное связывание полученных в примерах соединений с 5-НТ2с-рецептором определяли в экспериментах по конкурентному связыванию, где способность каждого соединения при серийном разведении замещать 3Н-меченный 5-НТ, связанный с мембранами, полученными из линии трансфицированных НЕК2 93-клеток, стабильно экспрессирующих человеческий 5-НТ2с-рецепторный протеин, отслеживали с помощью 8РА-технологии (8стй11а1юп Ргох1тйу Аззау). Неспецифическое связывание определяли с помощью 5 мкМ миансерина. Результаты, полученные для типичных соединений изобретения, проиллюстрированы ниже в таблице. Показатели аффинности связывания с 5-НТ2с-рецептором, выраженные в процентах ингибирования связывания радиоактивного лиганда при 50 нМ тестируемого соединения, находятся в диапазоне 10-95%. Значения Κι для соединений в отношении 5-НТ2с-рецептора находятся в диапазоне 0,5-5000 нМ.
Таблица. Аффинное связывание с 5-НТ2с-рецептором
Соединение К1, нМ
Пример 15 1
Пример 17 15
Пример 21 246
Пример 25 14
Пример 30 24
Пример 36 5
Пример 38 6
Анализ активности.
Агонистическую активность полученных в примерах соединений в отношении 5-НТ2с-рецептора определяли по способности каждого соединения мобилизовать внутриклеточный кальций в трансфицированных НЕК293-клетках, стабильно экспрессирующих человеческий 5-НТ2с-рецепторный протеин, с помощью комплекса кальций-хелатообразующий флуоресцирующий краситель ЕЕИО-3 (8щта, ЗББошз, МО, И8А).
Максимальные ответы полученных в примерах соединений находились в диапазоне 0-102% по отношению к максимальному ответу 5-НТ (серотонина) при концентрации 1 мкМ.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (О где К1 выбран из Н, С1-4-алкила, 2-гидроксиэтила, 2-цианоэтила, тетрагидропиран-2-ила и азотозащитной группы;
    К2 и К3 каждый независимо представляет Н или СН3;
    К4 выбран из О-К5, ΝΗ-К5 или 8-К5, где
    К5 выбран из арила, арил-С1-6-алкила, арилокси-С2-6-алкила, гетероарила, гетероарил-С1-6-алкила, гетероарилокси-С2-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-4-алкила, С1-6-алкила, 2тетрагидрофурила, 3-тетрагидрофурила, 2-тетрагидрофурфурила, 3-тетрагидрофурфурила, пиперидин-4ила, тетрагидропиран-4-ила, С3-6-алкинила, С3-6-алкенила или фтор-С2-4-алкила;
    и где любой арильный или гетероарильный остаток, сам по себе или как часть другой группы, может быть незамещен или замещен одним или более С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, С2-4-ацилом, С1-4алкилсульфонилом, циано, нитро, гидрокси, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, фторметилом, трифторметилом, трифторметокси, галогеном, -^К6)(К7), арилом, арилокси, арилтио, арил-С1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, арил-С2-4-алкинилом, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарил-С1-4-алкилом, арил-С1-4алкокси, арилокси-С1-4-алкилом или диметиламино-С2-4-алкокси, где
    К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, метил или этил; или вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пирролидиновый, пиперазиновый, морфолиновый, тиоморфолиновый или пиперидиновый цикл;
    и где любой арильный или гетероарильный остаток в качестве заместителей арильных или гетероарильных остатков, в свою очередь, сам по себе или как часть другой группы, может быть замещен в одном или более положениях, предпочтительно одном, независимо друг от друга С1-4-алкилом, С1-4алкокси, галогеном, трифторметилом, циано, гидрокси или диметиламино;
    и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы.
    - 14 007543
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой водород.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где К4 выбран из О-К5 и 8-К5.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К5 выбран из арил-С1-6-алкила, арилокси-С2-6-алкила, гетероарил-С1-6-алкила, гетероарилокси-С2-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-4-алкила, С1.6алкила, 2-тетрагидрофурфурила, и где любой арильный или гетероарильный остаток, сам по себе или как часть другой группы, может быть незамещен или замещен одним или более С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, циано, галогеном или арилокси-С1-4-алкилом.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К5 выбран из бензила, 2-хлорбензила, 3-цианобензила, 2циклогексилэтила, циклопентила, 2-циклопентилэтила, 2,3-дифторбензила, 2,6-дифторбензила, 2-(2,6дифторфенокси)этила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметила, этила, 5-фтор-2-метоксибензила, фуран-2-илметила, метила, α-метилбензила, 3-метилбензила, 2-(нафталин-2-илокси)этила, 2-феноксиэтила, 2-феноксиметилбензила, н-пропила, 3-(пиридин-3-ил)-н-пропила, 2-(8-хинолинилокси)этила, тетрагидрофуран-2-илметила или 3-тиенилметила.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К1, К2 и К3 представляют собой водород.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где атом углерода, с которым соединен К2, имеет (8)конфигурацию, если К2 представляет собой метил, и оба К1 и К3 представляют собой водород.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где атом углерода, с которым соединен К3, имеет (К)конфигурацию, если К3 представляет собой метил, и оба К1 и К2 представляют собой водород.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-6, где соединение выбрано из ацетата 1-[6-(2-феноксиэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-[6-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-[6-(тиофен-3-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 3-(6-пиперазин-1-ил-3-трифторметилпиридин-2-илоксиметил)бензонитрила;
    ацетата 1-[6-(3-метилбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-[6-(2,3-дифторбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина;
    ацетата 1-(6-пропокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина;
    ацетата 1-(6-циклопентилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина;
    ацетата 1-[6-(1-фенилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 8-[2-(6-пиперазин-1-ил-3-трифторметилпиридин-2-илокси)этокси]хинолина;
    ацетата 1-[6-(2,6-дифторбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-[6-(3-{пиридин-3-ил}пропокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина;
    ацетата 1-[6-(фуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-{6-[2-(2,6-дифторфенокси)этокси]-5-трифторметилпиридин-2-ил}пиперазина;
    ацетата 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-2-(К)-метилпиперазина;
    ацетата 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазина;
    ацетата 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(К)-метилпиперазина;
    ацетата 1-(6-этилсульфанил-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К)-метилпиперазина;
    ацетата 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(8)-метилпиперазина;
    ацетата 1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-(К)-метилпиперазина;
    1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(К)-метилпиперазина;
    1-(6-бензилокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)-2-(8)-метилпиперазина;
    ацетата 1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина;
    ацетата 1-[6-(5-фтор-2-метоксибензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-{6-[2 -(нафталин-2 -илокси)этокси]-5 -трифторметилпиридин-2-ил } пиперазина;
    ацетата 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-3-(8)-метилпиперазина;
    ацетата 1-[6-(2-хлорбензилсульфанил)-5-трифторметилпиридин-2-ил]-2-(8)-метилпиперазина;
    ацетата 1-[6-(2-феноксиметилбензилокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина;
    ацетата 1-[6 -(тетрагидрофуран-2 -илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил] пиперазина;
    ацетата 1-[6-(2-циклопентилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина; или ацетата 1-[6-(2-циклогексилэтокси)-5-трифторметилпиридин-2-ил]пиперазина.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Способ профилактики или лечения серотонинсвязанного расстройства или состояния субъекта, нуждающегося в такой профилактике или лечении, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
  12. 12. Способ по п.11, где серотонинсвязанное расстройство или состояние представляет собой расстройство или состояние, связанное с 5-НТ2с-рецептором.
  13. 13. Способ по п.12, где расстройство или состояние, связанное с 5-НТ2с-рецептором, выбрано из расстройств памяти; болезни Альцгеймера; шизофрении; расстройств настроения; расстройств, связан- 15 007543 ных с тревожными состояниями; боли; злоупотребления веществами; половой дисфункции; эпилепсии; глаукомы; недержания мочи; менопаузальных и постменопаузальных приливов; диабета II типа; пищевых расстройств; пищевых расстройств, связанных с потреблением спиртного в большом количестве; нервной анорексии; булимии; или прибавления в весе, связанного с введением антипсихотропного лекарственного средства.
  14. 14. Способ по п.12, где расстройство или состояние, связанное с 5-НТ2с-рецептором представляет собой ожирение.
  15. 15. Способ по любому из пп.11-14, где субъект является человеком.
  16. 16. Способ по любому из пп.11-14, где субъект является животным.
  17. 17. Способ модулирования активности 5-НТ2с-рецептора у субъекта, нуждающегося в таком модулировании, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
  18. 18. Способ по п.17, где субъект является человеком.
  19. 19. Способ по п.17, где субъект является животным.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения серотонинсвязанного расстройства или состояния.
  21. 21. Применение по п.20, где серотонинсвязанное расстройство или состояние связано с 5-НТ2срецептором.
  22. 22. Применение по п.21, где расстройство или состояние, связанное с 5-НТ2с-рецептором, выбрано из расстройств памяти; болезни Альцгеймера; шизофрении; расстройств настроения; расстройств, связанных с тревожными состояниями; боли; злоупотребления веществами; половой дисфункции; эпилепсии; глаукомы; недержания мочи; менопаузальных и постменопаузальных приливов; диабета II типа; пищевых расстройств; пищевых расстройств, связанных с потреблением спиртного в большом количестве; нервной анорексии; булимии; или прибавления в весе, связанного с введением антипсихотропного лекарственного средства.
  23. 23. Применение по п.21, где расстройство или состояние, связанное с 5-НТ2с-рецептором, представляет собой ожирение.
  24. 24. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по любому из пп.1-9 с фармацевтически приемлемым носителем.
  25. 25. Способ получения соединения по любому из пп.1-9 путем взаимодействия соединения формулы (II) (II) где На1 представляет собой галоген;
    с соответствующим производным пиперазина формулы (III) К3к К2
    ΗΝ\__/Ν-Я1 (»Ι) где К1 представляет собой Н или С1-4-алкил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, тетрагидропиран-2-ил или азотозащитную группу; и
    К2 и К3 каждый независимо представляет собой Н или СН3; с получением соединения формулы (IV) где
    К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в формуле (III); и
    На1 представляет собой галоген, и соединение формулы (IV) подвергается взаимодействию с соответствующим спиртом, амином или тиолом, обозначаемым как О-К5, ΝΗ-К5 или 8-К5.
EA200401526A 2002-05-17 2003-05-16 Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение EA007543B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201544A SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Novel compounds and thier use
US41003802P 2002-09-12 2002-09-12
PCT/SE2003/000795 WO2003097636A1 (en) 2002-05-17 2003-05-16 Novel compounds and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401526A1 EA200401526A1 (ru) 2005-04-28
EA007543B1 true EA007543B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=29552452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401526A EA007543B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-16 Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7229997B2 (ru)
EP (1) EP1506185B1 (ru)
JP (1) JP4865221B2 (ru)
KR (1) KR20050026702A (ru)
CN (1) CN1329389C (ru)
AT (1) ATE327229T1 (ru)
AU (1) AU2003228196B2 (ru)
BR (1) BR0310077A (ru)
CA (1) CA2483619A1 (ru)
CY (1) CY1105162T1 (ru)
DE (1) DE60305484T2 (ru)
DK (1) DK1506185T3 (ru)
EA (1) EA007543B1 (ru)
ES (1) ES2263971T3 (ru)
HK (1) HK1084941A1 (ru)
IL (1) IL164974A0 (ru)
MX (1) MXPA04011437A (ru)
NO (1) NO20045486L (ru)
NZ (1) NZ536409A (ru)
PT (1) PT1506185E (ru)
RS (1) RS99804A (ru)
SE (1) SE0201544D0 (ru)
SI (1) SI1506185T1 (ru)
WO (1) WO2003097636A1 (ru)
ZA (1) ZA200408975B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
ATE536344T1 (de) * 2005-07-04 2011-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Histamine h3 receptor antagonisten
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
AR060087A1 (es) * 2006-03-24 2008-05-21 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion
AU2007230997A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Treatment of pain
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2007137968A1 (en) * 2006-05-29 2007-12-06 High Point Pharmaceuticals, Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
CL2007003065A1 (es) * 2006-10-24 2008-01-25 Wyeth Corp Compuestos derivados de benzodioxano, agonista 5ht2c, composicion farmaceutica que lois comprende; y sus uso en el tratamiento de un trastorno psicotico, ansiedad, depresion, trastorno bipolar, sindrome premenstrual, entre otros
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
AU2008240729B2 (en) 2007-04-23 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8906921B2 (en) 2007-04-23 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
CA2729313C (en) 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
JP5457450B2 (ja) * 2008-07-31 2014-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬としてのピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン
DK2442870T3 (da) 2009-06-15 2014-06-30 Takeda Pharmaceutical Pyrazinooxazepin-derivater.
US20120253036A1 (en) 2009-12-11 2012-10-04 Yukinori Nagakura Agent for treating fibromyalgia
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
TWI589576B (zh) 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4078063A (en) * 1976-09-24 1978-03-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyridines
EP0370560A1 (en) * 1988-11-24 1990-05-30 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines
EP0580465A1 (fr) * 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
WO1994003430A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-17 Kabi Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives
WO1998033504A1 (en) * 1997-02-03 1998-08-06 Akzo Nobel N.V. Treatment of urinary incontinence
WO2001041701A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-14 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-ht2c antagonist, inverse agonist or partial agonist
EP1213017A2 (en) * 2000-12-05 2002-06-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0665203A (ja) * 1992-06-25 1994-03-08 Elf Sanofi ピペラジンのヘテロ環誘導体
JPH0797370A (ja) * 1993-09-29 1995-04-11 Asahi Chem Ind Co Ltd ２−アルコキシピラジン誘導体およびその用途
JP3989102B2 (ja) * 1997-10-02 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリジン誘導体
DE60142355D1 (de) * 2000-11-20 2010-07-22 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinverbindungen als agonisten oder antagonisten am serotonin-5ht-2-rezeptor
US6498184B2 (en) * 2000-12-05 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Serotonergic compound for a method of treatment of hot flushes in post-menopausal women

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4078063A (en) * 1976-09-24 1978-03-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyridines
EP0370560A1 (en) * 1988-11-24 1990-05-30 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines
EP0580465A1 (fr) * 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
WO1994003430A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-17 Kabi Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives
WO1998033504A1 (en) * 1997-02-03 1998-08-06 Akzo Nobel N.V. Treatment of urinary incontinence
WO2001041701A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-14 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-ht2c antagonist, inverse agonist or partial agonist
EP1213017A2 (en) * 2000-12-05 2002-06-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
British Journal of Pharmacology, Vol. 128, 1999, R.H.P. Porter et al.: "Functional characterization of agonists at recombinant human 5-HT2A, 5-HT2B and 5-HT2C receptors in CH0-K1 cells", page 13-page 20, see part, abstract, page 14, page 16, table 1, page 17, figure 3E *
European Neuropsychopharmacology, Vol. 8, Issue 3, August 1998, Francois Jenck et al.: "Antiversive effects of 5HT2C receptor agonists and fluoxetine in a model of panic-like anxiety in rats", page 161-page 168, retrieved on 2002-11-13 https://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T26-3T2PCKB-1& *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2483619A1 (en) 2003-11-27
CY1105162T1 (el) 2010-03-03
EA200401526A1 (ru) 2005-04-28
ES2263971T3 (es) 2006-12-16
IL164974A0 (en) 2005-12-18
WO2003097636A1 (en) 2003-11-27
BR0310077A (pt) 2005-02-22
CN1701068A (zh) 2005-11-23
CN1329389C (zh) 2007-08-01
NO20045486L (no) 2005-02-02
RS99804A (en) 2006-12-15
PT1506185E (pt) 2006-10-31
NZ536409A (en) 2007-11-30
EP1506185A1 (en) 2005-02-16
US7229997B2 (en) 2007-06-12
ZA200408975B (en) 2005-11-14
EP1506185B1 (en) 2006-05-24
US20030232814A1 (en) 2003-12-18
JP4865221B2 (ja) 2012-02-01
ATE327229T1 (de) 2006-06-15
JP2005529926A (ja) 2005-10-06
DE60305484T2 (de) 2006-11-09
DE60305484D1 (de) 2006-06-29
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17
DK1506185T3 (da) 2006-10-02
SI1506185T1 (sl) 2006-10-31
AU2003228196A1 (en) 2003-12-02
AU2003228196B2 (en) 2009-12-17
MXPA04011437A (es) 2005-02-17
KR20050026702A (ko) 2005-03-15
HK1084941A1 (en) 2006-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007543B1 (ru) Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение
JP4204315B2 (ja) セロトニン５−ｈｔ２レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
JP3220266B2 (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン
EP1335907B1 (en) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
FR2567885A1 (fr) Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH0710853B2 (ja) チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
CA2485537A1 (en) Novel compounds, their use and preparation
EP1908752A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
WO1997028157A1 (fr) Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
JP2009532471A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニル−３−ヘテロシクリルインダゾール誘導体
AU2002215294B2 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
US6756377B2 (en) Compounds and their use
AU2002215294A1 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU