Данное изобретение относится к фармацевтически полезным соединениям, в частности, к соединениям, которые связываются с опиатными рецепторами (например, мю-, каппа- и дельта-опиоидными рецепторами). Соединения, которые связываются с такими рецепторами, вероятно, могут использоваться при лечении заболеваний, модулируемых опиатными рецепторами, например, синдрома воспаленной толстой кишки, запора, тошноты, рвоты, и зудящих дерматозов, таких как аллергический дерматит и атопия, у животных и людей. Соединения, которые связываются с опиатными рецепторами, были рекомендованы для лечения расстройств аппетита, опиатной передозировки, депрессии, зависимости от табака и хронического алкоголизма, половой дисфункции, удара, приступа, повреждения спинного мозга и травмы головы.This invention relates to pharmaceutically useful compounds, in particular to compounds that bind to opiate receptors (e.g. mu, kappa and delta opioid receptors). Compounds that bind to such receptors are likely to be used in the treatment of diseases modulated by opiate receptors, for example, inflammatory bowel syndrome, constipation, nausea, vomiting, and pruritic dermatoses, such as allergic dermatitis and atopy, in animals and humans. Compounds that bind to opiate receptors have been recommended for the treatment of appetite disorders, opiate overdose, depression, tobacco dependence and chronic alcoholism, sexual dysfunction, stroke, attack, spinal cord injury and head injury.

Они особенно требуются для эффективного лечения зуда. Зуд является обычным дерматологическим симптомом, который может приводить к усилению тяжелого патологического состояния как у людей, так и у животных. Зачастую зуд ассоциируется с воспалительными заболеваниями кожи, которые могут вызваться реакциями повышенной чувствительности, включая реакции на укусы насекомых, такие как укусы блох, и на аллергены окружающей среды, такие как клещ домашней пыли или пыльца, бактериальными и грибковыми инфекциями кожи или инфекциями эктопаразитов.They are especially required for the effective treatment of pruritus. Itching is a common dermatological symptom that can lead to an increase in a severe pathological condition in both humans and animals. Itching is often associated with inflammatory skin diseases that can be caused by hypersensitivity reactions, including reactions to insect bites, such as flea bites, and environmental allergens, such as house dust mites or pollen, bacterial and fungal infections of the skin, or ectoparasite infections.

Существующие методы лечения, используемые для лечения зуда, включают применение кортикостероидов и антигистаминов. Однако оба эти метода лечения, как известно, обладают нежелательными побочными эффектами. Другие терапевтические методы, которые использовались ранее, включают применение пищевых добавок незаменимых жирных кислот, хотя их недостатком является медленное действие и ограниченная эффективность в отношении аллергического дерматита. Применялись также различные смягчающие средства, такие как мягкий парафин, глицерин и ланолин, но с ограниченным успехом.Existing treatments used to treat pruritus include the use of corticosteroids and antihistamines. However, both of these treatments are known to have undesirable side effects. Other therapeutic methods that have been used previously include the use of nutritional supplements of essential fatty acids, although their disadvantage is slow action and limited effectiveness against allergic dermatitis. Various emollients have also been used, such as soft paraffin, glycerin and lanolin, but with limited success.

Таким образом, необходимы альтернативные и/или более совершенные методы лечения зуда.Thus, alternative and / or better methods for treating itching are needed.

Некоторые производные 4-арилпиперидина описаны среди прочих соединений в европейских заявках на патент ЕР 287339, ЕР 506468 и ЕР 506478 в качестве опиоидных антагонистов. Кроме того, в международной заявке на патент АО 95/15327 описаны азабициклоалканпроизводные, которые могут использоваться в качестве нейролептических средств.Certain 4-arylpiperidine derivatives are described, among other compounds, in European patent applications EP 287339, EP 506468 and EP 506478 as opioid antagonists. In addition, the international patent application AO 95/15327 describes azabicycloalkane derivatives that can be used as antipsychotics.

В международной заявке на патент АО 00/39089, поданной ранее даты приоритета по данному изобретению, но опубликованной позднее и введенной во всей полноте в данное изобретение в виде ссылки, описаны азабицик лоалканы структуры, аналогичной представленной ниже, но с другими К⁴ группами.International patent application AO 00/39089, filed earlier than the priority date of this invention, but published later and incorporated in its entirety by reference, describes azabicyclic loalkanes of a structure similar to that presented below, but with different K ⁴ groups.

В соответствии с данным изобретением, предложено соединение формулы IIn accordance with this invention, a compound of formula I is provided.

где кольцо «Аг» представляет собой бензоконденсированные фенил, или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;wherein the “Ag” ring is a benzofused phenyl, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring;

К¹, взятый отдельно, представляет собой Н, галоген, ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΥ²ΑΥ¹, Не!¹, ΑΌ, СО2К⁷, С(О)К⁸, С( \ОН)К⁸ или ОЕ,K ¹ , taken separately, is H, halogen, ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΥ ² ΑΥ ¹ , Not! ¹ , ΑΌ, СО2К ⁷ , С (О) К ⁸ , С (\ ОН) К ⁸ or ОЕ,

Υ² представляет собой Н, С_1-6алкил, С_3-6алкенил (каждый из указанных алкила и алкенила необязательно замещен арилом, арилоксигруппой или Не!¹),Υ ² represents H, C _1-6 alkyl, C _3-6 alkenyl (each of the indicated alkyl and alkenyl is optionally substituted with an aryl, aryloxy group or He! ¹ ),

А представляет собой 8О₂, СО, С(О)О, Р(^)=О, Р^)=8,A represents 8O ₂ , CO, C (O) O, P (^) = O, P ^) = 8,

Υ¹ представляет собой С1-10алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, С1-4алкокси-, С1-6алканоилоксигруппы, ΤΌΝΗ2. С1-6алкоксикарбонила, ΝΗ2, арила, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппы, С3-8циклоалкила, фталимидила, Не!¹), Не!¹, арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, С1-4галогеналкила или галогена), ΝΗ2, №С_1-6алкил)₂ или ИН(С_1-6 алкил),Υ ¹ is C1-10 alkyl (optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, OH, C1-4 alkoxy, C1-6 alkanoyloxy, ΤΌΝΗ2. C1-6 alkoxycarbonyl, ΝΗ2, aryl, mono or di (C1-4 alkyl) amino groups, C3-8cycloalkyl, phthalimidyl, Not! ¹ ), Not! ¹ , aryl (optionally substituted with one or more substituents independently selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl or halogen), ,2, No. C _1-6 alkyl) _2, or IN (C _1-6 alkyl),

Не!¹ представляет собой гетероциклическую группу, содержащую до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которая может включать до 3 колец (предпочтительно, гетероарильная группа, необязательно, бензо- или пиридинконденсированный гетероарил), необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С_1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкоксигруппы, С_1-6галогеналкила, С_3-6галогенциклоалкила, =О, ОН, галогена, NΟ₂,Not! ¹ represents a heterocyclic group containing up to 4 heteroatoms selected from Ν, O and 8, which may include up to 3 rings (preferably a heteroaryl group, optionally a benzo or pyridine-fused heteroaryl), optionally substituted with one or more substituents independently selected from C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy groups, C 3-6 cycloalkyl, C _1-6 haloalkoxy groups, C _1-6 haloalkyl, C _3-6 halogen cycloalkyl, = O, OH, halogen, NΟ ₂ ,

81К^19аВ^19ЬК^19с, СОХ К', ИВ^20аВ^20Ь, 8К^21а, Ик^21Ь8О₁В^22а, Ик^21сС(О)ОВ^22Ь, А'СОК⁷' и С1-6алкоксикарбонила, и если атом 8 присутствует в кольце, он может быть представлен как часть группы -8-, 8(О)- или 8(О)2-, и атомы углерода в кольце могут быть представлены как часть карбонильного фрагмента;81K ^{19a 19B} K ^19c , COX K ', IW ^20a B ^20b , 8K ^21a , Ik ^21b 8O ₁ B ^22a , Ik ^21c C (O) OB ^22b , A'SOK ⁷ ' and C1-6 alkoxycarbonyl, and if atom 8 is present in the ring, it can be represented as part of the group -8-, 8 (O) - or 8 (O) 2-, and the carbon atoms in the ring can be represented as part of the carbonyl fragment;

К^19а, к^19Ь, к^19с, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил или арил,To ^19a , to ^19b , to ^19c , each independently, is ^C1-6 alkyl or aryl,

К^20а и К^20Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С_1-6алкил, арил, (С_1-4алкил) фенил, и каждый из указанных алкила, арила и алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими С_1-4алкилом, С_1-4алкоксигруппой,K ^20a and K ^20b each independently represent H, C _1-6 alkyl, aryl, (C _1-4 alkyl) phenyl, and each of said alkyl, aryl and alkyl phenyl is optionally substituted with one or more C _1-4 alkyl, With _1-4 alkoxygroup,

ОН, ΝΟ₂, ΝΗ₂ и/или галогеном, или К^20а и К^20Ь вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких С1_-4алкила, С_1-4алкоксигруппы, ОН, =Ο, ΝΟ₂, ΝΗ₂ и/или галогена,OH, ΝΟ ₂ , ΝΗ ₂ and / or halogen, or K ^20a and K ^20b together with the atom Ν to which they are attached, can form a 4-6 membered ring, optionally substituted with one or more substituents, independently selected from one or more C1 _-4 alkyl, _C1-4 alkoxy, OH, = Ο, ΝΟ _2, ΝΗ ₂ and / or halogen,

К^21а’ ^ь’ ^{с и} каждый независимо, представляют собой Н, С_1-6алкил, арил или С_1-4алкилфенил, и каждый из указанных алкила, арила и алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, ОН, ΝΟ₂, галогеном, ΝΗ2,K ^21a ' ^b ' ^{c and} each independently represent H, C _1-6 alkyl, aryl or C _1-4 alkyl phenyl, and each of said alkyl, aryl and alkyl phenyl is optionally substituted with one or more C _1-4 alkyl, C _{1 -4} alkoxy, OH, ΝΟ ₂ , halogen, ΝΗ2,

К^22а’ ^{ь и с}, каждый независимо, представляют собой С_1-6алкил, арил или С_1-4алкилфенил, и каждый из указанных алкила, арила и алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими С_1-4алкилом, С_1-4алкокси-, ОН, ΝΟ₂, галогеном, ΝΗ2,K ^22a ′ ^{and c} , each independently, are C _1-6 alkyl, aryl or C _1-4 alkyl phenyl, and each of said alkyl, aryl and alkyl phenyl is optionally substituted with one or more C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, OH, ΝΟ ₂ , halogen, ΝΗ2,

А представляет собой С_1-4алкилен, С_2-4алкенилен или С_2-4алкинилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилом, С1-4алкокси-, галогеном и/или ОН,A is C _1-4 alkylene, C _2-4 alkenylene or C _2-4 alkynylene, each of which is optionally substituted with one or more C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halogen and / or OH,

Ό представляет собой Н, ОН, ί)Ν, ΝΚ²⁵Κ²⁶, №ΝΚ²⁵Κ²⁶, ΝΗΚ²⁷, СС);1Г\ ГОК²⁹, ^=ΝΟΗ)Κ²⁹, или АО представляет собой СН ΝΚ²⁵Κ²⁶, №ΝΚ²⁵Κ²⁶, где К²⁵ и К²⁶, каждый независимо, представляют собой Н, С1-3алкил, С3-8циклоалкил, арил, С1-4алкилфенил (каждый из указанных С1-3алкила, С3-8циклоалкила, арила и С1-4алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими ΝΟ2, галогеном, С1-4алкилом и/или С1-4алкокси- (каждый из указанных последних С1-4алкила и/или С1-4алкокси- необязательно замещен одним или несколькими галогенами)), или К²⁵ и К²⁶ вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и указанное кольцо необязательно замещено одним или несколькими С1-4алкилом, ОН, =Ο, ΝΟ₂, ΝΗ₂ и/или галогеном,Ό represents H, OH, ί) Ν, ΝΚ ²⁵ Κ ²⁶ , No. ²⁵ Κ ²⁶ , ΝΗΚ ²⁷ , SS); 1G \ GOK ²⁹ , ^ = ΝΟΗ) Κ ²⁹ , or AO represents CH ΝΚ ²⁵ Κ ²⁶ , No. ²⁵ Κ ²⁶ , where K ²⁵ and K ²⁶ each independently represent H, C1-3 alkyl, C3-8 cycloalkyl, aryl, C1-4 alkylphenyl (each of these C1-3 alkyl, C3-8 cycloalkyl, aryl and C1-4 alkylphenyl optionally substituted with one or more ΝΟ2, halogen, C1-4 alkyl and / or C1-4 alkoxy (each of the latter C1-4 alkyl and / or C1-4 alkoxy is optionally substituted with one or more halogens)), or K ²⁵ and K ²⁶ together with the atom Ν to which they connected, can form a 4-7 membered heterocyclic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from Ν, O and 8, and this ring is optionally substituted with one or more C1-4 alkyl, OH, = Ο, ΝΟ ₂ , ΝΗ ₂ and / or halogen,

К²⁷ представляет собой ίΌΡ³⁰, №₂Κ^31ει, 8Ο2Η³¹⁵,K ²⁷ is ίΌΡ ³⁰ , No. ₂ Κ ^31ει , 8Ο2Η ³¹⁵ ,

К²⁸ и К²⁹, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-8циклоалкил, арил или С_1-4алкилфенил, и каждый из указанных С_1-6 алкила, С_3-8циклоалкила, арила или С_1-4алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими ΝΟ2, галогеном, С1-4алкилом, С1-4алкокси- (каждый из последних С_1-4алкила и С_1-4 алкокси- необязательно замещен одним или несколькими галогенами),K ²⁸ and K ²⁹ each independently represent H, C _1-6 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, aryl or C _1-4 alkyl phenyl, and each of these C _1-6 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, aryl or C _{1- 4} alkyl phenyl is optionally substituted with one or more ΝΟ2, halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy (each of the last C _1-4 alkyl and C _1-4 alkoxy is optionally substituted with one or more halogens),

К³⁰ представляет собой Н, С_1-4алкил, С_3-8 циклоалкил, С1-4алкокси-, С3-8циклоалкоксигруппу, арил, арилоксигруппу, С_1-4алкилфенил, фенил (С_1-4)алкоксигруппу (каждый из указанных С_1-4алкила, С_3-8циклоалкила, С_1-4алкокси-, С3-8циклоалкокси-, арила, арилокси-, С1-4алкилфенила, фенил(С1-4)алкокси- необязательно за мещен одним или несколькими ΝΟ₂, галогеном, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси (и последние алкил и алкокси необязательно замещены одним или несколькими галогенами)),K ³⁰ represents H, C _1-4 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkoxy, aryl, aryloxy, C _1-4 alkylphenyl, phenyl (C _1-4 ) alkoxy (each of these C _1-4 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkoxy, aryl, aryloxy, C1-4 alkylphenyl, phenyl (C1-4) alkoxy, optionally substituted with one or more ΝΟ ₂ , halogen , C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy (and the latter alkyl and alkoxy are optionally substituted with one or more halogens)),

К^31а и К^31Ь, каждый независимо, представляют собой С_1-4алкил, С_3-8циклоалкил, арил или С_1-4алкилфенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими ΝΟ2, галогеном, С1-4алкилом или С1-4алкокси-, и каждый из последних алкила и алкокси- необязательно замещен одним или несколькими галогенами,K ^31a and K ^31b , each independently, are C _1-4 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, aryl or C _1-4 alkyl phenyl, each of which is optionally substituted with one or more ,2, halogen, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy -, and each of the latter alkyl and alkoxy is optionally substituted with one or more halogens,

Е представляет собой Н, СОМК^К³³, С8МК³²К³³, ΟΟ^³⁴, СО-КД СΟСΗ(К^34а)NΗ2, К³⁵, СЩ^К³⁵/ СΗК^35ЬСΟ2К^35а, СΗ2ΟСΟ2К^35с, СΗК^35άΟСΟ2К^35с, СΟСК³⁶=СК³⁷NΗ2, СΟСΗК³⁶ 0ΗΡ³⁷ΝΗ2 или ΡΟ(ΟК³⁸)₂,E represents H, SOMK ^ K ³³ S8MK ³² TO ^33, ΟΟ ^ ^34, CO-KD SΟSΗ (R ^34a) NΗ2, K ^35, Cu, ^ K ³⁵ / SΗK ³⁵ SΟ2K ^35a SΗ2ΟSΟ2K ^35c, SΗK ^35ά ΟSΟ2K ^35c, СΟСК ³⁶ = SK ³⁷ NΗ2, СΟСΗК ³⁶ 0ΗΡ ³⁷ ΝΗ2 or ΡΟ (ΟК ³⁸ ) ₂ ,

К³² и К³³, каждый независимо, представляют собой Н, С_3-10алкилалкенил, С_3-7циклоалкил (необязательно замещенный С1-4алкилом), фенил (необязательно замещенный (Х)_п), С_1-10 алкил (необязательно замещенный С_4-7циклоалкилом (необязательно замещенным С_1-4алкилом) или фенилом, необязательно замещенным (Х)_п), или К³² и К³³ вместе с атомом Ν, к которому присоединены, могут образовывать 5-8членный гетероцикл, необязательно включающий дополнительные гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8, и указанный гетероцикл необязательно замещен С_1-4алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими галогенами,K ³² and K ³³ each independently represent H, C _3-10 alkyl alkenyl, C _3-7 cycloalkyl (optionally substituted with C _1-4 alkyl), phenyl (optionally substituted with (X) _p ), C _1-10 alkyl (optionally substituted With _4-7 cycloalkyl (optionally substituted with C _1-4 alkyl) or phenyl optionally substituted with (X) _n ), or K ³² and K ³³ together with the atom Ν to which they are attached can form a 5-8 membered heterocycle, optionally including additional heteroatoms selected from Ν, O, and 8, and said heterocycle is optionally substituted with C _1-4 alkyl, optionally substituted with one or more halogens,

К³⁴ представляет собой Н, С4-7циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими С1-4алкилами), фенил (необязательно замещенный (Х)п, С1-4алканоилоксигруппой, ХК³²К³³, СΟNК³²К³³ и/или ОН) или С1-6алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, С_4-7циклоалкилом (необязательно замещенным одним или несколькими С_1-4алкилами), или фенилом (необязательно замещенным (Х)_п, С_1-4алканоилоксигруппой, МК³²К³³, СΟNК³²К³³ и/или ОН)),K ³⁴ represents H, C4-7cycloalkyl (optionally substituted with one or more C1-4 alkyls), phenyl (optionally substituted with (X) p, C1-4 alkanoyloxy, XK ³² K ³³ , CΟNK ³² K ³³ and / or OH) or C1 6 alkyl (optionally substituted with one or more halogen, C _4-7 cycloalkyl (optionally substituted with one or more C _1-4 alkyl), or phenyl (optionally substituted with (X) _p , C _1-4 alkanoyloxy group, MK ³² K ³³ , CN ³² K ³³ and / or OH)),

К^34а представляет собой Н, С1-6алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, С4-7циклоалкилом (необязательно замещенным одним или несколькими С1-4алкилами) или фенилом (необязательно замещенным (Х)п, С1-4алканоилокси, ХК³²К³³, СΟNК³²К³³ и/или ОН)), С4-7циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими С_1-4алкилами), фенил (необязательно замещенный (Х)_п, С_1-4алканоилокси, ХК³²К³³, СΟNК³²К³³ и/или ОН) или природный аминокислотный заместитель,K ^34a represents H, C1-6 alkyl (optionally substituted with one or more halogen, C4-7cycloalkyl (optionally substituted with one or more C1-4 alkyls) or phenyl (optionally substituted with (X) p, C1-4 alkanoyloxy, XK ³² K ³³ , CΟNK ³² K ³³ and / or OH)), C4-7cycloalkyl (optionally substituted with one or more C _1-4 alkyls), phenyl (optionally substituted with (X) _p , C _1-4 alkanoyloxy, HC ³² K ³³ , CN ³² K ³³ and / or OH) or a natural amino acid substituent,

К³⁵ представляет собой С4-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-4алкилом, фенилом (необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п, С1-4 алканоилом, ΝΗΡ³², ίΌΝ^³²^ и/или ОН), С1-6 алкилом (необязательно замещенным С_4-7циклоалкилом, необязательно замещенным одним или несколькими С_1-4алкилом или фенилом (необязательно замещенным одним или несколькими (Х)_п, С_1-4алканоилом, ΝΗΚ³², СОЫ(К³²)₂ и/или ОН)), С_1-4алкокси(С_1-4алкилом), фенил(С_1-4)алкилокси(С_1-4)алкилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, циннамилом или триметилсилилом,K ³⁵ is C4-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more C1-4 alkyl, phenyl (optionally substituted with one or more (X) n, C1-4 alkanoyl, ΝΗΡ ³² , ίΌΝ ^ ³² ^ and / or OH), C1- 6 by alkyl (optionally substituted With _4-7 cycloalkyl, optionally substituted by one or more C _1-4 alkyl or phenyl (optionally substituted by one or more (X) _p , C _1-4 alkanoyl, ΝΗΚ ³² , SOY (K ³² ) ₂ and / or OH)), C _1-4 alkoxy (C _1-4 alkyl), phenyl (C _1-4) alkyloxy (C _1-4) alkyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, cinnamyl or trim tilsililom,

К^35а’ ^ь’ ^{с и} каждый независимо, представляют собой Н, С_4-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С_1-4алкилом, фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)_п или С_1-6алкилом (необязательно замещенным С_4-7циклоалкилом, необязательно замещенным одним или несколькими С_1-4алкилом или фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)_п),By ^{35a 'v' s and} each independently represent H, C _4-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more C _1-4 alkyl, phenyl optionally substituted with one or more (X) _n or _C1-6 alkyl (optionally substituted C _4-7 cycloalkyl, optionally substituted with one or more C _1-4 alkyl or phenyl, optionally substituted with one or more (X) _p ),

К³⁶ и К³⁷, каждый независимо, представляют собой Н, С_3-6алкилалкенил, С_4-7циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими (Х)п или С1-6алкилом (необязательно замещенным С4-7циклоалкилом, необязательно замещенным одним или несколькими С_1-4алкилом или фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)_п),K ³⁶ and K ³⁷ each independently represent H, C _3-6 alkyl alkenyl, C _4-7 cycloalkyl, phenyl optionally substituted with one or more (X) p or C1-6 alkyl (optionally substituted C4-7 cycloalkyl, optionally substituted with one or several C _1-4 alkyl or phenyl optionally substituted with one or more (X) _p ),

К³⁸ представляет собой С_4-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С_1-4алкилом, фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)_п или С_1-6 алкилом (необязательно замещенным С_4-7циклоалкилом, необязательно замещенным одним или несколькими С1-4алкилом или фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п),K ³⁸ is C _4-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more C _1-4 alkyl, phenyl optionally substituted with one or more (X) _p or C _1-6 alkyl (optionally substituted with C _4-7 cycloalkyl optionally substituted with one or several C1-4 alkyl or phenyl optionally substituted with one or more (X) p),

К², взятый отдельно, представляет собой Н или галоген;K ² , taken separately, is H or halogen;

или К¹ и К², присоединенные к соседним атомам углерода, могут вместе с атомами углерода, к которым присоединены, представлять Не1^1а;or K ¹ and K ² attached to adjacent carbon atoms may, together with the carbon atoms to which they are attached, represent He1 ^1a ;

Не1^1а представляет собой гетероциклическую группу, содержащую до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которая может включать до 3 колец (и предпочтительно представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно конденсированное с бензольным кольцом), и указанная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из ОН, =О, галогена, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С_1-4алкоксии С_1-4галогеналкоксигруппы, и указанные С_1-4алкил, С_1-4галогеналкил, С_1-4алкокси- и С_1-4галогеналкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним или несколькими С3-6циклоалкилом, арил(С1-6)алкилом, и арильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими галогеном, С_1-4алкилом, С_1-4галогеналкилом, С_1-4алкокси- и С_1-4галогеналкоксигруппой, и последние С_1-4алкил, С_1-4галогеналкил, С_1-4алкокси- и С_1-4галогеналкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним или несколькими ЫК^К²⁴, МК²³8(О)_пК²⁴, ЫК^ЦО^К²⁴, и если в кольце присутствует атом 8, он может быть представлен как часть группы -8-, 8(О)- или -8(О2)-, и К²³ и К²⁴, каждый в отдельности, независимо представляют собой Н, С_1-4алкил или С_1-4 галогеналкил;He1 ^1a is a heterocyclic group containing up to 4 heteroatoms selected from Ν, O and 8, which may include up to 3 rings (and preferably is a 5-7 membered heterocyclic ring, optionally fused to a benzene ring), and this group is optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH, = O, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl, C _1-4 alkoxyl C _1-4 haloalkoxy, and said C _1-4 alkyl, C _{1 -4} haloalkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 haloalkoxy yn can optionally be substituted with one or more C3-6 cycloalkyl, aryl (C1-6) alkyl, and the aryl group is optionally substituted with one or more halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl, C _1-4 alkoxy and With _1-4 haloalkoxy, and the latter C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 haloalkoxy, may optionally be substituted with one or more LK ^ K ²⁴ , MK ²³ 8 (O) _n K ²⁴ , LK ^ CHO ^ K ²⁴ , and if atom 8 is present in the ring, it can be represented as part of the group -8-, 8 (O) - or -8 (O2) -, and K ²³ and K ²⁴ , everyone in the department nesses independently represent H, C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl;

или К²³ и К²⁴ вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и указанное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими галогеном, С_1-4алкилом, С_1-4галогеналкилом, С_1-4алкокси- и/или С_1-4галогеналкоксигруппами;or K ²³ and K ²⁴ together with the atom Ν to which they are attached can form a 4-6 membered heterocyclic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from Ν, O or 8, and said heterocyclic ring is optionally substituted with one or more halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl, C _1-4 alkoxy and / or C _1-4 haloalkoxy;

К³ представляет собой Н, ΟΝ, галоген, С1-6 алкоксигруппу, С1-6алкоксикарбонил, С2-6алканоил, С2-6алканоилокси, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилокси, С4-9циклоалканоил, арил, арилоксигруппу, гетероарил, насыщенный гетероцикл, ХКК'/ СО\/К ^:, ΝΥ'νΥ¹, С1-6алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил (каждая из указанных алкильной, алкенильной и алкинильной групп является необязательно замещенной одним или несколькими ΟΝ, галогеном, ОН, С_1-6алкоксигруппой, С_1-6алкоксикарбонилом, С_2-6алкилоксикарбонилоксигруппой, С1-6алканоилом, С1-6 алканоилоксигруппой, С3-8циклоалкилом, С3-8 циклоалкилоксигруппой, С_4-9циклоалканоилом, арилом, арилоксигруппой, гетероарилом, насыщенным гетероциклом, МК¹²К¹³, ΟΟΝΡ'²Ρ'³ и/или ΝΥ'νΥ¹),K ³ represents H, ΟΝ, halogen, a C1-6 alkoxy group, C1-6 alkoxycarbonyl, C2-6 alkanoyl, C2-6 alkanoyloxy, C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyloxy, C4-9 cycloalkanoyl, aryl, aryloxy group, heteroaryl, saturated heterocycl '/ CO \ / K ^:, ΝΥ'νΥ ¹ , C1-6 alkyl, C _2-10 alkenyl, C _2-10 alkynyl (each of the indicated alkyl, alkenyl and alkynyl groups is optionally substituted with one or more ΟΝ, halogen, OH, With _1-6 alkoxy, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _2-6 alkyloxycarbonyloxy, C1-6 alkanoyl, C1-6 alkanoyloxy, C3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyloxy group, With _4-9 cycloalkanoyl, aryl, aryloxy group, heteroaryl, saturated heterocycle, MK ¹² K ¹³ , ΟΟΝΡ ' ² Ρ' ³ and / or ΝΥ'νΥ ¹ ),

К⁴ представляет собой С_1-10алкил, С_3-10алкенил или С_3-10алкинил, и каждая из этих групп присоединена к атому Ν через §р³ углерод и замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих групп:K ⁴ represents C _1-10 alkyl, C _3-10 alkenyl or C _3-10 alkynyl, and each of these groups is attached to the atom Ν through §p ³ carbon and is substituted by one or more substituents selected from the following groups:

С_2-6алкоксигруппа [замещенная одной или несколькими группами, выбранными из ОН, ^к²⁵К²⁶, СΟNК²⁵К²⁶, галогена, С1-6алкоксигруппы, С2-4алкинила, С2-4алкенила, гетероарила¹, арила¹, ΟΌΟ’^Ο’Ν, СО(гетероарила'), СО(арила¹), СО2(гетероарила¹), СОСН2(арила¹), СОСН2 (гетероарила¹), СО2СН₂(арила'), СО₂СН₂(гетероарила¹), 8(О)п(С1-6алкила), 8(О)п(арила'), 8(О)п (гетероарила¹), 8О2МЕ²⁵К²⁶ и циклоалкила¹],C _2-6 alkoxy group [substituted by one or more groups selected from OH, ^ K ²⁵ K ²⁶ , CΟNK ²⁵ K ²⁶ , halogen, C1-6 alkoxy groups, C2-4 alkynyl, C2-4 alkenyl, heteroaryl ¹ , aryl ¹ , ΟΌΟ '^ Ο'Ν, СО (heteroaryl '), СО (aryl ¹ ), СО2 (heteroaryl ¹ ), ССОН2 (aryl ¹ ), ССОН2 (heteroaryl ¹ ), СО2СН ₂ (aryl'), СО ₂ СН ₂ (heteroaryl ¹ ), 8 (O) p (C1-6alkyl), 8 (O) p (aryl '), 8 (O) p (heteroaryl ¹ ), 8O2ME ²⁵ K ²⁶ and cycloalkyl ¹ ],

8(О)_пС_1-6алкил [необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ОН, ЫК²⁵К²⁶, ΟΌΝΑΑ²⁶, галогена, С1-6 алкоксигруппы, С2-4алкинила, С2-4алкенила, гетероарила¹, арила¹, СОСН2СЫ, СО(гетероарила¹), СО(арила¹), СО2(гетероарила¹), СОСН2 (арила¹), СОСН2(гетероарила¹), СО2СН2(арила¹), СО2СН2(гетероарила¹), 8(О)п(С1-6алкила), 8(О)п (арила¹), 8(О)п(гетероарила¹), 8О2МЕ²⁵К²⁶ и циклоалкила¹], арил²,8 (O) _p C _1-6 alkyl [optionally substituted with one or more groups selected from OH, YK ²⁵ K ²⁶ , ΟΌΝΑΑ ²⁶ , halogen, C1-6 alkoxy groups, C2-4 alkynyl, C2-4 alkenyl, heteroaryl ¹ , aryl ¹ , COCH2CO, CO (heteroaryl ¹ ), CO (aryl ¹ ), CO2 (heteroaryl ¹ ), COCH2 (aryl ¹ ), COCH2 (heteroaryl ¹ ), CO2CH2 (aryl ¹ ), CO2CH2 (heteroaryl ¹ ), 8 (O) p (C1-6alkyl), 8 (O) p (aryl ¹ ), 8 (O) p (heteroaryl ¹ ), 8O2ME ²⁵ K ²⁶ and cycloalkyl ¹ ], aryl ² ,

СО2СН2(гетероарил¹),CO2CH2 (heteroaryl ¹ ),

СО2СН2(арил¹), циклоалкил¹,CO2CH2 (aryl ¹ ), cycloalkyl ¹ ,

СО(гстсроарил').CO (gstsroaryl ').

СО(арил'). ОСО(арил'). ОСО(гстсроарил').CO (aryl '). CCA (aryl '). CCA (gstsroaryl ').

ОСО(С₁_₆алкил),CCA (C ₁ _ ₆ alkyl),

ОСОСН.-СХ.OSOSN.-SH.

СО₂(гстсроарил¹),CO ₂ (gstsroaryl ¹ ),

СО₂(арил¹),CO ₂ (aryl ¹ ),

СОСН₂(гстсроарил¹),SOSN ₂ (gstsroaryl ¹ ),

8(О)_парил¹,8 (O) _p aryl ¹ ,

8(О)_пСн₂арил¹,8 (O) _p Sn ₂ aryl ¹ ,

8(О)_п(гстсроарил¹), 8(О)пСН2(гстсроарил¹), ХН8О2арил'.8 (O) _p (gstsroaryl ¹ ), 8 (O) pCH2 (gstsroaryl ¹ ), XH8O2 aryl '.

ХН8О₂(С|_-6алкил).XH8O ₂ (C | _-6 alkyl).

ХН8О₂(гстсроарил'). ХНЗОАНДгстсроарил¹), ХН8О2СН2(арил¹) ХНСОарил¹,XH8O ₂ (gstsroaryl '). KNZOANDgstsroaryl ¹ ), KhN8O2CH2 (aryl ¹ ) KHNSOryl ¹ ,

ХНСО(С_1-6алкил), ХНСОХНарил¹, ХНСОХН(С1-балкил), ХНСОгстсроарил¹, ХНСОХНгстсроарил¹, ХНСО2(арил¹),XHCO (C _1-6 alkyl), XHCOXaryl ¹ , XHCOXN (C1 -alkyl), XHCOxstroaryl ¹ , XHCOXngstroaryl ¹ , XHCO2 (aryl ¹ ),

ХНСО₂(С_1-6алкил), ХНСО2(гстсроарил¹), арил²окси, гстсроарил¹ окси,XHCO ₂ (C _1-6 alkyl), XHCO 2 (gstsroaryl ¹ ), aryl ² oxy, gstsroaryl ¹ oxy,

С₁_₆алкоксикарбонил, замсщснный С_1-6алкилом, арилом, С_1-6алкоксигруппой, СН₂(арилом¹), С_1-4галогсналкилом, галогеном, ОН, СХ или ХК²⁵К²⁶,C ₁ _ ₆ alkoxycarbonyl substituted with C _1-6 alkyl, aryl, C _1-6 alkoxy, CH ₂ (aryl ¹ ), C _1-4 haloalkyl, halogen, OH, CX or HC ²⁵ K ²⁶ ,

С_2-6алканоил, замсщснный С_1-6алкилом, арилом, С_1-6алкоксигруппой, СН₂(арилом¹), С_1-4 галогсналкилом, галогсном, ОН, СХ или ХК²⁵К²⁶,C _2-6 alkanoyl, substituted C _1-6 alkyl, aryl, C _1-6 alkoxy, CH ₂ (aryl ¹ ), C _1-4 haloalkyl, halogen, OH, CX or HC ²⁵ K ²⁶ ,

С_2-6алканоилокси-, замсщснный С_1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом¹), С1-4галогсналкилом, галогсном, ОН, СХ или ХК²⁵К²⁶, циклоалкил¹ окси,C _2-6 alkanoyloxy, substituted C _1-6 alkyl, aryl, C1-6 alkoxy, CH2 (aryl ¹ ), C1-4 haloalkyl, halogen, OH, CX or HC ²⁵ K ²⁶ , cycloalkyl ¹ oxy,

СОциклоалкил¹, гетероцикл, замсщснный одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-6 алкила (замещенного ОН), СОХК²⁵К²⁶, СН2СОХК²⁵К²⁶, ХК²⁵К²⁶, ХНСОХК²⁵К²⁶, СО(С1-6 алкила), 8О₂ХК²⁵К²⁶, 8О₂(С_1-6алкила), СО₂(С_1-6 алкила), СН2СО2(С1-6алкила), ОСН2СО2(С1-6 алкила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН₂)оксигруппы, арил(СН₂)-, СХ и С_3-7 циклоалкила, гстсроциклилоксигруппа, замсщснная одним или нссколькими замсститслями, выбранными из С_1-6алкила (замещенного ОН), СОХК²⁵К²⁶, СН₂СОХК²⁵К²⁶, ХК²⁵К²⁶, ХНСО ХК²⁵К²⁶, СО(С1-6алкила), 8О2ХК²⁵К²⁶, 8О2(С1-6 алкила), СО2(С1-6алкила), СН2СО2(С1-6алкила), ОСН2СО2(С1-6алкила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил (СН2), СХ и С3-7циклоалкила, где арил¹ представляет собой фенил, нсобязатсльно кондснсированный с С_5-7карбоцикличсским кольцом, и указанная группа является нсобязатсльно замсщснной одним или нссколькими заместителями, выбранными из С_1-6алкила (нсобязатсльно замсщснного ОН, СХ или галогеном), С_1-6галогсналкоксигруппы, ОН, =О,COcycloalkyl ¹ , a heterocycle substituted by one or more substituents selected from C _1-6 alkyl (substituted by OH), SOKhK ²⁵ K ²⁶ , CH2SOKhK ²⁵ K ²⁶ , KK ²⁵ K ²⁶ , KHNSOK ²⁵ K ²⁶ , CO (C1-6 alkyl) , 8О ₂ ХК ²⁵ К ²⁶ , 8О ₂ (С _1-6 alkyl), СО ₂ (С _1-6 alkyl), СН2СО2 (С1-6 alkyl), ОCH2CO2 (С1-6 alkyl), aryl, gstrocyclic, aryloxy group, aryl (CH ₂ ) hydroxy groups, aryl (CH ₂ ) -, CX and C _3-7 cycloalkyl, a stsrocycloxy group substituted with one or more several substituents selected from C _1-6 alkyl (substituted by OH), SOCC ²⁵ K ²⁶ , CH ₂ SOCC ²⁵ К ²⁶ , ХК ²⁵ К ²⁶ , ХНСО ХК ²⁵ К ²⁶ , СО (С1-6 alkyl), 8О2ХК ²⁵ К ²⁶ , 8О2 (С1-6 alkyl), CO2 (C1-6 alkyl), CH2CO2 (C1-6 alkyl), OCH2CO2 (C1-6 alkyl), aryl, gstrocyclic, aryloxy, aryl (CH2) hydroxy, aryl (CH2), CX and C3-7 cycloalkyl, where aryl ¹ represents phenyl, which is optionally fused to a C _5-7 carbocyclic ring, and this group is optionally substituted by one or more substituents selected from C _1-6 alkyl (whether it is optionally substituted OH, CX or halogen), C _1-6 = Oh,

ХУ^:ЩУ¹, галогена, С1-6алкоксигруппы, СОХ К²⁵К²⁶, СН2СОХК²⁵К²⁶, ХК²⁵К²⁶, ХНСОХК²⁵К²⁶, СО(С_1-6алкила), СО-арила, СО-гстсроарила, 8О₂ ХК²⁵К²⁶, 8(О)п(С1-6алкила), 8(О)п(арила), 8(О)п (гстсроарила), СО2(С1-6алкила), СО2(арила), СО2 (гстсроарила), СО2Н, (СН2)1-4СО2-(С1-6алкила), (СН2)1-4СО2Н, (СН2)1-4СО2(арила), (СН2)1-4СО2(гстсроарила), О(СН2)1-4СО2(С1-6алкила),HU ^: SHCHU ¹ , halogen, C1-6 alkoxy groups, СОХ К ²⁵ К ²⁶ , СН2СОХК ²⁵ К ²⁶ , ХК ²⁵ К ²⁶ , ХНСОХК ²⁵ К ²⁶ , СО (С _1-6 alkyl), СО-aryl, СО-gstsroaryl, 8О ₂ ХК ²⁵ К ²⁶ , 8 (О) p (С1-6 alkyl), 8 (О) p (aryl), 8 (О) p (gstsroaryl), СО2 (С1-6 alkyl), СО2 (aryl), СО2 (ststroaryl ), СО2Н, (СН2) 1-4СО2- (С1-6 alkyl), (СН2) 1-4СО2Н, (СН2) 1-4СО2 (aryl), (СН2) 1-4СО2 (gstsroaryl), О (СН2) 1- 4CO2 (C1-6alkyl),

О(СН2)1-4СО2Н, О(СН2)1-4СО2-(арила), О(СН2)1-4 СО2(гстсроарила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил(СН2), СХ, О(СН₂)_1-4-СОХК²⁵К²⁶ и С_3-7 циклоалкила, арил² прсдставляст собой фснил, нсобязатсльно конденсированный с С5-7карбоцикличсским кольцом, указанная группа являстся нсобязатсльно замсщснной одним или нссколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила (замещенного ОН), СОХК²⁵К²⁶, СН2СОХК²⁵К²⁶, ХК²⁵К²⁶, ХНСОХК²⁵К²⁶, СО(С1-6алкила), СОарила, СО-гстсроарила, 8О2ХК²⁵К²⁶, 8(О)п(С_1-6 алкила), 8(О)_п(арила), 8(О)_п(гстсроарила), СО₂ (С1-6алкила), СО2(арила), СО2(гстсроарила), СО2Н, (СН2)1-4СО2(С1-6алкила), (СН2)1-4СО2Н, (СН2)1-4СО2(арила), (СН2)1-4СО2(гстсроарила), О(СН2)1-4СО2(С1-6алкила), О(СН2)1-4СО2Н,O (CH2) 1-4CO2H, O (CH2) 1-4CO2- (aryl), O (CH2) 1-4 CO2 (gstsroaryl), aryl, gstrocyclic, aryloxy group, aryl (CH2) hydroxy group, aryl (CH2), СХ , О (СН ₂ ) _1-4- СОХК ²⁵ К ²⁶ and С _3-7 cycloalkyl, aryl ² is fsnyl, optionally fused to a C5-7 carbocyclic ring, this group is optionally substituted with one or several substituents selected from C1-6alkyl (substituted by OH), SOKhK ²⁵ K ²⁶ , CH2SOKhK ²⁵ K ²⁶ , KhK ²⁵ K ²⁶ , KHNSOKhK ²⁵ K ²⁶ , СО (С1-6 alkyl), СОaryl, СО-gstsroaryl, 8О2ХК ²⁵ К ²⁶ , 8 (О) p (С _1-6 alkyl), 8 (O) _n (aryl), 8 (O) _n (gstsroarila), CO ₂ (C 1-6 alkyl ), СО2 (aryl), СО2 (gstsroaryl), СО2Н, (СН2) 1-4СО2 (С1-6 alkyl), (СН2) 1-4СО2Н, (СН2) 1-4СО2 (aryl), (СН2) 1-4СО2 ( gstsroaryl), O (CH2) 1-4CO2 (C1-6 alkyl), O (CH2) 1-4CO2H,

О(СН2)1-4СО2(арила), О(СН2)1-4СО2-(гстсроарила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил(СН2), СХ, О(СН2)1-4 СОХК²⁵К²⁶ и С_3-7циклоалкила, гстсроарил¹ прсдставляст собой гстсроарил, нсобязатсльно кондснсированный с С5-7 карбоцикличсским кольцом, указанная группа являстся нсобязатсльно замсщснной одним или нссколькими замсститслями, выбранными из С1-6алкила (необязательно замещенного ОН, СХ или галогсном), С1-6галогсналкоксигруппы, ОН, =О, ХУ²№У¹, галогена, С1-6алкоксигруппы, СОХК²⁵К²⁶, СН2СОХ²⁵К²⁶, ХК²⁵К²⁶, ХНСОХК²⁵ К²⁶, СО(С1-6алкила), СО-арила, СО-гстсроарила, 8О₂ХК²⁵К²⁶, 8(О)_п(С_1-6алкила), 8(О)_п(арила),O (CH2) 1-4CO2 (aryl), O (CH2) 1-4CO2- (gstsroaryl), aryl, gstrocyclyl, aryloxy group, aryl (CH2) hydroxy group, aryl (CH2), CX, O (CH2) 1-4 MLC ²⁵ K ²⁶ and C _3-7 cycloalkyl, optionally substituted ^{1 to} 3, optionally substituted with one or more substituents, optionally optionally substituted with C 1-6; optionally optionally substituted. C1-6 halogenoalkoxy group, OH, = O, XU ² No. U ¹ , halogen, C1-6 alkoxy group, SOKhK ²⁵ K ²⁶ , CH2COKh ²⁵ K ²⁶ , KhK ²⁵ K ²⁶ , KHNSOKh ²⁵ K ²⁶ , CO (C1-6 alkyl ), СО-aryl, СО-gstsroaryl, 8О ₂ ХК ²⁵ К ²⁶ , 8 (О) _p (С _1-6 alkyl), 8 (О) _p (aryl),

8(О)_п(гстсроарила), СО₂(С_1-6алкила), СО₂(арила), СО2(гстсроарила), СО2Н, (СН2)1-4СО2-(С1-6 алкила), (СН2)1-4СО2Н, (СН2)1-4СО2(арила), (СН2)1-4СО2-(гстсроарила), О(СН2)1-4СО2(С1-6 алкила), О(СН2)1-4СО2Н, О(СН2)1-4СО2-(арила), О(СН2)1-4СО2(гстсроарила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил(СН2), СХ, О(СН2)1-4-СОХК²⁵К²⁶ и С3-7 циклоалкила, циклоалкил¹ представляет собой С3-10карбоцикличсскую систему с одним или тремя кольцами, которая замещена С1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом¹), С1-4галогсналкилом, галогеном, ОН, СХ или ХК²⁵К²⁶, при условии, что отсутствуют Ν-Κ.4 группы, в которых гетероатом соединен с другим гетероатомом С через один 8Р3 углерод8 (O) _p (gstsroaryl), СО ₂ (С _1-6 alkyl), СО ₂ (aryl), СО2 (gstsroaryl), СО2Н, (СН2) 1-4СО2- (С1-6 alkyl), (СН2) 1 -4CO2H, (CH2) 1-4CO2 (aryl), (CH2) 1-4CO2- (gstsroaryl), O (CH2) 1-4CO2 (C1-6 alkyl), O (CH2) 1-4CO2H, O (CH2) 1-4CO2- (aryl), O (CH2) 1-4CO2 (gstsroaryl), aryl, gstrocyclic, aryloxy groups, aryl (CH2) hydroxy groups, aryl (CH2), СХ, О (СН2) 1-4-СОХК ²⁵ К ²⁶ and C3-7 cycloalkyl, cycloalkyl ¹ is a C3-10 carbocyclic ring system with one or three rings, which is substituted with C1-6 alkyl, aryl, C1-6 alkoxy group, CH2 (aryl ¹ ), C1-4 haloalkyl, halogen, OH, CX or HC ^{25 26} K, with the proviso that Otsu exist Ν-Κ.4 groups in which the heteroatom is connected to another heteroatom C through one carbon 8R3

Ζ представляет собой одинарную связь, СО или 8(О)_П группу,Ζ represents a single bond, CO or 8 (O) _P group,

В представляет собой (СН₂)_Р,B represents (CH ₂ ) _P ,

Я¹² и Я¹³, каждый независимо, представляют собой Н или С_1-4алкил, или Я¹² и Я¹³ вместе с атомом Ν, к которому присоединены, могут образовывать 4-7членный гетероцикл, необязательно включающий дополнительную гетерогруппу, выбранную из NЯ¹⁶, О и/или 8, и указанный гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилами,I ¹² and I ¹³ , each independently, represent H or C _1-4 alkyl, or I ¹² and I ¹³ together with the atom Ν to which they are attached, can form a 4-7 membered heterocycle, optionally including an additional hetero group selected from NY ¹⁶ , O and / or 8, and said heterocycle is optionally substituted with one or more C1-4 alkyls,

Я¹⁴ и Я¹⁵, каждый, независимо, представляют собой Н, С_1-10алкил, С_3-10алкенил, С_3-10 алкинил, С_3-8циклоалкил, арил или гетероарил, или Я¹⁴ и Я¹⁵ вместе с атомом Ν, к которому присоединены, могут образовывать 4-7членный гетероцикл, необязательно включающий дополнительную гетерогруппу, выбранную из NЯ¹⁶, О и/или 8, и указанный гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилами,I ¹⁴ and I ¹⁵ , each independently, are H, C _1-10 alkyl, C _3-10 alkenyl, C _3-10 alkynyl, C _3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, or I ¹⁴ and I ¹⁵ together with the atom Ν to which they are attached can form a 4-7 membered heterocycle, optionally including an additional hetero group selected from NY ¹⁶ , O and / or 8, and said heterocycle is optionally substituted with one or more C1-4 alkyls,

Я¹⁶ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_3-8 циклоалкил, (С_1-6алкилен) (С_3-8циклоалкил) или (С_1-6алкилен)арил,I ¹⁶ represents H, C _1-6 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, (C _1-6 alkylene) (C _3-8 cycloalkyl) or (C _1-6 alkylene) aryl,

Я⁵ и Я⁸, когда рассматриваются отдельно, каждый, независимо, представляют собой Н, С_1-6алкил,I ⁵ and I ⁸ , when considered separately, each independently represent H, C _1-6 alkyl,

Я⁵ и Я⁸, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать С3-8циклоалкильное кольцо,I ⁵ and I ⁸ , together with the carbon atoms to which they are attached, can form a C3-8 cycloalkyl ring,

Я⁶, Я⁷, Я⁹ и Я¹⁰, когда рассматриваются отдельно, представляют собой Н,I ⁶ , I ⁷ , I ⁹ and I ¹⁰ , when considered separately, represent H,

Я⁵ и Я⁶ или Я⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать С_3-8циклоалкильное кольцо,I ⁵ and I ⁶ or I ⁷ together with the carbon atoms to which they are attached can form a C _3-8 cycloalkyl ring,

Х представляет собой галоген, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, С_1-4галогеналкил или С_1-4 галогеналкоксигруппу, т равно 1 или 2;X represents halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 haloalkyl or C _1-4 haloalkoxy, t is 1 or 2;

η равно 0, 1 или 2;η is 0, 1 or 2;

р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;p is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

μ равно 0 или 1;μ is 0 or 1;

термин «природный аминокислотный заместитель» означает α-заместитель, который встречается в любой из следующих природных аминокислот: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, триптофан, тирозин, гистидин, серин, треонин, метионин, цистеин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аспаргин, глутамин, лизин, аргинин или пролин;the term “natural amino acid substituent” means an α-substituent that occurs in any of the following natural amino acids: glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tryptophan, tyrosine, histidine, serine, threonine, methionine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, aspargin, glutamine, lysine, arginine or proline;

термин «гетероарил» означает ароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и, если атом 8 присутствует в кольце, он может быть представлен как часть групп -8-, 8(О)- или -8(О)₂-, указанная группа может соединяться с остатком соединения через любой(ые) доступный(е) атом(ы);the term “heteroaryl” means an aromatic ring containing up to four heteroatoms independently selected from Ν, O and 8, and if atom 8 is present in the ring, it can be represented as part of the groups -8-, 8 (O) - or -8 (O) ₂ -, said group may be coupled to the remainder of the compound through any atom (s) available (s);

термин «гетероцикл» означает группу из 1, 2 или 3 колец, которая содержит до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и до 18 кольцевых атомов углерода;the term “heterocycle” means a group of 1, 2 or 3 rings, which contains up to 4 ring heteroatoms selected from Ν, O and 8, and up to 18 ring carbon atoms;

термин «арил», входящий в определения «арилокси» и т.д., означает группу, которая включает фенильное кольцо, может содержать дополнительное карбоциклическое кольцо, конденсированное с указанным фенильным кольцом, и может соединяться с остатком соединения через любой(ые) доступный(е) атом(ы) (примерами таких групп являются нафтил, инданил и т.д.);the term “aryl”, included in the definition of “aryloxy”, etc., means a group that includes a phenyl ring, may contain an additional carbocyclic ring fused to the specified phenyl ring, and may be connected to the remainder of the compound via any (s) available e) atom (s) (examples of such groups are naphthyl, indanyl, etc.);

«алкильная», «алкенильная» и «алкинильная» группы могут быть линейными или, если количество атомов позволяет, разветвленными группами;“Alkyl”, “alkenyl” and “alkynyl” groups may be linear or, if the number of atoms allows, branched groups;

«циклоалкильные» группы могут быть полициклическими, если количество атомов углерода позволяет;“Cycloalkyl” groups may be polycyclic if the number of carbon atoms allows;

или его фармацевтически или ветеринарно приемлемое производного или пролекарство.or a pharmaceutically or veterinarily acceptable derivative or prodrug thereof.

В том случае, когда имеет место конденсированная гетероциклическая группа, она может присоединяться к остатку соединения через любой(ые) доступный(е) атом(ы).In the case where a fused heterocyclic group takes place, it can attach to the remainder of the compound through any atom (s) available.

«Галогеналкильные», «галогеналкокси» группы и т.п. могут содержать несколько атомов галогена и, например, могут быть пергалогенированными (исчерпывающе галогенированными).“Haloalkyl”, “haloalkoxy” groups, etc. may contain several halogen atoms and, for example, may be perhalogenated (exhaustively halogenated).

Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в виде одной или нескольких геометрических и/или стериометрических формах. Данное изобретение включает все такие отдельные изомеры и их соли и пролекарства.Some compounds of this invention may exist in the form of one or more geometric and / or sterometric forms. The invention includes all such individual isomers and their salts and prodrugs.

Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в виде нескольких таутомерных форм. Аналогично, некоторые соединения по изобретению могут быть в виде цвиттерионных форм. Следует учесть, что изобретение включает все такие таутомеры, цвиттерионы и их производные.Some compounds of this invention may exist in the form of several tautomeric forms. Similarly, some compounds of the invention may be in zwitterionic form. Note that the invention includes all such tautomers, zwitterions and their derivatives.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их кислотноаддитивные соли и соли с основаниями. Подходящие кислотно-аддитивные соли образуются при использовании кислот, которые дают нетоксичные соли, и примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, фосфаты, гидрофосфаты, ацетаты, малеаты, фумараты, лактаты, тартраты, цитраты, глюконаты, сукцинаты, бензоаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты. Подходящими солями с основаниями являются соли, полученные из оснований, которые дают нетоксичные соли, и примерами таких солей являются соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламинные соли. Обзор таких солей приведен в публикации Вегде е! а1., Б. Рйагт. δα., 66, 1-19 (1977).Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include their acid addition salts and base salts. Suitable acid addition salts are formed using acids that give non-toxic salts, and examples of such salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, hydrosulfates, nitrates, phosphates, hydrophosphates, acetates, maleates, fumarates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, succinates, benzoates, methanesulfonates, benzenesulfonates and p-toluenesulfonates. Suitable base salts are those derived from bases that give non-toxic salts, and examples of such salts are aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc and diethanolamine salts. An overview of such salts is given in the publication Vegde e! A1., B. Ryagt. δα., 66, 1-19 (1977).

Специалисту в данной области понятно, что некоторые защищенные производные соединений формулы (I), которые могут образовываться перед конечной стадией снятия защиты, сами по себе могут не обладать фармакологической активностью, но в некоторых случаях после введения в организм или нанесения на организм, например, под действием обмена веществ, могут превращаться в соединения формулы (I), которые являются фармакологически активными. Такие производные охватываются термином «пролекарство». Квалифицированному в данной области техники специалисту будет также понятно, что некоторые фрагменты, известные как «профрагменты», например описанные в публикации «Оеадп οί Ргобгидк» (Н. Випбдаагб (Е1кеу1ег), 1985), могут вводиться в подходящие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях формулы (I), также для получения «пролекарства». Кроме того, некоторые соединения формулы I могут действовать как пролекарства других соединений формулы I. Все защищенные производные и пролекарства соединений формулы I включены в область по данному изобретению.One skilled in the art will recognize that certain protected derivatives of the compounds of formula (I) that may form prior to the final deprotection step may themselves not have pharmacological activity, but in some cases after administration to the body or application to the body, for example, under the action of metabolism, can be converted into compounds of formula (I), which are pharmacologically active. Such derivatives are encompassed by the term “prodrug”. One skilled in the art will also appreciate that certain fragments known as “profragments”, such as those described in Oeadp ίί Rgobgidk (N. Vipbdaagb (E1keu1eg), 1985), can be introduced into suitable functional groups when such functional groups are present in the compounds of formula (I), also for the preparation of a “prodrug”. In addition, some compounds of formula I can act as prodrugs of other compounds of formula I. All protected derivatives and prodrugs of compounds of formula I are included in the scope of this invention.

Предпочтительно кольцо «Аг» представляет собой фенил или пиридил.Preferably, the “Ag” ring is phenyl or pyridyl.

Наиболее предпочтительно кольцо «Аг» представляет собой группу формулыMost preferably, the ring "Ag" represents a group of the formula

Предпочтительно К¹, взятый отдельно, представляет собой ОН, ΟΝ, галоген, ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΥΑνΥ¹ или Не!¹. Более предпочтительно К¹, взятый отдельно, представляет собой ОН, ΟΝ, I, С1, ΝΗ2, ΝΟ₂, гетероарил, необязательно конденсированный с бензольным кольцом, ΝΗδΟ₂Υ¹, ΝΗΤ’ΟΥ¹ или ΝΗ^Υ¹. Еще более предпочтительно К¹, взятый отдельно, представляет собой ОН, СИ, I, С1, ΝΗ2, ΝΟ2, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, имидазол-2-ил, пиридин-2-ил, тиен-2-ил, имидазол-4-ил, бензимидазол-2-ил, NΗ8Ο2(С1-6алкил), ΝΗδΟ2(Τ’1-6 алкил, замещенный метоксигруппой, СΟNΗ2, ОН, СΟ2(С2-6алкилом), фталимидогруппой, ΝΗ2 или галогеном), ΝΗ8Ο2ΝΗ2, ΝΗδΟ2ΝΗ(Τ’1-6 алкил), NΗδΟ2N(С1-6алкил)2, ΝΗ8Ο2Η*1ί1, ΝΗΟΟ(^-6 алкил) или NΗСΟ2(С1-6алкил). Еще более предпочтительно К¹ представляет ОН, NН8Ο2СН₃, ΝΗ8Ο₂^Η₅, ΝΗδΟ^η-Ο^), ΜΗδΟ^ί-^^), ΝΗδΟ^η-СНД, XI 1δΟ·\11(1-(/11 ΝΗδΟ₂(Νметилимидазо л-4 -ил), ΝΗ δΟ₂( СН ₂)₂Ο СН₃,Preferably, K ¹ taken separately is OH, ΟΝ, halogen, ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΥΑνΥ ¹ or Not! ¹ . More preferably, K ¹ taken alone is OH, ΟΝ, I, C1, ΝΗ2, ΝΟ ₂ , heteroaryl, optionally fused to a benzene ring, ΝΗδΟ ₂ Υ ¹ , ΝΗΤ'ΟΥ ¹ or или ^ Υ ¹ . Even more preferably, K ¹ taken separately is OH, SI, I, C1, ΝΗ2, ΝΟ2, 1,2,3 triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazol-2-yl, pyridin-2-yl, thien -2-yl, imidazol-4-yl, benzimidazol-2-yl, NΗ8Ο2 (C1-6 alkyl), ΝΗδΟ2 (Τ'1-6 alkyl, substituted by methoxy group, CΟNΗ2, OH, CΟ2 (C2-6 alkyl), phthalimido group, ΝΗ2 or halogen), ΝΗ8Ο2ΝΗ2, ΝΗδΟ2ΝΗ (Τ'1-6 alkyl), NΗδΟ2N (C1-6 alkyl) 2, ΝΗ8Ο2Η * 1ί1, ΝΗΟΟ (^ - 6 alkyl) or NΗСΟ2 (C1-6 alkyl). Even more preferably, K ¹ represents OH, NH8Ο2CH ₃ , ΝΗ8Ο ₂ ^ Η ₅ , ΝΗδΟ ^ η-Ο ^), ΜΗδΟ ^ ί - ^^), ΝΗδΟ ^ η-SND, XI 1δΟ · \ 11 (1 - (/ 11 ΝΗδΟ ₂ (Ν methylimidazo l-4-yl), ΝΗ δΟ ₂ (СН ₂ ) ₂ Ο СН ₃ ,

NΗδΟ₂(СН₂)₂ΟН, 1,2,4-триазолил или имидазол2-ил. Наиболее предпочтительно К¹ представляет собой ОН, ΝΗδΟ₂ΟΗ₃, ΝΗδΟ₂ί/Η₅ или имидазол-2-ил.NΗδΟ ₂ (CH ₂ ) ₂ ΟH, 1,2,4-triazolyl or imidazol2-yl. Most preferably, K ¹ is OH, ΝΗδΟ ₂ ΟΗ ₃ , ΝΗδΟ ₂ ί / Η _5, or imidazol-2-yl.

Предпочтительно К², взятый отдельно, представляет собой Н.Preferably, K ² taken separately is N.

К¹ и К² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, предпочтительно представляют собой бензо-конденсированное 5-7членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом или С1-4галогеналкилом. Более предпочтительно К¹ и К² вместе с атомами углерода, к которым присоединены, представляют собой 5-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную С1-4алкилом или С1-4галогеналкилом. Еще более предпочтительно К¹ и К² вместе с атомами углерода, к которым присоединены, представляют собой имидазольную группу, необязательно замещенную во 2 положении группой СЕ3.K ¹ and K ^2, together with the carbon atoms to which they are attached, are preferably a benzo-fused 5-7 membered heteroaryl ring optionally substituted with C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl. More preferably, K ¹ and K ^2, together with the carbon atoms to which they are attached, are a 5-membered heteroaryl group optionally substituted with C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl. Even more preferably, K ¹ and K ^2, together with the carbon atoms to which they are attached, represent an imidazole group, optionally substituted in the 2 position by a CE3 group.

Предпочтительно Х представляет собой С1.Preferably X is C1.

Предпочтительно п равно 0.Preferably, n is 0.

Предпочтительно с.| равно 0.Preferably with. | equal to 0.

Предпочтительно К³ представляет собой Н, СЫ, С1_-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, ОН, С1-6 алкоксигруппой, С1-6алкоксикарбонилом, С2-6 алканоилом, С2-6алканоилоксигруппой, С2-6алкилоксикарбонилоксигруппой, ΝК¹²К¹³, ^ΝΕ¹²^³ и/или ΝΥ²νΥ¹. Более предпочтительно К³ представляет собой Н, СН3, Ο2Η5. ίС3Н7, п-С3Н7 или СН^СНз. Наиболее предпочтительно К³ представляет собой СН3.Preferably, K ³ represents H, CN, C1 _-6 alkyl optionally substituted by one or more halo, OH, C1-6 alkoxy, S1-6alkoksikarbonilom, C2-6 alkanoyl, S2-6alkanoiloksigruppoy, S2-6alkiloksikarboniloksigruppoy, ΝK ¹² TO ¹³ ^ ΝΕ ¹² ^ ³ and / or ΝΥ ² νΥ ¹ . More preferably, K ³ is H, CH 3, Ο 2Η5. ίС3Н7, p-С3Н7 or СН ^ СНз. Most preferably, K ³ is CH3.

Предпочтительно К⁴ представляет собой С1_-1₀алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих групп:Preferably, K ⁴ represents a C 1 _- 1 ₀ alkyl substituted with one or more substituents selected from the following groups:

С_2-6алкоксигруппа [замещенная одной или несколькими группами, выбранными из ОН, ИК²⁵К²⁶, СΟNК²⁵К²⁶, галогена, С1-6алкоксигруппы, С2-4алкинила, С2-4алкенила, гетероарила¹, арила¹, ТОСШСИ СΟ(гетероарила¹), ТО^рила¹), СΟ2(гетероарила¹), СОСН2(арила¹), СОСН2(гетероарила¹), сΟ2СΗ2(арила¹), ΤΌ2ΤΉ₂ (гетероарила¹), δ(Ο)η(С1-6алкила), δ(О)п(арила¹), δ(О)п(гетероарила¹), δΟ₂NК²⁵К²⁶ и циклоалкила¹], δ(Ο)_пС_1-6алкил [необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ОН, ХК²⁵К²⁶, СΟNК²⁵К²⁶, галогена, С1-6 алкоксигруппы, С2-4алкинила, С2-4алкенила, гетероарила¹, арила¹, ΟΟΟΗ2ΟΝ, СО(гетероарила¹), ТО^рила¹), СΟ2(гетероарила¹), СОСН2 (арила¹), СОСН2(гетероарила¹), СО2СН2(арила¹), СΟ2СН2(гетероарила¹), δ(Ο)п(С_1-6алкила), δΟ,, (арила¹), δ(О)п(гетероарила¹), δΟ2NК²⁵К²⁶ и циклоалкила¹], арил²,C _2-6 alkoxy group [substituted by one or more groups selected from OH, IR ²⁵ K ²⁶ , CΟNK ²⁵ K ²⁶ , halogen, C 1-6 alkoxy group, C 2-4 alkynyl, C 2-4 alkenyl, heteroaryl ¹ , aryl ¹ , CBSHI CΟ (heteroaryl ¹ ), TO ^ ril ¹ ), СΟ2 (heteroaryl ¹ ), ССОН2 (aryl ¹ ), ССОН2 (heteroaryl ¹ ), сΟ2СΗ2 (aryl ¹ ), ΤΌ2ΤΉ ₂ (heteroaryl ¹ ), δ (Ο) η (С1-6 alkyl) , δ (O) p (aryl ¹ ), δ (O) p (heteroaryl ¹ ), δΟ ₂ NK ²⁵ K ²⁶ and cycloalkyl ¹ ], δ (Ο) _p C _1-6 alkyl [optionally substituted with one or more groups, selected from OH, HC ²⁵ K ²⁶ K ^{26 25} SΟNK, halogen, C1-6 alkoxy, S2-4alkinila, C2-4alkenyl, n eroarila ^1, aryl ^1, ΟΟΟΗ2ΟΝ, CO (heteroaryl ^1), SO ^ reel ¹⁾ SΟ2 (heteroaryl ^1), SOSN2 (aryl ^1), SOSN2 (heteroaryl ^1), SO2SN2 (aryl ^1), SΟ2SN2 (heteroaryl ^1), δ (Ο) p (C _1-6 alkyl), δΟ ,, (aryl ¹ ), δ (О) p (heteroaryl ¹ ), δΟ2NK ²⁵ K ²⁶ and cycloalkyl ¹ ], aryl ² ,

СΟ₂СН₂(гетероарил¹),CΟ ₂ CH ₂ (heteroaryl ¹ ),

СО2СН2 (арил¹), циклоалкил¹, СО(гетероарил¹), ОТ^рил¹), ОСО(арил¹), ОСО(гетероарил¹), ОСО(С_1-6алкил),SO2SN2 (aryl ^{1), 1} cycloalkyl, CO (heteroaryl ^1), RT reel ^ ^1), OCO (aryl ^1), OCO (heteroaryl ^1), OCO _(C1-6 alkyl),

ОСОСН₂СЫ,OSSOS ₂ SY,

СО₂(гетероарил¹),CO ₂ (heteroaryl ¹ ),

СОДарил¹),GIVEN ¹ )

СОСН₂(гетероарил¹),COCH ₂ (heteroaryl ¹ ),

8(О)_парил¹, 8(О)пСН2арил¹, 8(О)п(гетероарил¹), 8(О)пСН2(гетероарил¹), ИН8О2арил¹,8 (O) _n aryl ^1, 8 (O) pSN2aril ^1, 8 (O) n (heteroaryl ^1), 8 (D) pSN2 (heteroaryl ^1), IN8O2aril ¹

ИН8О₂(С_1-6алкил), ИН8О₂(гетероарил¹), ИН8О2СН2(гетероарил¹), ИН8О2СН₂(арил¹) ИНСОарил¹,IN8O ₂ (C _1-6 alkyl) ₂ IN8O (heteroaryl ^1), IN8O2SN2 (heteroaryl ^1), IN8O2SN ₂ (aryl ¹⁾ INSOaril ¹

ИНСО(С_1-6алкил),INSO (C _1-6 alkyl),

ИНСОИНарил¹,INSOINaryl ¹ ,

ИНСОИН(С_1-6алкил),INSOIN (C _1-6 alkyl),

ИНСОгетероарил¹, ИНСОИНгетероарил¹, ИНСО2(арил¹), ИНСО2(С_1-6алкил), ИНСО₂(гетероарил¹), арил²окси, гетероарил¹ окси,INSOheteroaryl ¹ , INSOINheteroaryl ¹ , INSO 2 (aryl ¹ ), INSO 2 (C _1-6 alkyl), INSO ₂ (heteroaryl ¹ ), aryl ² hydroxy, heteroaryl ¹ hydroxy,

С_1-6алкоксикарбонил, замещенный С_1-6алкилом, арилом, С_1-6алкоксигруппой, СН₂(арилом¹), С_1-4галогеналкилом, галогеном, ОН, СИ или ИЯ²⁵Я²⁶,C _1-6 alkoxycarbonyl substituted with C _1-6 alkyl, aryl, C _1-6 alkoxy, CH ₂ (aryl ¹ ), C _1-4 haloalkyl, halogen, OH, SI or II ²⁵ I ²⁶ ,

С_2-6алканоил, замещенный С_1-6алкилом, арилом, С_1-6алкоксигруппой, СН₂(арилом¹), С_1-4галогеналкилом, галогеном, ОН, СИ или ИЯ²⁵Я²⁶,C _2-6 alkanoyl substituted with C _1-6 alkyl, aryl, C _1-6 alkoxy, CH ₂ (aryl ¹ ), C _1-4 haloalkyl, halogen, OH, SI, or II ²⁵ I ²⁶ ,

С_2-6алканоилокси-, замещенный С_1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом¹), С_1-4галогеналкилом, галогеном, ОН, СИ или ИЯ²⁵Я²⁶, циклоалкил¹оксигруппа,C _2-6 alkanoyloxy, substituted with C _1-6 alkyl, aryl, C1-6 alkoxy, CH2 (aryl ¹ ), C _1-4 haloalkyl, halogen, OH, SI, or II ²⁵ I ²⁶ , cycloalkyl ¹ hydroxy,

СОциклоалкил¹, гетероцикл, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-6 алкила (замещенного ОН), СОИЯ²⁵Я²⁶, СН2СОИЯ²⁵Я²⁶, ИЯ²⁵Я²⁶, ИНСОИЯ²⁵Я²⁶, СО(С1-6 алкила), 8О₂ИЯ²⁵Я²⁶, 8О₂(С_1-6алкила), СО₂(С_1-6 алкила), СН₂СО₂(С_1-6алкила), ОСН₂СО₂(С_1-6 алкила), арила, гетероциклила, арилоксигруппы, арил(СН₂)оксигруппы, арил(СН₂), СИ и С_3-7 циклоалкила, гетероциклилоксигруппа, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-6алкила (замещенного ОН), СОИЯ²⁵Я²⁶, СН2СОИЯ²⁵Я²⁶, ИЯ²⁵Я²⁶, ИНСОИ Я²⁵Я²⁶, СО(С1-6алкила), 8О2ИЯ²⁵Я²⁶, 8О2(С1.6 алкила), СО2(С1-6алкила), СН2СО2(С1-6алкила), ОСН2СО2(С1-6алкила), арила, гетероциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил (СН₂), СИ и С_3-7циклоалкила.COcycloalkyl ¹ , a heterocycle substituted by one or more substituents selected from C _1-6 alkyl (substituted by OH), SOYA ²⁵ I ²⁶ , CH2COI ²⁵ I ²⁶ , IY ²⁵ I ²⁶ , INSOIA ²⁵ I ²⁶ , CO (C1-6 alkyl) , 8O ₂ OI ²⁵ I ²⁶ , 8O ₂ (C _1-6 alkyl), CO ₂ (C _1-6 alkyl), CH ₂ CO ₂ (C _1-6 alkyl), OCH ₂ CO ₂ (C _1-6 alkyl ), aryl, heterocyclyl, aryloxy group, aryl (CH ₂ ) hydroxy group, aryl (CH ₂ ), SI and C _3-7 cycloalkyl, heterocyclyloxy group substituted by one or more substituents selected from C _1-6 alkyl (substituted by OH), SOII ²⁵ I ²⁶ , CH2SOIA ²⁵ I ²⁶ , OI ²⁵ I ²⁶ , INSOI I ²⁵ I ²⁶ , CO (C1-6 alkyl), 8O2IA ²⁵ I ²⁶ , 8O 2 (C1.6 alkyl), CO2 (C1-6 alkyl), CH2CO2 (C1-6 alkyl), OCH2CO2 (C1-6 alkyl), aryl, heterocyclyl, aryloxy group, aryl (CH2) hydroxy group, aryl (CH ₂ ), SI and C _3-7 cycloalkyl.

Более предпочтительно Я⁴ представляет собой С_1-10алкил, замещенный циклоалкилом¹.More preferably, I ⁴ is C _1-10 alkyl substituted with cycloalkyl ¹ .

Еще более предпочтительно Я⁴ представляет собой С_2-4алкил, замещенный циклоалкилом¹.Even more preferably, I ⁴ is C _2-4 alkyl substituted with cycloalkyl ¹ .

Еще более предпочтительно Я⁴ представляет собой пропил, замещенный циклоалкилом¹.Even more preferably, I ⁴ is propyl substituted with cycloalkyl ¹ .

Еще более предпочтительно Я⁴ представляет собой пропил, замещенный С3-10карбоциклической системой с одним или двумя кольцами, и которая замещена ОН.Even more preferably, I ⁴ is propyl substituted with a C3-10 carbocyclic system with one or two rings, and which is substituted with OH.

Еще более предпочтительно Я⁴ представляет собой пропил, замещенный циклогексилом, замещенным ОН.Even more preferably, I ⁴ is propyl substituted with cyclohexyl substituted with OH.

Наиболее предпочтительно Я⁴ представляет собой (1-гидроксициклогексил)проп-3-ил.Most preferably, I ⁴ is (1-hydroxycyclohexyl) prop-3-yl.

Другой группой предпочтительных соединений являются соединения, в которых Я⁴ принимает значения, которые указаны в примерах 145-203 ниже.Another group of preferred compounds are compounds in which I ⁴ takes the meanings indicated in examples 145-203 below.

Предпочтительно Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я⁸, Я⁹ и Я¹⁰ присутствуют отдельно и представляют собой Н.Preferably I am ⁵ , I ⁶ , I ⁷ , I ⁸ , I ⁹ and I ¹⁰ are present separately and represent N.

Группой предпочтительных соединений являются соединения, в которых кольцо «Аг», Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я⁸, Я⁹, Я¹⁰, ς и (Х)_п принимают значения, описанные в примерах ниже.A group of preferred compounds are compounds in which the ring "Ar", I ¹ , I ² , I ³ , I ⁴ , I ⁵ , I ⁶ , I ⁷ , I ⁸ , I ⁹ , I ¹⁰ , ς and (X) _n accept the values described in the examples below.

Изобретение также относится к получению соединений и солей по данному изобретению, которые описаны ниже и в примерах и способах получения. Квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения по данному изобретению могут быть получены и другими способами с использованием методов, известных в данной области техники или описанных в учебниках, таких как «СотргейепЦуе Огдашс ТгапкГогтайощ - А Сшбе 1о Еипсйопа1 Сгоир ТгапкГогтайопз», ЯС Ьагоск, УСН (1989 или более поздние редакции), «Абуапсеб Огдашс Сйетй1гу - Яеасйопк, Месйапйтк апб 81гис1иге», 1. Магсй, АйеуЧЫегааепсе (3¹'¹ еб1йоп или более поздние редакции), «Огдашс 8уп1йе515 - Тйе Όίδсоппесйоп Арргоасй», 8. Ааггеп (Айеу), (1982 или более поздние редакции), «Эейдшпд Огдашс 8уШ11е5е5». 8. Ааггеп (АПеу )(1983 или более поздние редакции), «Сшбейоок 1о Огдашс 8уп1йе518», Я.К. Маск1е апб Б.М. 8тйй (Ьопдтап) (1982 или более поздние редакции) и т.д., и в приведенных в них ссылках.The invention also relates to the preparation of compounds and salts of this invention, which are described below and in the examples and methods of preparation. A qualified specialist will understand that the compounds of this invention can be obtained by other methods using methods known in the art or described in textbooks, such as Sotrgeyeptsue Ogdashs TgapkGogtayosh-A Sshbe 1o Epsyopa Sgoir TgapkGogtaiopz, Ya Lagosk, USN ( 1989 or later), “Abuapseb Ogdashs Syetyuu - Yaasyopyk, Mesyapyt apb 81gisige”, 1. Magsy, AyeuChyegaepse (3 ¹ ' ¹ eb1yop or later revisions), “Ohdashs 8up1yeyupyupyupyupyupyupyupyup ), (1982 or more later editions), "Eydshpd Ogdashs 8uSh11e5e5". 8. Aaggep (APeu) (1983 or later editions), “Sshbeyok 1o Ogdashs 8up1ye518”, Ya.K. Mask1e apb B.M. 8th (Lopdtap) (1982 or later), etc., and in the references cited therein.

Следует представлять, что способы синтетических преобразований, приведенные в данном описании, являются лишь примерами и могут реализовываться в различных последовательностях для эффективного получения целевых соединений. Квалифицированный химик будет принимать решение и осуществлять наиболее эффективную последовательность реакций синтеза данного целевого соединения. Например, заместители могут вводиться в различные промежуточные соединения и/или с ними могут проводиться химические превращения до получения промежуточных продуктов, указанных ниже, в сочетании с конкретной реакцией. Это будет зависеть, помимо прочего, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном соединении, доступности ключевых промежуточных продуктов и стратегии использования защитных групп (если они применяются). Понятно, что тип используемых химических превращений будет влиять на выбор реагента, который используется в указанных стадиях синтеза, необходимость применения и тип применяемых защитных групп и последовательность осуществляемого синтеза. Методики могут адаптироваться с учетом реагентов и других параметров реакций способом, который будет очевидным для квалифицированного специалиста при обращении к стандартным учебным пособиям и примерам, приведенным далее.It should be understood that the synthetic transformation methods described in this description are only examples and can be implemented in various sequences to effectively obtain the target compounds. A qualified chemist will make a decision and carry out the most effective sequence of reactions for the synthesis of this target compound. For example, substituents can be introduced into various intermediates and / or chemical transformations can be carried out with them to give intermediates indicated below in combination with a particular reaction. This will depend, among other things, on factors such as the nature of the other functional groups present in the particular compound, the availability of key intermediates and the strategy for using protecting groups (if applicable). It is clear that the type of chemical transformations used will affect the choice of reagent that is used in the indicated stages of synthesis, the need for application and the type of protective groups used and the sequence of the synthesis performed. The methods can be adapted taking into account reagents and other reaction parameters in a way that will be obvious to a qualified specialist when referring to standard training aids and examples below.

Для квалифицированного специалиста будет очевидно, что в процессе синтеза соединения по данному изобретению реакционноспособным функциональным группам может потребоваться защита и удаление защиты. Это может достигаться традиционными способами, например, описанными в монографии Τ.ν. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи15 «Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе515», 6ο1ιη \УПеу&8оп5 1пс. (1999) и в ссылках, приведенных в ней. Функциональные группы, которым может потребоваться защита, включают окогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу и группу карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для оксогруппы включают ацетали, кетали (например, этиленкетали) и дитианы. Подходящие защитные группы для гидроксильной группы включают триалкилсилильную и диарилалкилсилильную группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил) и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для групп карбоновой кислоты включают сложные С_1-6алкиловые или бензиловые эфиры.It will be apparent to a skilled person that during the synthesis of a compound of this invention, reactive functional groups may require protection and deprotection. This can be achieved by traditional methods, for example, described in the monograph Τ.ν. Szhepe apb R.S.M. \ Уи15 “Рgo1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе515”, 6ο1ιη \ UPеу & 8оп5 1пс. (1999) and in the references cited therein. Functional groups that may require protection include an oxo group, a hydroxyl group, an amino group, and a carboxylic acid group. Suitable protecting groups for the oxo group include acetals, ketals (e.g. ethylene ketals) and dithians. Suitable protecting groups for the hydroxyl group include trialkylsilyl and diarylalkylsilyl groups (e.g. tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl) and tetrahydropyranyl. Suitable protecting groups for the amino group include tert-butoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. Suitable protecting groups for carboxylic acid groups include C _1-6 alkyl or benzyl esters.

Если не указано другое значение, то в способах, представленных далее, заместители принимают значения, которые определены выше со ссылкой на соединения формулы (I).Unless otherwise indicated, in the methods presented below, the substituents take the meanings defined above with reference to the compounds of formula (I).

Изобретение предоставляет способ получения соединений формулы I, определенной выше, или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, который включает:The invention provides a process for preparing compounds of formula I as defined above, or pharmaceutically or veterinarily acceptable derivatives thereof, which comprises:

(а) для соединений формулы I, в которых с.| равно 0 и К? представляет собой ΝΥΛνΥ¹. взаимодействие соединения формулы II к² (a) for compounds of formula I, in which C. | equal to 0 and K? represents ΝΥΛνΥ ¹ . the interaction of the compounds of formula II to ²

к⁴ пto ⁴ p

с соединением формулы III Ζ¹-νΥ¹ III где Ζ¹ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген или Υ¹8Ο₂Ο-;with a compound of formula III Ζ ¹ -νΥ ¹ III where Ζ ¹ is a suitable leaving group, such as halogen or Υ ¹ 8Ο ₂ Ο-;

(Ь) для соединений формулы I, в которых с.| равно 0 и К⁶ и К⁷ представляют собой Н, восстановление соединения формулы IV(B) for compounds of formula I in which c. | is 0 and K ⁶ and K ⁷ are H, reduction of a compound of formula IV

IV с использованием подходящего восстановителя;IV using a suitable reducing agent;

(с) для соединений формулы I, в которых с.| равно 0 и К⁹ и К¹⁰ представляют собой Н, восстановление соединения формулы V(c) for compounds of formula I, in which C. | is 0 and K ⁹ and K ¹⁰ are H, reduction of a compound of formula V

с использованием подходящего восстановителя;using a suitable reducing agent;

(б) для соединений формулы I, в которых с.| равно 0 и К¹ и К² присоединены к соседним атомам углерода и вместе с атомами углерода, к который присоединены, образуют Не1^1а, где Не1^1а представляет собой имидазольный фрагмент, взаимодействие соответствующего соединения формулы VI(b) for compounds of formula I, in which C. | is 0 and K ¹ and K ^{2 are} attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form He1 ^1a , where He1 ^1a is an imidazole moiety, the interaction of the corresponding compound of formula VI

VI с соединением формулы VIIVI with the compound of formula VII

ΗΥ(Ό;1Ι VII, где КΥ представляет собой Н или любые необязательные заместители на Не1^1а (которые определены выше), предпочтительно Н, С_1-4алкил или С_1-4галогеналкил;ΗΥ (Ό; 1Ι VII, where KΥ represents H or any optional substituents on He1 ^1a (as defined above), preferably H, C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl;

(е) когда с.| равно 0, взаимодействие соединения формулы VIII к² (f) when s. | equal to 0, the interaction of the compounds of formula VIII to ²

нn

УШ с соединением формулы IXCS with the compound of formula IX

К⁴-Ьд IX где Ьд представляет собой удаляемую группу;K ⁴ bd IX where bd represents a leaving group;

(ί) для соединений формулы I, в которых μ равно 0 и В⁶, В⁷, В⁹ и В¹⁰ представляют собой Н, восстановление соединения формулы X, к² (ί) for compounds of formula I in which μ is 0 and B ⁶ , B ⁷ , B ⁹ and B ¹⁰ are H, reduction of a compound of formula X, to ²

X подходящим восстановителем;X is a suitable reducing agent;

(д) для соединений формулы I, в которых μ равно 0 и В¹ представляет собой ОН, взаимодействие соединения формулы II, где Υ² представляет собой Н, как определено выше, с фторборной кислотой и изоамилнитритом;(e) for compounds of formula I in which μ is 0 and B ¹ is OH, the reaction of a compound of formula II, where Υ ² is H, as defined above, with fluoroboric acid and isoamyl nitrite;

(11) для соединений формулы I, в которых μ равно 0 и В¹ представляет собой С1, взаимодействие соединения формулы II, где Υ² представляет собой Н, как определено выше, с нитритом натрия в присутствии разбавленной кислоты с последующим взаимодействием с хлоридом медиф в присутствии концентрированной кислоты;(11) for compounds of formula I in which μ is 0 and B ¹ is C1, the interaction of the compounds of formula II, where Υ ² is H, as defined above, with sodium nitrite in the presence of dilute acid, followed by interaction with medif chloride the presence of concentrated acid;

(ί) для соединений формулы I, в которых μ равно 1, взаимодействие соединения формулы I, где μ равно 0, с подходящим окислителем, таким как водный пероксид водорода;(ί) for compounds of formula I in which μ is 1, the reaction of a compound of formula I, where μ is 0, with a suitable oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide;

(ί) для соединений формулы I, где μ равно 0, восстановление соответствующего соединения формулы XXXI(ί) for compounds of formula I, where μ is 0, reduction of the corresponding compound of formula XXXI

XXXI где В^4аСН₂ принимает такие же значения, что и В⁴, определенный выше; или (к) для соединений формулы (I), где μ равно 0, восстановительное аминирование амина формулы VIII, представленной выше, с альдегидом формулы В^4а-СНО, где В^4аСН₂ принимает такие же значения, что и В⁴, определенный выше, и где желательно или необходимо превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное или наоборот.XXXI where In ^4A CH ₂ takes the same values as In ⁴ , as defined above; or (k) for compounds of formula (I), where μ is 0, reductive amination of an amine of formula VIII above with an aldehyde of formula B ^4a- CHO, where B ^4a CH ₂ takes the same meaning as B ⁴ as defined above and where it is desirable or necessary to convert the resulting compound of formula I into a pharmaceutically or veterinarily acceptable derivative or vice versa.

В способе (а) взаимодействие может проводиться при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры в присутствии подходящего основания (например, пиридина) и подходящего органического растворителя (например, дихлорметана).In method (a), the reaction can be carried out at a temperature ranging from 0 ° C to room temperature in the presence of a suitable base (e.g. pyridine) and a suitable organic solvent (e.g. dichloromethane).

Соединения формулы II могут быть получены восстановлением соответствующего соединения формулы XI или формулы XII,Compounds of formula II can be prepared by reducing the corresponding compound of formula XI or formula XII,

XI хи в присутствии подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития. Реакция может проводиться при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофурана).XI chi in the presence of a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride. The reaction can be carried out at a temperature in the range from room temperature to the boiling point in the presence of a suitable solvent (e.g. tetrahydrofuran).

Соединения формулы XI и XII могут быть получены восстановлением соответствующих -ЫО₂-производных в условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту (например, с использованием Н₂/№ Ренея или в присутствии СаС12 и порошкообразного железа в присутствии подходящей системы растворителей (например, ЕЮН, ЕЮАс и/или воды)). Для квалифицированного специалиста понятно, что при получении соединения формулы II, в котором Υ² представляет собой Н, из соответствующего -ΝΟ₂ соединения две описанные выше стадии восстановления могут осуществляться в одну стадию или последовательно в любом порядке.Compounds of formula XI and XII can be prepared by reduction of the corresponding —O2 ₂ derivatives under conditions well known to the skilled artisan (for example, using H ₂ / Raney No. or in the presence of CaC12 and powdered iron in the presence of a suitable solvent system (for example, EHU, EYAc and / or water)). For a qualified specialist it is clear that upon receipt of the compounds of formula II, in which Υ ² represents H, from the corresponding-ΝΟ ₂ compounds, the two recovery stages described above can be carried out in one stage or sequentially in any order.

Указанные соответствующие -ΝΟ₂соединения могут быть получены взаимодействием соединения формулы XII или формулы XIV, как это подходитThese corresponding-соответствующие ₂ compounds can be prepared by reacting a compound of formula XII or formula XIV, as appropriate

хш XIV где Ь¹ представляет собой подходящую удаляемую группу [такую как галоген (например, хлор или бром)], Ь² представляет собой подходящую удаляемую группу (такую как С_1-3алкоксигруппа) и В³ принимает значения, определенные выше, с соединением формулы XV,xx XIV where b ¹ is a suitable leaving group [such as halogen (eg, chlorine or bromine)], b ² is a suitable leaving group (such as a C _1-3 alkoxy group) and B ³ is as defined above with the compound formulas XV,

В^₂ XV.B ^ ₂ xv.

Реакция может проводиться при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения в присутствии подходящего основания (например, №1НСО₃) и соответствующего органического растворителя (например, диметилформамида) или при более высокой температуре (в интервале от 50 до 200°С, предпочтительно в интервале от 100 до 160°С) в присутствии чистого соединения формулы XV.The reaction can be carried out at a temperature in the range from room temperature to the boiling point in the presence of a suitable base (for example, No. ₁ HCO ₃ ) and an appropriate organic solvent (for example, dimethylformamide) or at a higher temperature (in the range from 50 to 200 ° C, preferably in the range from 100 to 160 ° C) in the presence of a pure compound of the formula XV.

Соединения формулы XIII и XIV могут быть получены в соответствии со стандартными методами. Например, соединения формулы XIII и XIV могут быть получены взаимодействиемCompounds of formula XIII and XIV may be prepared according to standard methods. For example, compounds of formula XIII and XIV can be prepared by reaction

Соединения формулы IV и V могут быть получены соответственно из соединений форсоответствующего соединения формулы XVI или XVIICompounds of formula IV and V can be prepared, respectively, from compounds of the corresponding compound of formula XVI or XVII

мулы XXI и XIImules XXI and XII

с соединением формулы XVIII или XIX, соответственноwith a compound of formula XVIII or XIX, respectively

Ы₂СНВ⁵СОЬ² XVIII,S ₂ START ⁵ SOIL ² XVIII,

Ы₂СНВ⁸СОЬ² XIX, где Ь² принимает значения, определенные выше. Реакция может проводиться при комнатной температуре в присутствии подходящего катализатора [например, Вй₂(ОАс)₄] и подходящего апротонного органического растворителя (например, дихлорметана).S ₂ START ⁸ SOLE ² XIX, where b ² takes the values defined above. The reaction can be carried out at room temperature in the presence of a suitable catalyst [for example, Tw ₂ (OAc) ₄ ] and a suitable aprotic organic solvent (for example, dichloromethane).

Соединения формулы XVI и формулы XVII доступны или могут быть получены известными методами. Соединения формулы XVI и формулы XVII могут быть получены, например, из соответствующих соединений формулы XXThe compounds of formula XVI and formula XVII are available or can be obtained by known methods. The compounds of formula XVI and formula XVII can be obtained, for example, from the corresponding compounds of formula XX

например, реакцией Виттига с использованием подходящего поставщика нуклеофильной группы ВО₂С-СВ⁵Н- или ВО2С-СВ⁸Н- (где В представляет собой подходящий низший алкил (например, С1-залкил)), в условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту. Группа СО₂В полученного соединения может подвергаться превращению в соответствующую -СН₂Ь¹ группу стандартными методами (например, восстановлением сложного эфира в первичный спирт и превращением последнего в алкилгалогенид) в условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту.for example, by the Wittig reaction using a suitable supplier of the nucleophilic group BO ₂ C-CB ⁵ H- or BO ₂ C-CB ⁸ H- (where B is a suitable lower alkyl (eg, C1-lalkyl)), under conditions well known to those skilled in the art. The CO ₂ group. The resulting compound can be converted to the corresponding —CH ₂ L ¹ group by standard methods (for example, reducing the ester to a primary alcohol and converting the latter to an alkyl halide) under conditions well known to those skilled in the art.

В способах (Ь) и (с) подходящие восстановители включают алюмогидрид лития. Реакция может проводиться при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофурана).In methods (b) and (c), suitable reducing agents include lithium aluminum hydride. The reaction can be carried out at a temperature in the range from room temperature to the boiling point in the presence of a suitable solvent (e.g. tetrahydrofuran).

Соединения формулы II могут быть получены восстановлением соответствующего соединения формулы XXX н² Compounds of formula II can be prepared by reducing the corresponding compound of formula XXX n ²

XXX аналогично способу, описанному выше.XXX is similar to the method described above.

хм ххп где Ь³ представляет собой группу, которая способна подвергаться превращениям функциональных групп (например, цианогруппа) с использованием стандартного замещения функциональной группы или стандартных способов превращения.hm xhp where b ³ is a group that is capable of undergoing functional group transformations (e.g., cyano group) using standard functional group substitution or standard conversion methods.

Например.For example.

(1) Соединения формулы IV и V, в которых В¹ представляет собой 1,2,4-триазол-3-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, в котором Ь³ представляет собой -СЫ, с НС1 (газ.) в присутствии подходящего низшего алкилового спирта (например, этанола), например, при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры с последующим взаимодейст вием полученного промежуточного продукта с гидразином муравьиной кислоты (например, при температуре кипения в присутствии органического растворителя (например, метанола) или без него с последующим удалением растворителя (если это необходимо) и нагревом полученного остатка до высокой температуры (например, до примерно 150°С)).(1) Compounds of formula IV and V in which B ¹ is 1,2,4-triazol-3-yl can be prepared by reacting the corresponding compound of formula XXI or XXII, in which L ³ is —CO, with HCl ( gas.) in the presence of a suitable lower alkyl alcohol (e.g. ethanol), for example, at a temperature in the range of 0 ° C to room temperature, followed by the reaction of the obtained intermediate with formic acid hydrazine (e.g., at the boiling point in the presence of an organic solvent ( e.g. methanol a) or without it, followed by removal of the solvent (if necessary) and heating the resulting residue to a high temperature (for example, to about 150 ° C)).

(2) Соединения формулы IV и V, в которых В¹ представляет собой имидазол-2-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, в котором Ь³ представляет собой -СЫ, с НС1 (газ.) в присутствии подходящего низшего алкилового спирта (например, этанола), например, при температуре в интервале от 0° до комнатной температуры с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта с аминоацетальдегидом диалкилацеталем (например, диметилацеталем) (например, при температуре кипения или близкой к этой температуре в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол), (3) Соединения формулы IV и V, в которых В¹ представляет собой 1,2,3-триазол-5-ил, могут быть получены взаимодействием подходящего соединения формулы XXI или XXII, в котором Ь³ представляет собой -СЫ, с диазометаном или его защищенного производного (например, триалкилсилилпроизводного), например, при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры в присутствии подходящего основания (например, п-ВиЫ) и, необязательно, подходящего органического раствори теля (например, ТГФ) с последующим удалением защитной группы, как это необходимо.(2) Compounds of formula IV and V in which B ¹ is imidazol-2-yl can be prepared by reacting the corresponding compound of formula XXI or XXII, in which L ³ is —CO, with HCl (gas) in the presence of a suitable lower alkyl alcohol (e.g. ethanol), for example, at a temperature in the range of 0 ° to room temperature, followed by reaction of the obtained intermediate with aminoacetaldehyde dialkyl acetal (e.g. dimethyl acetal) (e.g., at or near a boiling point e in the presence of a suitable solvent such as methanol), (3) Compounds of formula IV and V in which B ¹ is 1,2,3-triazol-5-yl can be prepared by reacting a suitable compound of formula XXI or XXII, in wherein L ³ is —CO, with a diazomethane or a protected derivative thereof (eg, trialkylsilyl derivative), for example, at a temperature in the range of 0 ° C. to room temperature in the presence of a suitable base (eg, p-VI) and, optionally, a suitable organic a solvent (e.g. THF) followed by by removing the protective group as necessary.

(4) Соединения формулы IV и V, в которых К¹ представляет собой бензимидазол-2-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, в котором Ь³ представляет собой ί.’=ΝΗ(ΘΕΐ). с 1,2-диаминобензолом. Реакция может проводиться в растворителе, таком как метанол, при повышенной температуре (например, при температуре кипения растворителя). Примеры получения 81 и т.д. предоставляют более подробные описания.(4) Compounds of formula IV and V in which K ¹ is benzimidazol-2-yl can be prepared by reacting a corresponding compound of formula XXI or XXII in which L ³ is представляет. '= ΝΗ (ΘΕΐ). with 1,2-diaminobenzene. The reaction can be carried out in a solvent, such as methanol, at an elevated temperature (for example, at the boiling point of the solvent). Examples of obtaining 81, etc. provide more detailed descriptions.

Соединения формулы IV и V, в которых К¹ представляет собой Не!¹, могут быть получены из соединений формулы XI и XII, соответственно, в соответствии со следующей схемой синтеза:Compounds of formula IV and V in which K ¹ is He! ¹ can be obtained from compounds of formula XI and XII, respectively, in accordance with the following synthesis scheme:

V где Не!¹ принимает значения, определенные выше. Более подробное описание можно найти в Примерах получения 67, 68 и т.д. в публикации ^000/39089, которая полностью введена в данное описание в виде ссылки.V where Not! ¹ takes the values defined above. A more detailed description can be found in Examples of obtaining 67, 68, etc. in the publication ^ 000/39089, which is fully incorporated into this description by reference.

Соединения формулы XXI и XXII могут быть получены способами, аналогичными описанным в данной заявке, например, способами, представленными выше для получения соединений формулы II.The compounds of formula XXI and XXII can be obtained by methods similar to those described in this application, for example, by the methods presented above for the preparation of compounds of formula II.

Другие соединения формулы (IV) и (V) могут быть получены по аналогии со способами, описанными в данной заявке (например по аналогии со способами, описанными выше для получения соединений формулы XI и XII (в частности, соответствующего -Ν0₂ соединения)).Other compounds of formula (IV) and (V) can be obtained by analogy with the methods described in this application (for example, by analogy with the methods described above to obtain compounds of formula XI and XII (in particular, the corresponding-соответствующего0 ₂ compounds)).

В способе (б) реакция может проводиться при кипячении с обратным холодильником в присутствии подходящего органического растворителя или без него.In method (b), the reaction can be carried out at the boil under reflux in the presence of a suitable organic solvent or without it.

Соединения формулы VI могут быть получены известными способами. Например, соединения формулы VI могут быть получены нитрованием (в 4-положение) соответствующего 3аминобензольного соединения (соединение формулы II), последнее соединение может быть активировано превращением 3-аминогруппы в 3-амидогруппу с последующим гидролизом амида и восстановлением 4-нитробензольного производного. Все эти реакции могут проводиться с использованием методов, которые известны квалифицированному специалисту и описаны в Примерах получения 45-48 и т.д., приведенных ниже.The compounds of formula VI can be obtained by known methods. For example, compounds of formula VI can be prepared by nitration (at the 4-position) of the corresponding 3-aminobenzene compound (compound of formula II), the latter compound can be activated by converting a 3-amino group to a 3-amido group, followed by hydrolysis of the amide and reduction of the 4-nitrobenzene derivative. All of these reactions can be carried out using methods that are known to the skilled person and are described in Production Examples 45-48, etc., given below.

В способе (е) подходящие удаляемые группы, которые может представлять Ьд, включают галоген, такой как бром, или сульфонатную группу, такую как тозилат, мезилат или трифлат. Реакция может проводиться в полярном растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, при подходящей температуре, например 0-150°С, в присутствии основания. Необязательно может добавляться катализатор, такой как йодид натрия.In method (e), suitable leaving groups that may represent bd include a halogen, such as bromine, or a sulfonate group, such as tosylate, mesylate, or triflate. The reaction can be carried out in a polar solvent which does not adversely affect the reaction, at a suitable temperature, for example 0-150 ° C., in the presence of a base. Optionally, a catalyst such as sodium iodide may be added.

Предпочтительными условиями являются легкий избыток К⁴-Ьд, где Ьд = С1 или Вг, избыток основания (2,0-4,0 экв.), такого как К₂СО₃, NаНСО₃ или третичный амин, такой как триэтиламин или основания Ханигса (Нишдк Ьаке), в полярном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или МеСУ при температуре в интервале от 40 до 120°С, необязательно в присутствии катализатора, такого как NаI или ΚΣ, в течение 2-24 ч (см. К.С. Ьаггоск, «Сотргейепщуе Огдашс ТгалкЕогта!юпк - А Сшбе !о Еипс!юпа1 Сгоир Ргерага!юпк», VСН, (1989), р. 397 и ссылки, приведенные в этой монографии).Preferred conditions are a slight excess of K ⁴ -Bd, where bd = C1 or Br, an excess of base (2.0-4.0 eq.), Such as K ₂ CO ₃ , NaHCO _3, or a tertiary amine, such as triethylamine or Hanigs bases (Nishdk bake), in a polar solvent such as THF, DMF or MeCU at a temperature in the range of 40 to 120 ° C, optionally in the presence of a catalyst such as NaI or ΚΣ, for 2-24 hours (see K.C. Laggosk, “Sotrgeyepshche Ogdashs Tgalkeogta! Yupk - And Sshbe! O Eips! Yupa 1 Sgoir Rgeraga! Yupk”, VСН, (1989), p. 397 and the references given in this monograph).

Соединения формулы VIII могут быть получены из соединений формулы XXVCompounds of formula VIII can be prepared from compounds of formula XXV

II

РаRa

XXV где Рд представляет собой подходящую защитную группу. Подходящие защитные группы включают аллил, который может удаляться с использованием палладиевого (0) катализатора и Ν,Ν-диметилбарбитуровой кислоты (см. пример получения 53 и т.д. ниже). Соединения формулы XXV могут быть получены способами, аналогичными описанным для получения соединений формулы I.XXV where Rd is a suitable protecting group. Suitable protecting groups include allyl, which can be removed using a palladium (0) catalyst and Ν, Ν-dimethyl barbituric acid (see Production Example 53, etc. below). Compounds of formula XXV can be prepared by methods analogous to those described for the preparation of compounds of formula I.

В способе (I) подходящие восстановители включают алюмогидрид лития. Реакция может проводиться в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например, тетрагидрофуране), при повышенной температуре (например, при температуре кипения растворителя).In method (I), suitable reducing agents include lithium aluminum hydride. The reaction can be carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction (for example, tetrahydrofuran), at an elevated temperature (for example, at the boiling point of the solvent).

Соединения формулы Х могут быть получены взаимодействием соединения формулы XXVI с соединением формулы XXVII в присутствии окислителя. Подходящие окислители включают диоксид магния. Реакция может проводиться в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например, в диоксане), при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя (см. пример получения 77, \О 00/39089). Промежуточные соединения ХХ1Ха выделяются при использовании подходящих условий (см. пример получения 58, \О 00/39089).Compounds of formula X can be prepared by reacting a compound of formula XXVI with a compound of formula XXVII in the presence of an oxidizing agent. Suitable oxidizing agents include magnesium dioxide. The reaction can be carried out in a solvent which does not adversely affect the reaction (for example, in dioxane), at an elevated temperature, such as the boiling point of the solvent (see Production Example 77, O 00/39089). Intermediates XX1Xa are isolated using suitable conditions (see Production Example 58, O 00/39089).

Соединения формулы XXVI могут быть получены из соединений формулы XXVIII взаимодействием соответствующего кетона с гидразином моногидратом известными методами (и как описано в примере получения 76 и т.д. в \О00/39089).Compounds of formula XXVI can be prepared from compounds of formula XXVIII by reacting the corresponding ketone with hydrazine monohydrate by known methods (and as described in Production Example 76, etc. in \ O00 / 39089).

Способ (I) особенно полезен, когда Аг представляет собой 5-или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно конденсированное с бензольным кольцом. Аналогичная методика может использоваться для получения соединений формулы II:Method (I) is especially useful when Ar is a 5- or 6-membered heteroaryl ring, optionally fused to a benzene ring. A similar technique can be used to obtain compounds of formula II:

исходное нитросоединение может быть получено из соединения формулы XX, как описано выше, с использованием стадий, описанных выше (см. примеры получения 57-61 \О00/39089).the starting nitro compound can be prepared from a compound of formula XX as described above using the steps described above (see Preparation Examples 57-61 \ O00 / 39089).

В способе (д) реакция может проводиться в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например, в этаноле), сначала при температуре ниже комнатной температуры, затем при повышенной температуре (в примере 79 и т.д. \О00/39089 приводится более подробное описание).In method (e), the reaction can be carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction (for example, in ethanol), first at a temperature below room temperature, then at elevated temperature (in example 79, etc. \ O00 / 39089 more detailed description).

В способе (11) подходящие кислоты включают водную соляную кислоту и концентрированную соляную кислоту, соответственно. Реакция может проводиться при комнатной температуре или температуре, близкой к комнатной, с завершением при повышенной температуре (например, при 90°С). В примере 51, приведенном в публикации \О00/39089, данный способ описывается более подробно.In method (11), suitable acids include aqueous hydrochloric acid and concentrated hydrochloric acid, respectively. The reaction can be carried out at room temperature or close to room temperature, with completion at elevated temperature (for example, at 90 ° C). In example 51, given in publication \ O00 / 39089, this method is described in more detail.

В способе 0) соединение формулы XXXI может быть получено ацилированием соединения формулы VIII, которое описано выше, ацилирующим агентом формулы В^4аСОЬд, где Ьд представляет собой подходящую удаляемую группу, описанную в способе (е), и включает галоген, (алкил, галогеналкил- или арил) сульфонат, ОСОВ^4а (т.е. ангидрид кислоты) и т.д., что хорошо известно специалисту-практику в данной области техники. См., например, условия, используемые в способе получения 47. Связывание может, необязательно, проводиться в присутствии катализатора, например, ДМАП, в подходящем растворителе (см. КС. Ьаггоск, «Сотргсксп51ус Огдашс ТгащГогтайощ - А Сшбе 1о Гипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопб ебйюп, (1999), р. 1941-1949 и ссылки, приведенные в этой публикации). Предпочтительно карбоновую кислоту (0,9-1,1 экв.), 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид, НС1 (1-1,5 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (1,0 экв.) перемешивают в ДМФА или ДХМ при комнатной температуре в течение 5-15 мин, затем добавляют аминную соль (1 экв.) и основание (ЫаНСОз, органическое основание, Βΐ₃Ν или основания Ханигса (2-4 экв.)), реакция протекает в течение 2-24 ч при комнатной температуре.In method 0), a compound of formula XXXI can be obtained by acylating a compound of formula VIII, as described above, with an acylating agent of formula B ^4a Cbd, where bd is a suitable leaving group described in method (e), and includes halogen, (alkyl, haloalkyl- or aryl) sulfonate, OSOV ^4a (i.e. acid anhydride), etc., which is well known to one skilled in the art. See, for example, the conditions used in the manufacturing method 47. The coupling may optionally be carried out in the presence of a catalyst, for example DMAP, in a suitable solvent (see KC. Laggosk, Sotrgsp51us Ogdasch TgaschGogtaiosch - A Schweber 1 Gypsum! ", Kesopb ebyup, (1999), p. 1941-1949 and references cited in this publication). Preferably, carboxylic acid (0.9-1.1 equiv.), 1- (3dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, HC1 (1-1.5 equiv.) And 1-hydroxybenzotriazole (1.0 equiv.) Are mixed in DMF or DCM at room temperature for 5-15 minutes, then add the amine salt (1 equiv.) And base (NaHCO3, organic base, Βΐ ₃ Ν or Hanigs bases (2-4 equiv.)), The reaction proceeds for 2-24 h at room temperature.

Амидная связь может восстанавливаться подходящим восстановителем, например, алюмогидридом лития или бораном, в эфирном растворителе, таком как ТГФ, при 0-100°С с получением желаемого третичного амина (см. В. С. Ьаггоск, «СотргейепЦуе Огдашс Тгапкйэгтайопк - А Сшбе 1о Гцпс1юпа1 Сгоир Ргерагайопк», ν№, (1989), р. 432-434 и ссылки, приведенные в этой публикации). Предпочтительно, амид (1,0 экв.) обрабатывается алюмогидридом лития (1,0-3 экв.) при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры в ТГФ в течение 124 ч.The amide bond can be reduced with a suitable reducing agent, for example, lithium aluminum hydride or borane, in an ethereal solvent such as THF, at 0-100 ° C to obtain the desired tertiary amine (see V. S. Laggosk, Sotrgeepcue Ogdashs Tgapkyagtayopk - And Sbbe 1o Hzps1jup1 Sgoir Rgeragaiopk ”, ν№, (1989), p. 432-434 and references cited in this publication). Preferably, the amide (1.0 eq.) Is treated with lithium aluminum hydride (1.0-3 eq.) At a temperature ranging from 0 ° C. to room temperature in THF for 124 hours.

В способе (к) подходящий альдегид подвергается взаимодействию с амином, необязательно в присутствии кислотно-аддитивной соли в присутствии подходящего восстановителя (такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, или каталитическое гидрирование с Рб, Р1 или N1 катализаторами). Реакция приемлемо проводится в присутствии уксусной кислоты при 0-100°С в ТГФ, метаноле, ДХМ (дихлорметане) или ДХЭ (1,2дихлорэтане) в течение подходящего интервала времени, такого как 1-24 ч.In method (k), a suitable aldehyde is reacted with an amine, optionally in the presence of an acid addition salt in the presence of a suitable reducing agent (such as sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or catalytic hydrogenation with Pb, P1 or N1 catalysts). The reaction is suitably carried out in the presence of acetic acid at 0-100 ° C. in THF, methanol, DCM (dichloromethane) or DCE (1,2 dichloroethane) for a suitable period of time, such as 1-24 hours

Предпочтительно, аминную соль, такую как аминную соль трифторуксусной кислоты (ТФУК), обрабатывают органическим основание (1-3 моль-эквивалентами), таким как триэтиламин или основания Ханигса, затем альдегидом (1-1,5 моль-эквивалента) и далее триацетоксиборгидридом натрия (1-2,0 моль-экв.) в ДХМ или ДХЭ при комнатной температуре в течение 2-24 ч (см. В.С. Ьаггоск, «СотргейепЦуе Огдашс Тгапккогтабопк - А Сшбе 1о Гипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопб ебйюп (1999), р. 835942 и ссылки, приведенные в этой публикации, и Айбе1-Мад1с е! а1., I. Огд. Сйет., 1996, 61, 3849).Preferably, an amine salt, such as an amine salt of trifluoroacetic acid (TFA), is treated with an organic base (1-3 mol equivalents) such as triethylamine or Hanigs bases, then with an aldehyde (1-1.5 mol equivalent) and then sodium triacetoxyborohydride (1-2.0 mol-equiv.) In DCM or DCE at room temperature for 2-24 hours (see V. S. Laggosk, “Sotrgeyeptsue Ogdashs Tgapkkogtabopk - A Sshbe 1o Gypsum! Jupa Sgoir Rgeragayopk”, kesopb ebyup (1999), p. 835942 and the references cited in this publication, and Aybe1-Mad1s e! A1., I. Ogd. Syet., 1996, 61, 3849).

Альдегиды, используемые в данном способе, могут быть получены из соответствующих спиртов с использованием подходящих окислителей (см. К.С. Ьатгоск, «Сотргейепкуе Огдашс ТгапкГогтакопк - А Сшйе Го Рипс1юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй еййюп, (1999), рр. 12341236 и 1238-1247 и ссылки, приведенные в этой публикации). Предпочтительными окислителями являются тетрапропиламмоний перрутенат (Ьеу еГ а1., 8уп!йек1к, 1994, 639-666), окисление Сверна (8\уегп охкаГюп) и аналогичные способы (Т1й^е11, Огдашс Кеасйопк, 1990, 39, 297572) и перйодированный реагент ДессаМартина (Иекк-Магйп Репойпапе теадепГ) (Ьекк еГ а1., 1. Огд. Сйет., 1983, 48, 4155-4156).The aldehydes used in this method can be obtained from the corresponding alcohols using suitable oxidizing agents (see KS Lathgosk, “Sotrgejepku Ogdashs TgapkGogtakopk - A Szhye Go Rips1yupa Sgoir Rgeragayopk”, kesopiyuyyup, (199934, p. 1238-1247 and references cited in this publication). Preferred oxidizing agents are tetrapropylammonium perruthenate (Leu eG a1., 8up! Eq1k, 1994, 639-666), Sverne oxidation (8 / eqpn oxyGyp) and similar methods (T1y ^ e11, Ogdash Keasyopk, 1990, 39, 297572) and period Dessa Martina (Iekk-Magyp Reyupape tedepG) (Lekk eG a1., 1. Ogd. Set., 1983, 48, 4155-4156).

Для получения различных соединений формулы (I) или их промежуточных продуктов могут осуществляться взаимопревращения различных функциональных групп соединений формулы (I) или их промежуточных продуктов. Некоторые из них описаны ниже.To obtain various compounds of formula (I) or their intermediates, interconversions of various functional groups of compounds of formula (I) or their intermediates can be carried out. Some of them are described below.

Анилины могут превращаться в мочевину с использованием цианата калия (избыток) в водном кислотном растворе (см. Сгокк еГ а1., 1. Мей. Сйет., 1985, 28, 1427-1432).Anilines can be converted into urea using potassium cyanate (excess) in an aqueous acid solution (see Sgokk eG a1., 1. May. Syet., 1985, 28, 1427-1432).

Сложные эфиры могут превращаться в соответствующие спирты с использованием подходящего восстановителя (см. К.С. Ьатгоск, «СотргейепкАе Огдашс ТгаикГогтаГюпк - А Сшйе Го Рипс1юпа1 Сгоир РгерагаГюпк», кесопй еййюп, (1999), рр. 1117-1120 и ссылки, приведенные в этой публикации). Подходящие восстановители включают гидрид диизобутилалюминия (ййкоЬиГу1а1ит1шит йуйпйе - Ь1ВАЬ) (см. \Ут1егГе1Й. Бупйекй. 1975, 617) и алюмогидрид лития (Ь1А1Н₄) (см. Вго^п, Огд. КеасГюп, 1951, 6, 469). Реакция имеет видEsters can be converted to the corresponding alcohols using a suitable reducing agent (see KS Lathgosk, “Sotrgejepkäe Ogdashs ThaikGogtaGüpk - Sshye Go Ripsyupa Sgoyr RheragaGupk”, kesopeyuyup, (1999), pp. 11-11, pp. 1117, pp. 1117 this publication). Suitable reducing agents include diisobutylaluminium hydride (yykoiGu1a1it1shit yuypye - 1VA) (see \ Ut1egGe1Y Bupyeky 1975, 617...) And lithium aluminum hydride (1A1N ₄₎ (see BROWN n, KeasGyup JRT, 1951, 6, 469..). The reaction has the form

Спирты могут быть получены из соответствующей кислоты с использованием подходящего восстановителя (см. К.С. Ьатгоск, «Сотргейепыуе Огдашс ТгапкГогтакопк - А Сшйе Го РипсГюпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй еййюп, (1999), рр. 1114-1116). Предпочтительно, восстановитель представляет собой либо боран (ВН₃ (1-2 экв.), 1. Огд. Сйет., 1973, 38, 2786), либо Ь1А1Н₄ (1-4 экв.) в эфирном растворителе, таком как ТГФ, при 0-80°С в течение 1-24 ч. Реакция имеет видAlcohols can be obtained from the corresponding acid using a suitable reducing agent (see KS Lathgosk, “Sotrgeyepyue Ogdashs TgapkGogtakopk - A Sshye Go RipsGyupa 1 Sgoyr Rgeragayopk”, Kesopiyuyyup, (1999), pp. 1114-1116). Preferably, the reducing agent is either borane (BH ₃ (1-2 eq.), 1. Ogd. Syet., 1973, 38, 2786), or L1A1H ₄ (1-4 eq.) In an ethereal solvent such as THF, at 0-80 ° C for 1-24 hours. The reaction has the form

Способы прямого получения алкилгалогенидов и алкилсульфонатов из их спиртов описаны в публикации К.С. Ьатгоск, «СотргейепкАе Огдашс ТгапкГогтакопк - А Сшйе Го РипсГюпа1 Сгоир РгерагаГюпк», кесопй еййюп, (1999), рр. 689-700 и ссылках, приведенных в ней.Methods for the direct production of alkyl halides and alkyl sulfonates from their alcohols are described in publication C.S. Lathgosk, "Sotrgeyepkay Ogdashs TgapkGogtakopk - A Sshye Go RipsGyupa 1 Sgoyr RgeragaGyupk", Kesopey neyyup, (1999), pp. 689-700 and references cited therein.

Бензилацетали могут подвергаться обработке подходящим восстановителем в присутствии кислоты Льюиса или органической кислоты с получением бензилоксиспиртов. Типичные примеры приведены в публикациях Огдашс РгерагаГюпк апй Ргосейигек, 1пГ., 1991, 23, 4, 427431 (2гС1₄/Ь1А1Н₄;); 1. Огд. Сйет., 1987, 52, 2594 (2п(ВН₄)₂/Ме₃81С1); Огдашс РгерагаГюпк апй Ргосейигек, 1пГ., 1985, 17(1), 11-16 (ИаВН/ТФУ). Реакция имеет видBenzylacetals can be treated with a suitable reducing agent in the presence of a Lewis acid or organic acid to give benzyloxy alcohols. Typical examples are given in the publications of Ogdash RheragaGypk apy Prgoseygek, 1pG., 1991, 23, 4, 427431 (2gC1 ₄ / L1A1H ₄ ;); 1. Ogd. Siet., 1987, 52, 2594 (2p (BH ₄ ) ₂ / Me ₃ 81C1); Ogdashs RheragaGyupk apy Rgoseyigek, 1pG., 1985, 17 (1), 11-16 (IaVN / TFU). The reaction has the form

Для квалифицированного специалиста будет ясно, что соединения формулы I могут превращаться в другие соединения формулы I с использованием известных методов. Например, соединения формулы I, в которых Υ¹ представляет собой алкоксикарбонил, могут превращаться в соединения, в которых Υ¹ представляет собой алкил, замещенный ОН, восстановлением с помощью Ь1А1Н₄ (более подробное описание приводится в примере 57). Аналогично, промежуточные соединения могут подвергаться взаимопревращениям с использованием известных методов (см. пример получения 85).For a qualified specialist, it will be clear that the compounds of formula I can be converted into other compounds of formula I using known methods. For example, compounds of formula I in which Υ ¹ is alkoxycarbonyl can be converted to compounds in which Υ ¹ is alkyl substituted with OH by reduction with L1A1H ₄ (a more detailed description is given in Example 57). Similarly, intermediates can be interconverted using known methods (see Production Example 85).

Промежуточные соединение, такие как соединения формул III, XV, XVIII, XIX, XX, VII,Intermediate compounds, such as compounds of formulas III, XV, XVIII, XIX, XX, VII,

IX, XXVI, XXVII и XXVIII и их производные, когда не являются коммерчески доступными или не последовательно описаны, могут быть получены по аналогии со способами, описанными в данной заявке, или посредством общеизвестных методик синтеза в соответствии со стандартными способами из доступных исходных веществ при использовании подходящих реагентов и условий реакций.IX, XXVI, XXVII and XXVIII and their derivatives, when not commercially available or not sequentially described, can be obtained by analogy with the methods described in this application, or by well-known synthesis methods in accordance with standard methods from available starting materials using suitable reagents and reaction conditions.

Изобретение, кроме того, относится к промежуточным соединениям формул II, IV, V, VI,The invention also relates to intermediate compounds of formulas II, IV, V, VI,

X, X^е, XI, XII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX, XXIXа, XXX и XXXI, которые определены выше.X, X ^e , XI, XII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX, XXIX, XXX and XXXI, as defined above.

Когда желательно или необходимо, соединение формулы (I) может быть преобразовано в его фармацевтически приемлемую соль, обычно, смешением растворов соединения формулы (I) и нужной кислоты или нужного основания, как это подходит. Соль может быть высажена из раствора и собрана фильтрованием или может быть собрана другими способами, например испарением растворителя. Соли обоих типов также могут быть получены или подвергаться взаимному превращению с помощью способов, в которых применяются ионно-обменные смолы.When desired or necessary, the compound of formula (I) can be converted to its pharmaceutically acceptable salt, usually by mixing solutions of the compound of formula (I) and the desired acid or desired base, as appropriate. Salt may be precipitated from the solution and collected by filtration, or may be collected by other means, for example by evaporation of the solvent. Both types of salts can also be prepared or mutually converted using methods in which ion exchange resins are used.

Соединения по данному изобретению могут быть очищены обычными методами, например, разделение диастереомеров может достигаться такими традиционными способами, как фракционная кристаллизация, хроматография или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его соли. Отдельный энантиомер соединения формулы (I) также может быть получен из соответствующего чистого проме жуточного соединения или разделением, например ВЭЖХ соответствующего рацемата с использованием подходящей хиральной основы или фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, полученных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящим оптически активным основанием или кислотой.The compounds of this invention can be purified by conventional methods, for example, separation of diastereomers can be achieved by such conventional methods as fractional crystallization, chromatography or HPLC of a stereoisomeric mixture of a compound of formula (I) or a salt thereof. A single enantiomer of a compound of formula (I) can also be obtained from the corresponding pure intermediate compound either by separation, for example, by HPLC of the corresponding racemate using a suitable chiral base or by fractional crystallization of diastereomeric salts obtained by reacting the corresponding racemate with a suitable optically active base or acid.

Соединения по данному изобретению являются полезными, поскольку обладают фармакологической активностью по отношению к животным, в частности млекопитающим, включая человека. Следовательно, они рекомендуются для применения в качестве фармацевтических средств и, в частности, для применения в качестве лекарственных средств для животных.The compounds of this invention are useful because they have pharmacological activity in relation to animals, in particular mammals, including humans. Therefore, they are recommended for use as pharmaceuticals and, in particular, for use as pharmaceuticals for animals.

В соответствии с дополнительным аспектом по данному изобретению, предложены соединения по данному изобретению для применения в качестве лекарственных средств, таких как фармацевтические средства и лекарственные средства для лечения животных, например, для лечения опиат-проводимых заболеваний и состояний.In accordance with a further aspect of the present invention, there are provided compounds of this invention for use as medicaments, such as pharmaceuticals and drugs for treating animals, for example, for treating opiate-related diseases and conditions.

Термин «лечение» в данном описании включает как терапевтическое (лечебное), так и профилактическое применение.The term "treatment" in this description includes both therapeutic (therapeutic) and prophylactic use.

В частности, было установлено, что вещества по данному изобретению могут использоваться при лечении заболеваний и состояний, модулируемых посредством опиатных рецепторов, таких как синдром воспаленной толстой кишки, запор, тошнота, рвота, зуд, расстройство аппетита, опиатные передозировки, депрессия, зависимость от табака и хронический алкоголизм, половая дисфункция, удар, приступ, повреждение спинного мозга и/или травма головы; и состояний, характеризующихся наличием зуда как симптома.In particular, it was found that the substances of this invention can be used in the treatment of diseases and conditions modulated by opiate receptors, such as inflammatory bowel syndrome, constipation, nausea, vomiting, pruritus, appetite disorder, opiate overdoses, depression, tobacco dependence and chronic alcoholism, sexual dysfunction, stroke, seizure, spinal cord injury and / or head injury; and conditions characterized by the presence of itching as a symptom.

Следовательно, в соответствии с еще одним аспектом по данному изобретению, предложено применение соединений по данному изобретению при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, модулируемых посредством опиатного рецептора. Кроме того, предложено применение соединений по данному изобретению при получении лекарственного средства для лечения синдрома воспаленной толстой кишки, запора, тошноты, рвоты, зуда, расстройств аппетита, опиатных передозировок, депрессии, зависимости от табака, хронического алкоголизма, половой дисфункции, удара, приступа, повреждения спинного мозга и/или травмы головы; и состояний, характеризующихся наличием зуда как симптома.Therefore, in accordance with another aspect of the present invention, the use of the compounds of this invention in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases modulated by the opiate receptor is provided. In addition, it is proposed the use of the compounds of this invention in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel syndrome, constipation, nausea, vomiting, pruritus, appetite disorders, opiate overdoses, depression, tobacco dependence, chronic alcoholism, sexual dysfunction, stroke, attack, spinal cord injuries and / or head injuries; and conditions characterized by the presence of itching as a symptom.

Следовательно ожидается, что соединения по данному изобретению могут использоваться для лечения или профилактики зудящих дерматозов, включая аллергический дерматит и атопию, у животных и людей. Другие заболевания и состояния, которые могут упоминаться в этой связи, включают контактный дерматит, псориаз, экзему и укусы насекомых.Therefore, it is expected that the compounds of this invention can be used to treat or prevent pruritic dermatoses, including allergic dermatitis and atopy, in animals and humans. Other diseases and conditions that may be mentioned in this regard include contact dermatitis, psoriasis, eczema, and insect bites.

Таким образом, изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, модулируемого посредством опиатного рецептора. Предложен также способ лечения синдрома воспаленной толстой кишки, запора, тошноты, рвоты, зуда, расстройств аппетита, опиатных передозировок, депрессии, зависимости от табака, хронического алкоголизма, половой дисфункции, удара, приступа, повреждения спинного мозга и/или травмы головы; и болезненного состояния у животного (например, млекопитающего), характеризующегося наличием зуда как симптома, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению животному, которое нуждается в таком лечении.Thus, the invention relates to a method for treating or preventing a disease modulated by an opiate receptor. A method is also proposed for treating an inflamed colon syndrome, constipation, nausea, vomiting, pruritus, appetite disorders, opiate overdoses, depression, tobacco dependence, chronic alcoholism, sexual dysfunction, stroke, attack, spinal cord injury and / or head injury; and a disease state in an animal (eg, a mammal) characterized by the presence of pruritus as a symptom, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of this invention to an animal that needs such treatment.

Соединения по данному изобретению обычно могут вводиться перорально или любым парентеральным способом в форме фармацевтических препаратов, включающих активный ингредиент, необязательно в виде нетоксичной органической или неорганической кислотноили основно-аддитивной соли в фармацевтически приемлемой дозированной лекарственной форме. В зависимости от заболевания и пациента, которые подлежат лечению, а также от способа введения, композиции могут вводиться в различных дозах (см. ниже).The compounds of this invention can usually be administered orally or by any parenteral route in the form of pharmaceutical preparations comprising the active ingredient, optionally in the form of a non-toxic organic or inorganic acid or base addition salt in a pharmaceutically acceptable dosage form. Depending on the disease and the patient to be treated, as well as on the route of administration, the compositions may be administered in various doses (see below).

Хотя можно вводить соединение по данному изобретению непосредственно без любой рецептуры, соединения предпочтительно применяются в виде фармацевтического или ветеринарного препарата, включающего фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и соединение по данному изобретению. Носитель, разбавитель или наполнитель может выбираться с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической и/или ветеринарной практики. Фармацевтические композиции, включающие соединения по данному изобретению, могут содержать от 0,1 до 90,0 процентов активного ингредиента из расчета на массу.Although it is possible to administer a compound of this invention directly without any formulation, the compounds are preferably used in the form of a pharmaceutical or veterinary preparation comprising a pharmaceutically or veterinarily acceptable carrier, diluent or excipient and a compound of this invention. The carrier, diluent or excipient may be selected taking into account the intended route of administration and standard pharmaceutical and / or veterinary practice. Pharmaceutical compositions comprising the compounds of this invention may contain from 0.1 to 90.0 percent by weight of the active ingredient.

Способы, с помощью которых соединения могут вводиться для ветеринарного применения, включают пероральное введение в виде капсулы, болюса, таблетки или вливанием животному, местное применение в виде мази, препарата для смачивания, наложения на больное место, погружения, опрыскивания, в виде пенки, шампуня или в виде ошейника или порошка или, альтернативно, они могут вводиться инъекцией (например, подкожно, внутримышечно или внутривенно) или в виде имплантата. Такие препараты могут быть получены стандартным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой.Methods by which the compounds can be administered for veterinary use include oral administration in the form of a capsule, bolus, tablet, or infusion to an animal, topical administration as an ointment, preparation for wetting, applying to a sore spot, dipping, spraying, in the form of foam, shampoo or in the form of a collar or powder, or, alternatively, they can be administered by injection (for example, subcutaneously, intramuscularly or intravenously) or as an implant. Such formulations may be prepared in a standard manner in accordance with standard veterinary practice.

Препараты будут изменяться с учетом массы активного соединения, содержащегося в нем, в зависимости от вида животного, подлежащего лечению, тяжести и типа инфекции и массы тела животного. Для парентерального, местного и перорального введения обычные интервалы доз активного ингредиента составляют от 0,01 до 100 мг на кг массы тела животного. Предпочтительно интервал доз составляет от 0,1 до 10 мг на кг.The preparations will vary according to the weight of the active compound contained therein, depending on the type of animal to be treated, the severity and type of infection and the body weight of the animal. For parenteral, local and oral administration, the usual dose ranges of the active ingredient are from 0.01 to 100 mg per kg of animal body weight. Preferably, the dose range is from 0.1 to 10 mg per kg.

В любом случае, практикующий ветеринар или квалифицированный специалист будет способен определить действующую дозу, которая будет наиболее приемлемой для индивидуального пациента и которая может изменяться в зависимости от вида, возраста, массы и чувствительности конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются общими примерами; конечно, могут иметь место отдельные случаи, в которых применимы более высокие или более низкие интервалы доз, и такие случаи охватываются областью по данному изобретению.In any case, the practicing veterinarian or qualified specialist will be able to determine the current dose, which will be most acceptable for an individual patient and which may vary depending on the type, age, weight and sensitivity of a particular patient. The above dosages are common examples; of course, there may be individual cases in which higher or lower dose ranges are applicable, and such cases are covered by the scope of this invention.

При ветеринарном применении соединения по данному изобретению особенно важны для лечения зуда у домашних животных, таких как кошки и собаки, а также у лошадей. В качестве альтернативы для лечения животных соединения могут вводиться вместе с кормом для животных и для этой цели могут приготавливаться концентрированная пищевая добавка или заранее приготовленная смесь для смешения с обычным кормом для животных.In veterinary use, the compounds of this invention are especially important for the treatment of pruritus in domestic animals such as cats and dogs, as well as in horses. As an alternative to treating animals, the compounds may be administered together with the animal feed, and for this purpose, a concentrated food supplement or a pre-prepared mixture may be prepared for mixing with the usual animal feed.

При применении для людей соединения вводятся в виде фармацевтического препарата, содержащего активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции включают стандартную таблетку, капсулу или препараты в виде мази, которые приготавливаются в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.When used in humans, the compounds are administered in the form of a pharmaceutical preparation containing the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Such compositions include a standard tablet, capsule, or ointment preparations which are prepared in accordance with standard pharmaceutical practice.

Соединения по данному изобретению могут вводиться сами по себе или в сочетании с одним или несколькими лекарственными средствами, используемыми для лечения или профилактики заболевания или для снижения или подавления симптомов. Примеры таких лекарственных средств (которые приводятся для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение) включают противопаразитные средства, например, фипронил (ίίρτοηίΐ), луфенурон (1иГепигоп), имидаклоприд (пшйас1орпй), авермектины (ауетшесйпк) (например, абамектин (аЬашесйп), ивермектин (1уегшесйп), дорамектин (йоташесйп)), милбемицины (шПЬешусшк), фосфорорганические вещества, пиретроиды, антигистаминные вещества, например, хлорфенирамин (сЫотрйешташше), тримепразин Пптерга/ше), дифенгидрамин (йрйепйуйгашше), доксиламин (йоху1ашше), противогрибковые средства, например, флуконазол (Г1исопахо1е), кетоконазол (ке1окопахо1е), итраконазол (Цгасопахо1е), гризеофулвин (дп/еоГиМп), амфотерицин Б (атр1ю1епсш В); противобактериальные средства, например, энрофлаксацин (епгоПахасш), марбофлоксацин (шаЬтойахасш), ампициллин (ашрюШш), амоксициллин (ашоху сШш); противовоспалительные средства, например, преднизолон (ртейш8о1опе), бетаметазон (Ье1ате1йакопе), дексаметазон (йехашеЛакопе), капрофен (саргоГеп), кетопрофен (ке1оргоГеп); пищевые добавки, например, гаммалинолевая кислота; и смягчающие средства. Следовательно, данное изобретение дополнительно предоставляет продукт, содержащий соединение по данному изобретению и одно или несколько соединений, выбранных из представленного выше перечня, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболеваний, модулируемых посредством опиатных рецепторов.The compounds of this invention may be administered alone or in combination with one or more drugs used to treat or prevent a disease or to reduce or suppress symptoms. Examples of such medications (which are provided for illustration and should not be construed as limiting) include antiparasitic drugs, for example, fipronil (ίίρτοηίΐ), lufenuron (1Gepigop), imidacloprid (pryasporpy), avermectins (ayuuteztypky) (for example, abamectin and (1uegshesyp), doramectin (yotashesyp)), milbemycins (shpeshushshk), organophosphorus substances, pyrethroids, antihistamines, for example, chlorpheniramine (sotryashtashsht), Ppterga / sheme trimeprazine, diphenhydramine docimene ashche), antifungal agents, for example, fluconazole (G1isopacho1e), ketoconazole (ke1ocopachoe), itraconazole (Chgasopachoe), griseofulvin (dp / eoGiMp), amphotericin B (atr1yu1eps); antibacterial agents, for example, enroflaxacin (EpgoPachusch), marbofloxacin (Shaoboyahosch), ampicillin (Ashryuhsh), amoxicillin (Ashokhu shshh); anti-inflammatory drugs, for example, prednisolone (mercuricella), betamethasone (Lé1ate1acope), dexamethasone (yexheLacope), caprofen (sargoGep), ketoprofen (keorgoGep); nutritional supplements, for example, gammalinoleic acid; and emollients. Therefore, this invention further provides a product containing a compound of this invention and one or more compounds selected from the above list, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of diseases modulated by opiate receptors.

Квалифицированному специалисту также понятно, что соединения по данному изобретению могут приниматься в виде единичной дозы или «по требованию» (например, как необходимо или желательно).It will also be appreciated by a person skilled in the art that the compounds of this invention may be taken as a unit dose or “on demand” (for example, as needed or desired).

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом, данное изобретение относится к фармацевтическому или ветеринарному препарату, включающему соединение по данному изобретению в смеси с фармацевтически или ветеринарно приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.Thus, in accordance with another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical or veterinary preparation comprising a compound of this invention in a mixture with a pharmaceutically or veterinarily acceptable adjuvant, diluent or carrier.

Соединения по данному изобретению могут также обладать тем преимуществом при лечении человека и/или животных пациентов, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, иметь более широкий спектр активности, оказывать более сильное действие и легче абсорбироваться, а также они могут обладать другими полезными фармакологическими свойствами по сравнению с соединениями, известными в данной области техники.The compounds of this invention may also have the advantage in treating human and / or animal patients that they can be more effective, less toxic, have a wider spectrum of activity, have a stronger effect and are easier to absorb, and they can also have other useful pharmacological properties compared with compounds known in the art.

Биологические активности соединений по данному изобретению определялись с помощью следующего метода.The biological activities of the compounds of this invention were determined using the following method.

Биологическое испытаниеBiological test

Соединения по данному изобретению, как установлено, проявляют активность в трех опытах связывания рецепторов, выбранных для мю-, каппа- и дельта-опиоидных рецепторов, в мозге собаки. Опыты проводились следующим образом.The compounds of this invention have been found to be active in three receptor binding experiments selected for mu, kappa, and delta opioid receptors in a dog’s brain. The experiments were carried out as follows.

В качестве источника ткани мозга собаки используют лабораторных племенных гончих. Животных безболезненно умерщвляют, их мозг удаляют и отделяют мозжечок. Оставшуюся ткань мозга делят на небольшие кусочки массой примерно 3 г и гомогенизируют в 50 мМ Тпкбуфера (рН 7,4) при 40°С, используя гомогенизатор ткани марки Кшешайса Ро1у1гоп. Полученный гомогенат центрифугируют при 48,400хд в течение 10 мин и супернатант выгружают. Пеллет снова суспендируют в Тпкбуфере и выдерживают при 37°С в течение 10 мин. Центрифугирование, повторное суспендирование и инкубирование повторяют еще дважды, конечный пеллет снова суспендируют вLaboratory breeding hounds are used as a source of dog brain tissue. Animals are sacrificed painlessly, their brain is removed and the cerebellum is separated. The remaining brain tissue is divided into small pieces weighing approximately 3 g and homogenized in 50 mM Tpcbufer (pH 7.4) at 40 ° C. using a tissue homogenizer of the brand Krzheysa Po1u1gop. The resulting homogenate is centrifuged at 48,400 xd for 10 minutes and the supernatant is discharged. The pellet was resuspended in Tpkbufer and kept at 37 ° C for 10 minutes. Centrifugation, re-suspension and incubation are repeated twice more, the final pellet is again suspended in

Тпз-буфере и хранят при -80°С. Мембранный материал, приготовленный таким образом, может храниться до четырех недель до применения.TPZ buffer and stored at -80 ° C. Membrane material prepared in this way can be stored up to four weeks before use.

Для проведения оценки на мю-, каппа- и дельта-опиоидных рецепторах экспериментальное вещество с возрастающими концентрациями (5х10^-12 - 10^-5 М), Тпз-буфер и ³Н лиганд (мю = |И-Л1а². Ν-Ме-Рбе⁴, С1у-о1⁵]^-Епкерба1ш,For evaluation on mu-, kappa- and delta-opioid receptors, an experimental substance with increasing concentrations (5x10 ^-12 - 10 ^-5 M), TPn buffer and ³ N ligand (mu = | I-L1a ^2. Ν-Me- RBE ⁴ , C1u-o1 ⁵ ] ^- Epkerba1sh,

ИАМСО; каппа=и-69, 593; дельта= ЕпкерНаНп, [И-реп^ИРИРЕ), объединяют в полистирольных пробирках. Реакцию инициируют добавлением ткани, и смесь выдерживать при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию заканчивают быстрым фильтрованием с использованием клеточного харвестера Вгапбе1 Се11 Нагуез1ег™ через фильтры стекловолокна Ве1ар1а!е™6Е/А, предварительно смоченные в 50 мМ Тпз-0,1%, полиэтилениминном буфере (рН 7,4). Фильтры после этого промывают три раза 0,5 мл ледяного Тпз-буфера (рН 7,4). Для мю- и дельта-опытов промытые фильтры помещают в мешки и добавляют 81агзст1™ сцинтиллянт, для каппа-опытов используют твердый сцинтиллянт МеШ1ех™ В/Н8. Мешки, содержащие фильтры и сцинтиллянт, запаивают и обсчитывают с помощью бэта-счетчика Ве1ар1а1е^т™ 1204.IAMSO; kappa = i-69, 593; delta = EpkerNaNp, [I-rep ^ IRIRE), are combined in polystyrene tubes. The reaction is initiated by the addition of tissue, and the mixture is kept at room temperature for 90 minutes. The reaction is completed by rapid filtration using a cell harvester Brgbe1 Ce11 Naguez1e ™ through Be1ar1a! E ™ 6E / A glass fiber filters pre-soaked in 50 mM Tpc-0.1%, polyethyleneimine buffer (pH 7.4). The filters are then washed three times with 0.5 ml of ice-cold Tbs buffer (pH 7.4). For mu and delta experiments, the washed filters are placed in bags and 81agst1 ™ scintillants are added; for kappa experiments, a solid scintillant MESh1ex ™ B / H8 is used. Bags containing filters and scintillants are sealed and counted using a Be1ar1a1e ^t ™ 1204 beta counter.

Для каждого экспериментального соединения изготавливают дублирующие образцы, и полученные данные анализируют с использованием программного обеспечения 1С₅₀ анализа СгарНраб Рпзт. Значение Κι вычисляют с использованием Сгарбраб Рпзт в соответствии со следующей формулой:Duplicate samples are made for each experimental compound, and the obtained data is analyzed using SargNrab Rpzt software 1C ₅₀ analysis. The value of Κι is calculated using Sgarbrab Rpzt in accordance with the following formula:

К1=1С₅₀/1+[³Н лиганд |/Κ_υ, где 1С₅₀ - концентрация, при которой 50% ³Н лиганда замещается испытываемым соединением, и К,, - константа диссоциации для ³Н лиганда на рецепторном сайте.1C K1 = _50/1 + ^[3 H ligand | / Κ _υ, where 1C ₅₀ - the concentration at which 50% of the ³ H ligand is replaced by a test compound, and K ,, - dissociation constant for the ³ H ligand at the receptor site.

Биологическая активностьBiological activity

Значения Κι некоторых соединений по данному изобретению определяют в опытах связывания опиоидных рецепторов, и устанавливают, что соединения обладают значениями Κι 4000 нМ или менее для мю-рецептора.The Κι values of some compounds of this invention are determined in opioid receptor binding experiments, and the compounds are found to have Κι values of 4000 nM or less for the mu receptor.

Полагают, что способы, используемые в приведенных далее примерах, приводят к получению соединений, обладающих стереохимической структурой, представленной ниже, и такие соединения являются предпочтительными к² 1 (Х)п—ТдгГ кIt is believed that the methods used in the following examples lead to the preparation of compounds having the stereochemical structure shown below, and such compounds are preferred to ² 1 (X) p — TDhH to

где Я^1-4 и (Х)_п принимают значения, определенные выше.where I ^1-4 and (X) _n take the values defined above.

Изобретение иллюстрируется представленными далее примерами и способами получе ния, в которых могут использоваться следующие аббревиатуры:The invention is illustrated by the following examples and methods of preparation, in which the following abbreviations can be used:

АРС1 (аЦпозрНепс ргеззиге сбетка1 ίοηίζΗΐοη) = химическая ионизация при атмосферном давлении;APC1 (acpozneps rgezzig sbetka1 ίοηίζΗΐοη) = chemical ionization at atmospheric pressure;

ДМФА - диметилформамид;DMF - dimethylformamide;

ДМСО = диметилсульфоксид;DMSO = dimethyl sulfoxide;

д (применительно ко времени) = день; д (применительно к ЯМР) = дуплет;d (in relation to time) = day; d (in relation to NMR) = doublet;

Е8 (применительно к МС) = электрораспыление;E8 (with reference to MS) = electrospray;

Е1ОАс = этилацетат;E1OAc = ethyl acetate;

ЕЮН = этанол;UNN = ethanol;

ч = часы;h = hours;

МеОН = метанол;MeOH = methanol;

мин = минуты;min = minutes;

МС = масс-спектр; п-ВиОН= н-бутанол;MS = mass spectrum; p-ViOH = n-butanol;

ОИ8 = октадецилсилил;OI8 = octadecylsilyl;

ТГФ = тетрагидрофуран; Т8Р = термораспыление.THF = tetrahydrofuran; T8P = thermal spray.

Температуры плавления определены с использованием аппарата определения температуры плавления Са11епкатр и не корректировались. Данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к ¹Н и получены с использованием спектрометра Уапап ИпПу 300 или 400, причем наблюдаемые химические сдвиги (δ) совместимы с предполагаемыми структурами. Данные масс-спектроскопии (МС) получены на Е1зопз 1п81гцтеп18 Тпо 1000, или на Е1зопз 1п81гитеп18 Тпо 1000 АРС1 или на Етпфап Ν-ινίда!ог М8 или на Мюготазз Р1а1Гогт ЬС спектрометре. Вычисленные и наблюдаемые ионы, заключенные в кавычки, относятся к изотопной композиции самой низкой массы. Комнатной температурой называется температура 20 - 25°С. Масс-спектрометр, который используется в качестве детектора на аналитической ВЭЖХ-МСсистеме, представляет собой аппарат марки Μίсготазз УС Р1а1Гогт II, работающий на программном обеспечении Мазз1упх/Ореп1упх. Система может определять положительный и отрицательный ион с электрораспылительными или с АРС1-зондами и калибруется до 1972 Дальтон, она собирает полные данные диодной антенной решетки от 190 до 600 нм.Melting points were determined using a Ca11epcatr melting point apparatus and were not adjusted. Nuclear magnetic resonance (NMR) data refer to ¹ N and were obtained using a Wapap IpPu 300 or 400 spectrometer, the observed chemical shifts (δ) being compatible with the proposed structures. Mass spectroscopy (MS) data was obtained on an E1zopz 1p81gtep18 TPO 1000, or on E1zopz 1p81gitep18 TPo 1000 ARC1 or on the Etpfap Ν-ινίda! Og M8 or on the Myugotaz P1a1Gogt bC spectrometer. The calculated and observed ions, enclosed in quotation marks, refer to the isotopic composition of the lowest mass. Room temperature is a temperature of 20 - 25 ° C. The mass spectrometer, which is used as a detector on an analytical HPLC-MS system, is a device of the готgotgotz US R1a1Gogt II brand operating on the Mazz1uph / Orep1upkh software. The system can determine the positive and negative ions with electrospray or with APC1 probes and calibrated before 1972 Daltons; it collects complete data from the diode antenna array from 190 to 600 nm.

ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Условия выполнения ВЭЖХ.HPLC means high performance liquid chromatography. HPLC conditions.

Условие 1: колонка Яашш Иупатах™, 8 мкм ОИ8, 24х300 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 45 мл/мин, элюирование: метанол:вода (70:30), УФ обнаружение продукта при 246 нм.Condition 1: column Yaashsh Iupatah ™, 8 μm OI8, 24x300 mm, column temperature 40 ° C, volumetric flow rate 45 ml / min, elution: methanol: water (70:30), UV detection of the product at 246 nm.

Условие 2: колонка Яашш Иупатах™, 5 мкм ОИ8, 21,6х250 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 5 мл/мин, элюирование: ацетонитрил:вода (50:50), УФ обнаружение продукта при 246 нм.Condition 2: column Yaashsh Iupatah ™, 5 μm OI8, 21.6x250 mm, column temperature 40 ° C, volumetric flow rate 5 ml / min, elution: acetonitrile: water (50:50), UV detection of the product at 246 nm.

Условие 3: колонка Яашш Иупатах™, 8 мкм ОИ8, 41х250 мм, температура колонкиCondition 3: column Yaashsh Iupatah ™, 8 μm OI8, 41x250 mm, column temperature

40°С, объемная скорость потока 45 мл/мин., элюирование: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (50:50), УФ обнаружение продукта при 235 нм.40 ° C, a volumetric flow rate of 45 ml / min., Elution: acetonitrile: 0.1 M aqueous ammonium acetate buffer (50:50), UV detection of the product at 235 nm.

Условие 4: колонка Ркепотепех Маде11ап™, 5 мкм С₁₈ диоксид кремния, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (от 30:70 до 95:5 в течение 10 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.Condition 4: Rkotepepech Made11ap ™ column, 5 μm C ₁₈ silicon dioxide, 21.2 x 150 mm, column temperature 40 ° C, volume flow rate 20 ml / min, elution with a gradient: acetonitrile: 0.1 M aqueous ammonium acetate buffer (from 30: 70 to 95: 5 for 10 min), UV detection of the product at 220 nm.

Условие 5: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм ΟΌ8, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (от 5:95 до 95:5 в течение 20 мин), УФ обнаружение продукта при 215 нм.Condition 5: P1epotepech Made11ap ™ column, 5 μm ΟΌ8, 21.2x150 mm, column temperature 40 ° C, volumetric flow rate 20 ml / min, elution with gradient: acetonitrile: 0.1 M aqueous ammonium acetate buffer (from 5:95 to 95 : 5 for 20 min), UV detection of the product at 215 nm.

Условие 6: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм С1з диоксида кремния, 4,6х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 1 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водная гептансульфоновая кислота (от 10:90 до 90:10 в течение 10 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.Condition 6: column P1epotepech Made11ap ™, 5 μm C1z silica, 4.6 x 150 mm, column temperature 40 ° C, volumetric flow rate 1 ml / min, elution with a gradient: acetonitrile: 0.1 M aqueous heptanesulfonic acid (from 10:90 up to 90:10 for 10 min), UV detection of the product at 220 nm.

Условие 7: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм С₁₈ диоксид кремния, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,05М водный ацетатаммониевый буфер (50:50 в течение 15 мин, затем от 50:50 до 90:10 в течение 5 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.Condition 7: P1epotepech Made11ap ™ column, 5 μm C ₁₈ silicon dioxide, 21.2 x 150 mm, column temperature 40 ° C, volume flow rate 20 ml / min, elution with a gradient: acetonitrile: 0.05 M aqueous ammonium acetate buffer (50:50 for 15 min, then from 50:50 to 90:10 for 5 min), UV detection of the product at 220 nm.

Условие 8: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм С₁₈ диоксид кремния, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (от 15:85 до 85:15), УФ обнаружение продукта при 220 нм.Condition 8: P1epotepech Made11ap ™ column, 5 μm C ₁₈ silicon dioxide, 21.2 x 150 mm, column temperature 40 ° C, flow rate 20 ml / min, elution with gradient: acetonitrile: 0.1 M aqueous ammonium acetate buffer (from 15: 85 to 85:15), UV detection of the product at 220 nm.

Условие 9: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм ΟΌ8, 10х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 5 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (от 5:95 до 30:70 в течение 5 мин, затем 30:70 в течение дополнительных 20 мин), УФ обнаружение продукта при 225 нм.Condition 9: P1epotepech Made11ap ™ column, 5 μm ΟΌ8, 10x150 mm, column temperature 40 ° C, flow rate 5 ml / min, elution with gradient: acetonitrile: 0.1 M aqueous ammonium acetate buffer (from 5:95 to 30:70 for 5 min, then 30:70 for an additional 20 min), UV detection of the product at 225 nm.

Условие 10: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм С₁₈ диоксид кремния, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетат аммония (от 5:95 до 40:60 в течение 5 мин, затем 40:60 в течение дополнительных 25 мин), УФ обнаружение продукта при 210 нм.Condition 10: column P1epotepech Made11ap ™, 5 μm C ₁₈ silicon dioxide, 21.2 x 150 mm, column temperature 40 ° C, volume flow rate 20 ml / min, elution with a gradient: acetonitrile: 0.1 M aqueous ammonium acetate (from 5: 95 to 40:60 for 5 min, then 40:60 for an additional 25 min), UV detection of the product at 210 nm.

Условие 11: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм ΟΌ8, 10х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 5 мл/мин., элюирование с градиентом: ацетонитрил:вода (от 5:95 до 55:45 в течение 5 мин), УФ обнаружение продукта при 210 нм.Condition 11: column P1epotepech Made11ap ™, 5 μm ΟΌ8, 10x150 mm, column temperature 40 ° C, volumetric flow rate 5 ml / min., Elution with a gradient: acetonitrile: water (from 5:95 to 55:45 for 5 min ), UV detection of the product at 210 nm.

Форма свободного основания азабициклов может быть получена из гидрохлоридной или ацетатной солей, например, следующим способом. Соль (0,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Основную смесь отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№ь8О₄) и концентрируют в вакууме с получением свободного основания.The free base form of the azabicycles can be obtained from the hydrochloride or acetate salts, for example, by the following method. Salt (0.3 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 ml). The main mixture was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x20 ml). The combined organic extracts were dried (# 8O ₄ ) and concentrated in vacuo to give the free base.

8РЕ картридж относится к картриджу твердофазной экстракции (койб-рйаке ех1гасйоп). Они могут быть коммерчески доступны от Уапап (Меда Вопб Е1и1®) или !ко1и1е'™.The 8PE cartridge refers to a solid phase extraction cartridge (coyb-ryake ex1asyop). They may be commercially available from Wapap (Meda Wopb E1i1®) or! Ko1i1 ™.

Обращаем внимание на то, что в примерах 1-144 приведены соединения, относящиеся к данному изобретению, но с другими В⁴ группами, и они заявлены в Международной заявке на патент № АО 00/39089, которая введена в описание в виде ссылки.We draw attention to the fact that in examples 1-144 the compounds related to this invention, but with the other B ⁴ groups, and they are claimed in the International patent application No. AO 00/39089, which is incorporated into the description by reference.

Ряд дополнительных примеров, например, примеры в таблице ниже, могут выполняться с использованием способов А-К, описанных ниже, и в условиях, описанных в приведенной далее таблице.A number of additional examples, for example, the examples in the table below, can be performed using methods AK described below and under the conditions described in the table below.

Способ А. Алкилирование.Method A. Alkylation.

Алкилирование амина формулы VIII или его соли с помощью В⁴Ьд, где Ьд представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, трифлат, мезилат и т.д., в присутствии основания, необязательно в присутствии катализатора, в полярном растворителе при температуре в интервале от 0 до 150°С.Alkylation of an amine of formula VIII or a salt thereof with B ⁴ bd, where bd is a suitable leaving group such as halogen, triflate, mesylate, etc., in the presence of a base, optionally in the presence of a catalyst, in a polar solvent at a temperature in the range of from 0 to 150 ° C.

Предпочтительно, алкилирование проводят с помощью В⁴Ьд (небольшой избыток), где Ьд=С1 или Вг, с избытком основания (2,0 - 4,0 экв.), такого как К₂СО₃, NаНСΟ₃ или третичный амин, например триэтиламин или основания Ханигса, в полярном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или МеСН при температуре в интервале от 40 до 120°С, необязательно в присутствии катализатора, такого как NаI или XI, в течение 2-24 ч.Preferably, the alkylation is carried out using B ⁴ Ld (slight excess), where Ld = C1 or Br, with an excess of base (2.0-4.0 equiv.), Such as K ₂ CO ₃ , NaHΟ ₃ or a tertiary amine, for example triethylamine or Hanigs bases, in a polar solvent such as THF, DMF or MeCH at a temperature in the range of 40 to 120 ° C., optionally in the presence of a catalyst such as NaI or XI, for 2-24 hours

См. В.С. Ьаггоск, «СотргейепДуе Огдатс Тгапк£огтайопк-А Сшбе 1о Еипсйопа1 Сгоир Ргерагайопк», VСН, (1989), р. 397 и ссылки, приведенные в ней.See V.S. Laggosk, "SotrgeypDue Ogdats Tgapk £ ogtaiopk-A Sshbe 1o Epsyopa1 Sgoir Rgeragayopk", VCH, (1989), p. 397 and references cited therein.

Например,For example,

Ьд=Вг или С1Bd = Br or C1

Условия: Аминная соль (1,0 экв.), XX (1,1 экв.), НаНСО₃ (2-4.0 экз.), ДМФА, NаI (кат.), от 40 до 120°СConditions: Amine salt (1.0 equiv.), XX (1.1 equiv.), NaHCO ₃ (2-4.0 ind.), DMF, NaI (cat.), From 40 to 120 ° С

Способ В. Восстановительное аминирование.Method B. Reductive amination.

Обрабатывают соответствующий альдегид В^4аСНО амином формулы VIII в присутствии подходящего восстановителя (такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или каталитическое гидрирование с применением Рй, Р! или N1 катализаторов). Реакцию часто проводят в присутствии уксусной кислоты при 0-100°С в ТГФ, МеОН, ДХМ или ДХЭ (1,2дихлорэтане) в течение 1-24 ч.The corresponding aldehyde B ^4a CHO is treated with an amine of formula VIII in the presence of a suitable reducing agent (such as sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or catalytic hydrogenation using Pb, P! Or N1 catalysts). The reaction is often carried out in the presence of acetic acid at 0-100 ° C in THF, MeOH, DCM or DCE (1,2 dichloroethane) for 1-24 hours.

Предпочтительно аминную соль обрабатывают органическим основанием (1-3 экв.), таким как триэтиламин или основание Ханигса, и затем последовательно альдегидом (1-1,5 экв.), триацетоксиборгидридом натрия (1-2,0 экв.) в дихлорметане или ДХЭ при комнатной температуре в течение 2-24 ч (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк - А Сшйе ΐο Рипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй еййюп, (1999), р. 835-842 и ссылки, приведенные в этой публикации, а также АЬйе1-Мад1й е! а1., ЬОгд. СЬет., 1996, 61, 3849).Preferably, the amine salt is treated with an organic base (1-3 eq.), Such as triethylamine or Hanigs base, and then sequentially with aldehyde (1-1.5 eq.), Sodium triacetoxyborohydride (1-2.0 eq.) In dichloromethane or DCE at room temperature for 2-24 hours (see V.S. Laggosk, “Sotrépieu Ogdats TgapkGogtaiopk - And Szhye ипο Rips! jua1 Sgoir Rgeragaiopk”, kesopey neyyup, (1999), p. 835-842 and references cited in of this publication, as well as Aje1-Mad1y e! a1., LHG. Szet., 1996, 61, 3849).

Условия: Аминная соль (1,0 экв.), ВСНО (1-1,5 экв.), Ε!₃Ν (1-3 экз.), Ыа(ОАс)₃ВН (1-2 экв.), ДХМ, комнатная температура.Conditions: Amine salt (1.0 equiv.), VSNO (1-1.5 equiv.), Ε! ₃ Ν (1-3 ind.), Na (OAc) ₃ BH (1-2 equiv.), DXM, room temperature.

Способ С. Восстановление амида формулы XXXI.Method C. Reduction of the amide of formula XXXI.

Карбониламид может подвергаться восстановлению подходящим восстановителем, например, алюмогидридом лития или бораном, в эфирном растворителе, таком как ТГФ, при 0100°С с получением желаемого третичного амина (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк - А Сшйе !о Рипсйопа1 Сгоир Ргерага!юпк», УСН, (1989), рр. 432-434 и ссылки, приведенные в этой публикации).Carbonylamide can be reduced with a suitable reducing agent, for example lithium aluminum hydride or borane, in an ether solvent such as THF at 0100 ° C to give the desired tertiary amine (see V. S. Laggosk, Sauterbauer & R > Sgoir Rheraga! Yupk ”, USN, (1989), pp. 432-434 and the references cited in this publication).

Предпочтительно амид (1,0 экв.) обрабатывают алюмогидридом лития (1,0-3 экв.) при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры в ТГФ в течение 1-24 ч, например,Preferably, the amide (1.0 eq.) Is treated with lithium aluminum hydride (1.0-3 eq.) At a temperature ranging from 0 ° C. to room temperature in THF for 1-24 hours, for example

Способ Ό. Окисление.Method Ό. Oxidation.

Альдегиды, используемые в способе В, могут быть получены с помощью подходящих окислителей (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬепшуе Огдатс ТгапкГогтайопк - А Сшйе !о Рипс!юпа1The aldehydes used in method B can be obtained using suitable oxidizing agents (see V.S. Laggosk, Sotrépie Ogdats TgapkGogtaiopk - And Sshie! O Rips!

Сгоир Ргерагайопк». кесопй еййюп, (1999), рр. 1234-1236, 1238-1247, и ссылки, приведенные в данной публикации).Sgoir Rgeragayopk ". Kesopey Eyyup, (1999), pp. 1234-1236, 1238-1247, and references cited in this publication).

Предпочтительными окислителями являются перрутенат тетрапропиламмония (Ьеу е! а1., 8уп1йек1к, 1994, 639-666), окисление Сверна и аналогичные методы (Т1й^е11, Огдатс Веасйопк, 1990, 39, 297-572) и перйодированный реагент Десса-Мартина (Оекк-Магйп Регюйшапе геадеп!) (Ьекк е! а1., 1. Огд. СЬет., 1983, 48, 4155-4156) нPreferred oxidizing agents are tetrapropylammonium perruthenate (Leu e! A1., 8up1yek1k, 1994, 639-666), Swern oxidation and similar methods (T1y ^ e11, Ogdats Veasyopk, 1990, 39, 297-572) and periodically Dessec Martin reagent ( -Magyp Reguyshape geadep!) (Ekk e! A1., 1. Ogd. Set., 1983, 48, 4155-4156)

окислитель , 1oxidizing agent 1

Способ Е.Method E.

Связывание соли кислота/амин приводит к получению амидов формулы XXXI либо при использовании смеси хлорангидрид кислоты + амин в подходящем растворителе или кислоты, активированной подходящим реагентом, необязательно в присутствии катализатора, например, ДМАП в подходящем растворителе (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк-А Сшйе !о Рипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй еййюп, (1999), рр. 1941-1949 и ссылки, приведенные в этой публикации). Предпочтительно, карбоновую кислоту (0,9-1,1 экв.), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, НС1 (1-1,5 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (1,0 экв.) перемешивают в ДМФА или ДХМ при комнатной температуре в течение 5-15 мин. и затем добавляют аминную соль (1 экв.) и основание (ЫаНСО₃ или органическое основание, Εΐ₃Ν или основание Ханигса (2-4 экв.)), реакцию проводят в течение 2-24 ч при комнатной температу-The binding of the acid / amine salt yields amides of the formula XXXI either by using a mixture of acid chloride + amine in a suitable solvent or acid activated with a suitable reagent, optionally in the presence of a catalyst, for example DMAP in a suitable solvent (see V. S. Laggosk, “ Sotrgyepyue Ogdats TgapkGogtayopk-A Sshie! O Rips! Upa 1 Sgoir Rgeragayopk ”, Kesopy neyyup, (1999), pp. 1941-1949 and references provided in this publication). Preferably, carboxylic acid (0.9-1.1 equiv.), 1- (3dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, HC1 (1-1.5 equiv.) And 1-hydroxybenzotriazole (1.0 equiv.) Are mixed in DMF or DXM at room temperature for 5-15 minutes. and then the amine salt (1 equiv.) and the base (NaHCO ₃ or organic base, Εΐ ₃ Ν or Hanigs base (2-4 equiv.)) are added, the reaction is carried out for 2-24 hours at room temperature

Способ Р. Получение мочевины.Method R. Obtaining urea.

Анилины могут превращаться в мочевину при использовании цианата калия (избыток) в водном растворе кислоты (см. Сгокк е! а1., 1. Мей. СЬет., 1985, 28, 1427-1432), то есть в соответствии со следующей реакцией:Anilines can be converted into urea by using potassium cyanate (excess) in an aqueous acid solution (see Sgokk e! A1., 1. May. Szet., 1985, 28, 1427-1432), that is, in accordance with the following reaction:

Способ С. Превращение сложного эфира в спирт.Method C. Conversion of the ester to alcohol.

Сложные эфиры могут превращаться в соответствующий спирт при использовании подходящего восстановителя (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬеи81уе Огдатс ТгапкГогтайопк - А Сшйе !о Рипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй ебйюп, (1999), рр. 1117-1120 и ссылки, приведенные в этой публикации). Подходящие восстановители включают гидрид диизобутилалюминия (бп8оЬи!у1а1ит1шит йубпбе - О1ВАЬ, см. Ат1егГе1б1 8уп1йе515, 1975, 617) и алюмогидрид лития (Ιίΐΐιίιιιη а1ит1шит йубпбе - Ь1А1Н₄, см. ΒΐΌ\νπ, Огд. Кеасйопк, 1951, 6, 469).Esters can be converted to the corresponding alcohol by the use of a suitable reducing agent (see V. S. Laggosk, “Sotrgyeuyu Ogdats TgapkGogtaiopk - And Sshie! O Rips! Jupe1 Sgoir Rgeragaiopk”, Kesopy Ebyup, (1999), pp. 1117-11). given in this publication). Suitable reducing agents include diisobutylaluminium hydride (bp8oi u1a1it1shit yubpbe -. O1VA see At1egGe1b1 8up1ye515, 1975, 617) and lithium aluminum hydride (Ιίΐΐιίιιιη a1it1shit yubpbe - 1A1N ₄ cm ΒΐΌ \ νπ, JRT Keasyopk, 1951, 6 469..).

Реакция имеет следующий вид:The reaction is as follows:

Способ Н. Получение спирта из кислоты.Method N. Obtaining alcohol from acid.

Следует представлять, что спирты, используемые в способе Ό, могут быть получены из соответствующей кислоты с использованием подходящего восстановителя (см. К. С. Ьаггоск, «СотргейепЦуе Огдашс ТгапкГогтайопк - А Сшбе !о Еипсйопа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопб ебШоп, (1999), рр. 1114-1116). Предпочтительно, восстановитель представляет собой боран (ВН₃ (1-2 экв.)) (1. Огд. Сйет., 1973, 38, 2786) или Ь1А1Н₄ (1-4 экв.) в эфирном растворителе, таком как ТГФ, температура реакции 0-80°С, продолжительность 1-24 ч.It should be understood that the alcohols used in method Ό can be obtained from the corresponding acid using a suitable reducing agent (see K. S. Laggosk, “Sotrgejepzue Ogdashs TgapkGogtaiopk - And Sshbe! O Epsyopa 1 Sgir Rgeragayopk”, kesopb ebShop, (1999) , pp. 1114-1116). Preferably, the reducing agent is borane (BH ₃ (1-2 equiv.)) (1. Ogd. Syet., 1973, 38, 2786) or L1A1H ₄ (1-4 equiv.) In an ethereal solvent such as THF, temperature reaction 0-80 ° C, duration 1-24 hours

Способ I. Получение галогенида из спирта.Method I. Obtaining a halide from alcohol.

Следует представлять, что К⁴Ьд, используемый в способе А, может быть получен из соответствующего спирта К^4аОН.It should be understood that K ⁴ Ld used in method A can be obtained from the corresponding K ^4a OH alcohol.

Прямые способы получения алкилгалогенидов и алкилсульфонатов из их спиртов описаны в публикации К. С. Ьаггоск, «СотргейепЦуе Огдашс ТгапкГогтайопк - А Сшбе !о Еипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопб ебйюп, (1999), рр. 689-700 и ссылках, приведенных в ней.Direct methods for the preparation of alkyl halides and alkyl sulfonates from their alcohols are described in a publication by K. S. Laggosk, “Sotrgejepzue Ogdasch TgapkGogtaiopk - And Sbbe! O Eps! Jupe1 Sgir Rgeragayopk”, Kesopb Ebayup, (1999), pp. 689-700 and references cited therein.

Способ 1. Получение бензилоксиспиртов из бензилгалогенидов.Method 1. Obtaining benzyloxy alcohols from benzyl halides.

Бензилоксиспирты могут быть получены кипячением с обратным холодильником соответствующего бензилгалогенида с натрием или гидридом натрия и полиметиленгликолем в ксилоле (см. 1. Ат. Сйет. 8ос., 1951, 3159-3162). Реакция имеет следующий вид:Benzyloxy alcohols can be obtained by refluxing the corresponding benzyl halide with sodium or sodium hydride and polymethylene glycol in xylene (see 1. At. Syet. 8os., 1951, 3159-3162). The reaction is as follows:

X· галогенидX halide

Способ К. Получение бензилоксиспиртов из ацеталей.Method K. Obtaining benzyloxy alcohols from acetals.

Ацетали могут обрабатываться подходящим восстановителем в присутствии кислоты Льюиса или органической кислоты с получением бензилоксиспиртов. Типичные примеры см. в публикациях: Огдашс Ргерагайопк апб Ргосебигек, 1п!., 1991, 23, 4, 427-431, 2гС1₄/Ь1А1Н₄; ЕОгд. Сйет., 1987, 52, 2594, 2п(ВН₄)₂/Ме₃81С1; и Огдашс Ргерагайопк апб Ргосебигек, 1п!., 1985,Acetals can be treated with a suitable reducing agent in the presence of a Lewis acid or organic acid to give benzyloxy alcohols. For typical examples, see the publications: Ogdash Rgeragayopk apb Rgosebigek, 1p!., 1991, 23, 4, 427-431, 2gC1 ₄ / L1A1H ₄ ; EGD Siet., 1987, 52, 2594, 2p (BH ₄ ) ₂ / Me ₃ 81C1; and Ogdashs Rgeragayopk apb Rgosebigek, 1p!., 1985,

17(1), 11-16, NаΒΗ₄/ТΕΑ. Реакция имеет сле дующий вид17 (1), 11-16, NaΒΗ ₄ / ТΕΑ. The reaction is as follows

Прекурсор(ы)Precursor (s)

Способ связывания (диметиламино)этокси]этилThe method of binding of (dimethylamino) ethoxy] ethyl

Способ ВMethod B

Восстановитель )фенилметансульфонамид ное аминированиеReducer) phenylmethanesulfonamide amination

НО.BUT.

2-(2-(6-этил-б-{3ΝΗ.2- (2- (6-ethyl-b- {3ΝΗ.

пиридинилметокси)этил!-3Получение амидаpyridinylmethoxy) ethyl! -3 Preparation of amide

ОABOUT

НО.BUT.

ΆΆ

-б-этил-3-азабицикВосстановительно нил)метансульфонамид-b-ethyl-3-azabicycl Reduced nyl) methanesulfonamide

II

забицикло[3.1.0]гекс-31 этокси!ацетамид азабицикло[3.1.0]гекс-6!нил)метансульфонамидzabicyclo [3.1.0] hex-31 ethoxy! acetamide azabicyclo [3.1.0] hex-6! nyl) methanesulfonamide

- (6—этил— трифторэтокси забицикло[3.1.0]гексIметансульфонамид пропинилокси)этил]-3азабицикло [ 3.1.0]гекс-6Алкилирование- (6-ethyl- trifluoroethoxy zabicyclo [3.1.0] hexImethanesulfonamide propynyloxy) ethyl] -3azabicyclo [3.1.0] hex-6 Alkylation

Способ РMethod P

Окисление [(метилсульфонил)амино)феOxidation of [(methylsulfonyl) amino) fe

Способ ВMethod B

О а аминированиеAbout a amination

нn

ОABOUT

Ν- (3-(3-[2(аллилокси)этил)-б-этил3-азабицикло[3.1.0]гек-бил}фенил)метансульфонамидΝ- (3- (3- [2 (allyloxy) ethyl) -b-ethyl3-azabicyclo [3.1.0] hexyl} phenyl) methanesulfonamide

158158

159159

2-(4-[2-(6-ЭТил-б-(3[(метилсульфонил)амино]фе нил}-3азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этокси]фенил[ацетамид2- (4- [2- (6-ETyl-b- (3 [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -3azabicyclo [3.1.0] hex-3yl) ethoxy] phenyl [acetamide

Способ АMethod A

154154

Примеры (СН₂)_Г1О(СН₂)_пАгExamples (CH ₂ ) _G1 O (CH ₂ ) _p Ar

155155

156156

Все другие (СН₂) _п0 (СН₂) _пАг примеры могут быть получены двух-стадийным способом из бензилового спирта или бензилхлорида.All other (CH ₂ ) _p 0 (CH ₂ ) _p Ar examples can be obtained in a two-step process from benzyl alcohol or benzyl chloride.

Арильные заместители (смесь арильных и арилоксипримеров) ;Aryl substituents (a mixture of aryl and aryloxy examples);

Т57T57

Ν- (3-{6-этил-З-[2 - (2метоксиэтокси)этил]-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил)метансульфонамидΝ- (3- {6-ethyl-3- [2 - (2methoxyethoxy) ethyl] -3azabicyclo [3.1.0] hex-6yl) phenyl) methanesulfonamide

Ν-(3-{3-[2-(циклогексилметокси)этил)-6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-6ил[фенил)метансульфонамидΝ- (3- {3- [2- (cyclohexylmethoxy) ethyl) -6-ethyl-Zazabicyclo [3.1.0] hex-6yl [phenyl) methanesulfonamide

Ν-[3-(3-(2-((4хлорбенэил)окси]этил[-6этил-3азабиникло[3.1.0]гекс-бил) фенил] метансульфонамидΝ- [3- (3- (2 - ((4chlorobeneyl) oxy] ethyl [-6ethyl-3azabinyl [3.1.0] hexylben) phenyl] methanesulfonamide

Ν-[3—(б—этил-3-{2—[(4метоксибензил)окси)этил)3-азабицикло[ 3.1.0]гекс6-ил)фенил]метансульфонамидΝ- [3— (b-ethyl-3- {2 - [(4methoxybenzyl) oxy) ethyl) 3-azabicyclo [3.1.0] hex6-yl) phenyl] methanesulfonamide

- [2- (б-этил-6-)3((метилсульфонил)амино]фе нил)-3азабицикло(3.1.0)гекс-3ил)этокси]бензиламид- [2- (b-ethyl-6-) 3 ((methylsulfonyl) amino] phenyl) -3azabicyclo (3.1.0) hex-3yl) ethoxy] benzylamide

Общую методику см. в б. Ат.The general technique, see b. At

СЬет. Зое.,Eat. Zoe.,

1951, 3159-3162.1951, 3159-3162.

Способ В и РMethod B and P

14-(3-(3-(2-(4аминофенокси)этил]-6этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил[фенил)метансульфонамид14- (3- (3- (2- (4aminophenoxy) ethyl] -6ethyl-3azabicyclo [3.1.0] hex-6yl [phenyl) methanesulfonamide

Ν-{3-(3-(2-(4[ (аминокарбонил)амино]фен окси[этил)-6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил)метансульфонамидΝ- {3- (3- (2- (4 [(aminocarbonyl) amino] phenyl hydroxy [ethyl) -6-ethyl-Zazabicyclo [3.1.0] hex-6yl) phenyl) methanesulfonamide

Способ С и ЕMethod C and E

Способ ГMethod D

162162

- [2 - (б-этил-6-{3-- [2 - (b-ethyl-6- {3-

[ (метилсульфонил)амино) фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-илэтокси]бензолсульфонамид[(methylsulfonyl) amino) phenyl] -3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-ylethoxy] benzenesulfonamide

Ν-[3-(б-этил-3-{2-[4(метилсульфонил)фенокси]э тил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-бил) фенил]метансульфонамидΝ- [3- (b-ethyl-3- {2- [4 (methylsulfonyl) phenoxy] ethyl) -3azabicyclo [3.1.0] hexylben) phenyl] methanesulfonamide

Способы С и ЕMethods C and E

Метил 4-[2-(6-этил-б-{3((метилсульфонил)амино]фе нил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этокси]бензоатMethyl 4- [2- (6-ethyl-b- {3 ((methylsulfonyl) amino] phenyl) -3azabicyclo [3.1.0] hex-3yl) ethoxy] benzoate

Метил {4-[2-(6-этил-б-{3(гидроксиметил)фенокси]этMethyl {4- [2- (6-ethyl-b- {3 (hydroxymethyl) phenoxy] et

Ν-(3-{6-этил-З-[2-(4[(метилсульфонил)амино]фе аэабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этокси]фенокси}ацетат аэабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил]метансулфонамид бифенил]-4-илокси)этил]6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-бил } фенил) метансуль фонами.!!Ν- (3- {6-ethyl-3- [2- (4 [(methylsulfonyl) amino] fe aerobicyclo [3.1.0] hex-3yl) ethoxy] phenoxy} aerobicyclo acetate [3.1.0] hex-6yl) phenyl ] methanesulfonamide biphenyl] -4-yloxy) ethyl] 6-ethyl-Zazabicyclo [3.1.0] hex-bil} phenyl) methanesulfonam. !!

дигидро-1,З-оксазол-2ил)фенокси]этил}-6-этил3-азабицикло[3.1.0]гексметансульфонамид феноксифенокси)этил]-3171dihydro-1, 3-oxazole-2yl) phenoxy] ethyl} -6-ethyl3-azabicyclo [3.1.0] phenoxyphenoxy) ethyl hexane-methanesulfonamide] -3171

Ν— (3—{3—[2 — (бензилокси)бензил]-6этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамидΝ— (3— {3— [2 - (benzyloxy) benzyl] -6ethyl-3azabicyclo [3.1.0] hex-6yl} phenyl) methanesulfonamide

Коммерчески доступный альдегид Способы ВCommercially Available Aldehyde Methods B

172172

Ν-(3-{3-[2-(4бензилфенокси)этил]-6этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамидΝ- (3- {3- [2- (4benzylphenoxy) ethyl] -6ethyl-3azabicyclo [3.1.0] hex-6yl} phenyl) methanesulfonamide

Ν-(3-[3-(4-цианобензил)б-этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-бил }фенил)метансульфонамидΝ- (3- [3- (4-cyanobenzyl) b-ethyl-3azabicyclo [3.1.0] hex-bil} phenyl) methanesulfonamide

Способы С и ЕMethods C and E

Коммерчески доступный альдегид Способ ВCommercially Available Aldehyde Method B

174 ЦЧ о о Заявка Великобритании ЦК-419966 174 CC about Request Great Britain Central Committee-419966 Ν-(3-{3-[2-(4- циклопропилфенокси)этил]6-этил-З- азабицикло[3.1.0]гекс-бил } фенил) метансульфонамид Ν- (3- {3- [2- (4- cyclopropylphenoxy) ethyl] 6-ethyl-3- azabicyclo [3.1.0] hex-bil} phenyl) methanesulfonamide Заявка Великобритании 180220 Способ А Request Great Britain 180220 Method A Заместители ос- Substitutes новных new алкил/алкенил/ал- alkyl / alkenyl / al- кинильных цепей: vinyl chains: 175 175 Фенил 3-(6-этил-б-(3- Phenyl 3- (6-ethyl-b- (3- УЧ о' 'о Uh about [(метилсульфонил)амино]фе нил}-3- [(methylsulfonyl) amino] fe nil} -3- _а-АХ) _and Ax) 1 one азабицикло[3.1.0]гекс-3- azabicyclo [3.1.0] hex-3- Способ А Method A ил)пропаноат sludge) propanoate 176 176 Бензил 4-(6-этил-б-[3- Benzyl 4- (6-ethyl-b- [3- рАг (1Д о о raG (1D about [(метилсульфонил)амино]фе нил}-3- азабицикло[3.1.0]гекс-3- [(methylsulfonyl) amino] fe nil} -3- azabicyclo [3.1.0] hex-3- ДД DD ил)бутаноат sludge) butanoate Способ А Method A 7 7 о about

177177

178178

179179

ОABOUT

180180

181181

182182

183183

Ν- (3 - (б-этил-3-(З-оксо-Зфенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]фенил)метансульфонамидΝ- (3 - (b-ethyl-3- (3-oxo-3-phenylpropyl) -3azabicyclo [3.1.0] hex-6yl] phenyl) methanesulfonamide

Ν- (3-{3-[3-(2,3-дигидро1Н-инден-5-ил)-3оксопропил]-6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-бил] фенил) метансульфонамидΝ- (3- {3- [3- (2,3-dihydro1H-inden-5-yl) -3oxopropyl] -6-ethyl-Zazabicyclo [3.1.0] hexylben] phenyl) methanesulfonamide

2- (6-этил-{3— [ (метилсульфонил)амино]фе нил)-3азабицикло(3.1.01гекс-3ил)этилбензоат2- (6-ethyl- {3— [(methylsulphonyl) amino] phenyl) -3azabicyclo (3.1.01 hex-3yl) ethyl benzoate

2- (6-этил-6-{3[ (метилсульфонил)амино)фе нил}-3азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этилцианоацетат2- (6-ethyl-6- {3 [(methylsulfonyl) amino) phenyl} -3azabicyclo [3.1.0] hex-3yl) ethylcyanoacetate

2- (6-этил-6-{3[ (метилсульфонил)амино1 фе азабицикло[3.1.О]гекс-3ил)этил-1,5-диметил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксилат2- (6-ethyl-6- {3 [(methylsulfonyl) amino1 fe azabicyclo [3.1.O] hex-3yl) ethyl-1,5-dimethyl-3oxo-2-phenyl-2,3-dihydro1H-pyrazole-4 carboxylate

Ν- (3-{3-[ (4-третбутилциклогексил)метил]6-этил-Зазабицикло(3.1.0]гекс-бил) фенил) метансульфонамидΝ- (3- {3- [(4-tert-butylcyclohexyl) methyl] 6-ethyl-Zazabicyclo (3.1.0] hex-bil) phenyl) methanesulfonamide

Ν- (3-(б-этил-3-[ (4метоксициклогексил)метил] -3-азабицикло[3.1.0]гекс6-ил)фенил)метилметансульфонамидΝ- (3- (b-ethyl-3- [(4methoxycyclohexyl) methyl] -3-azabicyclo [3.1.0] hex6-yl) phenyl) methylmethanesulfonamide

Ν-(3-(3-[ (2бензилциклогексил)метил]6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-бил)фенил)метансульфонамидΝ- (3- (3- [(2-benzylcyclohexyl) methyl] 6-ethyl-Zazabicyclo [3.1.0] hex-bil) phenyl) methanesulfonamide

Ν-{3-[6-этил-З(октагидро-1Н-инден-2илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-бил ] фенил(метансульфонамидΝ- {3- [6-ethyl-3 (octahydro-1H-inden-2ylmethyl) -3azabicyclo [3.1.0] hexylben] phenyl (methanesulfonamide

Способ АMethod A

Способ АMethod A

но°НХbut ° nh

Способы С и ЕMethods C and E

Способы С и ЕMethods C and E

Способы С и ЕMethods C and E

Способы С и ЕMethods C and E

Ν-(3-(б-этил-3-((2фенилциклопропил)метил]3- азабицикло[3.1.0]гексб-ил]фенил)метансульфонамидΝ- (3- (b-ethyl-3 - ((2phenylcyclopropyl) methyl] 3-azabicyclo [3.1.0] hexb-yl] phenyl) methanesulfonamide

ОABOUT

Способы С и ЕMethods C and E

Ν- (3-(6-этил-З-(2(фенилсульфонил)этил] -3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]фенил)метансульфонамидΝ- (3- (6-ethyl-3- (2 (phenylsulfonyl) ethyl] -3azabicyclo [3.1.0] hex-6yl] phenyl) methanesulfonamide

Способы С и ЕMethods C and E

188188

Ν- (3-{6-этил-З-[2(этилсульфонил)этил]-3азабицикло[3.1.0]гекс-бил ) фенил) метансульфонамидΝ- (3- {6-ethyl-3- [2 (ethylsulfonyl) ethyl] -3azabicyclo [3.1.0] hexylben) phenyl) methanesulfonamide

Способы В и ϋMethods B and ϋ

Ν-(3-{3-[2(бензилсульфонил)этил]-6этил-3аэабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил)метансульфонамидΝ- (3- {3- [2 (benzylsulfonyl) ethyl] -6ethyl-3aeabicyclo [3.1.0] hex-6yl) phenyl) methanesulfonamide

Ν-[2-(6-этил-6-{3[ (метилсульфонил)амино]фе азабицикло(3.1.0]гекс-3ил)этил)бензолсульфонамидΝ- [2- (6-ethyl-6- {3 [(methylsulfonyl) amino] fe azabicyclo (3.1.0] hex-3yl) ethyl) benzenesulfonamide

Ы-(3-(б-этил-3-(2[(метилсульфонил)амино]эт ил|-3азабицикло(3.1.0)гекс-бил (фенил) метансульфонамидY- (3- (b-ethyl-3- (2 [(methylsulfonyl) amino] et yl | -3azabicyclo (3.1.0) hexylben (phenyl) methanesulfonamide

Способ АMethod A

Способы С и ЕMethods C and E

Ν- [2-(б-этил-6-(3( (метилсульфонил)амино]фе нил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)этил]ацетамидΝ- [2- (b-ethyl-6- (3 ((methylsulfonyl) amino] phenyl) -3azabicyclo [3.1.0] hex-6yl) ethyl] acetamide

Ν-[2-(6-этил-6-{3[(метилсульфонил)амино]фе азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этил)бензамидΝ- [2- (6-ethyl-6- {3 [(methylsulfonyl) amino] fe azabicyclo [3.1.0] hex-3yl) ethyl) benzamide

М-[2-(6-этил-6-(3[метилсульфонил)амино]феазабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этил]иэоникотинамидM- [2- (6-ethyl-6- (3 [methylsulfonyl) amino] feazabicyclo [3.1.0] hex-3yl) ethyl] ionicotinamide

Способ АMethod A

Способы В и бMethods B and B

195 195 Ν-(3-(3-(2- [(анилинокарбонил)амино]э тил)-6-этил-3- аэабицикло[3.1.0]гекс-6- ил(фенил)метансульфонамид Ν- (3- (3- (2- [(anilinocarbonyl) amino] etyl) -6-ethyl-3- aerobicyclo [3.1.0] hex-6- silt (phenyl) methanesulfonamide Способы В и О Methods B and O 196 [1^ о о 196 [1 ^ o o Этил 2-(б-этил-6-{3- [ (метилсульфонил)амино]фе нил)-3- азабицикло[3.1.0)гекс-3ил)этилкарбамат Ethyl 2- (b-ethyl-6- {3- [(methylsulfonyl) amino] phenyl) -3- azabicyclo [3.1.0) hex-3yl) ethyl carbamate но'-'Ду⁰'*' о Способы В и ϋbut '-' Do ⁰ '*' about Methods B and ϋ о about 197 М о' о 197 M o'o Ν- (3-(б-этил-3-[2(фенилсульфанил)этил]-3азабиникло[3.1.0]гекс-6ил)фенил)метансульфонамид Ν- (3- (b-ethyl-3- [2 (phenylsulfanyl) ethyl] -3azabinol [3.1.0] hex-6yl) phenyl) methanesulfonamide О ηοΆ-⁵-^-4]About ηοΆ- ⁵ - ^ - 4] Способы С и Е Methods C and E

Пример 199. N-(3-{3-[3-(4-ацетилфенил) пропил]-6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид и соль муравьиной кислоты.Example 199. N- (3- {3- [3- (4-acetylphenyl) propyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl} phenyl) methanesulfonamide and formic acid salt.

К раствору соли трифторуксусной кислоты Ν- [3-(6-этил-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) фенил] метансульфонамида (106 мг, 0,27 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) добавляют гидрокарбонат натрия (90 мг, 1,1 ммоль), 1-[4-(3хлорпропил)фенил]этанон (58 мг, 0,29 ммоль) и йодид натрия (каталитическое количество), реакционную смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (14 г) (элюент: смесь этилацетат:гексан (75:25), затем чистый этилацетат). Объединение и выпаривание соответствующих фракций приводит к получению частично очищенного продукта. Полученный продукт дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (условие 1) с получением соли муравьиной кислоты указанного в заглавии соединения (16 мг, 12%) в виде желтого масла.To a solution of the salt of trifluoroacetic acid Ν- [3- (6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) phenyl] methanesulfonamide (106 mg, 0.27 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide (4 ml ) add sodium bicarbonate (90 mg, 1.1 mmol), 1- [4- (3chloropropyl) phenyl] ethanone (58 mg, 0.29 mmol) and sodium iodide (catalytic amount), the reaction mixture is heated to 70 ° C and maintained at this temperature for 20 hours. After cooling, the solvent was removed in vacuo to give a crude residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (14 g) (eluent: ethyl acetate: hexane (75:25), then pure ethyl acetate). Combining and evaporating the appropriate fractions gives a partially purified product. The resulting product was further purified by preparative HPLC (condition 1) to give the formic acid salt of the title compound (16 mg, 12%) as a yellow oil.

¹Η ЯМР (300 МГц, СОС1₃, данные для соли муравьиной кислоты) : 0,85 (т, 3Η), 1,70 (кв., 2Н), 2,05 (квинтет, 2Н), 2,15 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Η), ¹ Η NMR (300 MHz, COC1 ₃ , data for formic acid salt): 0.85 (t, 3Η), 1.70 (q, 2H), 2.05 (quintet, 2H), 2.15 (s , 2H), 2.55 (s, 3Η),

2,70 (т, 2Н), 2,80-2,85 (м, 4Н), 2,95 (с,3И), 3,70-2.70 (t, 2H), 2.80-2.85 (m, 4H), 2.95 (s, 3I), 3.70-

3,80 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,207,28 (м, 3Η), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н).3.80 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.207.28 (m, 3Η), 7.90 (d, 2H), 8 40 (s, 1H).

МС (электрораспыление): М/Ζ (М-Н) 439; вычислено для - Н 439,2.MS (electrospray): M / Ζ (M-H) 439; calculated for - H 439.2.

Пример 200. N-(3-{3-[2-(бензилокси)бензил]-6 -этил-3 -азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил } фе нил)метансульфонамид.Example 200. N- (3- {3- [2- (Benzyloxy) benzyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl} phenyl) methanesulfonamide.

К раствору 2-бензилоксибензальдегида (27 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляют соль трифторуксусной кислоты N-[3-(6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (50 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламин (0,05 мл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. В это время добавляют триацетоксиборгидрид натрия (40,8 мг, 0,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (5 мл) и два слоя разделяют, используя трубку Ватмана (\У11а1шап) для фильтровального тигля (гидрофобная политетрафторэтиленовая мембрана). Затем органический слой раздувают досуха потоком азота. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя 8ер-Рак™ картридж с силикагелем (10 г) (элюирование: гексан:этилацетат 100:0, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9 и 0:100), в результате получают указанное в заголовке соединение (28 мг, 46%) в виде масла.To a solution of 2-benzyloxybenzaldehyde (27 mg, 0.13 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added the trifluoroacetic acid salt of N- [3- (6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) at room temperature ) phenyl] methanesulfonamide (50 mg, 0.13 mmol) and triethylamine (0.05 ml, 0.38 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. At this time, sodium triacetoxyborohydride (40.8 mg, 0.19 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water (5 ml) was then added to the reaction mixture. ) and the two layers are separated using a Whatman tube (\ U11a1shap) for a filter crucible (hydrophobic polytetrafluoroethylene membrane). The organic layer is then blown to dryness with a stream of nitrogen. The residue was purified by column chromatography using an 8er-Cancer ™ silica gel cartridge (10 g) (elution: hexane: ethyl acetate 100: 0, 1: 1, 1: 3, 1: 6, 1: 9 and 0: 100), resulting the title compound (28 mg, 46%) was obtained as an oil.

¹Η ЯМР (300 МГц, СИСЬ): 0,85 (т, 3Η), ¹ Η NMR (300 MHz, SIS): 0.85 (t, 3Η),

2,80 (с, 2Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,85 (д, 2Н), 3,00 (с, 3Η), 3,10-3,20 (дд, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,90-7,05 (м, 3Η), 7,10 (м, 2Н), 7,20-7,30 (м, 3Η), 7,40-7,50 (м, 6Н).2.80 (s, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.85 (d, 2H), 3.00 (s, 3Η), 3.10-3.20 (dd, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.90-7.05 (m, 3Η), 7.10 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3Η), 7.40-7.50 (m, 6H).

МС (электрораспыление): М/Ζ (М+Н) 477; вычислено для ί^βΗ^ΗΟ^ + Н 477.MS (electrospray): M / Ζ (M + H) 477; calculated for ί ^ βΗ ^ ΗΟ ^ + Н 477.

Пример 201. N-{3-[3-(4-цианобензил)]-6этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-илфенил}метансульфонамид.Example 201. N- {3- [3- (4-cyanobenzyl)] 6ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-ylphenyl} methanesulfonamide.

Соединение, представленное выше, получают способом, аналогичным описанному в примере 167, используя трифторуксусную соль N-[3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (100 мг, 0,25 ммоль) и цианобензальдегид (33 мг, 0,25 ммоль) в качестве исходных веществ. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (условия 3) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 28%) в виде твердого не совсем белого вещества.The compound described above is obtained by a method similar to that described in example 167 using the trifluoroacetate salt of N- [3- (6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) phenyl] methanesulfonamide (100 mg, 0, 25 mmol) and cyanobenzaldehyde (33 mg, 0.25 mmol) as starting materials. The product was purified by preparative HPLC (condition 3) to give the title compound (28 mg, 28%) as an off-white solid.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 0,85 (т, 3Η), ¹ H NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): 0.85 (t, 3Η),

1,80 (с, 2Н), 2,05 (кв., 2Н), 2,80 (д, 2Н), 3,00 (с, 3Η), 3,10 (д, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 7,00-7,20 (м, 3Η), 7,20 (м, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н).1.80 (s, 2H), 2.05 (q, 2H), 2.80 (d, 2H), 3.00 (s, 3Η), 3.10 (d, 2H), 3.70 ( s, 2H), 7.00-7.20 (m, 3Η), 7.20 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).

МС (электрораспыление): М/2(М+Н) 396; вычислено для С₂₂Н₂₅Ы₃О₂8-Н 396.MS (electrospray): M / 2 (M + H) 396; calculated for C ₂₂ H ₂₅ N ₃ O ₂ 8-H 396.

Пример 202. Ы-(3-{3-[2-(4-циклопропилфенокси)этил]-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамид.Example 202. N- (3- {3- [2- (4-cyclopropylphenoxy) ethyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6yl} phenyl) methanesulfonamide.

К раствору соли трифторуксусной кислоты Ν-[3 -(6-этил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (75 мг, 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляют гидрокарбонат натрия (64 мг, 0,8 ммоль), 1-(2хлорэтокси)-4-циклопропилбензол (41 мг, 0,21 ммоль) и йодид натрия (3 мг, катализатор), реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (условие 2), в результате получают соль муравьиной кислоты указанного в заголовке соединения (4 мг, 5%) в виде коричневой смолы.To a solution of trifluoroacetic acid salt of Ν- [3 - (6-ethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl) phenyl] methanesulfonamide (75 mg, 0.19 mmol) in Ν, Ν-dimethylformamide ( 3 ml) sodium bicarbonate (64 mg, 0.8 mmol), 1- (2 chloroethoxy) -4-cyclopropylbenzene (41 mg, 0.21 mmol) and sodium iodide (3 mg, catalyst) are added, the reaction mixture is heated to 60 ° C and kept at this temperature for 20 hours. After cooling, the solvent was removed in vacuo to give a crude residue. The residue was purified by preparative HPLC (condition 2) to give the formic acid salt of the title compound (4 mg, 5%) as a brown gum.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃, данные для соли муравьиной кислоты): 0,55-0,60 (м, 2Н), 0,800,95 (м, 5Н), 1,80-1,90 (м, 3Н), 2,25 (ушир.с, 2Н),'H NMR (300 MHz, COC1 ₃ , data for formic acid salt): 0.55-0.60 (m, 2H), 0.800.95 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 3H ), 2.25 (br s, 2H),

2,95 (с, 3Н), 3,15 (д, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 7,05-7,15 (т, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30 (т, 1Н).2.95 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 6 90 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.05-7.15 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (t, 1H).

МС (электрораспыление): М/Ζ (М-Н) 439; вычислено для С₂₅Н₃₂Ы₂О₃8-Н 439,2.MS (electrospray): M / Ζ (M-H) 439; calculated for C ₂₅ H ₃₂ N ₂ O ₃ 8-H 439.2.

Пример 203. Ы-(3-{6-этил-3-[(2-фенилциклопропил)метил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил} фенил)метансульфонамид.Example 203. N- (3- {6-ethyl-3 - [(2-phenylcyclopropyl) methyl] -3-azabicyclo [3.1.0] hex-6yl} phenyl) methanesulfonamide.

К смеси транс-2-фенилциклопропилкарбоксальдегида (1. Огд. Сйеш., 1992, 57, 1526) (30 мг, 0,2 ммоль) и соли трифторуксусной кислоты Ν-[3 -(6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)фенил]-метансульфонамида (50 мг, 0,13 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане добавляют основание Ханигса (0,02 мл, 0,12 ммоль). Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 3 мин и затем перемешивают в течение дополнительных 30 мин с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (50 мг, 0,25 ммоль). После перемешивания в течение 72 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и делят на части с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (2х25 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (2х20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют под пониженным давлением с получением желтовато-коричневого масла. Это масло растворяют в минимальном количестве дихлорметана и очищают, используя Вю1аде™ картридж (6 г) (элюирование с градиентом: этилацетат: гексан от 30:70 до 100:0), в результате получают указанное в заголовке соединение (32 мг, 62%) в виде масла.To a mixture of trans-2-phenylcyclopropylcarboxaldehyde (1. Ogd. Sies., 1992, 57, 1526) (30 mg, 0.2 mmol) and trifluoroacetic acid salt Ν- [3 - (6-ethyl-3-azabicyclo [3.1. 0] hex-6yl) phenyl] methanesulfonamide (50 mg, 0.13 mmol) in dry 1,2-dichloroethane, Hanigs base (0.02 ml, 0.12 mmol) is added. The mixture was sonicated for 3 minutes and then stirred for an additional 30 minutes, followed by sodium triacetoxyborohydride (50 mg, 0.25 mmol). After stirring for 72 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and partitioned using saturated sodium bicarbonate solution (2x25 ml). The organic layer was washed with brine (2 x 20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give a tan oil. This oil was dissolved in a minimal amount of dichloromethane and purified using a Vu1ade ™ cartridge (6 g) (elution with a gradient: ethyl acetate: hexane from 30:70 to 100: 0) to give the title compound (32 mg, 62%) in the form of oil.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 0,78-0,90 (м, 3Н), 0,97 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,761,79 (м, 2Н) 1,90-2,05 (м, 2Н) 2,45 (дд, 1Н), 2,60 (дд, 1Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,02-3,08 (м, 2Н) 6,89-7,3 (м, 9Н). ¹ H NMR (300 MHz, COC1 ₃ ): 0.78-0.90 (m, 3H), 0.97 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.72 (m, 1H) 1,761.79 (m, 2H) 1.90-2.05 (m, 2H) 2.45 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H) ), 2.99 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 2H) 6.89-7.3 (m, 9H).

МС (электрораспыление): М/Ζ (М+Н) 411; вычислено для С₂₄Н₃₀8О₂Ы₂+Н 411.MS (electrospray): M / Ζ (M + H) 411; calculated for C ₂₄ H ₃₀ 8 O ₂ N ₂ + H 411.

Способы полученияProduction methods

ΝΒ Способы получения с 1 по 148 из международной заявки на патент № VΟ 00/39089 введены в описание в виде ссылки, и эта же нумерация используется в настоящей заявке.ΝΒ Methods of obtaining 1 to 148 of the international patent application No. VΟ 00/39089 are incorporated into the description by reference, and the same numbering is used in this application.

Способ получения 149. 1-[4-(3-хлорпропил)фенил]этанон.The method of obtaining 149. 1- [4- (3-chloropropyl) phenyl] ethanone.

Хлорид алюминия (15,0 г, 0,11 моль) и ацетилхлорид (16,0 г, 0,20 моль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре. Затем эту смесь по каплям в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют к раствору 1-хлор-3-фенилпропана (15,5 г, 0,10 моль) в дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем осторожно выливают в лед. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (450 мл). Органическую часть промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (19,2 г, 98%) в виде масла.Aluminum chloride (15.0 g, 0.11 mol) and acetyl chloride (16.0 g, 0.20 mol) were dissolved in dichloromethane (50 ml) at room temperature. This mixture was then added dropwise over 15 minutes at room temperature to a solution of 1-chloro-3-phenylpropane (15.5 g, 0.10 mol) in dichloromethane (25 ml). The mixture was stirred for 1 h and then carefully poured into ice. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (450 ml). The organic portion was washed with water and brine, then dried (MD8O4) and concentrated in vacuo to give the title compound (19.2 g, 98%) as an oil.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2,10 (квинтет, 2Н), 2,60 (с, 3Η), 2,85 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н). ₊ ¹ H NMR (300 MHz, COC1 ₃ ): 2.10 (quintet, 2H), 2.60 (s, 3Η), 2.85 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 7.30 (d, 2H); 7.90 (d, 2H). ₊

МС (термораспыление): М/Ζ [Μ+ΝΗ₄]⁺ 214; вычислено С_ПН₁₃С1О+МН₄ 214,1.MS (thermal spraying): M / Ζ [Μ + ΝΗ ₄ ] ⁺ 214; Calcd C _n H S1O _{13 4} 214.1 MH +.

Способ получения 150. 1-(2-хлорэтокси)-4циклопропилбензол.The method of obtaining 150. 1- (2-chloroethoxy) -4cyclopropylbenzene.

4-Хлорпропилфенол (6,75 г, 50,3 ммоль, Ноггот е! а1., Огд. Ргер. Ргосееб. Из!., 1992, 24(6), 696-698), 2-хлорэтил-п-толуолсульфонат (17,71 г, 75,5 ммоль) и карбонат калия (10,4 г, 75,4 ммоль) в безводном ацетонитриле (500 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании под атмосферой азота в течение 30 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (1000 мл). Органическую часть промывают водой (3х250 мл), сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: гексан:дихлорметан 4:1, затем гексан:дихлорметан 3:1), в результате получают указанное в заголовке соединение (8,7 г, 88%) в виде твердого вещества. Т. пл. 4748°С.4-Chloropropylphenol (6.75 g, 50.3 mmol, Noggot e! A1., Ogd. Rger. Rgoseeb. Iz!., 1992, 24 (6), 696-698), 2-chloroethyl-p-toluenesulfonate ( 17.71 g, 75.5 mmol) and potassium carbonate (10.4 g, 75.4 mmol) in anhydrous acetonitrile (500 ml) are refluxed under stirring under nitrogen atmosphere for 30 hours. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and diluted with ethyl acetate (1000 ml). The organic portion was washed with water (3x250 ml), dried (MD8O ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (elution: hexane: dichloromethane 4: 1, then hexane: dichloromethane 3: 1), whereby the title compound (8.7 g, 88%) was obtained as a solid. T. pl. 4748 ° C.

²Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 0,60-0,70 (м, 2Н), 0,85-0,95 (м, 2Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 3,81 (т, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н). ² H NMR (300 MHz, SES _{1 3} ): 0.60-0.70 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.02 (d, 2H).

МС (термораспыление) М/Ζ (М) 196; вычислено для СцН₁₃ОС1 196,1.MS (thermal spraying) M / Ζ (M) 196; calculated for SCN ₁₃ OS1 196.1.

Пример получения 151. 1-Аллил-1Нпиррол-2,5-дион (см. I. Огд. Сйет., 1997, 62, 2652).An example of obtaining 151. 1-Allyl-1Npyrrol-2,5-dione (see I. Ogd. Syet., 1997, 62, 2652).

К раствору ангидрида малеиновой кислоты (98 г, 1,00 моль) в сухом толуоле (3000 мл) при комнатной температуре под атмосферой азота по каплям в течение 1 ч добавляют раствор аллиламина (57,1 г, 1,00 моль) в толуоле (1000 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляют хлорид цинка (136,3 г, 1,00 моль) и реакционную смесь нагревают до 80°С. К полученной смеси по каплям в течение часа добавляют 1,1,1,3,3,3гексаметилдисилазан (242 г, 1,5 моль) в толуоле (1000 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение дополнительных 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в 1Ν НС1 (4000 мл). Два слоя разделяют и органический слой промывают водой (2000 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2000 мл) и насыщенным раствором соли (2000 мл). Органическую часть концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (74 г, 54%) в виде твердого вещества.To a solution of maleic anhydride (98 g, 1.00 mol) in dry toluene (3000 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere is added dropwise a solution of allylamine (57.1 g, 1.00 mol) in toluene (1 hour). 1000 ml). The mixture was stirred at room temperature for 20 hours, then zinc chloride (136.3 g, 1.00 mol) was added and the reaction mixture was heated to 80 ° C. To the resulting mixture, 1,1,1,3,3,3hexamethyldisilazane (242 g, 1.5 mol) in toluene (1000 ml) was added dropwise over an hour, and the mixture was stirred at 80 ° C. for an additional 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and then poured into 1Ν HC1 (4000 ml). The two layers were separated and the organic layer was washed with water (2000 ml), saturated sodium bicarbonate solution (2000 ml) and brine (2000 ml). The organic portion was concentrated in vacuo to give the title compound (74 g, 54%) as a solid.

²Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 4,05 (д, 2Н), 5,00-5,15 (м, 2Н), 5,60-5,80 (м, 1Н), 6,65 (2Н, с). ² H NMR (300 MHz, SES _{1 3} ): 4.05 (d, 2H), 5.00-5.15 (m, 2H), 5.60-5.80 (m, 1H), 6.65 ( 2H, s).

Пример получения 152. 1-(3-нитрофенил)1-пропанон гидразон.Production Example 152. 1- (3-nitrophenyl) 1-propanone hydrazone.

К раствору 3-нитрофенона (168 г, 0,93 моль) в этаноле (830 мл) при комнатной температуре медленно с помощью капельной воронки добавляют гидразин моногидрат (96,8 г, 1,93 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (750 мл) и водой (750 мл). Два слоя разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли (250 мл), сушат ^₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением оранжевого масла. Полученный остаток кристаллизуют из простого диизопропилового эфира при -20°С, получая указанное в заголовке соединение (110 г, 61%) в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета. Т. пл. 32°С.To a solution of 3-nitrophenone (168 g, 0.93 mol) in ethanol (830 ml) at room temperature, hydrazine monohydrate (96.8 g, 1.93 mol) was slowly added using a dropping funnel. The reaction mixture was refluxed for 4 hours, then cooled to room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane (750 ml) and water (750 ml). The two layers were separated, the organic layer was washed with saturated brine (250 ml), dried 8o ^ _{2 4),} filtered and concentrated in vacuo to give an orange oil. The resulting residue was crystallized from diisopropyl ether at -20 ° C to give the title compound (110 g, 61%) as a yellow crystalline solid. T. pl. 32 ° C.

²Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 1,20 (т, 3Н), ² H NMR (300 MHz, SES _{1 3} ): 1.20 (t, 3H),

2,70 (кв., 2Н), 5,65 (ушир.с, 2Н), 7,50 (т, 1Н),2.70 (q, 2H), 5.65 (br s, 2H), 7.50 (t, 1H),

7,95 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н). ₊ 7.95 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.50 (s, 1H). ₊

МС (электрораспыление) М^[МН]⁺ 194; вычислено для С₉Н_П^О₂+Н 194,1.MS (electrospray) M ^ [MH] ⁺ 194; calculated for C ₉ H _P ^ O ₂ + H 194.1.

Пример получения 153. 3-Аллил-6-этил-6(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-Production Example 153. 3-Allyl-6-ethyl-6 (3-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-

К раствору 1-(3-нитрофенил)-1-пропанон гидразона (84,7 г, 439 ммоль) в 1,4-диоксане (1000 мл) при комнатной температуре с перемешиванием быстро добавляют диоксид магния (сорт СМЭ-1 от Зитйгото, 175 г, 2,01 моль), затем насыщенный этанольный раствор гидроксида калия (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 мин, и в течение этого времени температура реакционной смеси возрастает от 19 до 25°С. Перемешивание прекращают и смеси дают отстояться. Смесь фильтруют через рыхлый слой целита (Се1йе®) по каплям непосредственно в раствор 1-аллил-1Н-пиррол-2,5-диона (57,3 г, 418 ммоль) в 1,4 диоксане (200 мл). Целит (Се1йе®) промывают 1,4 диоксаном (100 мл) для обеспечения полного добавления реагентов. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток кристаллизуют из простого диизопропилового эфира (100 мл) при 0°С с получением указанного в заголовке соединения (83 г, 66%) в виде твердого кристаллического вещества не совсем белого цвета. Т.пл. 128-129°С.To a solution of 1- (3-nitrophenyl) -1-propanone hydrazone (84.7 g, 439 mmol) in 1,4-dioxane (1000 ml) at room temperature, magnesium dioxide (grade SME-1 from Zitygoto, 175 g, 2.01 mol), then a saturated ethanol solution of potassium hydroxide (40 ml). The mixture was stirred at room temperature for 18 minutes, and during this time the temperature of the reaction mixture increased from 19 to 25 ° C. Stirring is stopped and the mixture is allowed to settle. The mixture was filtered through a loose layer of celite (Ce1e®) dropwise directly into a solution of 1-allyl-1H-pyrrole-2,5-dione (57.3 g, 418 mmol) in 1.4 dioxane (200 ml). Celite (Ce1e®) is washed with 1.4 dioxane (100 ml) to ensure complete reagent addition. After stirring at room temperature for one hour, the mixture was refluxed for 20 hours. The mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was crystallized from diisopropyl ether (100 ml) at 0 ° C. to give the title compound (83 g, 66%) as an off-white crystalline solid. Mp 128-129 ° C.

²Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 0,90 (т, 3Н), ² H NMR (300 MHz, SES _{1 3} ): 0.90 (t, 3H),

1,80 (кв., 2Н), 2,80 (с, 2Н), 4,05 (д, 2Н), 5,20 (д,1.80 (q, 2H), 2.80 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 5.20 (d,

1Н), 5,30 (д, 1Н), 5,75-5,85 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н),1H), 5.30 (d, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 7.55 (t, 1H),

7,70 (дд, 1н), 8,20 (дд, 1Н), 8,25 (с, 1Н).7.70 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H).

Пример получения 154. 3-Аллил-6-(3аминофенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан2,4-дион.Production Example 154. 3-Allyl-6- (3aminophenyl) -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane2,4-dione.

К суспензии 3-алил-6-этил-6-(3нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4диона (93 г, 310 ммоль) и порошкообразного железа (151 г, 2,70 моль) в этаноле (6,75 л) при перемешивании добавляют хлорид кальция (16,7 г, 0,15 моль) в воде (1,2 л). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение трех часов, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит (СеШе®). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением влажного твердого вещества. Этот продукт растворяют в дихлорметане (500 мл) и полученные два слоя разделяют. Органический слой сушат (МμδΟ.|). фильтруют и концентрируют в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества (81 г). Полученное вещество кристаллизуют из этилацетата и гексана (1:1; 6 мл на грамм) при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (54 г, 65%) в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета.To a suspension of 3-alyl-6-ethyl-6- (3nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4dione (93 g, 310 mmol) and powdered iron (151 g, 2.70 mol) in ethanol (6.75 L) with stirring, calcium chloride (16.7 g, 0.15 mol) in water (1.2 L) is added. The mixture was refluxed for three hours, then cooled to room temperature and filtered through celite (CeSe®). The filtrate was concentrated in vacuo to give a wet solid. This product was dissolved in dichloromethane (500 ml) and the resulting two layers were separated. The organic layer is dried (MμδΟ. |). filtered and concentrated in vacuo to give a pale yellow solid (81 g). The resulting material was crystallized from ethyl acetate and hexane (1: 1; 6 ml per gram) at room temperature to give the title compound (54 g, 65%) as a pale yellow crystalline solid.

¹Η ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 0,90 (т, 3Η), 1,75 (кв., 2Н), 2,75 (с, 2Н), 3,95 (ушир.с, 2н), 4,05 (д, 2Н), 5,25 (д, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,75-5,85 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н). ¹ Η NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): 0.90 (t, 3Η), 1.75 (q, 2H), 2.75 (s, 2H), 3.95 (broad s, 2n), 4.05 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6 70 (s, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.10 (t, 1H).

Пример получения 155. 3-(3-Аллил-6-этил3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)анилин.Production Example 155. 3- (3-Allyl-6-ethyl3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) aniline.

К раствору алюмогидрида лития (1 М раствор в ТГФ; 400 мл, 400 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) в атмосфере азота при -15°С по каплям с помощью капельной воронки в течение 0,5 ч добавляют 3-аллил-6-(3-аминофенил)6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (44 г, 163 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл). Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение часа. Смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, затем охлаждают до 5°С. К охлажденной реакционной смеси (5°С) осторожно добавляют воду (400 мл). Твердый осадок удаляют фильтрованием через слой целита (СеШе®), промывают этилацетатом (400 мл). Фильтрат сушат (ΜμδΟ.ι)· фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (38,1 г, 96%) в виде золотистого масла.To a solution of lithium aluminum hydride (1 M solution in THF; 400 ml, 400 mmol) in tetrahydrofuran (400 ml) in a nitrogen atmosphere at -15 ° C, 3-allyl-6- is added dropwise via a dropping funnel over 0.5 h. (3-aminophenyl) 6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione (44 g, 163 mmol) in tetrahydrofuran (250 ml). The mixture was allowed to slowly warm to room temperature over an hour. The mixture is heated to 50 ° C and maintained at this temperature for 3 hours, then cooled to 5 ° C. Water (400 ml) was carefully added to the cooled reaction mixture (5 ° C). The solid precipitate was removed by filtration through a pad of celite (CeSe®), washed with ethyl acetate (400 ml). The filtrate was dried (ΜμδΟ.ι) · filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (38.1 g, 96%) as a golden oil.

¹Η ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 0,85 (т, 3Η), 1,80-1,95 (м, 4Н), 2,85-3,00 (м, 4Н), 3,15 (д, 2Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 5,10 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,80- ¹ Η NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): 0.85 (t, 3Η), 1.80-1.95 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.15 ( d, 2H), 3.60 (br s, 2H), 5.10 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.80-

5,95 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н).5.95 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (t, 1H).

МС (АР⁺) М/Ζ [МН]⁺ 243; вычислено для ^Η22Ν2+Η 243,2.MS (AP ⁺ ) M / Ζ [MH] ⁺ 243; calculated for ^ Η22Ν2 + Η 243.2.

Пример получения 156. К-[3-(3-алил-6этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид.Production Example 156. K- [3- (3-alyl-6ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) phenyl] methanesulfonamide.

К раствору 3-(3-аллил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)анилина (41 г, 169 ммоль) и триэтиламина (34 г, 337 ммоль) в дихлорметане (750 мл) при -40°С по каплям с помощью капельной воронки добавляют метансульфонидхлорид (23,7 г, 206 ммоль). Реакционной смеси дают медленно в течение 2 ч нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем органическую часть промывают водой (4х500 мл), сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (59,0 г) в виде неочищенной смолы.To a solution of 3- (3-allyl-6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) aniline (41 g, 169 mmol) and triethylamine (34 g, 337 mmol) in dichloromethane (750 ml) at -40 ° C, methanesulfonide chloride (23.7 g, 206 mmol) was added dropwise using a dropping funnel. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature slowly over 2 hours and stirred at room temperature for 20 hours. Then, the organic part was washed with water (4x500 ml), dried (Ο§δΟ ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to obtain the title compound (59.0 g) as a crude resin.

¹Η ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 0,85 (т, 3Η), ¹ Η NMR (300 MHz, SES1 ₃ ): 0.85 (t, 3Η),

1,85 (с, 2Н), 1,95 (кв., 2Н), 2,80-3,20 (м, 9Н), 5,10-5,25 (м, 2Н), 5,80-5,95 (м, 1 Н), 7,00-7,40 (м, 4Н).1.85 (s, 2H), 1.95 (q, 2H), 2.80-3.20 (m, 9H), 5.10-5.25 (m, 2H), 5.80-5 95 (m, 1H); 7.00-7.40 (m, 4H).

Пример получения 157. И-[3-(6-этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид.Production Example 157. I- [3- (6-ethyl-3azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) phenyl] methanesulfonamide.

К дегазированному раствору Ν-[3-(3аллил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (54,0 г, 169 ммоль) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (80,0 г, 512 ммоль) в дихлорметане (500 мл) в атмосфере азота добавляют тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (2,0 г, 1,73 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Органическую часть экстрагируют 2М НС1 (2х100 мл) и водой (100 мл). Объединенные водные слои промывают дихлорметаном (4х100 мл) и сушат вымораживанием с получением неочищенного твердого вещества. Этот продукт очищают препаративной ВЭЖХ (условие 4) с получением соли трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (25,2 г, 53%) в виде твердого серого вещества.To a degassed solution of Ν- [3- (3allyl-6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) phenyl] methanesulfonamide (54.0 g, 169 mmol) and 1,3-dimethyl barbituric acid (80 , 0 g, 512 mmol) in dichloromethane (500 ml) under nitrogen atmosphere add tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (2.0 g, 1.73 mmol). The mixture was refluxed for 8 hours, then stirred at room temperature for 20 hours. The organic portion was extracted with 2M HCl (2x100 ml) and water (100 ml). The combined aqueous layers were washed with dichloromethane (4 x 100 ml) and freeze dried to give a crude solid. This product was purified by preparative HPLC (condition 4) to give the trifluoroacetic acid salt of the title compound (25.2 g, 53%) as a gray solid.

'Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): 0,90 (т, 3Н), 1,65 (кв., 2Н), 2,30-2,40 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н),'H NMR (300 MHz, SEZOE): 0.90 (t, 3H), 1.65 (q, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.90 (s, 3H) ,

3.25- 3,35 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 7,10-7,15 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30 (т, 1Н).3.25-3.35 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30 ( t, 1H).

МС(АР⁺): М/2[МН]⁺ 281; вычислено для С1Р \ О_;8 + 1 281,1.MS (AR ⁺ ): M / 2 [MH] ⁺ 281; calculated for C1P \ O _; 8 + 1 281.1.

Пример получения 158. 3-Бензил-6-метил6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4дион.Production Example 158. 3-Benzyl-6-methyl6- (3-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione.

К раствору 1-(3-нитрофенил)-1-этанон гидразона (100 г, 0,56 моль) в диоксане (1 л) добавляют МпО₂ (350 г, 2,3 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Суспензию фильтруют через целит и слой целита промывают диоксаном (200 мл). Фильтрат возвращают в реактор и в течение 20 мин небольшими порциями добавляют Ν-бензилмалеимид (110 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают в метаноле (500 мл) и фильтрованием выделяют продукт в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (56%).To a solution of 1- (3-nitrophenyl) -1-ethanone hydrazone (100 g, 0.56 mol) in dioxane (1 L) was added MnO ₂ (350 g, 2.3 mol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The suspension is filtered through celite and the celite pad is washed with dioxane (200 ml). The filtrate was returned to the reactor and Ν-benzylmaleimide (110 g) was added in small portions over 20 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then refluxed for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was triturated in methanol (500 ml) and the product was isolated by filtration as a white crystalline solid (56%).

ЯМР (СПС1₃) б: 1,31 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н),NMR (SPS1 ₃ ) b: 1.31 (s, 3H), 1.55 (s, 3H),

2,80 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, 3Н), 7,437,45 (д, 2Н), 7,52-7,56 (т, 1Н), 7,63-7,65 (д, 1Н), 8,13-8,16 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н).2.80 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.437.45 (d, 2H), 7.52-7.56 (t, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H), 8.13-8.16 (d, 1H), 8.17 (s, 1H).

МС (АРО): т/ζ [МН+] 337,5 +Н; вычислено для +Н 337,3.MS (ARO): t / ζ [MH +] 337.5 + H; calculated for + H 337.3.

Пример получения 159. 6-(3-Аминофенил)3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4дион.Production Example 159. 6- (3-Aminophenyl) 3-benzyl-6-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione.

К суспензии 3-бензил-6-метил-6-(3нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4диона (30 г, 89 ммоль) в этилацетате (600 мл) добавляют 5 % Р1/С (1,5 г, 5 мас.%). Смесь гидрируют при 4 атм. (=60 фунтов на кв. дюйм) и комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию фильтруют через агЬасе1 и полученный раствор выпаривают в вакууме с получением продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (24 г, 88%).To a suspension of 3-benzyl-6-methyl-6- (3nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4dione (30 g, 89 mmol) in ethyl acetate (600 ml) was added 5% P1 / C (1 5 g, 5 wt.%). The mixture is hydrogenated at 4 atm. (= 60 psi) and at room temperature for 18 hours. The suspension was filtered through agbase1 and the resulting solution was evaporated in vacuo to give the product as a white crystalline solid (24 g, 88%).

ЯМР (СПС1₃) б: 1,26 (с, 3Н), 2,74 (с, 2Н), 3,7 (2Н, ушир.с), 4,60 (с, 2Н), 6,56-6,58 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65-6,67 (д, 1Н), 7,07-7,11 (т, 1Н),NMR (SPS1 ₃ ) b: 1.26 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 3.7 (2H, broad s), 4.60 (s, 2H), 6.56-6 58 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.65-6.67 (d, 1H), 7.07-7.11 (t, 1H),

7.26- 7,33 (м, 3Н), 7,42-7,44 (м, 2Н).7.26-7.33 (m, 3H); 7.42-7.44 (m, 2H).

МС (АРО): т/ζ [МН+] 307,5; вычислено для +Н 307,4.MS (ARO): t / ζ [MH +] 307.5; calculated for + H 307.4.

Пример получения 160. Н-{3-[3-Бензил-6метил-2,4-диоксо-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид.Production Example 160. H- {3- [3-Benzyl-6methyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.

К раствору 6-(3-аминофенил)-3-бензил-6метил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-диона (24 г, 78 ммоль) в этилацетате (480 мл) добавляют пиридин (9,5 мл, 118 ммоль) и затем медленно добавляют метансульфонилхлорид (9,1 мл, 118 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь промывают последовательно 1М раствором НС1 (120 мл) и водой (120 мл). Этилацетатную часть сушат над Мд§О₄ и выпаривают в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (30 г, 99%).To a solution of 6- (3-aminophenyl) -3-benzyl-6methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione (24 g, 78 mmol) in ethyl acetate (480 ml) was added pyridine (9.5 ml, 118 mmol) and then methanesulfonyl chloride (9.1 ml, 118 mmol) is slowly added. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was washed sequentially with 1M HC1 solution (120 ml) and water (120 ml). The ethyl acetate portion was dried over MgSO ₄ and evaporated in vacuo to give the product as an orange solid (30 g, 99%).

ЯМР (СПС1₃) б: 1,27 (с, 3Н), 2,77 (с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 7,08-7,14 (м, 3Н), 7,267,32 (м, 4Н), 7,41-7,42 (д, 2Н).NMR (SPS1 ₃ ) b: 1.27 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.267.32 (m, 4H), 7.41-7.42 (d, 2H).

МС (АРО): т/ζ [МН+] 385,7; вычислено для +Н 385,5.MS (ARO): t / ζ [MH +] 385.7; calculated for + H 385.5.

Пример получения 161. Н-{3-Бензил-6метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид.Production Example 161. H- {3-Benzyl-6methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.

К раствору Н-{3-[3-бензил-6-метил-2,4диоксо-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (150 г, 391 ммоль) в атмосфере азота добавляют боргидрид натрия (31 г, 820 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до <10°С и, поддерживая температуру <10°С, по каплям добавляют ВЕ₃ОЕ1₂ (138 мл, 1094 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 8,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0-5°С и добавляют водный раствор пиперазина (198,5 г, 2304 ммоль в 1,26 л воды) . После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. ТГФ удаляют в вакууме, добавляют этилацетат (900 мл) и фазы делят. Водную фазу экстрагируют второй порцией этилацетата (450 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой (750 мл). Органическую часть сушат Мд§О₄ и выпаривают в вакууме с получение продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (129 г, 93%).To a solution of H- {3- [3-benzyl-6-methyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide (150 g, 391 mmol) in a nitrogen atmosphere is added sodium borohydride (31 g, 820 mmol). The reaction mixture was cooled to <10 ° C and, while maintaining the temperature <10 ° C, BE ₃ OE _{1 2} (138 ml, 1094 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2 hours, then refluxed for an additional 8.5 hours. The reaction mixture was cooled to 0-5 ° C. and an aqueous solution of piperazine (198.5 g, 2304 mmol in 1 , 26 liters of water). After that, the reaction mixture was refluxed for 18 hours. THF was removed in vacuo, ethyl acetate (900 ml) was added and the phases were separated. The aqueous phase is extracted with a second portion of ethyl acetate (450 ml). The organic phases are combined and washed with water (750 ml). The organic portion was dried with MgSO ₄ and evaporated in vacuo to give the product as a white crystalline solid (129 g, 93%).

ЯМР (СПС1₃) б: 2,62 (с, 3Н), 2,80-2,83 (д, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,03-3,07 (д, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 7,01-7,02 (с, 1Н), 7,06-7,08 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 3Н), 7,30-7,32 (м, 3Н).NMR (SPS1 ₃ ) b: 2.62 (s, 3H), 2.80-2.83 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.03-3.07 (d, 2H) 3.68 (s, 2H), 7.01-7.02 (s, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7 30-7.32 (m, 3H).

МС (АРО): т/ζ [МН+] 357,5, вычислено для +Н 357,5.MS (ARO): t / ζ [MH +] 357.5, calculated for + H 357.5.

Способ получения 162. Н-{3-[6-Метил-3азабицикло [3.1.0]-гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид.Production Method 162. H- {3- [6-Methyl-3azabicyclo [3.1.0] -hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.

К раствору Н-{3-бензил-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (20 г, 56 ммоль) в метаноле добавляют формиат аммония (10,6 г, 168 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин.To a solution of H- {3-benzyl-6-methyl-3azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide (20 g, 56 mmol) in methanol is added ammonium formate (10.6 g, 168 mmol) and the reaction mixture is stirred for 5 minutes

Добавляют 10% Рб/С (8 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смеси дают охладиться и катализатор удаляют фильтрованием через целит. Растворитель удаляют в вакуумс с получснисм продукта в виде бледно-желтого масла, которое затвердевает (15,2 г, 85%).10% Pb / C (8 g) was added and the resulting mixture was refluxed for 16 hours. The mixture was allowed to cool and the catalyst was removed by filtration through celite. The solvent was removed in vacuo to give the product as a pale yellow oil, which solidified (15.2 g, 85%).

ЯМР (СПС1₃) б: 1,27 (с, 3Н), 1,85-1,88 (д, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 3,07-3,10 (д, 2Н), 3,39-3,44 (д, 2Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н).NMR (SPS1 ₃ ) b: 1.27 (s, 3H), 1.85-1.88 (d, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.07-3.10 (d, 2H) 3.39-3.44 (d, 2H); 6.92-6.97 (m, 2H); 7.06 (s, 1H); 7.20-7.23 (m, 1H).

МС (АРС1): т/ζ [МН+] 267,4; вычислено для +Н 267,3.MS (APC1): t / ζ [MH +] 267.4; calculated for + H 267.3.

Способ получения 163. 3-Бензил-6-этил-6(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4дион.The method of obtaining 163. 3-Benzyl-6-ethyl-6 (3-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione.

К раствору 1-(3-нитрофенил)-1-пропанон гидразона (42,1 г, 217 ммоль) в диоксане (630 мл) добавляют МпО2 (126 г, 1440 ммоль) и реакционнную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Суспензию фильтруют через целит и целит промывают диоксаном (200 мл). Фильтрат возвращают в реакционную емкость и порциями в течение 20 мин добавляют Х-бензилмалеимид (44,9 г, 239 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток кипятят с обратным холодильником в метаноле (1200 мл) в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт выделяют фильтрованием в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (42,4 г, 56%).To a solution of 1- (3-nitrophenyl) -1-propanone hydrazone (42.1 g, 217 mmol) in dioxane (630 ml) was added MnO2 (126 g, 1440 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The suspension is filtered through celite and the celite is washed with dioxane (200 ml). The filtrate was returned to the reaction vessel and X-benzyl maleimide (44.9 g, 239 mmol) was added portionwise over 20 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 60 hours, then refluxed for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was refluxed in methanol (1200 ml) for 3 hours and then cooled to room temperature. The product was isolated by filtration as a white crystalline solid (42.4 g, 56%).

ЯМР (СПС1₃) б: 0,69-0,73 (т, 3Н), 1,47-1,49 кв., 2Н), 2,78 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 7,3-7,32 (м, 2Н), 7,43-7,44 (д, 1Н), 7,52-7,55 (т, 1Н), 7,62-7,65 (д, 2Н), 8,17-8,18 (м, 3Н). МС (АРС1): т/ζ [МН+] 351,5; вычислено для +Н 351,3.NMR (SPS1 ₃ ) b: 0.69-0.73 (t, 3H), 1.47-1.49 q, 2H), 2.78 (s, 2H), 4.64 (s, 2H) 7.3-7.32 (m, 2H), 7.43-7.44 (d, 1H), 7.52-7.55 (t, 1H), 7.62-7.65 (d, 2H), 8.17-8.18 (m, 3H). MS (APC1): t / ζ [MH +] 351.5; calculated for + H 351.3.

Способ получения 164. 6-(3-Аминофенил)3-бензил-6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-2,4дион.The method of obtaining 164. 6- (3-Aminophenyl) 3-benzyl-6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione.

К суспензии 3-бензил-6-этил-6-(3нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4диона (42,1 г, 120 ммоль) в этилацетате (850 мл) добавляют 5% Р1/С (2,1 г, 5 мас.%). Смесь гидрируют при давлении 60 фунтов на кв. дюйм и комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию фильтруют через агЬасе1, полученный раствор выпаривают в вакууме с получением продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (34,1 г, 89%).To a suspension of 3-benzyl-6-ethyl-6- (3 nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4dione (42.1 g, 120 mmol) in ethyl acetate (850 ml) was added 5% P1 / C (2.1 g, 5 wt.%). The mixture is hydrogenated at a pressure of 60 psi. inch and room temperature for 18 hours. The suspension was filtered through aHbase1, the resulting solution was evaporated in vacuo to give the product as a white crystalline solid (34.1 g, 89%).

ЯМР (СБС1з) б: 0,70-0,74 (т, 3Н), 1,41-1,47 (кв., 2Н), 2,73 (с, 2Н), 3,68 (ушир.с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,55-6,57 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,66-6,68 (д, 1Н), 7,07-7,10 (т, 1Н), 7,28-7,32 (м, 3Н), 7,41-NMR (SBSl) b: 0.70-0.74 (t, 3H), 1.41-1.47 (q, 2H), 2.73 (s, 2H), 3.68 (broad s, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.55-6.57 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.66-6.68 (d, 1H), 7.07 -7.10 (t, 1H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.41-

7,43 (д, 2Н).7.43 (d, 2H).

МС (АРС1): т/ζ [МН+] 321,4; вычислено для +Н 321,4.MS (APC1): t / ζ [MH +] 321.4; calculated for + H 321.4.

Способ получения 165. Х-{3-|3-Бензил-6этил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид.Production Method 165. X- {3- | 3-Benzyl-6ethyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.

К раствору 6-(3-аминофенил)-3-бензил-6этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона (31,5 г, 98 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляют пиридин (9,5 мл, 118 ммоль) и затем медленно добавляют метансульфонилхлорид (9,1 мл, 118 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают последовательно 1М раствором НС1 (250 мл) и водой (120 мл). Дихлорметановый слой сушат над Мд§О₄ и выпаривают в вакууме с получением продукта в виде воскообразного твердого вещества розового цвета (38,2 г, 98%).To a solution of 6- (3-aminophenyl) -3-benzyl-6ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2,4-dione (31.5 g, 98 mmol) in dichloromethane (250 ml) was added pyridine (9 5 ml, 118 mmol) and then methanesulfonyl chloride (9.1 ml, 118 mmol) is slowly added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was washed sequentially with 1M HC1 solution (250 ml) and water (120 ml). The dichloromethane layer was dried over MgSO ₄ and evaporated in vacuo to give the product as a pink waxy solid (38.2 g, 98%).

ЯМР (СПС1₃) б: 0,68-0,72 (т, 3Н), 1,42-1,47 (кв., 2Н), 2,75 (с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 7,13-7,18 (м, 3Н), 7,29-7,42 (м, 4Н), 7,41-7,43 (д, 2Н).NMR (SPS1 ₃ ) b: 0.68-0.72 (t, 3H), 1.42-1.47 (q, 2H), 2.75 (s, 2H), 3.02 (s, 3H) ), 4.62 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.29-7.42 (m, 4H), 7.41-7.43 (d, 2H).

МС (АРС1): т/ζ [МН+] 399,6; вычислено для +Н 399,5.MS (APC1): t / ζ [MH +] 399.6; calculated for + H 399.5.

Способ получения 166. Х-{3-Бензил-6этил-3-азабицикло-[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид.Production Method 166. X- {3-Benzyl-6ethyl-3-azabicyclo- [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.

К раствору Х-{3-[3-бензил-6-этил-2,4диоксо-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (38,2 г, 95 ммоль) в ТГФ (200 мл) под атмосферой азота добавляют боргидрид натрия (7,46 г, 201 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до <10°С и, поддерживая температуру <10°С, по каплям добавляют ВР₃ОЕ1₂ (38,1 мл, 268 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего ее кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры в интервале от 0 до 5°С и добавляют водный раствор пиперазина (48,7 г, 565 ммоль в 320 мл воды). После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. ТГФ удаляют в вакууме, добавляют этилацетат (200 мл) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют второй порцией этилацетата (200 мл). Органические фазы объединяют и промывают 3 отдельными порциями воды (3х400 мл). Органическую часть сушат над Мд§О₄ и упаривают в вакууме с получением продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (33,5 г, 94%).To a solution of X- {3- [3-benzyl-6-ethyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide (38.2 g, 95 mmol) in THF (200 ml) sodium borohydride (7.46 g, 201 mmol) was added under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to <10 ° C and, while maintaining the temperature <10 ° C, BP ₃ OE1 ₂ (38.1 ml, 268 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2 hours, after which it was refluxed for 12 hours. The reaction mixture was cooled to a temperature in the range from 0 to 5 ° C. and an aqueous solution of piperazine (48.7 g, 565 mmol) was added. in 320 ml of water). Thereafter, the reaction mixture was refluxed for 18 hours. THF was removed in vacuo, ethyl acetate (200 ml) was added and the phases were separated. The aqueous phase is extracted with a second portion of ethyl acetate (200 ml). The organic phases are combined and washed with 3 separate portions of water (3x400 ml). The organic portion was dried over MgSO ₄ and evaporated in vacuo to give the product as a white crystalline solid (33.5 g, 94%).

ЯМР (СПС1₃) б: 0,84-0,88 (т, 3Н), 1,76-1,77 (д, 2Н), 2,06-2,12 (кв., 2Н), 2,79-2,81 (д, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,06-3,08 (д, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 7,01-7,03 (д, 1Н), 7,08-7,10 (д, 2Н), 7,22-7,26 (м, 3Н), 7,307,32 (м, 3Н).NMR (SPS1 ₃ ) b: 0.84-0.88 (t, 3H), 1.76-1.77 (d, 2H), 2.06-2.12 (q, 2H), 2.79 -2.81 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.06-3.08 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 7.01-7.03 (d , 1H), 7.08-7.10 (d, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.307.32 (m, 3H).

МС (АРС1): т/ζ [МН+] 371,3; вычислено для +Н 371,5.MS (APC1): t / ζ [MH +] 371.3; calculated for + H 371.5.

Способ получения 167. Ы-{3-[6-Этил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид.The method of obtaining 167. Y- {3- [6-Ethyl-3azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.

К раствору Х-{3-бензил-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (500 мг, 1,34 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют формиат аммония (255 мг, 4,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. К смеси добавляют 10% Рй/С (200 мг) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смеси дают охладиться и катализатор удаляют фильтрованием через целит. Растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде бледножелтого масла, которое затвердевает (15,2 г, 85%).To a solution of X- {3-benzyl-6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] phenyl} methanesulfonamide (500 mg, 1.34 mmol) in methanol (30 ml), ammonium formate (255 mg, 4.05 mmol) and the reaction mixture was stirred for 5 minutes. 10% Pb / C (200 mg) was added to the mixture, and the resulting mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was allowed to cool and the catalyst was removed by filtration through celite. The solvent was removed in vacuo to give the product as a pale yellow oil, which solidified (15.2 g, 85%).

'Н ЯМР (СБС1з) й: 0,80-0,84 (т, 3Н), 1,641,69 (кв., 3Н), 1,82-1,86 (д, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,12-3,18 (д, 2Н), 3,21-3,26 (д, 2Н), 7,01-7,06 (д, 1Н), 7,10-7,14 (м, 2Н), 7,25-7,28 (м, 1Н).'H NMR (SBSl) y: 0.80-0.84 (t, 3H), 1.641.69 (q, 3H), 1.82-1.86 (d, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.12-3.18 (d, 2H), 3.21-3.26 (d, 2H), 7.01-7.06 (d, 1H), 7.10-7.14 ( m, 2H); 7.25-7.28 (m, 1H).

МС (ЛРС.Ч): т/ζ [МН+] 281,7; вычислено для +Н 281,4.MS (LRS.CH): t / ζ [MH +] 281.7; calculated for + H 281.4.

Другие вещества, полезные для синтеза соединений формулы (I) с различными К⁴ группами, доступны из источников, которые представлены в таблице ниже со способом их синтеза или синтеза аналогов.Other substances useful for the synthesis of compounds of formula (I) with different K ⁴ groups are available from sources that are presented in the table below with the method of their synthesis or the synthesis of analogues.

Адггс. Βϊοΐ. СЬет., 1978, 1767. ИО 9611192 (спирт) Adggs. Βϊοΐ. Eat., 1978, 1767. IO 9611192 (alcohol) НО 9610999; Имидазольный аналог: Э.Мед.СИет., 1981, 24(10), 1139; Пат. США № 4713387 BUT 9610999; Imidazole analog: E.Med.Siet., 1981, 24 (10), 1139; Pat. US No. 4713387 ΜΑΥΒΒΙΟΕ ΜΑΥΒΒΙΟΕ 0. Мед. СИет., 28, 10, 1985, 1427 0. Honey. SIET., 28, 10, 1985, 1427 Заместители основных К⁴ Алкил/алкенил/алки- нильнсй цепейSubstituents of the main K ⁴ Alkyl / alkenyl / alkynyl chains 1СЫ-ВЕ 1SY-BE ΗΥΟΗΕΜ ΗΥΟΗΕΜ о “'Άο about “'Άο АБОВ1СН ABOV1SN °%сс> °% ss> ЗАЬОВ ZAOV

А1ЮВ1СН A1YUV1SN Э.Ат.СИет.Зое., 78, 1956, 4944. Спирт: ЕР-136260 E. At. Siet. Zoe., 78, 1956, 4944. Alcohol: EP-136260 ЗАВОВ CALL АВЭВ1СН AVEV1SN χ>°^ζ χ> ° ^ζ АЬОВЮН AYVOUN °γΟΗ ° γΟΗ 5А1ЮК 5A1YUK ^нхо ⁿ ho й. Огд. СИет., 1954, 1449 th. Ogd. SIET., 1954, 1449 ^н°у<иЗ о ⁿ ° y <s АБОВ1СН ABOV1SN

х ό x ό ΒΑΝ0Α3ΤΕΒ Спирт-АЬОВЮН ΒΑΝ0Α3ΤΕΒ Alcohol AYOVYUN о о но^« х' oh oh but ^ 'x' ЬАЫСАЗТЕВ AYAZAZTEV ВАЫСА5ТЕВ VAYSA5TEV СЦ“Д« О '0 SC “D" O '0 ЗРЕС5 ZRES5 ,з7 οι 6' '0 z7 οι 6 '' 0 МОА MOA о about АВ0В1СН AB0V1CH О ABOUT АВ0В1СН ΜΑΥΒΒΙϋΟΕ AB0V1CH ΜΑΥΒΒΙϋΟΕ θν.» θν. " АЬОКГСН AOKGSN С\а_н^^он C \ a _n ^ ^he МАУВКЮОЕ MAUWKYOE

^но~ Υ 0 ^but ~ Υ 0 ЗАВОВ CALL 0 0 ΑΒϋΒΙΟΗ ΑΒϋΒΙΟΗ 0 0 ΑΒϋΒίΟΗ ΑΒϋΒίΟΗ

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM