DK158838B - Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter - Google Patents

Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter Download PDF

Info

Publication number
DK158838B
DK158838B DK459086A DK459086A DK158838B DK 158838 B DK158838 B DK 158838B DK 459086 A DK459086 A DK 459086A DK 459086 A DK459086 A DK 459086A DK 158838 B DK158838 B DK 158838B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
spectrum
nujol
tetrahydro
dioxoquinazolin
ethyl
Prior art date
Application number
DK459086A
Other languages
English (en)
Other versions
DK459086A (da
DK459086D0 (da
DK158838C (da
Inventor
Masashi Hashimoto
Teruo Oku
Yoshikuni Ito
Takayuki Namiki
Kozo Sawada
Chiyoshi Kasahara
Yukihisa Baba
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of DK459086D0 publication Critical patent/DK459086D0/da
Publication of DK459086A publication Critical patent/DK459086A/da
Publication of DK158838B publication Critical patent/DK158838B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158838C publication Critical patent/DK158838C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

DK 158838 B
l
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte quinazolinderivåter. Opfindelsen angår især hidtil ukendte quinazolinderivåter og farmaceutisk acceptable salte deraf, som har aldosereduktase-inhibitorisk virkning; en fremgangsmåde til fremstilling deraf; et farmaceutisk 5 præparat, som omfatter derivaterne; samt anvendelse af disse til fremstilling af medikamenter.
Et aspekt af den foreliggende opfindelse er således at tilvejebringe hidtil ukendte og nyttige quinazolinderivåter og farmaceutisk acceptable salte deraf.
10 Et andet aspekt af den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af quinazolinderivaterne og salte deraf.
Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder 15 quinazolinderivaterne eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en anvendelse af quinazolinderivaterne og farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af medikamenter til terapeutisk behandling af diabetiske komplikationer såsom manglende heling af 20 corneasår, cataract, neuropati, retinopati, nephropati.
De hidtil ukendte quinazolinderivåter ifølge den foreliggende opfindelse kan repræsenteres af følgende almene formel I
, Z-R4 R2 25 hvor R·*· og hver er hydrogen, halogen, lavere alkoxy eller halogen- lavere-alkyl,
2 DK 158838 B
R.3 er mono-, di- eller trihalogenphenyl, naphthyl-lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl substitueret med én eller flere substituenter, som er valgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkoxy, halogen-lavere alkyl og lavere 5 alkyl, eller thienyl-lavere alkyl, er carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, A er et oxygen- eller svovlatom, Y er carbonyl, thiocarbonyl eller sulfonyl, og Z er lavere alkylen.
10 Egnede salte af forbindelserne I er konventionelle farmaceutisk acceptable salte og kan omfatte et salt med en base såsom et uorganisk basesalt, fx et alkalimetalsalt (fx natriumsalt, kaliumsalt, etc.), et jordalkalimetalsalt (fx calciumsalt, magnesiumsalt, etc.), et ammoniumsalt, et organisk basesalt, fx et organisk aminsalt (fx 15 triethylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, ethanolaminsalt, trietha-nolaminsalt, dicycloheXylaminsalt, N,N'-dibenzylethylendiaminsalt, etc.), et salt med en basisk aminosyre (fx arginin, etc.); og lignende.
Tysk offentliggørelsesskrift 2652144 beskriver beslægtede quinazolin-20 derivater, der udviser analgetisk og antiinflammatorisk virkning; enkelte af disse forbindelser kan også udvise sedative egenskaber.
I Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica 9 (1974), s. 263-268 er der beskrevet beslægtede benzoylen-ureaderivater, der besidder diuretisk, analgetisk og CNS-sedativ aktivitet, og i Annales Pharmaceutiques 25 Fran?aises 32 (1974), s* 125-132 er der beskrevet-yderligere, beslægtede benzoylen-ureaderivater, der kan have folinsyreantagonistisk aktivitet.
Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge den fore- ^ liggende opfindelse udviser aldosereduktase-inhibitorisk virkning, 30 der gør dem anvendelige som medikamenter til terapeutisk behandling af diabetiske komplikationer.
Ifølge den foreliggende opfindelse kan quinazolinderivaterne I og salte deraf fremstilles ved de fremgangsmåder, som belyses nedenfor.
Fremgangsmåde 1
3 DK 158638 B
R1 R1 Z-R4
\ ® A R*-Z-X(lll) \ N A
flY Y eller salte deraf 3 * R2 I! ' 1 eller salte deraf elie1· aalta deraf
Fremgangsmåde 2 . 4 ·, 2-R4
R1 2-R R1 I
WN γ A r3-x (v) i*V ^ «L^L n eller salte deraf Y^\ 2 H --> R2
R
IV I
siler salte deraf eller salte deraf
Fremgangsmåde 3 R^· 1 Z-R^
\ 4 (Vn+,C=A R I
W H"Z'R W iVy1
li, I . (χιό I J X
Y-NH-R3 _, „2 „2 R3
R R
XVI I
eller salte deraf eller salte deraf
Fremgangsmåde 4 4
DK 158838 B
Z-COOh
-i Z-R4 R , I
R . i a \ N A
kV γχτ N. hydrolyse 3
ΊΤ %3 _x 2 R
/ r ' sr R2 l-a l-b eller salte deraf hvor R^, R^, R^, r\ A, Y og Z er som defineret ovenfor, 5 Ra er beskyttet carboxy og X er en fraspaltelig enhed.
Udgangsforbindelserne II, IV”og XVl ved de ovenfor anførte fremgangsmåder indeholder hidtil ukendte og kendte forbindelser, og de hidtil ukendte forbindelser kan fx fremstilles ved nedenstående fremgangs-10 måder.
Fremgangsmåde A-l R1 pi
\ H R \ NH
iVvNY0 r3-nh2 (VII) fV 2 y^yr° eller salte deraf V\CONE R3 R2 Θ ' * R2 V! VI Il-a eller salte deraf el|er salte deraf
5 DK 158838 B
Fremgangsmåde A-2 1 R1 \ NH2 NH0 0( , '* (“° . ^ o»-»> - CONH-R -* „2 R2 R .
Vlll-a Vlll-b eller salte deraf eller salte deraf
Fremgangsmåde A-3 5 r1 NO ' R1 2 R3-NH2 (VII) eller salte deraf .
i xy-OH --) 2^^ Y-NH-R3
R2 7 "BT
x . XI
eller dets reaktive derivat eller salte deraf eller salte deraf
Fremgangsmåde A-4 . - : R1 R1 W/NH,
x^n°2 fY
il T Reduktion ?
X^Y-NH-R3 -> / Y'NH-R
2 R
R
XI VIII
eller salte deraf eller salte deraf
Fremgangsmåde A-5 6
DK 158838 B
R1 (1^+2^ »1 H
, » , £Cx*, 2 p2
R R
VIII 11 eller salte deraf
Fremgangsmåde B-l 5 R1 EW,mh2 R--Z-X ("I) Xynh'z_r4
il I eller salte deraf s/^L
K2 XIII Xiv eller salte deraf eller salte deraf
Fremgangsmåde B-2
O-v* **, X
CC »' ίτγf 2^^Y-NH- --» γ-Ν
O*· i o H
R
XIV lv eller salte deraf eNer salte deraf
Fremgangsmåde B-3 7
DK 158838 B
1 1 Z*R< E B R\ 1 k-Ιγ0 R'-Z-Xdll) fYNY° (I o eller salte deraf
RrT ——V /'l'
VI XV
eller salte deraf eller salte deraf
Fremgangsmåde B-4 \ i"r4 _RW nh"z'r4 Π"!0 -3 F-3 XV XIV-a eller salte deraf eller salte deraf
Fremgangsmåde C-l 1 r1 4 E W, NH, R‘-Z-X C") iW*®'*'8 pc xW eiier sa,te_deis y-™*-*3
VIII XVI
eller salte deraf eller salte deraf 8
DK 158838 B
Fremgangsmåde C-2 i EW^h-2-r4 >V"NH'Z"R' Ι,Ύ p^s,. (ix) il 1 _ kX b3 csnh-r3 CONH-R = -5 ‘ R2
R2 R
XVI-a XVI-b eller salte deraf eller salte deraf hvor R^-, R2, R^, R^, A, X, Y og Z er som defineret ovenfor.
5 I nærværende tekst beskrives detaljeret egnede eksempler på de forskellige definitioner, der ligger inden for opfindelsens område.
Udtrykket "lavere" anvendt i nærværende tekst skal, medmindre andet er anført, betegne 1-6 carbonatomer.
Egnet "halogen" kan omfatte fluor, chlor, brom, iod og lignende.
10 Egnet "lavere alkoxy" kan være ligekædet eller forgrenet såsom meth-oxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxyr hexyloxy og lignende, idet et mere foretrukket eksempel kan være ^-alkoxy, og et særligt foretrukket eksempel kan være methoxy.
15 Egnet "halogen-lavere-alkyl" kan omfatte monohalogen-lavere-alkyl (fx chlormethyl, brommethyl, chlorpropyl, etc.), dihalogen-lavere-alkyl (fx 1,2-dichlorethyl, 1,2-dibromethyl, 2,2-dichlorethyl, etc.), trihalogen-lavere-alkyl, (fx trifluormethyl, 1,2,2-trichlorethyl, etc.), idet trihalogen-alkyl· er mere foretrukket, og specielt 20 trifluormethyl foretrækkes.
Et foretrulckent eksempel på halogenphenyl er dihalogenphenyl, især dichlorphenyl.
Eksempler på phenyl- eller naphthyl-lavere-alkyl er phenyl-C^ - alkyl, naphthyl-C^ alkyl, og phenyl-C^ alkyl substitueret med én 25 eller to substituenter valgt fra gruppen bestående af halogen, 9
DK 158838 B
alkoxy, alkyl og trihalogen-C^ alkyl, især benzyl, naphthyl- methyl, 4-chlorbenzyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-di-chlorbenzyl, 4-chlor-2-fluorbenzyl, 4-brom-2-fluorbenzyl, 2-fluor-3(eller 4)iodbenzyl, 4-brom-3-chlorbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methyl-5 benzyl, 4-chlor-3-methoxy(eller 3-trifluormethyl)benzyl, 3-chlor-4-iod(eller 4-methoxy)benzyl og .3,5-bis(trifluormethyl)benzyl.
Eksempler på thienyl-lavere alkyl er thienylmethyl, thienylethyl, thienylpropyl, thienylbutyl, thienylpentyl og thienylhexyl, især thienyl-C^ alkyl, specielt thienylmethyl.
10 Eksempler på "lavere alkoxycarbonyl" er .4-alkoxycarbonyl såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl og tert.butoxycarbonyl, især ethoxycarbonyl.
En egnet "beskyttet carboxy" i fremgangsmåde 4 kan omfatte esterifi-ceret carboxy såsom lavere alkoxycarbonyl (fx methoxycarbonyl, eth-15 oxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, etc.), mono-, di- eller triphenyl-lavere alkoxycarbonyl, som kan have en nitrogruppe (fx benzyloxycarbonyl, 4-nitro-benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, tri-tyloxycarbonyl, etc.) og lignende, idet et mere foretrukket eksempel 20 kan være ^-alkoxycarbonyl, og et særlig foretrukket eksempel kan være ethoxycarbonyl.
Egnet "lavere alkylen" kan være ligekædet eller forgrenet såsom methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexa-methylen, methylmethylen, ethylethylen, propylen og lignende, idet et 25 mere foretrukket eksempel kan være ^-alkylen, og et særligt foretrukket eksempel kan være methylen og methylmethylen.
En egnet "fraspaltelig enhed" kan omfatte hydroxy og en syrerest, og et egnet eksempel på en "syrerest" kan være halogen (fx chlor, brom, iod, etc.), sulfonyloxy (fx methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, 30 toluensulfonyloxy, etc.) og lignende, idet det foretrukne eksempel kan være halogen.
10
DK 158838B
Fremgangsmåderne til fremstilling af quinazolinderivaterne I ifølge den foreliggende opfindelse beskrives detaljeret nedenfor.
1) Fremgangsmåde 1
Forbindelserne I eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte 5 forbindelsen II eller salte deraf med forbindelsen III eller salte deraf.
Egnede salte af forbindelserne II og III kan være de samme som for forbindelserne I.
Foretrukne eksempler på forbindelsen III til anvendelse i fremgangs-10 måden kan være lavere alkylester af halogen-lavere-alkansyre (fx methylchloracetat, methylbromacetat, ethylchloracetat, ethylbromace-tat, propylbromacetat, tert.butylchloracetat, ethyl-3-chlorpropionat, ethyl-3-brompropionat, ethyl-2-chlorpropionat, ethyl-2-brompropionat, etc.) lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylester af sulfonsyre (fx eth-15 oxycarbonylmethylmethansulfonat, 1-ethoxycarbonylethylmethansulfonat, ethoxycarbonylmethylbenzensulfonat, 1-ethoxycarbonylethylbenzensulfo-nat, ethoxycarbonylmethyltoluensulfonat, 1-ethoxycarbonylethyltoluen-sulfonat, etc.) og lignende.
Denne reaktion kan udføres i nærværelse af en organisk eller uorga-20 nisk base såsom alkalimetal (fx lithium, natrium, kalium, etc.), jordalkalimetal (fx calcium, etc.), alkalimetalhydrid (fx natrium-hydrid, etc.), jordalkalimetalhydrid (fx calciumhydrid, etc.), alka-1 imetalhyd-røxid (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc.}, alkalime·-talcarbonat (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.), alkalimetal-25 hydrogencarbonat (fx natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, etc.), alkalimetalalkoxid (fx natriummethoxid, natriumethoxid, kalium -tert. butoxid, etc.), alkalimetalalkansyre (fx natriumacetat, etc.), trialkylamin (fx triethylamin, etc.), pyridinforbindelse (fx pyridin, lutidin, picolin, 4-dimethylaminopyridin, etc.), quinolin og 30 lignende.
DK 158838B
11
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsnings· middel, som ikke påvirker reaktionen på ugunstig måde, såsom dichlor-methan, methanol, ethanol, propanol, pyridin, N,N-dimethylf ormamid, etc. eller en blanding deraf.
5 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan ligvis ved en temperatur i området fra afkøling til opvarmning.
2) Fremgangsmåde 2
Forbindelserne med formlen I eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen IV eller salte deraf med forbindelsen V eller 10 salte deraf.
Egnede salte af forbindelsen IV og V kan være de samme som for forbindelserne I.
Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af en organisk eller uorganisk base såsom dem, der er beskrevet i forbindelse med frem-15 gangsmåde 1.
Denne reaktion kan i hovedsagen udføres på samme måde som reaktionen ifølge fremgangsmåde 1, og fremgangsmåden og betingelserne (fx opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) er således anført i beskrivelsen af fremgangsmåde 1.
20 3) Fremgangsmåde 3
Forbindelserne med formlen I eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelserne XVI eller salte deraf med forbindelsen XII.
Egnede salte af forbindelserne XVI kan være de samme som for forbindelsen I.
25 Denne reaktion udføres sædvanligvis i nærværelse eller fravær af et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig virkning på 12
DK 158838B
reaktionen, såsom acetone, benzen, tetrahydrofuran, pyridin, N,N-dimethylformamid, dioxan, etc. eller en blanding deraf.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under temperaturbetingelser, der går fra afkøling til opvarm-5 ning.
4) Fremgangsmåde 4
Forbindelserne I-b eller salte deraf kan fremstilles ved at hydrolysere forbindelserne I-a.
Egnede salte af forbindelserne I-b kan være de samme som for forbin-10 delsen I.
Hydrolysen kan udføres i nærværelse af en base eller en syre, og en egnet base kan de være de uorganiske baser, som er anført i forbindelse med fremgangsmåde 1. En egnet syre kan være en organisk syre (fx myresyre, eddikesyre, propionsyre, trifluoreddikesyre, benzensul-15 fonsyre, p-toluensulfonsyre, etc.) og en uorganisk syre (fx saltsyre, brombrintesyre) svovlsyre, phosphorsyre, etc.).
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen ugunstigt, såsom vand, acetone, cs dichlormethan, methanol, ethanol, propanol, pyridin, N,N-dimethyl-20 formamid, etc. eller en blanding deraf, og endvidere således, at når den base eller syre, der skal anvendes i denne reaktion, er en væske, kan den yderligere anvendes som opløsningsmiddel.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under temperaturbetingelser, der går fra afkøling til opvarm-25 ning.
Fremgangsmåderne A, B og C til fremstilling af de hidtil ukendte udgangsforbindelser II, IV, XVI og deres mellemproduktforbindelser beskrives detaljeret nedenfor.
13
DK 158838 B
1) Fremgangsmåde A-l)
Forbindelsen VIII-a eller salte deraf kan fremstilles ved at omsatte forbindelsen VI eller salte deraf med forbindelser VII eller salte deraf.
5 Egnede salte af forbindelsen VIII-a kan være salte, som er dannet med en base, såsom saltene af forbindelserne I, salte dannet med en syre såsom et uorganisk syreadditionssalt (fx hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat, etc.), et organisk syreadditionssalt (fx formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, methansulfonat, benzensulfo-10 nat, toluensulfonat, etc.).
Egnede salte af forbindelsen VI kan være de samme som for forbindelsen I.
Egnede salte af forbindelsen VII kan være syreadditionssalte som eksemplificeret for forbindelsen VIII-a.
15 Denne reaktion udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen ugunstigt, såsom acetone, benzen, tetrahydrofuran, pyridin, N,N-dimethylformamid, etc. eller en blanding deraf.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan-20 ligvis under temperaturbetingelser, der går fra afkøling til opvarmning.
2) Fremgangsmåde A-2)
Forbindelsen VIII-b eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen VIII-a eller salte deraf med forbindelsen IX .
25 Egnede salte af forbindelsen VIII-b kan være de samme som saltene for forbindelsen VIII-a.
14
DK 158838B
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen ugunstigt, såsom dichlormethan, methanol, ethanol, propanol, pyridin, N,N-dimethylformamid, dioxan, etc. eller en blanding deraf.
5 Reaktions temperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan ligvis under temperaturbetingelser, der går fra afkøling til opvarmning.
3) Fremgangsmåde A-3)
Forbindelsen XI eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte for-10 bindeisen X eller dens reaktive derivat eller salte deraf med forbindelsen VII eller salte deraf.
Egnede reaktive derivater af forbindelsen X kan omfatte et syrehalo-genid såsom syrechlorid, syrebromid, etc., syrearihydrid såsom et blandet syreanhydrid med en syre (fx phosphorsyre, dialkylphosphor-15 syrling, svovlsyrling, svovlsyre, alkylcarbonat, aliphatisk carboxylsyre, aromatisk carboxylsyre, etc.), et aktiveret syreamid med en heterocyclisk forbindelse (fx imidazol, triazol, etc.), en aktiveret ester (fx cya^omethylester, 2,4-dinitrophenylester, etc.), og lignende, idet et foretrukket eksempel kan være syrehalogenid og et aktive-20 ret syreamid med én af de ovennævnte heterocycliske forbindelser, og idet et særligt foretrukket eksempel kan være syrechlorid og et aktiveret syreamid?· med imidazol".
Egnede salte af forbindelserne XI og X kan være de samme som for forbindelserne I.
25 Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk eller organisk base såsom et alkalimetalhydroxid (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc.), et alkalimetalcarbonat (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.), et alkalimetalhydrogencarbonat (fx natrium-hydro gencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, etc.), tri-lavere alkylamin 30 (fx trimethylamin, triethylamin, etc.), pyridin eller dens derivater (fx picolin, lutidin, 4-dimethylaminopyridin, etc.) og lignende.
15
DK 158838 B
Når forbindelsen X anvendes i form af fri syre eller salt deraf i denne reaktion, udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et konventionelt kondenseringsmiddel såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-ethyl-N'-(3-dimethyl-5 aminopropyl)carbodiimid, thionylchlorid, oxalylchlorid, lavere al-koxycarbonylhalogenid (fx ethylchlorformiat, isobutylchlorformiat, etc.)» 1-(p-chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol og lignende .
Denne reaktion udføres endvidere sædvanligvis i et konventionelt 10 opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen ugunstigt, såsom acetone, dichlormethan, chloroform, pyridin, N,N-dimethylformamid, etc. eller en blanding deraf. Hvis den base eller det kondenserings-middel, der skal anvendes, er en væske, kan disse endvidere anvendes som opløsningsmidler.
15 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under temperaturbetingelser, der går fra afkøling til opvarmning.
4) Fremgangsmåde A-4
Forbindelsen VIII eller salte deraf kan fremstilles ved reduktion af 20 forbindelsen XI eller salte deraf.
Egnede salte af forbindelsen VIII kan være de samme som for forbindelsen VIII-a.
Reduktionen af forbindelsen XI kan udføres ved en konventionel fremgangsmåde, fx ved anvendelse af et reduktionsmiddel såsom lithiumalu-25 miniumhydrid, stannochlorid, etc.; ved kemisk reduktion under anvendelse af metal (fx zink, jern, kobber, etc.) og syre (fx saltsyre, svovlsyre, eddikesyre, etc.), eller ved katalytisk reduktion. Katalytisk reduktion udføres sædvanligvis i nærværelse af en konventionel katalysator såsom Raney-nikkel, palladium, platin, rhodium, kobber og 30 lignende.
DK 158838 B
16
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen ugunstigt, såsom vand, alkohol (fx methanol, ethanol, etc.), pyridin, N,N-dimethylformamid, etc. eller en blanding deraf, og hvis den syre, der skal anvendes i den kemiske 5 reduktion, endvidere er en væske, kan denne også anvendes som opløsningsmiddel .
Reaktions temperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan--ligvis under temperaturbetingelser, der går fra afkøling til opvarmning.
10 5) Fremgangsmåde A-5 og fremgangsmåde B-2
Forbindelserne II og IV eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelserne VII! eller XIV eller salte deraf med forbindelsen XII.
Egnede salte af forbindelsen XIV kan være de samme for forbindelsen 15 VIII-a.
Reaktionen udføres sædvanligvis i nærværelse eller fravær af et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen ugunstigt, såsom acetone, benzen, tetrahydrofuran, pyridin, N,N-dimethylform-amid, dioxan, etc., eller en blanding deraf.
20 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan ligvis under temperaturbetingelser, der går fra afkøling til opvarmning.
6) Fremgangsmåde B-l
Forbindelsen XIV eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte 25 forbindelsen XIII eller salte deraf med forbindelsen III eller salte deraf.
17
DK 158838 B
Egnede salte af forbindelserne XIII kan være de samme som for forbindelsen VIII-a.
Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af en organisk eller uorganisk base såsom dem, der er nævnt i forbindelse med fremgangs-5 måde 1.
Denne reaktion kan i hovedsagen udføres på samme måde som for fremgangsmåde 1, og reaktionsfremgangsmåden og -betingelserne (fx opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) er således anført i forbindelse med fremgangsmåde 1.
10 7) Fremgangsmåde B-3
Forbindelsen XV eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen VI eller salte deraf med forbindelsen III eller salte deraf.
Egnede salte af forbindelsen XV kan være de samme som for forbindel- 15 seme I.
Denne reaktion kan i hovedsagen udføres på samme måde som for fremgangsmåde 1, og reaktionsfremgangsmåden og -betingelserne (fx opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) er derfor som anført i forbindelse med fremgangsmåde 1.
20 Reaktionsproduktet af denne fremgangsmåde kan anvendes i den næste fremgangsmåde med eller uden isolering og/eller oprensning.
8) Fremgangsmåde B-4
Forbindelsen XIV-a eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen XV eller salte deraf med NH3.
25 Egnede salte af forbindelsen XIV-a kan være de samme som for forbindelsen XIV.
DK 158838 B
18
Denne reaktion kan udføres i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke påvirker reaktionen ugunstigt, såsom vand, methanol, ethanol, propanol, pyridin, N,N-dimethylformamid, toluen, dioxan, etc., eller en blanding deraf.
5 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under temperaturbetingelser, der går fra afkøling til opvarmning.
9) Fremgangsmåde C-l
Forbindelsen XVI eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte 10 forbindelsen VIII eller salte deraf med forbindelsen III eller salte deraf.
Denne reaktion kan i hovedsagen udføres på samme måde som for fremgangsmåde 1, og reaktionsfremgangsmåden og -betingelserne (fx opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) er som anført i forbin-15 delse med fremgangsmåde 1.
10) Fremgangsmåde C-2
Forbindelsen XVI-b eller salte deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen XVI-a eller salte deraf med forbindelsen IX.
Egnede salte af forbindelserne XVI-a og XVI-b kan være de samme som 20 for forbindelsen XVI.
Reaktionen kan i hovedsagen udføres på samme måde som ved fremgangsmåde A-2, og reaktionsfremgangsmåden og -betingelserne (fx opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) er derfor som anført i forbindelse med fremgangsmåde A-2.
25 De forbindelser, der opnås i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder 1-4 og fremgangsmåde A, B og C, kan isoleres og oprenses på konventionel 19
DK 158838 B
måde, fx ved ekstraktion, præcipitation, fraktioneret chromatografi, fraktioneret krystallisation, omkrystallisation, og lignende.
De således fremstillede slutforbindelser I kan, hvis det ønskes, omdannes til farmaceutisk acceptable salte ved konventionelle metoder.
5 Som nævnt foroven har quinazolinderivateme I og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge opfindelsen vist sig at have aldoseredukta-se-inhibitorisk virkning, og de er nyttige fx som medikamenter til terapeutisk behandling af diabetiske komplikationer såsom mangelfuld heling af corneasår, cataract, neuropati, retinopati, nephropati, 10 især cataract og neuropati.
Værdierne for den aldos ereduktase-inhib itoriske virkning hos nogle repræsentanter for quinazolinderivateme I er anført nedenfor.
A) In vitro-test 1) Enzymatisk assaymetode 15 0,5 M phosphatpuffer (pH 6,2) 0,1 ml 2,0 M lithiumsulfat 0,2 ml
Den ifølge den foreliggende opfindelse nedenfor nævnte forbindelse 3) 0,1 ml (opløst i fysiologisk saltvandsopløsning) 20 Enzymopløsning [aldosereduktase-opløsning fremstillet som beskrevet nedenfor 2)] 0,5 ml 60 mM D,L-glycerolaldehyd 0,05 ml 2,5 mM nicotinamid-adenin- dinucleotidphosphat (reduceret form) 0,05 ml 25 (NADPH)
De ovenfor nævnte reaktanter blev blandet og omsat ved 35°C i 2 minutter, og formindskelsen af NADPH-mængde blev målt med "Automic Reaction Rate Analyzer Model LKB-8600" (varemærke, fremstillet af LKB Producter A.B.). Som enhed blev anvendt den enzymaktivitet, som 30 bevirkede en absorbansændring på 0,001 pr. minut.
DK 158838 B
20 2) Fremgangsmåde til fremstilling af en enzymopløsning
Kaninøjne blev udskrællet, og linserne blev indsamlet. Linserne blev homogeniseret med 3 volumener destilleret vand ved 4°C (alle efterfølgende procedurer blev også udført ved 4°C) og centrifugeret ved 5 10.000 x g i 60 minutter. Supernatanten blev dialyseret mod 2 liter 0,05M saltvandsopløsning, og den dialyserede opløsning blev anvendt som enzymopløsning.
3) Testforbindelser 1) 2-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazo- 10 lin-1-yl]eddikesyre (i det følgende betegnet som forbindelse A) 2) 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-1-yl]eddikesyre (i det følgende betegnet som forbindelse B) 15 3) 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2,4- dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre (i det følgende betegnet som forbindelse C) 4) 2-[3-(4-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-1-yl]eddikesyre (i det følgende betegnet som forbindelse 20 D) 5) 2-[7-brom-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre (i det følgende betegnet som forbindelse E). .
4) Testresultater 25 Resultaterne vises i nedenstående tabel.
DK 158838B
21
Hver IC,-q-værdi (M) betegner den koncentration af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse, ved hvilken 50% af aldosereduktase-aktiviteten inhiberes.
Testforbindelser IC^-Værdi (M) 5 _
Forbindelse A 5,4 x 10
Forbindelse B 4,8 x 10
Forbindelse C 5,4 x 10"^
Forbindelse D 5,3 x 10"^ 10 Forbindelse E 3,1 x 10'® B) In vivo-test
Ihhibitorisk virkning af medikamenter på sorbitols akkumulation i nervus ischiadicus 15 1) Testmetode
Sprague-Dawley-hanrotter (6 uger gamle) blev holdt fastende i 24 timer og derpå gjort diabetiske ved intraperitoneal injektion (2 ml/kg) af streptozotocin (75 mg/kg) opløst i 2 mM citratpuffer (pH 4,5).
Syv dage efter streptozotocin-injektion blev blodglucoseværdier målt 20 på blod udtaget fra halevenen. Rotter med blodglucoseværdier på >300 mg/dl blev anvendt som dyr, der var gjort diabetiske ved streptozotocin- induktion.
Diabetiske dyr blev randomiseret opdelt i 2 grupper (gruppe A og B).
Medikamentet blev suspenderet i 0,5%'s vandig methylcelluloseopløs-25 ning og indgivet peroralt til hver rotte i gruppe A én gang daglig i 5 dage (I det følgende betegnet som medikamentbehandlede diabetiske rotter).
22 DK 158838 B
Hver rotte i gruppe B og hver normalrotte fik indgivet bæreren (0,5%'s vandig methylcelluloseopløsning) (i det følgende betegnet som henholdsvis ubehandlede diabetiske rotter og kontrolrotter).
6 timer efter den sidste indgift af medikament eller bærer blev dyre-5 ne aflivet, og sorbitolindholdet i nervus ischiadicus blev analyseret. Medikamentets inhibitoriske effekt (X) på sorbitolakkumulation i nervus ischiadicus blev beregnet på følgende måde:
S - SD
I (%) = (-) x 100
10 S - N
I Inhibitorisk procent.
S Sorbitolindhold i nervous ischiaticus hos ubehandlede diabeti ske rotter.
Sj) Sorbitolindhold, i nervus ischiadicus· hos medikamentbehandlede 15 diabetiske rotter N Sorbitolindhold i nervus ischiadicus hos kontrolrotter 2) Testforbindelser
1 Forbindelse D
2 Forbindelse E
20 3 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di- oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre (i det følgende betegnet som forbindelse F) 3) Testresultater
Testforbindelser Dosering (mg/kg) I (%) 25 (medikamenter)
Forbindelse D 32 101
Forbindelse E 32 103
Forbindelse F 32 99 30 _ 23
DK 158838 B
Det farmaceutiske præparat tilvejebringes i forskellige former såsom faste præparater, halvfaste præparater og flydende præparater, som indeholder de aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, dvs. forbindelserne I eller farmaceutisk acceptable salte deraf, sam-5 men med en organisk eller uorganisk bærer og/eller en excipiens, som er egnet til ekstern, intern eller lokal indgift. Denne aktive forbindelse anvendes i kombination med uskadelige og farmakologisk acceptable hjælpekomponenter, hvilket tilvejebringer egnede doserings-former såsom tabletter, pellets, kapsler, suppositorier, opløsninger, 10 emulsioner, suspensioner, etc. Eksempler på hjælpekomponenter omfatter sådanne, som effektivt kan anvendes til fremstilling af faste, halvfaste eller flydende præparater, fx vand, glucose, lactose, gelatine, mannitol, stivelsespasta, magnesiumtrisilicat, majsstivelse, keratin, kolloidt siliciumdioxid, kartoffelstivelse, urea, etc. End-15 videre kan der som hjælpestoffer inkorporeres stabilisatorer, fyldstoffer, farvestoffer og duftstoffer. De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan endvidere indeholde konserveringsmidler, således at den aktive forbindelses virkning kan bevares. Disse præparater bør indeholde den aktive forbindelse i en 20 mængde, som er tilstrækkelig til opnåelse af de ønskede terapeutiske virkninger over for den pågældende sygdoms øjeblikkelige eller fremadskridende tilstand.
Når de farmaceutiske præparater anvendes til mennesker, indgives de fortrinsvis intravenøst, intramuskulært eller peroralt. Den effektive 25 dosis af hver aktiv forbindelse afhænger af den behandlede patients alder og/eller symptomer. De farmaceutiske præparater indeholder imidlertid sædvanligvis ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg eller 1000 mg af den aktive forbindelse pr. enhedsdoseringsform, og de indgives til mennesker eller dyr i en daglig dosis på 0,1-100 mg pr.
30 kg legemsvægt.
De følgende fremstillinger og eksempler belyser den foreliggende opfindelse nærmere.
FREMSTILLING 1 24
DK 158838 B
1) En blanding af 2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (20 g) og 3,4-di-chlorbenzylamin (16,4 ml) i benzen (200 ml) blev kogt under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet under 5 reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som blev omkrystalliseret af n-hexan-ethylacetat (1:2), hvilket gav 2-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)-benzamid (30,5 g).
IR-Spektrum (Nujol) i/ = 3450, 3350, 3300, 1620 cm-1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): 5 (ppm) =3,30 (2H, bred, s), 4,30 (2H, d, 10 J=7Hz), 6,00-7,70 (7H, m), 8,70 (IH, t, J=7Hz).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som fremstilling 1-1).
2) 2-Amino-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)benzamid, smeltepunkt 117-117,5°C.
IR-Spektrum (Nujol): u = 3470, 3350, 3270, 1765, 1730, 1610, 1585, ΒΪ3Χ 15 1540 cm'1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 4,40 (2H, d, J=6Hz), 6,39 (2H, bred s), 6,4-6,8 (2H, m), 7,0-7,8 (5H, m), 8,70 (IH, t, J=6Hz).
FREMSTILLING 2
En blanding af 2-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)benzamid (3,5 g) og phos-20 phorpentasulfid (4,74 g) i dioxan (56 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vandigt natrium-hydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret. Afdampning af opløsningsmidlet gav en remanens, som blev chromatograferet på silicagel. Eluering med chloroform 25 efterfulgt af omkrystallisation af isopropylether gav 2-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)benzencarbothioamid (1,56 g), smeltepunkt 89-91°C.
IR-Spektrum (Nujol): ^max = 3370, 1605 cm'1.
FREMSTILLING 3 25
DK 158838 B
1) Til en opløsning af 3,4-dichlorbenzylamin (3,97 g) og triethylarain (3,5 ml) i chloroform (80 ml) blev under omrøring sat en opløsning af 2-nitrobenzensulfonylchlorid (5 g) i chloroform (20 ml) ved 0°C, og 5 blandingen blev omrørt i 30 minutter ved den nævnte temperatur.
Reaktionsblandingen blev vasket successivt med fortyndet saltsyre og vand og derpå tørret. Afdampning af opløsningsmidlet gav N-(3,4-di-chlorbenzyl)-2-nitrobenzensulfonamid (6,87 g).
IR-Spektrum (Nujol): y = 3300, 1530, 1160 crn"^·.
10 NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) =4,23 (2H, d, J=5Hz), 7,15-8,03 (7H, m), 8,67 (IH, t, J=5Hz).
Den følgende forbindelse blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 3-1).
2) N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid 15 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 3300, 1640, 1610 cm"^-.
NMR-Spektrum (DMSO): 6 (ppm) = 3,95 (3H, s), 4,39 (2H, d, J=6Hz), 7,13-7,63 (6H, m), 9,22 (IH, t, J=6Hz).
FREMSTILLING 4 1) En blanding af N-(3,4-dichlorbenzyl)-2-nitrobenzensulfonamid (4 g) 20 og jern (2 g) i eddikesyre (30 ml) blev omrørt ved 1006C i 45 minutter. Efter afkøling blev jernet frafiltreret. Filtratet blev gjort basisk med fortyndet vandigt natriumhydroxid og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret og inddampet. Omkrystallisation af ethylether gav 2-amino-N-(3,4-dichlorbenzyl)ben-25 zensulfonamid (3,40 g).
IR-Spektrum (Nujol): 3500, 3380, 3290, 1615 cnf1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) =3,99 (2H, s), 5,88 (2H, bred s), 6,44-7,54 (7H, m), 8,12 (IH, bred s).
DK 158838 B
26
Den følgende forbindelse blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 4-1).
2) 2-Amino-N-(4-brom-2-fluorbenzyl) -3-methoxybenzamid IR-Spektrum (Nujol): »/ = 3500, 3380, 3300, 1630, 1600 cm-1.
5 NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 3,82 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=6Hz), 6,12 (2H, bred s), 6,52-7,57 (6H, m), 8,72 (IH, t, J-6Hz).
FREMSTILLING 5 1) En blanding af 2-amino-N-3,4-dichlorbenzylbenzamid (0,295 g) og N,N'-carbonyldiimidazol (0,18 g) i benzen (3 ml) blev kogt under 10 tilbagesvaling i 15 minutter. Efter afkøling blev de dannede krystaller opsamlet og vasket med ethanol, hvilket gav 3-(3,4-dichlorben-zyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin (0,25 g), smeltepunkt 274-275°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1710, 1660 cm"^.
15 NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 5,07 (2H, s), 7,10-8,07 (7H, m), 11.50 (IH, bred s).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 5-1).
2) 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin, 20 smeltepunkt 251-252°C. . ....
IR-Spektrum (Nujol): ^max - 1720, 1660 cm"^.
NMR-Spektrum (DMS0-d5): δ (ppm) - 5,15 (2H, s), 8,70-8,0 (7H, m), 11.50 (IH,..bred s).
3) 3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4-thioxoquinazolin, 25 smeltepunkt 287-288°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmav - 1690, 1590 cm"*·.
27
DK 158838 B
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =5,73 (2H, s), 7,13-8,50 (7H, m), 12,03 (IH, bred s).
4) 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2,4-benzothiadiazin- I, 1- dioxid 5 IR-Spektrum (Nujol): = 1695, 1600 cm'^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 5,00 (2H, s), 7,18-7,95 (7H, m), II, 53 (IH, bred s).
5) 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin.
10 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1720, 1660 cm'^-.
FREMSTILLING 6 1) En blanding af 2-aminobenzamid (100 g), ethylbromacetat (97,74 ml) og kaliumcarbonat (253,78 g) i N,N-dimethylformamid (400 ml) blev omrørt ved 60°C i 4,5 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen 15 hældt i isvand (2 liter), og de dannede krystaller blev opsamlet ved filtrering. Det således opnåede produkt blev oprenset ved omkrystallisation af ethanol, hvilket gav ethyl N-(2-carbamoylphenyl)aminoace-tat (123,93 g), smeltepunkt 147-148°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3380, 3180, 1740, 1635, 1615 cm-^.
IQåX
20 NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,02 (2H, s), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 6,48-6,68 (2H, m), 7,11-7,68 (4H, m).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 6-1).
2) Ethyl N-(2-carbamoyl-5-methoxyphenyl)aminoacetat.
25 IR-Spektrum (Nujol): = 3420, 3390, 3320, 3240, 1725, 1655, 1625 cm'1.
28
DK 158838 B
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, d, J=5Hz), 4,12 (2H, q, J=»7Hz), 6,00 (IH, dd, J=2, 8Hz), 6,22 (IH, d, J=2Hz), 7,23 (2H, bred s), 7,57 (IH, d, J=8Hz), 8,73 (IH, t, J-5Hz).
5 3) Ethyl N-(2-carbamoyl-4-methoxyphenyl)aminoacetat, smeltepunkt 108- 110°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 3375, 3200, 1720, 1645, 1600, 1510 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 3,92-4,28 (4H, m), 6,53 (IH, d, J=6Hz), 6,97 (IH, dd, J-2, 6Hz), 7,23 10 (IH, d, J=2Hz), 7,98 (2H, m).
4) Ethyl N-(2-carbamoyl-5-chlorphenyl)aminoacetat.
IR-Spektrum (Nujol): i/ γ = 3420, 1730, 1670, 1645, 1610 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,08 (IH, d, J=9Hz), 4,82 (IH, d, J=9Hz), 6,50-8,60 (6H, m).
15 5) Ethyl N-(2-carbamoyl-4-chlorphenyl)aminoacetat, smeltepunkt 139- 140°G.
IR-Spektrum (Nujol): u = 3400, 3225, 1720, 1650, 1615 cm"1.
max NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 1,28 (3H, t, J=7Hz),( 3,93 (2H, d, J=6Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,05 (2H, bred s), 6,47 (IH, d, J«=9Hz), 20 7,24 (IH, dd, J=2, 9Hz), 7,40 (IH, d, J=2Hz), 8,17 (IH, t, J-6Hz).
6) Ethyl N-(2-carbamoyl-3-chlorphenyl)aminoaeetat, smeltepunkt 151-154°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3370, 3180, 1750, 1645, 1615 cm-1.
7) Éthyl N-(2-carbamoyl-3-methoxyphenyl)aminoacetat, smeltepunkt 138- 25 140°C.
IR-Spektrum (Nujol): %ax = 3425, 3310, 3180, 1735, 1630, 1605, 1590 cm'1.
FREMSTILLING 7 29
DK 158838 B
1) En blanding af ethyl N-(2-carbamoylphenyl)aminoacetat (54 g) og N,N'-carbonyldiimidazol (78,8 g) blev omrørt ved 130°C i 40 minutter.
Efter afkøling blev krystallerne opsamlet ved filtrering og vasket 5 med ethanol, hvilket gav ethyl 2-(l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl)acetat (54,96 g), smeltepunkt 249-250°C.
IR-Spektrum (Nujol): v - 3170, 3050, 1740, 1705, 1685, 1605 cm"1. NMR-Spektrum (DMSO-dg): 5 (ppm) = 1,24 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,91 (2H, s), 7,13-8,10 (4H, m).
10 De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 7-1).
2) Ethyl 2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2,4-dioxoquinazolin-l-yl)-acetat IR-Spektrum (Nujol): v = 3150, 1730, 1710, 1695, 1610 cm-1.
15 NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 6,77 (IH, dd, J=2, 8Hz), 6,93 (IH, d, J=2Hz), 7,97 (IH, d, J=8Hz).
3) Ethyl 2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2,4-dioxoquinazolin-l-yl)-acetat, smeltepunkt 260-261°C.
20 IR-Spektrum (Nujol): = 3175, 3050, 1740, 1705, 1670, 1480 cnT*-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (3H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,88 (2H, s), 7,32 (2H, m), 7,47 (IH, m), 11,73 (IH, bred s).
4) Ethyl 2-(6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl)ace-25 tat, smeltepunkt 251-252°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmayi = 1735, 1700 (sh), 1690, 1610 cm'^-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) = 1,60 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q,
DK 158838B
30 J=7Hz), 4,90 (2H, s), 7,42 (IH, d, J=9Hz), 7,78 (IH, dd, J=3, 9Hz), 7,95 (IH, d, J=3Hz), 11,90 (IH, bred s).
5) Ethyl 2-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl)acetat, smeltepunkt 233-235°G.
5 IR-Spektrum (Nujol): t>mav = 1735, 1720, 1690, 1590, 1580 cm'^-.
6) Ethyl 2-(1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2,4-dioxoquinazolin-1-yl)-acetat, smeltepunkt 258-260°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3175, 1740, 1700, 1680, 1600, 1590 (skul-der) cm".
10 FREMSTILLING 8
Ethyl N-(2-carbamoyl-5-chlorphenyl)aminoacetat (357 g) og N,N'-carbonyldiimidazol (451 g) blev opløst i 1,4-dioxan (1,5 #), og 1,4-dioxan blev koncentreret til ca·. 0,5 # ved destillation. Den dannede blanding blev omrørt ved 150°C i 30 minutter. Efter afkøling blev de 15 præcipiterede krystaller opsamlet ved filtrering og vasket med ethanol, hvilket gav ethyl 2-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl^acetat (353 g).
IR-Spektrum (Nujol): v = 3200, 3070, 1740, 1710, 1690, 1605, 1580 cm-1.
20 NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 7,32 (IH, dd, J-2, 8Hz), 7,55 (IH, d, J~2Hz), 8,00 (IH, d, J=8Hz).
r FREMSTILLING 9
En blanding af 2-benzyloxycarbonylamino-4-chlorbenzoesyre (564 g) og 25 phosphortribromid (1,5 kg) i diethylether (9 #) blev kogt under tilbagesvaling i 40 timer og henstod ved stuetemperatur i 5 dage. De dannede præcipitater blev opsamlet ved filtrering og vasket succes- 31
DK 15 8 8 3 8 B
sivt med diethylether (5 #) og ethanol (3 #), hvilket gav 7-chlor-2H-3,1-benzoxazin-2,4(IH)dion (335 g), smeltepunkt 282-283°C (sønderdeling) .
IR-Spektrum (Nujol): ^max = 3175, 1740 (bred), 1710, 1615 cm"l.
5 NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) =7,15 (IH, d, J=l,5Hz), 7,30 (IH, dd, J=1,5, 5Hz), 7,93 (IH, d, J=5Hz), 11,83 (IH, s).
FREMSTILLING 10
Til en suspension af 4,6-dichlorindolin-2,3-dion (5,95 g) i eddikesyre (95 ml) blev under omrøring sat chromtrioxid (16 g) over en 10 periode på 15 minutter ved 60°C, og blandingen blev omrørt ved 70-75°C i 1 time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hsldt i vand (360 ml), og de dannede præcipitater blev opsamlet ved filtrering.
Filtratet blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en remanens, 15 som blev forenet med præcipitaterne. Omkrystallisation af isopropyl-ether gav 5,7-dichlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)dion (2,85 g), smeltepunkt 267-268°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3225, 3200, 3100, 3075, 1790, 1775, 1705, måx 1610, 1585 cm'1.
20 NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 7,09 (IH, d, J=l,2Hz), 7,48 (IH, d, J=l,2Hz).
FREMSTILLING 11
En blanding af 7-chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)dion (18,4 g) og 4-brom-2-fluorbenzylamin (26 g) i tetrahydrofuran (200 ml) blev kogt 25 under tilbagesvaling i 15 minutter. Efter afkøling blev tetrahydrofuran afdampet, hvilket gav en remanens. Omkrystallisation af isopro-pylether gav 2-amino-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-chlorbenzamid (26,6 g), smeltepunkt 119,5“C.
DK 158838 B
32 IR-Spektrum (Nujol): i/ γ — 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm'^.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 4,4 (2H, d, J=5,6Hz), 6,5-6,8 (4H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 8,8 (IH, t, J=5,6Hz).
FREMSTILLING 12 5 1) Til en opløsning af 4-brom-2-fluorbenzylamin (2,3 g) og triethyl- amin (1,55 ml) i chloroform (40 ml) blev dråbevis tinder omrøring sat en opløsning af 4-brom-2-nitrobenzoylchlorid (2,69 g) i chloroform (10 ml) ved 0eC, og blandingen blev omrørt ved den nævnte temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev vasket successivt med fortyndet 10 vandig saltsyre og vand og derpå tørret. Afdampning af opløsningsmidlet efterfulgt af omkrystallisation af diethylether gav 4-brom-2-fluorbenzyl)-2-nitrobenzamid (3,60 g), smeltepunkt 192-193°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3275, 1650, 1605, 1555, 1535, 1485 cm*1. NMR-Spektrum (DMSO-dg): 5 (ppm) =4,42 (2H, d, J=5,7Hz), 7,39-7,62 15 (4H, m), 8,02 (IH, dd, J=l,9, 8,2Hz), 8,28 (IH, d, J=l,9Hz), 9,29 (IH, t, J=5,7Hz).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 12-1).
2) N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-iod-2-nitrobenzamid, smeltepunkt 204-20 205°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3270, 1645, 1580, 1570, 1535, 1485 cm’1.
HlclX
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) =4,42 (2H, d, J=6Hz), 7,34-7,58 (4H, m), 8,17 (IH, d, J=l,3, 8Hz), 8,36 (IH, d, J=l,3Hz), 9,26 (IH, t, J=5,8Hz).
25 3) N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-nitrobenzamid, smeltepunkt 157- 159°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 3250, 1620, 1540, 1360 cm-1.
max NMR-Spektrum (CDC13): 8 (ppm) = 4,62 (2H, d, J=5,9Hz), 6,24 (IH, bred s), 7,24-7,78 (6H, m).
33
DK 158838 B
4) N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-chlor-2-nitrobenzamid.
IR-Spektrum (Nujol); v = 3300, 1645, 1610, 1540, 1360 cm·1.
5) N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3-chlor-2-nitrobenzamid, smeltepunkt 198-200°C.
5 IR-Spektrum (Nujol); vna^ = 3260, 1635 cm-1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 4,43 (2H, d, J=6Hz), 7,23-8,07 (6H, m), 9,50 (IH, t, J=6Hz).
6) 4-Chlor-N-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-nitrobenzamid, smeltepunkt 151-152°C.
10 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 3260, 1640, 1600, 1550, 1530 cm'1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) - 4,55 (2H, d, J=6Hz), 7,52-8,08 (5H, m), 8,17 (IH, d, J=2Hz), 9,33 (IH, t, J=6Hz).
7) N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzamid, smeltepunkt 174-175°C.
15 IR-Spektrum (rent): v = 1640, 1530, 1400, 1360, 1320, 1120 cm·1.
max 8) 4-Fluor-N-(2-fluor-4-iodbenzyl)-2-nitrobenzamid.
IR-Spektrum (Nujol): y - 3250, 3050, 1640, 1620, 1605, 1535, 1360 cm'1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) = 4,4 (2H, d, J=5,6Hz), 7,2 (IH, dd, 20 J=8, 8Hz), 7,6-7,8 (5H, m), 8,0 (IH, dd, J=l,8, 8,6Hz), 9,3 (IH, t, J=5,6Hz).
9) N-(2-Fluor-4-iodbenzyl)-4-iod-2-nitrobenzamid, smeltepunkt 213-214°C.
IR-Spektrum (Nujol); y = 3270, 3080, 1650, 1540, 1360, 860 cm'1.
DK 158838 B
34 NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) =9,29 (IH, t, J=5,8Hz), 8,36-7,18 (6H, m), 4,41 (2H, d, J=5,8Hz).
FREMSTILLING 13
En blanding af 4-brom-2-nitrobenzoesyre (3,0 g) og N,N'-carbonyldi-5 imidazol (2,37 g) i tetrahydrofuran (30 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Til denne blanding blev sat en opløsning af 2-fluor-4-iodbenzylamin (3,37 g) i tetrahydrofuran (10 ml), og den dannede blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev hældt i en blanding af ethylacetat og 0,5N salt-10 syre. Den organiske fase blev fraskilt, successivt vasket med vand, vandigt natriumhydrogencarbonat, vand og mættet vandigt natriumchlo-rid og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og den krystallinske remanens blev omkrystalliseret af en blanding af ethylacetat og hexan, hvilket gav 4-brom-N-(2-fluor-15 4-iodbenzyl)-2-nitrobenzamid (4,88 g), smeltepunkt 139-140°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmfrx — 3260, 1645 cm-^.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) =4,43 (2H, d, J=5,6Hz), 7,23 (IH, t, J=8Hz), 7,58-7,*67 (3H, m), 8,03 (IH, dd, J=2,8Hz), 8,28 (IH, d, J=2Hz), 9,28 (IH, t, J=5,5Hz).
20 FREMSTILLING 14 1) En blanding af 4-brom-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-2-nitrobenzamid (3,4 g) og jern (1,45 g) i eddikesyre (66 ml) blev omrørt. ved 100°C .i , 30 minutter. Efter afkøling blev jernet frafiltreret. Filtratet blev inddampet, hvilket gav en remanens, som blev gjort basisk med vandigt 25 IN natriumhydroxid og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret. Fjernelse a-f opløsningsmidlet gav 2 - amino - 4-brom-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)benzamid (3,10 g), smeltepunkt 143-144°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3460, 3350, 3260, 1630, 1610, 1580, 1535, ni fix 30 1485 cm-1.
35
DK 158838 B
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) - 4,39 (2H, d, J=6Hz), 6,64 (IH, d, J=1,5Hz), 6,68 (2H, s), 6,92 (IH, d, J=l,5Hz), 7,25-7,54 (4H, m), 8,85 (IH, t, J=5,8Hz).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som 5 beskrevet i forbindelse med fremstilling 14-1).
2) 2-Amino-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-iodbenzamid, smeltepunkt 180eC.
IR-Spektrum (Nujol): umav = 3450, 3350, 3275, 1635, 1605, 1570, 1535 cm" *·.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) = 4,39 (2H, d, J=6Hz), 6,58 (2H, s), 10 6,84 (IH, d, J=8Hz), 7,13 (IH, s), 7,25-7,54 (4H, m), 8,84 (IH, t, J=6Hz).
3) 2-Amino-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-chlorbenzamid.
IR-Spektrum (Nujol): u = 3460, 3350, 3260, 1625, 1605 cm-1.
4) 2-Amino-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-3-chlorbenzamid, smeltepunkt 170- 15 171°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 3480, 3375, 3290, 1625, 1605 cm'^-.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) = 4,43 (2H, d, J=6Hz), 6,50 (2H, bred s), 6,57-7,70 (6H, m), 8,97 (IH, t, J=6Hz).
5) 2-Amino-4-chlor-N-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]benzamid, 20 smeltepunkt 122-125°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3450, 3300, 1630, 1580, 1525, 1480 cm'1. NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) = 4,48 (2H, d, J=6Hz), 6,43-6,93 (4H, m), 7,47-7,90 (4H, m), 8,87 (IH, t, J=6Hz).
6) 2-Amino-4-brom-N-(2-fluor-4-iodbenzyl)benzamid, smeltepunkt 111- 25 112°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3400, 3300, 3270, 1630 cm” 36
DK 158838 B
NMR-Spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 4,43 (2H, d, J=5,5Hz), 7,24 (IH, t, J=8Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 8,16 (IH, dd, J=2,8Hz), 8,28 (IH, d, J=2Hz), 9,28 (IH, t, J=5,5Hz).
7) 2-Amino-4-fluor-N-(2-fluor-4-iodbenzyl)benzamid.
5 IR-Spektrum (Nujol): = 3460, 3350, 3260, 1630, 1600 cm'^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 4,4 (2H, d, J=5,5Hz), 6,3-6,5 (2H, m), 6,8 (2H, s), 7,1 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 8,8 (IH, t, J=5,5Hz).
FREMSTILLING 15 10 1) En opløsning af N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-nitrobenzamid (4,79 g) og stannochlorid (12,24 g) i ethanol (26 ml) blev omrørt ved 70-80°C i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt i iskoldt vand og neutraliseret med vandigt mættet natriumhydrogencarbonat. De dannede præcipitater blev frafil-15 treret og vasket med ethylacetat. Filtratet blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med vand og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 2-amino-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluorbenz-amid (3,58 g), smeltepunkt 120-121°C.
IR-Spektrum (Nujol): “= 3250, 1610, 1520, 1360 cm'·*·.
20 NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 4,41 (2H, d, J=5,6Hz); 6,33 (IH, t, J=8,3Hz), 6,47 (IH, d, J=8,3Hz), 6,78 (2H, s), 7,67-7,27 (4H, m), 8,78 (IH, t, J=5,6Hz).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 15-1).
25 2) 2-Amino-N- (4-brom-2-fluorbenzyl) -4-(trifluormethyl)benzamid, smeltepunkt 174-175°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1640, 1590, 1530, 1370 cm'^.
37
DK 158838 B
3) 2-Amino-N-(2-fluor-4-iodbenzyl)-4-iodbenzamid, smeltepunkt 178-179eC.
IR-Spektrum (Nujol): u = 3470, 3150, 3260, 1630, 1600, 1570, 1530,
IHclX
1300, 860, 720 cm-1.
5 NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) =4,44 (2H, d, J=5,5Hz), 6,65-7,70 (6H, m), 8,89 (IH, t, J=5,5Hz) FREMSTILLING 16 1) 2-Amino-4-brom-N-(4-brom-2-fluorbenzyl)benzamid (2,90 g) og N,N'-carbonyldiimidazol (4,68 g) blev opløst i dioxan (50 ml). Opløsningen 10 blev inddampet, hvilket gav en remanens, som blev omrørt ved 150°C i 30 minutter. Efter afkøling blev præcipitaterne opsamlet ved filtrering og vasket med ethanol, hvilket gav 7-brom-3-(4-brom-2-fluorben-zyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin (2,92 g), smeltepunkt >280°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): u = 1720, 1660, 1610, 1595, 1580, 1485 cm-1.
Π13Χ NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 5,07 (2H, s), 7,19-7,86 (6H, m)
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 16-1).
2) 3-(4-Brom-2-fluorbenzy1)-7-iod-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-20 zolin, smeltepunkt >280°C.
IR-Spektrum (Nujol): vjaasL = 1715, 1660, 1605, 1590, 1580, 1485 cm"1. NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) = 5,06 (2H, s), 7,16 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,32 (IH, d, J=8Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,66 (IH, d, J=8Hz).
3) 3-(4-Brom-2-fluorbenzy1)-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-25 quinazolin, smeltepunkt 250-251°C.
IR-Spektrum (Nujol): >/Tnay = 1720, 1660, 1600, 1360 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) = 5,08 (2H, s), 7,57-6,93 (5H, m), 8,01 (IH, dd, J=6, 7Hz).
DK 158838 B
38 4) 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin, smeltepunkt >280eC.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3200, 3060, 1720, 1660, 1615, 1600, max 1580 cm'*-.
5 NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =5,1 (2H, s), 7,2-7,3 (4H, m), 7,5 (IH, d, J=8Hz), 7,9 (IH, d, J=8Hz).
5) 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin, smeltepunkt 288-290°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1715, 1660, 1610 cm”^·.
10 NMR-Spektrum (DMSQ-ct£): δ (ppm) =5,10 (2H, s), 7,10-8,00 (6H, m).
6) 7-Chlor-3-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxoquinazolin, smeltepunkt 239eC.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1720, 1700, 1630 cm"^.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 5,15 (2H, s), 7,07-7,40 (2H, m), 15 7,53-8,13 (4H, m).
7) 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin, smeltepunkt 260-261°C.
^ « «i r · IR-Spektrum (Nujol): v = 1720, 1660, 1600, 1380, 1360, 1170, 1Ώ5Χ 1130 cm-1.
20 FREMSTILLING 17 1) En blanding af 2-amino-4-brom-N-(2-fluor-4-iodbenzyl)benzamid (3,80 g), N,N'-carbonyldiimidazol (5,5 g) og 1,4-dioxan (30 ml) blev tilbagesvalet i 2 timer. De dannede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket med 1,4-dioxan og tørret over phosphorpentoxid, 25 hvilket gav 7-brom-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin (2,85 g), smeltepunkt 303-304°C.
DK 158838B
39 IR-Spektrum (Nujol): i/ ^ = 1715, 1655 cm"^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 5,05 (2H, s), 7,00 (IH, t, J=8Hz), 7,37 (2H, s), 7,46 (IH, t, J=8Hz), 7,63 (IH, d, J=9Hz), 7,85 (IH, d, J=9Hz).
5 De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 17-1).
2) 7-Fluor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin IR-Spektrum (Nujol): = 1720, 1660, 1620, 1610, 1600 cm*^-.
10 NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =5,1 (2H, s), 6,9-7,1 (3H, m), 7,5 (IH, dd, J=i,4, 8,1Hz), 7,6 (IH, dd, J=l,6, 9,7Hz), 8,0 (IH, dd, J=6,2, 8,8Hz).
3) 3-(2-Fluor-4-iodbenzyl)-7-iod-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazo-lin, smeltepunkt 320-322°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): v = 3470, 3360, 3270, 1720, 1660, 1600, 1480,
lAdX
960, 860, 760 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 5,0 (2H, s), 7,0 (IH, t, J=8Hz), 7,45-7,68 (5H, m).
FREMSTILLING 18 20 1) Ethyl N-(2-carbamoyl-4,5-dichlorphenyl)aminoacetat (4,6 g) og N,N'-carbonyldiimidazol (5,12 g) blev opløst i dioxan (50 ml). Opløsningen blev inddampet, hvilket gav en remanens, som blev omrørt ved 140°C i 30 minutter. Efter afkøling blev præcipitaterne opsamlet ved filtrering og vasket med ethanol, hvilket gav ethyl 2-(6,7-di-25 chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl)acetat (4,40 g), smeltepunkt >280°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ χ = 1735, 1720, 1690, 1605, 1570 cm-^.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) - 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,90 (2H, s), 7,86 (IH, s), 8,11 (IH, s).
DK 158838B
40
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 18-1).
2) Ethyl 2-(5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diozoquinazolin-l-yl)-acetat, smeltepunkt 244-247®C.
5 IR-Spektrum (Nujol): u =1750, 1740 (skulder), 1710, 1690, 1590, måx 1565 cm"*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg)): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,92 (2H, s), 7,49 (IH, s), 7,57 (IH, s), 11,89 (IH, s).
FREMSTILLING 19 10 1) Til en opløsning af 7-chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (330 g) i Ν,Ν-dimethylfomtamid (3,3? #7 blev sat natriumhydrid (60%'s i mineralolie, 86,8 g) ved en temperatur under 20°C, og blandingen blev omrørt ved 5°C i 30 minutter. Til denne opløsning blev der sat ethyl-bromacetat (222 ml) ved 10°C over en 30 minutters periode, og den 15 dannede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 time. Til denne reaktionsblanding blev sat 28% vandig ammoniak (696 ml) ved en temperatur under 10°C, og den dannede blanding blev omrørt ved 5°C i 20 minutter. Blandingen blev hældt i IN saltsyre (16,5 #). Præcipitater-ne blev opsamlet ved filtrering og vasket successivt med vand (3 gan-20 ge) og diethylether, hvilket gav ethyl N-(2-carbamoyl-5- chlorphe-nyl)aminoacetat (360 g), smeltepunkt 157-155°C.
IR-Spektrum (Nujol): ι/ γ = 3400, 1725, 1650, 1610 cm'^.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 1,20 (3H, t, J=4,5Hz), 4,05 (2H, d, J=4Hz), 4,15 (2H, q, J=4,5Hz), 6,58 (IH, d, J=l,5Hz), 6,62 (IH, dd, 25 J-1,5, 6Hz) ,'7,63 (IH, d, J=6Hz>, 7,7'(2H, br'ed)·, 8,67'(IH; d, ’ J=4Hz).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 19-1).
DK 158838B
41 2) Ethyl N-(2-carbamoyl-4,5-dichlorphenyl)aminoacetat, smeltepunkt 181eC.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3400, 3360, 3225, 1720, 1655, 1620, 1570,
DlåX
1505 cm"1.
5 NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) =1,21 (3H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, d, J=5,5Hz), 4,15 (2H, q, J-7Hz), 6,80 (IH, s), 7,86 (IH, s), 8,58 (IH, t, J=5,5Hz).
3) Ethyl N-(2-carbamoyl-3,5* dichlorphenyl)aminoacetat, smeltepunkt 171-173°C.
10 IR-Spektrum (Nujol): v = 3400 (skulder), 3375, 3200, 1750, 1645, 1615, 1585, 1565 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-d6)): S (ppm) = 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,99 (2H, d, J=5,5Hz), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 5,87 (IH, t, J=5,5Hz), 6,53 (IH, s), 6,78 (IH, s), 7,80 (IH, s), 7,98 (IH, s).
15 FREMSTILLING 20 1) En blanding af 2-amino-N-benzylbenzamid (400 mg), ethylbromacetat (295 mg) og kaliumcarbonat (244 mg) i N,N-dimethylformamid (10 ml) blev omrørt ved 100°C i 17 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt i iskoldt vand og ekstraheret med diethylether. Eks-20 trakten blev vasket med vand og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en remanens, som blev chromatograferet på silicagel. Eluering med chloroform gav ethyl 2-[2-(N-benzylcarbamoyl)anilino]acetat (137 mg).
IR-Spektrum (Nujol): v = 1735, 1630 cm’1.
NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 3,25 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, d, 25 J=5Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, d, J=5Hz), 6,60 (2H, d, J=8Hz), 7,10-7,50 (9H, m), 8,00 (IH, bred s).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling 20-1).
DK 158838B
42 2) Ethyl 2-[2-{N-(3,4-dichlorbenzyl)carbamoyl}anilino]acetat.
FREMSTILLING 21
En blanding af ethyl 2-[2-{N-(3,4-dichlorbenzyl)carbamoyl}anilino]-acetat (16,3 g), phosphorpentasulfid (19,0 g) og 1,4-dioxan (320 ml) 5 blev tilbagesvalet i 1 time. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev koncentreret under vakuum. Remanensen blev chromato-graferet på silicagel (300 g) under eluering med chloroform, hvilket gav ethyl 2-[2-{N-(3,4-dichlorbenzyl)thiocarbamoyl}anilino]acetat (13,72 g).
10 IR-Spektrum (CHClg): = 3400, 1740 cm‘^.
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 4,96 (2H, d, J=5,5Hz), 6,47 (IH, d, J=8Hz), 6,67 (IH, dt, J=l,8Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 7,42-7,51 (2H, m), 8,23 (IH, t, J=5,5Hz).
15 EKSEMPEL 1 1) Til en suspension af 3-(3,4-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin (1 g) i N,N-dimethylformamid (15 ml) blev under omrøring sat natriumhydrid (60%'s i mineralolie, 0,17 g) ved 0°C, og blandingen blev omrørt i 15 minutter ved den nævnte temperatur. Til 20 denne blanding bTev sat ethylbromacetat (0,45 ml), og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt i fortyndet saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med saltopløsning, tørret og inddampet, hvilket gav en remanens. Det således opnåede produkt blev oprenset ved omkrystallisation 25 af isopropylether, hvilket gav ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)- 1.2.3.4- tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat (1,21 g), smeltepunkt 121-122°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1/ - 1725, 1700, 1665, 1605 cm“^.
43
DK 158838 B
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med eksempel 1-1).
2) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 153-154°C.
5 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1735, 1715, 1665, 1605 cm'^-.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): i (ppm) - 1,15 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,0-8,2 (7H, m).
3) Ethyl 2-[3-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]-acetat 10 IR-Spektrum (Nujol): y y = 1740, 1700, 1660, 1650 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,32 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (2H, d, J=10Hz), 7,30-8,30 (9H, m).
4) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorpheny1)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-1-yl]acetat 15 IR-Spektrum (Nujol): vjaax — 1740, 1710, 1665, 1605 cm'*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 5 (ppm) = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 7,18-8,15 (7H, m).
5) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]propionat, smeltepunkt 130-131°C.
20 IR-Spektrum (Nujol): = 1735, 1700, 1655, 1605 cm"^.
6) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4-thioxo-quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 157-158°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1740, 1690, 1605, 1590 cm*^·.
NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, q, 25 J=7Hz), 4,90 (2H, s), 5,85 (2H, s), 6,87-8,85 (7H, m).
7) Ethyl 2-[2-(3,4-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2,4-benzo-thiadiazin-4-yl]acetat-l,1-dioxid
DK 158838 B
44 IR-Spektrum (CHCI3: ^mgx “ 1740, 1690, 1600 cm'1.
8) Ethyl 2-[3-(4-bront-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy- 2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): vmitv = 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cift'1.
5 NMR-Spektrum (DHSO-dg): δ (ppm) - 1,22 (3H, t, J-7Hz), 3,83 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,03 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,00-7,80 (6H, m) .
9) Ethyl 2-[3-(4-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat, smeltepunkt 137 0C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm'1.
10 10) Ethyl 2-[3-(2,6-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina- zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 182-183°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1/^ = 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm-·*-.
11) Ethyl 2-[3-(3,5-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 122-123°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm'1.
12) Ethyl 2-[3-(2,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-1 -yl ].acetat IR-Spektrum (Nujol): = 1730, 1710, 1660, 1610 cm'1.
13) Ethyl 2=· [3- (2,5-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-20 zolin-l-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): = 1740, 1705, 1660, 1605 cm'1.
14) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 135°C.
45
DK 158838B
IR-Spektrum (Nujol): v - 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1.
15) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(1-naphthylmethyl)-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 164-167°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1745, 1700, 1660, 1605 cm'1.
5 17) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy- 2.4- dioxoquinazolin-i-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): t/ ^ = 1740, 1690, 1650, 1610 cm'1.
18) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 160-160,5°C.
10 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm'1.
19) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 146-147eC.
IR-Spektrum (Nujol): »/ = 1730, 1710, 1675, 1610 cm'1.
20) Ethyl 2-[3-(2-fluor-4-iodbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-15 quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 157°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm'1.
21) Ethyl 2-[3-(4-chlor-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 144-145°C.
IR-Spektrum (Nujol): u = 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm’1.
20 22) Ethyl 2-[3-(4-brom-3-ehlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo- quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 128-129°C.
IR-Spektrum (Nujol): umeaL = 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"1.
46
DK 158838 B
23) Ethyl 2-[3-(2,3-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 158-160°C.
IR-Spektrum (Nujol): — 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm-^.
24) Ethyl 2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxoquina-5 zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 140-141°G.
IR-Spektrum (Nujol): - 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cnT^-.
25) Ethyl 2-[3-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): v = 1740, 1705, 1660, 1610 cm‘^.
max 10 26) Ethyl 2-[3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat.
IR-Spektrum (Nujol): ^max = 1730, 1700, 1660, 1605 cm'^-.
27) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-(2-thienylmethyl)quina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 115-120°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): vmax = 1730, 1700, 1660, 1605 cm*l.
28) Ethyl 2-[l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-(2-naphthylmethyl)quina-zolin-l-yl}acetat, smeltepunkt 149-150°C.
29) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 186-187°C.
20 IR-Spektrum (Nujol): u = 1740, 1710, 1670, 1590 cm-1.
max 30) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 166-168°C.
IR-Spektrum (Nujol): vm^ = 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm-1.
DK 158838 B
47 31) 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 225-227°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ - 1695, 1650, 1600 cm"^·.
32) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-5 zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 208-210BC.
IR-Spektrum (Nujol): »/ y ” 1730, 1700, 1660, 1610 cm"^.
33) 2-[3-(Benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 222-223°G.
IR-Spektrum (Nujol): vmsrx — 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm'^.
10 34) 2-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin- l-yl ]propionsyre, smeltepunkt 93°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1700, 1655, 1605 cm"*·.
35) 2-[3-(3,4-Dichlorbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4-thioxoquina-zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 253,5-254,5.
15 IR-Spektrum (Nujol): v = 1705, 1680, 1660, 1600, 1585 cm'*.
36) 2-[3-(4-Chlorbenzy1)-1,2,3,.4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazo1in- 1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 229-230°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1725, 1705, 1660, 1600, 1480 cm'1.
t.
37) 2-[3-(2,6-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin- 20 1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 273-275°C.
IR-Spektrum (Nujol): ^max = 1720, 1660, 1605, 1475 cm"*-.
38) 2-[3-(3,5-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 212-213°C.
DK 158838B
48 IR-Spektrum (Nujol): v - 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480 cm'1.
39) 2-[3-(2,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 223eC.
5 IR-Spektrum (Nujol): ” 1720, 1675, 1615 cm-^.
40) 2-[3-(2,5-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 207eC.
IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1710, 1665, 1605 cm"^.
41) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxoquinazolin-l-10 yl]eddikesyre, smeltepunkt 213-215°C.
IR-Spektrum (Nujol): ~ 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-*·.
42) 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-3-(1-naphthylmethyl)-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 216-218°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmax ” 1705, 1660, 1605 cm-^.
15 44) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2,4- dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 222-223°C.
IR-Spektrum (Nujol): ^max “ 1715, 1660, 1620 cm"^.
45) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 224-226eC.
20 IR-Spektrum (Nujol): vmav “ 1740, 1690, 1640, 1500, 1480 cm"-*-.
46) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 223-224°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1720, 1700, 1660, 1600 cm-^.
DK 158838 B
49 47) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)- 6 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 238-239°C.
IR-Spektrum (Nujol): v — 1725, 1710 (sh), 1665, 1605 cm"^-.
IllflX
48) 2-[2-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,2,4-benzothia-5 diazin-4-yl]eddikesyre-l,l-dioxid, smeltepunkt 190°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1720, 1690, 1665 cm"^.
max 49) 2-[3-(2-Fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 217°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmfty[ = 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm'^·, 10 50) 2-[3-(4-Chlor-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina- zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 215°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cnT^.
max 51) 2-[3-(4-Brom-3-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 233-234°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): vmav “ 1695, 1680, 1600, 1470 cm“^.
52) 2-[3-(2,3-Dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 212eC.
IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm'^-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83-20 8,23 (7H, m).
53) 2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 223-224°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmav “ 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm" NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) =2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 25 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m).
50
DK 158838 B
54) 2-[3-(4-Chlor-2-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 184°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmsrx — 1725, 1700, 1650, 1610 cm'-*-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 3,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,18 5 (2H, s), 6,78-8,18 (7H, m).
55) 2-[3-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 198°C.
IR-Spektrum (Nujol): - 1740, 1695, 1640, 1605 cm'l.
56) 2-(3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2,4-di- 10 oxoquinazolin-l-yl] eddikesyre, smeltepunkt 204-206°C.
IR-Spektrum (Nujol): - 1730, 1700, 1660, 1600 cm’l.
57) 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-3-(2-thienylmethyl)quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 248-250°C (sønderdeling).
IR-Spektrum (Nujol): i/ - 1725, 1700, 1655, 1605 cm-1.
15 58) 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-3-(2-naphthylmethy1)-2,4-dioxoquinazo1in-1- yl]eddikesyre, smeltepunkt 183-185°C.
59) 2-(3-(4-Brom-2-fluorbenzy1)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 217-218°C.
IR-Spektrum (Nujol): - 1725, 1710, 1660, 1590 cnT^-.
20 60) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2,4-di- oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 253-255°C.
IR-Spektrum (Nujol): y y = 1735, 1700, 1640, 1600 cm’^-.
EKSEMPEL 2 51
DK 158838 B
1) Til en suspension af natriumhydrid (60%'s mineralolie, 367 mg) i N,N-dimethylformamid (15 ml) blev under omrøring sat en opløsning af ethyl 2-(l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl)acetat (2,0 g) i 5 N,N-dimethylformamid (35 ml) ved stuetemperatur vinder en nitrogen atmosfære, og blandingen blev omrørt ved den nævnte temperatur i 15 minutter. Til denne blanding blev under omrøring sat 4-chlorbenzyl-chlorid (1,48 g) ved stuetemperatur, og blandingen blev omrørt ved den nævnte temperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev afdampet under 10 vakuum, hvilket gav en remanens, som blev opløst i ethylacetat.
Ethylacetatopløsningen blev vasket med vand og tørret. Afdampning af opløsningsmidlet gav en remanens, som blev vasket med n-hexan, hvilket gav ethyl 2-[3-(4-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl)acetat (2^55tg), smeltepunkt 137°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): ^max “ 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm'^.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,17-8,23 (8H, m).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med eksempel 2-1).
20 2) Ethyl 2-[3-(2,6-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina- zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 182-183°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm"l.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): 6 (ppm) = 1,17 (3H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,93 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,17-8,17 (7H, m).
25 3) Ethyl 2-[3-(3,5-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina- zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 122-123°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm'1. NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,15-8,23 (7H, m).
DK 158838 B
52 4) Ethyl 2-[3-(2,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): vnav “ 1730, 1710, 1660, 1610 cm" NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) — 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, 5 J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,02-8,18 (7H, m).
5) Ethyl 2-[3-(2,5-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): » 1740, 1705, 1660, 1605 cnT*·.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): 6 (ppm) - 1,21 (3H, t, J-7Hz), 4,18 (2H, q, 10 J-7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s) 7,06-8,17 (7H, m).
6) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxoquinazo-lin-l-yl]acetat, smeltepunkt 135°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmayi “ 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"^-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,72 (3H, s), 15 4,23 (2H, q, J~7Hz), 5,00 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,30 (2H, d, J=9Hz), 7,17-8,20 (4H, m).
7) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(1-naphthylmethyl)-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 164-167°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ y « 1745, 1700, 1660, 1605 cm"^-.
20 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,25 (3H, t, J-7Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,90 (2H, s), 5,80 (2H, s), 5,80 (2H, s), 6,90-8,43 (11H, m).
9) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): * 1740, 1690, 1650, 1610 cm-^.
25 NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) - 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,83-8,05 (6H, m).
10) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 160-160,5°C.
53
DK 158838 B
IR-Spektrum (Nujol): vmav — 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm'1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,95-7,67 (6H, m).
11) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro- 5 2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 146-147eC.
IR-Spektrum (Nujol): vmax = 1730, 1710, 1675, 1610 cm'1.
NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) = 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,87 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,87-8,33 (6H, m).
12) Ethyl 2-[3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-10 quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 157eC.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm'*-.
max NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,77-8,20 (7H, m).
13) Ethyl 2-[3-(4-chlor-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-15 quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 144-145eC.
IR-Spektrum (Nujol): vma7/t = 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm'1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) = 1,18 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,10-8,23 (7H, m).
14) Ethyl 2-[3-(4-brom-3-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-20 quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 128-129°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1/ = 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm'*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,0 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,10-8,23 (7H, m).
15) Ethyl 2-[3-(2,3-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-25 zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 158-160°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm'1.
DK 158838 B
54 NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ (ppm) - 1,22 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J«7Hz), 5,02 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,88-8,22 (7H, m).
16) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 140-141°C.
5 IR-Spektrum (Nujol): — 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 crn”^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) - 1,20 (3H, t, J«7Hz), 2,30 (3H, s), 4,25 (2H, q, J-7Hz), 5,03 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01-8,30 (8H, m).
17) Ethyl 2-[3-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4 - di -oxoquinazolin-1 -yl ] acetat 10 IR-Spektrum (Nujol): umav = 1740, 1705, 1660, 1610 cm-^-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,81 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=*7Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,77-8,13 (7H, m).
18) Ethyl 2-[3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-1-yl]acetat 15 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1730, 1700, 1660, 1605 cm" NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) - 1,21 (3H, t, J=*7Hz), 3,83 (3H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 5,00 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,98-8,18 (7H, m).
19) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-(2-thienylmethyl)quina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 115-120°C.
20 IR-Spektrum (Nujol): = 1730, 1700, 1660, 1605 cm"^·.
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 1,25 (3H, t, J-7Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,88 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,82-8,40 (7H, m).
20) Ethyl 2-[l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-(2-naphthylmethyl)quina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 149-150°C.
25 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 4,87 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,87-8,40 (11H, m).
DK 158838 B
55 21) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dipxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 186-187eC.
IR-Spektrum (Nujol): — 1740, 1710, 1670, 1590 cm"^.
22) Ethyl· 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-5 2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 166-168°C.
IR-Spektrum (Nujol): vma^ “ 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm"^-.
23) Ethyl 2-£3-(3,4-dichlorbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 121-122°C.
IR-Spektrum (Nujol): u = 1725, 1700, 1665, 1605 cm'^-. r max 10 24) Ethyl 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo- quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 153-154°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1735, 1715, 1665, 1605 cm-^.
25) Ethyl 2-[3-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat 15 IR-Spektrum (Nujol): ^max = 1740, 1700, 1660, 1650 cnT^-.
26) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]propionat, smeltepunkt 130-131°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1735, 1700, 1655, 1605 cm-^·.
27) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4-thioxo-20 quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 157-158eC.
IR-Spektrum (Nujol): = 1740, 1690, 1605, 1590 cm"^-.
28) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,2,4-benzo-thiadiazin-4-yl]acetat-1,1-dioxid
DK 158838B
56 IR-Spektrum (CHCI3): ^max = 1740, 1690, 1600 cm’^·.
29) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy- 2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): “ 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 cm"!.
5 EKSEMPEL 3 1) En blanding af ethyl 2-(3,4-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl)acetat (1,2 g) og vandigt IN natriumhydroxid (3 ml) i methanol (25 ml) blev tilbagesvalet i 1 time. Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, hvilket gav en 10 remanens, som blev surgjort med vandig IN saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med saltopløsning, tørret og inddampet. Det således opnåede produkt blev oprenset ved omkrystallisation af isopropylether, hvilket gav 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl)eddikesyre (1,075 g), smelte-15 punkt 225-227°C.
IR-Spektrum (Nujol): »/niaY = 1695, 1650, 1600 cm~^.
NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ (ppm) = 4,88 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,17-8,20 (7H, m).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som 20 beskrevet i forbindelse med eksempel 3-1).
2) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin- 1-yl] eddikesyre, smeltepunkt 208-210eC.
IR-Spektrum (Nujol): = 1730, 1700, 1660, 1610 crn'^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) -4,90 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,9-8,1 25 (7H, m).
3) 2-[3-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 222-223°C.
DK 158838 B
57 IR-Spektruro (Nujol): - 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm"^·.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 4,87 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,17- 8.23 (9H, m).
4) 2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin- 5 1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 268°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1730, 1720, 1670, 1640, 1610 cm"^·, NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =4,88 (2H, s), 7,18-8,17 (7H, m).
5) 2-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]propionsyre, smeltepunkt 93eC.
10 IR-Spektrum (Nujol): v ^ - 1700, 1655, 1605 cm"·^.
NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =1,70 (3H, d, J=7Hz), 5,15 (2H, s), 5,38 (IH, q, J=7Hz), 7,00-8,37 (7H, m).
6) 2-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4-thioxoquinazo-lin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 253,5-254,5eC.
15 IR-Spektrum (Nujol): = 1705, 1680, 1660, 1600, 1585 cm-*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 4,95 (2H, s), 5,80 (2H, s), 7,20- 8,70 (7H, m).
7) 2-[3-(4-Chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 229-230°C.
20 IR-Spektrum (Nujol): »/ = 1725, 1705, 1660, 1600, 1480 cm-·*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,23- 8.23 (8H, m).
8) 2-[3-(2,6-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-4-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 273-275°C.
25 IR-Spektrum (Nujol): = 1720, 1660, 1605, 1475 cm'^.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 4,85 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,07- 8,13 (7H, m).
DK 158838 B
58 9) 2-[3-(3,5-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl] eddikesyre , smeltepunkt 212-213°C.
IR-Spektrum (Nujol): u - 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560,
IBflX
1480 cm'1.
5 NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) -4,88 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,13-8,20 (7H, m).
10) 2-[3-(2,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 223 ° C.
IR-Spektrum (Nujol): * 1720, 1675, 1615 cm' 10 NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) -4,90 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,00-8,15 (7H, m).
11) 2-[3-(2,5-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl ] eddikesyre, smeltepunkt 207 e C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1710, 1665, 1605 cm'^-.
max 15 NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) =4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,09- 8,17 (7H, s).
12) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxoquinazolin-l-yl] eddikesyre, smeltepunkt 213-215°C.
IR-Spektrum (Nujol): “ 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"^.
20 NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) - 3,70 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=6Hz), 7,30 (2H, d, J-6Hz), 7,22-8,22 (4H, m).
13) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-3-(1-naphthylmethyl)-2,4-dioxoquinazolin-l-yl] eddikesyre, smeltepunkt 216-218°C.
IR-Spektrum (Nujol): u ^ — 1705, 1660, 1605 cm'^·.
25 NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) -4,93 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,03-8,40 (UH, m), 13,20 (IH, bred s).
15) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2,4-dioxoquinazolin-l-yl ] eddikesyre, smeltepunkt 222-223eC.
DK 158838 B
59 IR-Spektrum (Nujol): vma^ ~ 1715, 1660, 1620 cm‘^.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =3,88 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,83-8,07 (6H, m).
16) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2,4-di-5 oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 224-226°C.
IR-Spektrum (Nujol): j/ = 1740, 1690, 1640, 1500, 1480 cm‘^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) =3,83 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,87-7,73 (6H, m).
17) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-10 quinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 238-239°C.
IR-Spektrum (Nujol): */ = 1725, 1710 (skulder), 1665, 1605 cm'^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 4,88 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,05- 8,12 (6H, m).
18) 2-[2-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2,4-benzothia-15 diazin-4-yl]eddikesyre-l,l-dioxid, smeltepunkt 190°C.
IR-Spektrum (Nujol): y = 1720, 1690, 1660 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) =3,98 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,20-8,07 (7H, m).
19) 2-[3-(2-Fluor-4-iodbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazo- 20 lin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 217°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm’1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) =4,87 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,77- 8,23 (7H, m).
20) 2-[3-(4-Chlor-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazo-25 lin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 215°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cm-1.
fllcLX
DK 158838 B
60 NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =4,88 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,12- 8.22 (7H, m).
21) 2-[3-(4-Brom-3-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 233-234°C.
5 IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1695, 1680, 1600, 1470 cm'*-.
NMR-Spektrum (DMSO-d6): S (ppm) =4,93 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,05-8,25 (7H, m).
22) 2-[3-(2,3-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 212 ° C.
10 IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm'·*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83- 8.23 (7H, m).
23) 2-[1,2,3,4-Tetrabydro-3-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 223-224°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): = 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm'^-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m).
24) 2-[3-(4-Chlor-3-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 184eC.
20 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1725, 1700, 1650, 1610 cm'^-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) =3,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,78-8,18 (7H, m).
25) 2-[3-(3-Chlor-4-metboxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 198eC.
25 IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1740, 1695, 1640, 1605 cm"·*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 3,83 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,99-8,15 (7H, m).
DK 158838 B
61 26) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2,4-di-oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 204-206°C.
IR-Spektrum (Nujol): “ 1730, 1700, 1660, 1600 cm'^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) =3,83 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,15 5 (2H, s), 7,13-7,80 (6H, m).
27) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-3-(2-thienylmethyl)quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 248-250 e C (sønderdeling).
IR-Spektrum (Nujol): v = 1725, 1700, 1655, 1605 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 4,88 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,87-10 8,23 (7H, m), 12,67 (IH, bred s).
28) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-3-(2-naphthylmethyl)-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 183-185°C.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) = 4,92 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,23- 8,23 (11H, m).
15 29) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo- quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 217-218eC.
IR-Spektrum (Nujol): u = 1725, 1710, 1660, 1590 cm"1.
30) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2,4-di-oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 253-255°C.
20 IR-Spektrum (Nujol): = 1735, 1700, 1640, 1600 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 3,83 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,80-7,80 (6H, m).
EKSEMPEL 4
Til en opløsning af ethyl 2-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoqui-25 nazolin-l-yl)acetat (176 g) i N,N-dimethylformamid (3,5 #) blev sat natriumhydrid (60%'s i mineralolie, 32,3 g) ved 0°C, og blandingen
DK 158838 B
62 blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Til reaktionsblandingen blev sat en opløsning af 4-brom-2-fluorbenzylbromid (200 g) i N,N-dimethylformamid (100 ml) ved en temperatur under 20°C over en 20-minutters periode, og den dannede blanding blev omrørt ved stuetem-5 peratur i 1 time. 3N vandig saltsyre (62,2 ml) blev sat til blandingen ved en temperatur trader 15°G, og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum. Remanensen blev hældt i en blanding af ethylacetat (3 1) og vand (3 1), og den dannede blanding blev omrørt i 15 minutter. Præcipitaterne blev frafiltreret og den organiske fase fraskilt.
10 Opløsningen blev vasket med saltopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under vakuum. Remanensen blev krystalliseret ved tilsætning af isopropylether, og krystallerne blev opsamlet ved filtrering og vasket med isopropylether. De rå krystaller og præcipitaterne blev blandet og omkrystalliseret af en blanding af ethylace-15 tat (0,9 1) og n-hexan (0,9 #), hvilket gav ethyl 2-[3-(4- brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]-acetat (251 g).
IR-Spektrum (Nujol): “ 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm'^·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 1,20 (3H, t, J-7Hz), 4,17 (2H, q, 20 J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,07-8,15 (6H, m).
EKSEMPEL 5
En blanding af ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-l,2,3,4-te-trahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat (249 g) og IN vandigt natriumhydroxid (795 ml) i methanol (1,6 1) blev tilbagesvalet i 30 minut-25 ter under omrøring. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev opløst i varmt vand (5 liter). Den vandige opløsning blev hældt i iskold 0,5N saltsyre (3 1). Præcipitaterne blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret af en blanding af ethanol (6 1) og vand (3 1), hvilket gav 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetra-30 hydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre (198 g), smeltepunkt 223-224°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1720, 1700, 1660, 1600 cm"^.
max
DK 158838 B
«3 NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 4,88 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,05-8,12 (6H, m).
EKSEMPEL 6 1) En opløsning af 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahy-5 dro-2,4-dioxoquinazolin (500 mg), ethylbromacetat (218 mg) og kali- umcarbonat (360 mg) i N,N-dimethylformamid (5 ml) blev omrørt ved 30°C i 30 minutter. Opløsningen blev inddampet, og remanensen blev opløst i ethylacetat. Opløsningen blev vasket successivt med 0,5N vandig saltsyre og vand og derpå tørret over magnesiumsulfat. Opløs-10 ningsmidlet blev fjernet under vakuum, hvilket gav en krystallinsk remanens, som blev krystalliseret af en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket gav ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-l,2,3,4-• < tetrahydro-2,4-diox<jqtiinazolin-l-yl]acetat (550 mg).
IR-Spektrum (Nujol): vmax = 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm"1.
15 De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med eksempel 6-1).
2) Ethyl 2-(7-fluor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): u - 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm*1.
max 20 NMR-Spektrum (DMS0-d6.>: S (ppm) = 1,2 (3H, t, J=7,0Hz), 4,2 (2H, q, J=7,0Hz), 5,0 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,2 (IH, dd, J-8, 8Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 8,1 (IH, dd, J=6, 8Hz).
EKSEMPEL 7 1) Til en opløsning af 7-brom-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-2,4-dioxoqui-25 nazolin (2,80 g) i N,N-dimethylformamid (56 ml) blev under omrøring sat natriumhydrid (60%'s i mineralolie, 334 mg) ved 0°G under en nitrogenatmosfære, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Til denne blanding blev dråbevis sat ethylbromacetat (0,85 ml),
DK 158838B
64 og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som blev hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet efterfulgt 5 af omkrystallisation af isopropylether gav ethyl 2-[7-brom-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat (3,11 g), smeltepunkt 163-164°C.
IR-Spektrum (Nujol): “ 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm'*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 1,20 (3H, t, J-7Hz), 4,16 (2H, q, 10 J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (IH, dd, J-8, 8Hz), 7,35 (IH, d, J=*8Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,83 (IH, s), 7,99 (IH, d, J-8Hz).
Følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med eksempel 7-1).
2) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-15 dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 83-85°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1735, 1710, 1660, 1595 cm'*-.
NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 1,25 (3H, t, J-7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,10-8,33 (6H, m).
3) Ethyl 2-[7-chlor-3-{4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl)-1,2,3,4-20 tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 133-134°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1730, 1700, 1650, 1600 cm'*-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) => 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,23-8,20 (6H, m).
4) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-iod-dioxo-25 quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 169-169,5°C.
IR-Spektrum (Nujol): u = 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm"1-. NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) - 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,13 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (IH, d, J=8Hz), 7,55 (IH, d, J=8Hz), 7,75 (2H, m), 7,92 (IH, s).
65
DK 158838 B
5) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl) - 7 -fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 144-145°C.
IR-Spektrum (Nujol): ^max - 1700, 1660, 1600, 1370 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, 5 J=7Hz), 4,96 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,10-7,58 (5H, m), 8,16 (IH, dd, J=7, 7Hz).
6) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-trifluomethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 150-152°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ χ = 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm"1.
c— 10 7) Ethyl 2-[7-brom-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 183-184eC.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1735, 1710, 1670 cm"1.
max NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,98 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,96 (IH, t, J=8Hz), 7,51 (2H, t, 15 J=8Hz), 7,64 (IH, d, J=10Hz), 7,82 (IH, s), 7,99 (IH, d, J=8Hz).
8) Ethyl 2-[3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-7-iod-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 184-185°C.
• s·· IR-Spektrum (Nujol): v = 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm-1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) = 1,2 (3H, t, J=7Hz), 4,2 (2H, q, 20 J«7Hz), 5,0 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (IH, t, J=8Hz), 7,5-8,3 (5H, m) .
9) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-6,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm-1.
25 10) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm-1.
DK 158838 B
66 11) Ethyl 2-[7-chlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): * 1740, 1715, 1675, 1610 cm-1.
12) Ethyl 2-[3-(7-chlor-3-(2-fluor-3-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5 2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): v * 1750, 1720, 1660, 1610 cm"1.
13) Ethyl 2-[7-chlor-3-(3-chlor-4-iodbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): u = 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm·1.
10 14) Ethyl 2-[7-chlor-3-{3,5-bis(trifluormethyl)benzyl}-l,2,3,4-tetra- hydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): vmgnr - 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm*1.
15) Ethyl 2-[6,7-dichlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 225-226°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): v = 1725, 1710, 1675, 1605, 1575 cm·1.
max 16) Natrium 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-1-yl]acetat, smeltepunkt >300°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/^ = 3500, 1705, 1670, 1610 cm"1.
17) 2-[7-Brom-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-20 oxoquinazolin-i-yl]eddikesyre IR-Spektrum (Nujol):. v - 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490 cm"1.
ITIflX
18) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-iod-2,4-dioxo-quinazolin-1 -yl ] eddikesyre
DK 158838 B
67 IR-Spektrum (Nujol): ^max = 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm-1.
19) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-1-yl]eddikesyre IR-Spektrum (Nujol): ^max * 1710, 1660, 1580, 1360 cm'*-.
5 20) 2-[7-Chlor-3-(2-£luor-4-iodbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-di- oxoquinazolin-1-yl}eddikesyre IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1710, 1670, 1610 cm-1.
c 21) 2 - [ 7 - Chlor- 3 - ( 2- f liior- 3 - iodbenzyl) -1,2,3,4- te trahydro - 2,4- di - oxoquinazolin-1-yl]eddikesyre 10 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1720, 1700, 1660, 1600 cm-1.
22) 2-[7-Chlor-3-(3-chlor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-1-yl]eddikesyre IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1725, 1710, 1665, 1605, 1580 cm-1.
fflclX
23) 2-[7-Chlor-3-{4-chlor-3- (trifluormethyl)benzyl)-1,2,3,4-tetrahy- „ 15 dro-2,4-dioxoquinazalin-1 -yl]eddikesyre IR-Spektrum (Nujol): v = 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cm'·*·.
max 24) 2-[7-Chlor-{3,5-bis(trifluormethyl)benzyl}-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre IR-Spektrum (Nujol): u = 1740, 1700, 1650, 1605, 1590 cm-*·.
max 20 25) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di- oxoquinazolin-1-yl]eddikesyre IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1710, 1670, 1605 (skulder), max 1595 cm'1.
DK 158838B
68 26) 2-[3 - (4-Brom-2-fluorbenzyl)-6,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl] eddikesyre IR-Spektrum (Nujol): v - 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm-1.
27) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4- 5 dioxoquinazolin-1-yl ] eddikesyre IR-Spektrum (Nujol): u - 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (skulder),
ID3X
1605, 1590, 1570 cm*1.
28) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4- dioxoquinazolin-1 -yl ] eddikesyre 10 IR-Spektrum (Nujol): u = 1700, 1660, 1580, 1360 cm*1.
29) 2-[6,7-Dichlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 255-257°G.
IR-Spektrum (Nujol): u - 1725 (skulder), 1710, 1675, 1600, 1570 cm*1.
15 30) 2-[7-Brom-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo- quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 252-253°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmax = 1715, 1675, 1600 cm*1.
31) 2-[7-Fluor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin- 1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 214-215°C.
20 IR-Spektrum (Nujol): i/ - 3480, 1710, 1660, 1620, 1600 cm*1.
32) 2-[3-(2-Fluor-4-iodbenzyl)-7-iod-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin-1-yl]eddikesyre, smeltepunkt 279-281°C.
IR-Spektrum (Nujol): - 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm*1.
DK 158838B
69 33) 2-[3-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-thioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 194-197eC.
IR-Spektrum (Nujol): vmsK = 1720, 1700 cm"^-.
34) 2-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-thioxoquina-5 zolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 105-110°C.
IR-Spektrum (CHCI3) : = 1700 cm'^·.
35) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dithioxo-quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 155-156°C.
IR-Spektrum (Nujol): »/mavj= 1725 cm'·*·.
10 36) 2-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dithioxoquina- zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 222-223eC (sønderdeling).
IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1710, 1685 cm"1.
EKSEMPEL 8 1) Til en suspension af ethyl 2-(6,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-15 dioxoquinazolin-l-yl)acetat (2,0 g) i N,N-dimethylformamid (50 ml) blev under omrøring sat natriumhydrid (60%'s i mineralolie, 288 mg) ved stuetemperatur, og blandingen blev omrørt ved den nævnte temperatur i 1 time. Til denne blanding blev under omrøring sat 4-brom-2-fluorbenzylbromid (1,93 g) ved stuetemperatur, og blandingen blev 20 omrørt ved den nævnte temperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet, hvilket gav en remanens, som blev hældt i vand. De dannede præcipitater blev opsamlet ved filtrering og vasket med n-hexan, hvilket gav ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-6,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat (2,94 g), smeltepunkt 220-25 221°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1/ = 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm-1.
DK 158838 B
70 NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) - 1,20 (3H, t, J-7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,16 (IH, dd, J-8, 8Hz), 7,34 (IH, d, J=8Hz), 7,55 (IH, d, J=8Hz), 7,97 (IH, s), 8,19 (IH, s).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som 5 beskrevet i forbindelse med eksempel 8-1).
2) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 172-173°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm'1.
NMR-Spektrum (CDC13): 8 (ppm) * 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, 10 J=7Hz), 4,86 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,87-7,33 (5H, m).
3) Ethyl 2-[7-chlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat, smeltepunkt 178-179°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1740, 1715, 1675, 1610 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) — 1,29 (3H, t, J=7Hz), 4,27 (2H, q, 15 J=7Hz), 4,85 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,97-8,20 (6H, m).
4) Ethyl 2-[7-chlor-3-(2-fluor-3-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 140-141°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1/ - 1750, 1720, 1660, 1610 cm'1.
5) Ethyl 2-[7-chlor-3-(3-chlor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-20 dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 144-145°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm'1.
6) Ethyl 2-[7-chlor-3-{3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 111-112°C.
IR-Spektrum (Nujol): v - 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm'1.
25 7) Ethyl 2-[6,7-dichlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 225-226°C.
DK 158838 B
71 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1725, 1710, 1675, 1605, 1575 cm"·*·.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) = 1,19 (3H, t, J*=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,97 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,90-7,75 (3H, m), 7,96 (IH, s), 8,19 (IH, s).
5 8) Ethyl 2-[7-brom-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxoquinazolin-1 - yl ]acetat IR-Spektrum (Nujol): v = 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm'^·.
mex 9) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat 10 IR-Spektrum (Nujol): v = 1735, 1710, 1660, 1595 cm-·*-.
mex· 10) Ethyl 2-[7-chlor-3-{4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl}-l,2,3,4-tetrabydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1700, 1650, 1600 cm*^-.
max 11) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-iod-2,4- 15 dioxoquinazolin-1-yl]acetat? IR-Spektrum (Nujol): - 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm-1.
IQ3X
12) Ethyl 2 -[3- (4-brom-2-fluorbenzyl)-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): i/^ = 1700, 1660, 1600, 1370 cm"*-.
20 13) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-trifluormethyl-l,2,3,4-tetra- hydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): j/ χ = 1700, 1660, 1600, 1370,1260 cm'^-.
14) Ethyl 2-{7-fluor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat
DK 158838B
72 IR-Spektrum (Nujol): ymax “ 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cra"^·.
15) Ethyl 2-[7-brom-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 183-184°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmitv = 1735, 1710, 1670 cm"^.
5 16) Ethyl 2-[3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-7-iod-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-di- oxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 184-185eC.
IR-Spektrum (Nujol): v - 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm'1.
17) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dithioxo-quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 155-156°C.
10 IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1725 cm‘^.
EKSEMPEL 9
En opløsning af ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat (69 g) og IN vandigt natriumhydroxid (191 ml) i ethanol (350 ml) blev omrørt ved 60°C i 3 15 timer. Efter afkøling til 0eC blev præcipitateme opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret over phosphorpentoxid. Omkrystallisation af vand (360 ml) gav natrium 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat (39,2 g), smeltepunkt >300eC.
20 IR-Spektrum (Nujol): v = 3500, 1705, 1670, 1610 cm-1.
NMR-Spektrum (D20): δ (ppm) = 4,66 (2H, s), 5,21 (2H, s), 7,1-7,4 (6H, m), 8,04 (IH, d, J=9Hz).
DK 158838 B
73 EKSEMPEL 10 1) En opløsning af ethyl 2-[7-brom-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat (3,0 g) og IN vandigt natriumhydroxid (5,83 ml) i methanol (69,6 ml) blev tilbagesvalet i 1 5 time under omrøring. Efter afkøling blev opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav en remanens, som blev surgjort med IN vandig saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med saltopløsning og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en remanens, som blev omkrystalliseret af en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket 10 gav 2-[7-brom-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxo -quinazolin-l-yl]eddikesyre (2,36 g), smeltepunkt 217°C.
IR-Spektrum (Nujol): v - 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490 cm-1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (IH, d, J=8Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 7,78 (IH, 15 s), 7,99 (IH, d, J=8Hz).
De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med eksempel 10-1).
2) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-iod-2,4-dioxo-quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 251-252,5eC.
20 IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1710, 1670, 1600, 1580, 1490 cm'1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): i (ppm) =4,89 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,13 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,34“ (IH, d, J=8Hz), 7,55 (IH, d, J=8Hz), 7,75 (2H, m), 7,89 (IH, s).
3) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-25 oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 210-211°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1710, 1660, 1580, 1360 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) =3,50 (IH, bred s), 4,87 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,10-7,56 (5H, m), 8,15 (IH, dd, J=6,6Hz, 7,5Hz).
4) 2-[7-Chlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-30 quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 232-233°C.
74
DK 158838 B
IR-Spektrum (Nujol): i/max “ 1730, 1710, 1670, 1610 cm'^·.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): S (ppm) - 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,93- 8,10 (6H, m).
5) 2-[7-Chlor-3-(2-fluor-3-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5 quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 165-167°C.
IR-Spektrum (Nujol): « 1720, 1700, 1660, 1600 cm'^.
6) 2-[7-Chlor-3-(3-chlor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 240°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1725, 1710, 1665, 1605, 1580 cm"^·.
max 10 7) 2-[7-Chlor-3-{4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl}-l,2,3,4-tetrahy- dro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 212-213°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmax ” 1720, 1705, 1660, 1600, 1575 cm"!.
8) 2-[7-Chlor-3-{3,5-bis(trifluormethyl)benzyl}-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 202-203°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): u = 1740, 1700, 1650, 1605, 1590 cm*1.
9) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 212-215°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1710, 1670, 1605 (skulder), 1595 cm-1.
20 NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 5,03 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,10-8,23 (6H, m).
10) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-6,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 255°C.
IR-Spektrum (Nujol): y = 1720, 1675, 1600, 1570, 1485 cm*^·.
75
DK 15 8 8 3 8 B
NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) - 4,90 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,17 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,34 (IH, d, J=8Hz), 7,55 (IH, d, J=8Hz), 7,93 (IH, s), 8,19 (IH, s).
11) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzy1)-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-5 dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 238-239°C.
IR-Spektrum (Nujol): v - 3250, 1730, 1710, 1670, 1665 (skulder), md.x 1605, 1590, 1570 cm'1.
NMR-Spektrum (DMS0-d6): 8 (ppm) = 4,92 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,13-7,63 (5H, m),.„ 10 12) 2-[3-(4-Brom-2-fluorbenzy1)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 230-231eC.
IR-Spektrum (Nujol): = 1700, 1660, 1580, 1360 cm'^.
13) 2-[6,7-Dichlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl] eddikesyre, smeltepunkt 255-257°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): v = 1725 (skulder), 1710, 1675, 1600, m&x 1570 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,90- 7,70 (3H, m), 7,93 (IH, s), 8,18 (IH, s), 13,30 (IH, bred s).
14) 2-[7-Brom-3-(2-fluer-4-iodbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-20 quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 252-253eC.
IR-Spektrum (Nujol): = 1715, 1675, 1600 cm'·*-.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 8 (ppm) = 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (IH, t, J=8Hz), 7,50 (2H, t, J=8Hz), 7,64 (IH, d, J=10Hz), 7,78 (IH, s), 7,98 (IH, d, J=8Hz).
25 15) 2-[7-Fluor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo- quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 214-215°C.
IR-Spektrum (Nujol): j/ χ = 3480, 1710, 1660, 1620, 1600 cm'^·.
76
DK 158838 B
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 4,9 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,2 (IH, dd, J=8, 8Hz), 7,4-7,7 (3H, m), 8,1 (IH, dd, J=7, 8Hz).
16) 2-[3-(2-Fluor-4-iodbenzy1)-7-iod-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5 quinazolin-l-yl]eddikesyre, smeltepunkt 279-281°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1715, 1680, 1600, 1340, 1260, 840 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) = 4,90 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,96 (IH, t, J=8Hz), 7,46-7,89 (5H, m).
EKSEMPEL 11 10 1) En blanding af ethyl 2-[2-(N-benzylcarbamoyl)anilino]acetat (1,5 g) og N,N'-thiocarbonyldiimidazol (2,85 g) blev omrørt ved 120°C i 30 minutter. Efter afkøling blev reaktionsblandingen fortyndet med chloroform og chromatograferet på silicagel. Eluering med chloroform gav ethyl 2-(3-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-thioxoquinazolin-1-15 yl]acetat. En blanding af ethyl 2-(3-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-thioxoquinazolin-l-yl)acetat og IN natriumhydroxid (2 ml) i methanol (10 ml) blev omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt i fortyndet saltsyre og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med saltopløsning og tørret. Fjernelse af 20 opløsningsmidlet gav 2-(3-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-thioxoqui-nazolin-l-yl]eddikesyre (280 mg), smeltepunkt 194-197°C.
IR-Spektrum (Nujol): v » 1720, 1700 cm"1.
max NMR-Spektrum (CD3OD): 5 (ppm) =4,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,00-7,50 (9H, m).
25 De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med eksempel 11-1).
2) 2-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-2-thioxoquinazolin-l-yl] eddikesyre, smeltepunkt 105-110°C.
IR-Spektrum (CHCI3) = 1700 cm-1.
DK 158838 B
77 EKSEMPEL 12 1) En blanding af ethyl 2-[2-{N-(3,4-dichlorbenzyl)thiocarbamoyl}ani-lino]acetat (4,0 g) og N,N'-thiocarbonyldiimidazol (8,97 g) blev opvarmet ved 120°C i 15 minutter, og reaktionsblandingen blev chromato- 5 graferet på silicagel (100 g) under eluering med chloroform. De fraktioner, som indeholdt den ønskede forbindelse, blev forenet og koncentreret under vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af en blanding af ethylacetat og hexan, hvilket gav ethyl 2-[3-(3,4-dichlorben-zyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dithioxoquinazolin-l-yl]acetat (560 mg), 10 smeltepunkt 155-156°C.
IR-Spektrum (Nuiol): v = 1725 crn’^·.
J max NMR-Spektrum (CDGljX: S (ppm) = 1,31 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,55 (2H, bred s), 6,53 (2H, s), 7,06-7,39 (5H, m), 7,71 (IH, dt, J=1,5, 8Hz), 8,71 (IH, dd, J-1,5, 8Hz).
15 De følgende forbindelser blev i hovedsagen opnået på samme måde som beskrevet i forbindelse med eksempel 12-1).
2) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 121-122eC.
IR-Spektrum (Nujol): = 1725, 1700, 1665, 1605 cm"^.
20 3) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo- quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 153-154°C.
IR-Spektrum (Nujol): t/mgy = 1735, 1715, 1665, 1605 cm"*·.
4) Ethyl 2-[3-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]-acetat 25 IR-Spektrum (Nujol): v = 1740, 1700, 1660, 1650 cm-1.
max
DK 158838B
78 5) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-1 -yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): ymav - 1740, 1710, 1665, 1605 cm-*-.
6) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina- 5 zolin-l-yl]propionat, smeltepunkt 130-131°C.
IR-Spektrum (Nujol): “ 1735, 1700, 1655, 1605 cm-^.
7) Ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-4-thi-oxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 157-158°C.
IR-Spektrum (Nujol): = 1740, 1690, 1605, 1590 cm"^-.
10 8) Ethyl 2-[2-(3,4-dichlorbenzyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2,4-ben- zothiadlazin-4-yl]acetat-1,1-dioxid IR-Spektrum (GHCI3): 1/ - 1740, 1690, 1600 cm"l.
9) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy- 2,4- dioxoquinazolin-1-yl]acetat.
15 IR-Spektrum (Nujol): i/ ^ — 1755, 1745, 1700, 1660, 1600 crn-^-.
10) Ethyl 2-[3-(4-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin- 1-yl] acetat, smeltepunkt 137eC.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1730, 1700, 1670, 1605, 1480 cm"l.
max 11) Ethyl 2-[3-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-20 zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 182-183°C.
IR-Spektrum (Nujol): y *= 1745, 1720, 1680, 1610, 1480 cm’^·.
12) Ethyl 2-[3-(3,5-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin- 1-yl] acetat, smeltepunkt 122-123°C.
IR-Spektrum (Nujol): v χ = 1730, 1700, 1660, 1600, 1570, 1480 cm'*-.
79
DK 158838 B
13) Ethyl 2-[3-(2,4-dichlorbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina-zolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): ι/^χ = 1730, 1710, 1600, 1610 cm'*-.
5 14) Ethyl 2-[3-(2,5-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina- zolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): v — 1740, 1705, 1660, 1605 cm"*-.
max 15) Ethyl 2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 135°C.
• ··. < 10 IR-Spektrum (Nujol): vmav “ 1730, 1700, 1660, 1600, 1480 cm"*-.
16) Ethyl 2-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(l-naphthylmethyl)-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 164-167°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmfrg = 1745, 1700, 1660, 1605 cm'^·.
18) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy- 15 2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat.
IR-Spektrum (Nujol): = 1740, 1690, 1650, 1601 cm"*-.
19) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy- 2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat, smeltepunkt 160-160,5°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmair = 1725, 1700, 1655, 1500, 1480 cm"*-, 20 20) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxoquinazolin-1-yl]acetat, smeltepunkt 146-147°C.
IR-Spektrum (Nujol): - 1730, 1710, 1675, 1610 cm-*-.
DK 158838B
80 21) Ethyl 2-[3- (2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 157°C.
IR-Spektrum (Nujol): v - 1750, 1705, 1670, 1610, 1480 cm'^·.
max 22) Ethyl 2-[3-(4-chlor-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo- 5 quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 144-145°C.
IR-Spektrum (Nujol): vma^ * 1730, 1705, 1660, 1610, 1480 cm'^-.
23) Ethyl 2-[3-(4-brom-3-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 128-129°C.
IR-Spektrum (Nujol): y ^ - 1735, 1700, 1660, 1600, 1480 cm’^·.
10 24) Ethyl 2-[3-(2,3-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquina- zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 158-160°C.
IR-Spektrum (Nujol): v - 1740, 1705, 1660, 1605, 1480 cm"^.
max 25) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxoquina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 140-141°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): v « 1735, 1700, 1660, 1605, 1480 cnT^-.
max 26) Ethyl 2-{3-(4-chlor-3-methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-oxoquinazolin-1 -yl ] acetat IR-Spektrum (Nujol): ” 1740, 1705, 1660, 1610 cm"*.
27) Ethyl 2-[3-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-di-20 oxoquinazolin-l-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): - 1730, 1700, 1660, 1605 cm"^-.
28) Ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-(2-thienylmethyl)quinazolin-l-yl ] acetat, smeltepunkt 115-120°C.
IR-Spektrum (Nujol): i/^ = 1730, 1700, 1660, 1605 cm" 81
DK 158838 B
29) Ethyl 2-[l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-(2-naphthylmethyl)quina-zolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 149-150°C.
30) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-5 dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 186-187eC.
IR-Spektrum (Nujol): v - 1740, 1710, 1670, 1590 cm-1.
31) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy- 2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 166-168°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1735, 1710, 1665, 1600, 1580 cm-1.
rj lUflX
10 32) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxoquinazolln-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 crn-^·.
33) Ethyl 2-[7-fluor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]ace&atp 15 IR-Spektrum (Nujol): = 1730, 1710, 1680, 1625, 1600, 1570 cm-1.
34) Ethyl 2- [7-brom-3T- (4^6rom-2-fluorbenzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 163-164°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm"^·.
max 1 2
Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-8- chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-20 dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 83-85°C.
IR-Spektrum (Nujol): »/ y = 1735, 1710, 1660, 1595 cm'^.
2
Ethyl 2-[7-chlor-3-{4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl}-1,2,3,4-te-trahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat, smeltepunkt 133-134°C.
IR-Spektrum (Nujol): " 1730, 1700, 1650, 1600 cm'1.
DK 158838B
82 37) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-7-iod-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 169-169,5eC.
IR-Spektrum (Nujol): — 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm"1.
5 38) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 144-145eC.
IR-Spektrum (Nujol): vnav “ 1700, 1660, 1600, 1370 cm'1.
39) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-trifluormethyl-l,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dloxoquinazolln-l-yl]acetat, smeltepunkt 150-152°C.
10 IR-Spektrum (Nujol): i/may - 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm’1.
40) Ethyl 2-[7-brom-3-(2-fluor-4-iodbenzy1)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 183-184eC.
IR-Spektrum (Nujol): - 1735, 1710, 1670 cm'1.
41) Ethyl 2-[3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-7-iod-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-15 dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 184-185eC, IR-Spektrum (Nujol): vnav - 1740, 1715, 1670, 1600, 720 cm'1.
42) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-6,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): u - 1730, 1710, 1675, 1575, 1490 cm'1.
20 43) Ethyl 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): vmav - 1730, 1720, 1680, 1595, 1570 cm'1.
DK 158838 B
83 44) Ethyl 2-[7-chlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): = 1740, 1715, 1675, 1610 cm'·*·, 45) Ethyl 2-[7-chlor-3-(2-fluor-3-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-5 dioxoquinazolin-l-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): i/ = 1750, 1720, 1660, 1610 cnT^-.
46) Ethyl 2-[7-chlor-3-(3-chlor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat “ IR-Spektrum (Nujol):° = 1735, 1710, 1670, 1605, 1580 cm"^·.
10 47) Ethyl 2-[7-chlor-3-{3,5-bis(trifluormethyl)benzyl}-l,2,3,4-tetra- hydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]acetat IR-Spektrum (Nujol): vmav = 1735, 1710, 1665, 1610, 1580 cm"^-.
48) Ethyl 2-[6,7-dichlor-3-(2-fluor-4-iodbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dioxoquinazolin-l-yl]acetat, smeltepunkt 225-226°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): v = 1725, 1710, 1675, 1605, 1575 cm'^.
max EKSEMPEL 13
En blanding af ethyl 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2.4- dithioxoquinazolin-l-yl]acetat (85 mg), IN vandigt natriumhydroxid (0,5 ml) og tetrahydrofuran (1 ml) blev omrørt ved stuetem- 20 peratur i 20 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i en blanding af ethylacetat og 0,5N saltsyre. Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand og saltopløsning samt tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet, og remanensen blev krystalliseret af chloroform, hvilket gav 2-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-25 2,4-dithioxoquinazolin-l-yl]eddikesyre (36 mg), smeltepunkt 222-223°C (sønderdeling).
DK 158838B
84 IR-Spektrum (Nujol): ^max " 1710, 1685 cm'^.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) — 5,54 (2H, bred s), 5,75 (2H, s), 7,17-7,60 (5H, m), 7,88 (IH, t, J-7Hz), 8,16 (IH, d, J-8Hz).

Claims (11)

1 Z-R4 \ 1 . M^R3 R 25 DK 158838B hvor R*-, R2, R3, R4, A, Y og Z hver er som defineret ovenfor, eller salte deraf; eller b) en forbindelse med den almene formel IV r1 r*4 tyr R- 5 hvor R*. R2, R^, A, Y og Z hver er som defineret .ovenfor, eller salte deraf, omsættes med en forbindelse med den almene formel V R3-X V 10 hvor R3 og X hver er som defineret ovenfor, eller salte deraf, hvilket giver en forbindelse med den almene formel I R1 ?-r4 £Vya .X^y-’S,3 , R2 15 hvor R^-, R2, R3, r\ A, Y og Z hver er som defineret ovenfor, eller salte deraf; eller c) en forbindelse med den almene formel XVI R1 4 Ί<Λ^ΝΗ-Ζ-Κ XV! 2Jx^^-y-NH-R3 R 20 hvor R*-, R2, R3, R^, Y og Z hver er som defineret ovenfor, DK 158838 B eller salte deraf, omsattes med en forbindelse med den almene formel XII ^ XII (l^rc=A 5 hvor A er som defineret ovenfor, hvilket giver en forbindelse med den almene formel I Z-R4 P1 I I fVYA 3 R2j<^Y^-R3 hvor R^·, R^, R^, r\ A, Y og Z hver er som defineret ovenfor; 10 eller salte deraf; eller d) en forbindelse med den almene formel la Z*Ra R1 I la ΈΓ hvor R^·, E^, R^, A, Y og Z hver er som defineret ovenfor, og 4
15 Ra er beskyttet carboxy, hydrolyseres, hvilket giver en forbindelse med den almene formel Ib Z-COOH R1 I χγ*ΥΑ 3 hvor R^·, R , R , A, Ϊ og Z hver er som defineret ovenfor, DK 158838B eller salte deraf.
1. Forbindelser med den almene formel I R1 ?~r4 R2 5 hvor R^- og R^hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy eller halogen-lavere-alkyl, er mono-, di- eller trihalogenphenyl, naphthyl-lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl substitueret med én eller flere substituenter, som er valgt fra gruppen bestående af 10 halogen, lavere alkoxy, halogen-lavere alkyl og lavere alkyl, eller thienyl-lavere alkyl, R^ er carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, A er et oxygen- eller svovlatom, Y er carbonyl, thiocarbonyl eller sulfonyl, og 15 Z er lavere alkylen, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at • R-*- og R^ hver er hydrogen, halogen, lavere alkoxy eller 20 mono-, di- eller trihalogen-lavere alkyl.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R*- og R^ hver er hydrogen, halogen, lavere alkoxy eller trihalogen-lavere alkyl, og
25 R^ er mono-, di- eller trihalogenphenyl, naphthyl-lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl substitueret med én eller to substituenter, som er valgt fra gruppen bestående af halogen, ^-alkoxy, mono-, di- og trihalogen-alkyl og alkyl, eller thienyl-lavere alkyl. DK 158838 B
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R1 og R2 hver er hydrogen, halogen, C^-alkoxy eller triha-logen-C^ alkyl,
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at A er oxygen, og Y er carbonyl.
5 R^ er naphthyl-C^^-altyl, phenylalkyl substitueret med én eller to substituenter, som er valgt fra gruppen bestående af halogen, ^-alkoxy, trihalogen-C^alkyl og altyl, eller thienyl-C^^-altyl, og R^ er carboxy eller ^-alkoxycarbonyl.
6. Forbindelser ifølge krav 5, 15 kendetegnet ved, at r! er hydrogen, R^ er halogen, R^ er dihalogenphenyl-C^ alkyl og R^ er carboxy.
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er 2-[3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]eddikesyre.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I 25 R1 f-*4 px ir hvor R^- og R^ hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy DK 158838B eller halogen-lavere-alkyl, er mono-, di- eller trihalogenphenyl, naphthyl-lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl substitueret med én eller flere substituenter, som er valgt fra gruppen bestående af 5 halogen, lavere alkoxy, halogen-lavere alkyl og lavere alkyl, eller thienyl-lavere alkyl, R4 er carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, A er et oxygen- eller svovlatom, Y er carboriyl, thiocarbonyl eller sulfonyl, og 10 Z er lavere alkylen, eller salte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II px 15 hvor Rp Rp rX A og Y hver er som defineret ovenfor, eller salte deraf, omsættes med en forbindelse med den almene formel III R4-Z-X III 20 hvor R4 og Z hver er som defineret ovenfor, og X er en fraspaltelig enhed, eller salte deraf, hvilket giver en forbindelse med den almene formel I
9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med farmaceutisk acceptable 5 bærere.
10. Forbindelser med den almene formel I R1 ?~r4 R2 hvor r! og R.2 hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy 10 eller halogen-lavere-alkyl, R^ er mono-, di- eller trihalogenphenyl, naphthyl-lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl substitueret med én eller flere substituenter, som er valgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkoxy, halogen-lavere alkyl og lavere alkyl, 15 eller thienyl-lavere alkyl, R^ er carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, A er et oxygen- eller svovlatom, Y er carbonyl, thiocarbonyl eller sulfonyl, og Z er lavere alkylen, 20 og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemidler.
11. Anvendelse af forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1 og farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af diabetiske komplikationer.
DK459086A 1985-10-07 1986-09-25 Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter DK158838C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8524663 1985-10-07
GB858524663A GB8524663D0 (en) 1985-10-07 1985-10-07 Quinazoline derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK459086D0 DK459086D0 (da) 1986-09-25
DK459086A DK459086A (da) 1987-04-08
DK158838B true DK158838B (da) 1990-07-23
DK158838C DK158838C (da) 1991-01-14

Family

ID=10586291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK459086A DK158838C (da) 1985-10-07 1986-09-25 Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4734419A (da)
EP (1) EP0218999B1 (da)
JP (3) JPS6296476A (da)
KR (1) KR940007270B1 (da)
CN (1) CN1017242B (da)
AT (1) ATE60761T1 (da)
AU (1) AU596611B2 (da)
CA (1) CA1289139C (da)
DE (1) DE3677452D1 (da)
DK (1) DK158838C (da)
ES (1) ES2021266B3 (da)
FI (1) FI90234C (da)
GB (1) GB8524663D0 (da)
GR (1) GR3001502T3 (da)
HK (1) HK6993A (da)
HU (1) HU196972B (da)
IE (1) IE59309B1 (da)
IL (1) IL80213A (da)
NO (1) NO171785C (da)
SG (1) SG112092G (da)
SU (1) SU1588283A3 (da)
UA (1) UA5562A1 (da)
ZA (1) ZA867043B (da)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
PH23853A (en) * 1986-08-21 1989-11-23 Pfizer Pyridopyrimidinediones
US4889851A (en) * 1986-11-21 1989-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Benzothiadiazine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same
US4931440A (en) * 1987-07-29 1990-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Uricosuric composition
WO1989002432A1 (en) * 1987-09-16 1989-03-23 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Thienopyrimidine derivatives
JP2621460B2 (ja) * 1988-02-29 1997-06-18 藤沢薬品工業株式会社 利尿または降圧剤
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
EP0662962A1 (en) * 1992-09-28 1995-07-19 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
KR19990044233A (ko) * 1995-08-31 1999-06-25 카흐홀즈 트라우델, 귀틀라인 파울 카복시메틸렌안트라닐산의 모노에스테르 및 이의 제조방법
DE19532052C2 (de) * 1995-08-31 1998-11-19 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
CA2193932C (en) * 1995-12-26 2001-08-21 Shinji Nishii Process for producing isatoic anhydrides
WO1997024335A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Procede de fabrication des derives de la 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolinedione
EP0789020B1 (en) * 1996-02-01 2000-04-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing dioxoquinazolines
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
GEP20022709B (en) * 1997-04-15 2002-06-25 Csir Za Pharmaceutical Compositions Having Appetite Suppressant Activity
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
TR200002209T2 (tr) 1998-01-30 2000-11-21 R-Tech Ueno, Ltd. Oftalmik bileşim.
AU2129500A (en) * 1999-01-25 2000-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Eye drops
US6339088B1 (en) 1999-02-18 2002-01-15 R-Tech Ueno. Ltd. Composition for treatment of external secretion disorders except hypol acrimation
WO2000053584A1 (fr) * 1999-03-09 2000-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'un derive quinazoline ou d'un sel de ce derive
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
SK6092003A3 (en) 2000-11-30 2004-07-07 Pfizer Prod Inc Combination of GABA agonists and aldosereductase inhibitors
WO2002098462A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contenant un inhibiteur d'aldose reductase en tant qu'agent actif destines a des troubles de demyelinisation ou des troubles associes a la demyelinisation
US7009049B2 (en) * 2002-02-15 2006-03-07 Cytokinetics, Inc. Syntheses of quinazolinones
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7214800B2 (en) * 2002-05-09 2007-05-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7166595B2 (en) * 2002-05-09 2007-01-23 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
WO2004026226A2 (en) * 2002-05-10 2004-04-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
AU2003265242A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1556357A4 (en) * 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7211580B2 (en) * 2002-07-23 2007-05-01 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions, and methods
US20040048853A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
WO2004034972A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2005041888A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods
JP2007510660A (ja) * 2003-11-07 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
JP2007513154A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
US20070010537A1 (en) * 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
WO2008010897A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-substituted 2-amino-5-halobenzamides
EP2120980B1 (en) 2007-03-12 2011-08-03 Zadec APS An anti-diabetic extract of rooibos
EP2848252A3 (en) 2007-03-23 2015-06-17 The Board of Regents of the University of Texas System Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis
CN101784515A (zh) * 2007-08-03 2010-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
CN102219759B (zh) * 2010-04-16 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP5976010B2 (ja) 2010-12-23 2016-08-23 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム Ｃｏｐｄを処置する方法
WO2014182951A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
BR112015028152A2 (pt) 2013-05-10 2017-07-25 Nimbus Apollo Inc inibidores de acc e usos dos mesmos
BR112015028171A8 (pt) 2013-05-10 2017-08-22 Nimbus Apollo Inc Inibidores de acc e seu uso
TW201623257A (zh) 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer
CN111499616B (zh) * 2020-05-07 2022-07-22 盐城工学院 一种芳杂环取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016166A (en) * 1973-12-14 1977-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 1-Nitrophenylquinazoline-2,4(1H,3H)-diones
DE2652144A1 (de) * 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
CA1161036A (en) * 1980-05-15 1984-01-24 Masayuki Ishikawa Quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
DE3172006D1 (en) * 1980-05-22 1985-10-03 Masayuki Ishikawa Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
DD232702A1 (de) * 1982-09-20 1986-02-05 Adw Ddr Verfahren zur herstellung von 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2,4-dion-essigsaeuren, deren salzen und estern
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
JPS59186963A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH01125322A (ja) 1989-05-17
SU1588283A3 (ru) 1990-08-23
ZA867043B (en) 1987-07-29
GR3001502T3 (en) 1992-11-23
KR870003998A (ko) 1987-05-06
FI90234B (fi) 1993-09-30
NO171785B (no) 1993-01-25
NO863980L (no) 1987-04-08
DK459086A (da) 1987-04-08
EP0218999B1 (en) 1991-02-06
AU6358986A (en) 1987-04-09
US4883800A (en) 1989-11-28
HUT41747A (en) 1987-05-28
IL80213A0 (en) 1987-01-30
DE3677452D1 (de) 1991-03-14
EP0218999A2 (en) 1987-04-22
FI863917A0 (fi) 1986-09-29
DK459086D0 (da) 1986-09-25
GB8524663D0 (en) 1985-11-13
HK6993A (en) 1993-02-05
AU596611B2 (en) 1990-05-10
DK158838C (da) 1991-01-14
UA5562A1 (uk) 1994-12-28
IE59309B1 (en) 1994-02-09
NO171785C (no) 1993-05-05
JPH0482148B2 (da) 1992-12-25
US4734419A (en) 1988-03-29
HU196972B (en) 1989-02-28
KR940007270B1 (en) 1994-08-12
CA1289139C (en) 1991-09-17
CN86106984A (zh) 1987-05-20
FI863917A (fi) 1987-04-08
JPS6296476A (ja) 1987-05-02
JPH0794447B2 (ja) 1995-10-11
ES2021266B3 (es) 1991-11-01
JPH01131164A (ja) 1989-05-24
IL80213A (en) 1991-06-30
CN1017242B (zh) 1992-07-01
ATE60761T1 (de) 1991-02-15
SG112092G (en) 1992-12-24
IE862520L (en) 1987-04-07
EP0218999A3 (en) 1988-01-13
FI90234C (fi) 1994-01-10
NO863980D0 (no) 1986-10-06
JPH05366B2 (da) 1993-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158838B (da) Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter
US5314884A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives processes for their preparation and medicaments containing them
US4029792A (en) (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
JP2818487B2 (ja) 含窒素複素環化合物
DE69636671T2 (de) Pyrido[2,3-]-pyrimidine und deren Verwendung beim Inhibieren von Zellproliferation und Protein-Tyrosin-Kinase-Enzymaktivität
US20050148631A1 (en) Amino heterocyclyl inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
HU186909B (en) Process for producing heterocyclic carboxamides
US20040063673A1 (en) Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
US20100016354A1 (en) Novel oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having neovascularization inhibitory activity
HU211256A9 (en) New benzimidazolone derivatives
PT93823B (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2004517086A (ja) 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用
JP2002523505A (ja) Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド
NO822918L (no) Nye imidazokinazolinderivater.
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
DK160554B (da) Substituerede phenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)-alkyl-(urinstoffer eller thiourinstoffer), analogifremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
JP5006505B2 (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
US4608375A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0901473B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
JPH11152275A (ja) 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
JPS62174062A (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法
JPH01157955A (ja) 新規複素環誘導体およびその製造法
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK