DK152428B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkylthio)-quinolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkylthio)-quinolinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK152428B
DK152428B DK257782A DK257782A DK152428B DK 152428 B DK152428 B DK 152428B DK 257782 A DK257782 A DK 257782A DK 257782 A DK257782 A DK 257782A DK 152428 B DK152428 B DK 152428B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
DK257782A
Other languages
English (en)
Other versions
DK152428C (da
DK257782A (da
Inventor
Thomas Paul Blackburn
Barry Cox
Allen John Guildford
David James Le Count
Robert James Pearce
Craig Willard Thornber
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of DK257782A publication Critical patent/DK257782A/da
Publication of DK152428B publication Critical patent/DK152428B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152428C publication Critical patent/DK152428C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

i
DK 152428 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(aminoalkylthio)-quinolinderivater, der er aktive som 5-hydroxytryptaminantagonister i varmblodede dyr.
5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er quinolin-10 derivater, som er kendetegnet ved nærværelsen af en substitueret aminoalkylthiosubstituent eller lignende i stilling 2 og en defineret substituent, f.eks. en phenylgruppe, i stilling 3. Forbindelser af denne type er hidtil ukendte, men kemisk beslægtede forbindelser er beskrevet i litteraturen.
15 I DE-patentskrift 1.049.379 er der således beskrevet 3-aryl- 4-aminoalkylthioquinolinderivater, f.eks. 4-(3-dimethylamino-propylthio)-3-phenylquinolin, som er stillingsisomere af nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen. Disse kendte forbindelser angives at udøve nikotinolytisk og anti-inflammatorisk 20 virkning, og at udvise inhiberende virkning på parasympate-tisk ganglia. Stillingsisomere af lavere homologe af nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen, f.eks. 2-(2-diethyl-aminoethylthio)-4-methylquinolin, er beskrevet i J. Amer.
Chem. Soc. 1949, 71_ 3667. I US-patentskrift 1.860.286 er en-25 delig beskrevet 2-(2-diethylaminoethoxy)-3-phenylquinolin, som har et oxygen/svovlslægtskab til én af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, og forbindelsen angives i patentskriftet at udøve antipyretisk virkning.
30 Ifølge opfindelsen tilvejebringes quinolinderivater af formlen: R4 r1 i τ> 35 R5//^V^sl};i^S-A-NR2R3 2
DK 152428 B
hvori: A betegner gruppen -(CE^)2~' som eventuelt kan være substitueret med én eller to (l-2C)alkylgrupper eller det kan være substitueret med en alkylengruppe for sammen med resten af -(CH^) 2-gruppen, at danne en cykl oa lky lengruppe 5 med højst 6 carbonatomer, R^ betegner en n-, iso- eller s-(3-4C)alkylgruppe, eller en cyklopropy1gruppe, eller R* betegner en phenylgruppe, der eventuelt kan være substitueret med én eller to substituenter, i sidstnævnte tilfælde de samme eller forskellige substitu-10 enter, valgt blandt halogenatomer og hydroxy-, (l-4C)alkyl-, (l-4C)alkoxy-, (1-4C)alkylthio-, (l-2C)perfluoralkyl-, cyano-, carboxy-, (l-2C)alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, N-[(l-3C)alkyl]-carbamoyl- og N,N-di-[(1-3C)alkyl]carbamoylgrupper, eller R^· betegner en pyridyl-, thienyl- eller thiazolylgruppe, som 15 eventuelt kan være substitueret med en (l-3C)alkylgruppe.
2 3 R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner hy- 2 drogen eller en methyl- eller ethylgruppe, eller R betegner en dimethylen-, trimethylen- eller tetrarnethylengruppe, som er bundet til ét af carbonatomerne, som danner grundske-20 lettet på to carbonatomer i gruppen A, til dannelse sammen med nabonitrogenatomet, af en pyrrolidinyl-, eller piperidyl-gruppe, og 4 5 enten R eller R betegner hydrogen, og det andet betegner hydrogen, et halogenatom, eller en (l-3C)alkyl- eller (1-3C)-25 aIkoxygruppe, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Nogle af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har mindst ét asymmetrisk carbonatom. Dette er f.eks. tilfældet, når A betegner en 1,2-propylengruppe. Den racemiske form af 30 sådanne forbindelser med mindst ét asymmetrisk carbonatom
DK 152428 B
3 kan spaltes ved hjælp af sædvanlige fremgangsmåder til de optisk aktive isomere deraf. Det må forstås, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen består af (a) forbindelserne af formlen I i racemisk form, og (b) de optiske 5 isomere deraf, som er 5-hydroxytryptamin (5-HT) antagonister.
A kan f.eks. betegne en 1,2-ethylen-, 1,2-propylen-, 2,3-pro-pylen-, 1,1-dimethyl-l,2-ethylen-, 2,2-dimethyl-1,2-ethylen-, cyklopropylen-, 1,2-cis-cyklohexylen- eller 1,2-trans-cyklo-hexylengruppe.
10 R^ kan f.eks. betegne en n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, s-butyl- eller cyklopropylgruppe. kan alternativt betegne en phenylgruppe, som eventuelt kan være substitueret med én eller to substituenter, i sidstnævnte tilfælde samme eller forskellige substituenter, valgt blandt fluor-, chlor- og 15 bromatomer, og hydroxy, (1-2C)alkyl, f.eks. methyl, (1—4C}— alkoxy, f.eks. methoxy eller n-propoxy, (l-2C)alkylthio, f.eks. methylthio, trifluormethyl, cyano, carboxy, (l-2C)alkoxycar-bonyl, f.eks. methoxycarbonyl, carbamoyl, N-[(1-2C)alkyl]-carbamoyl, f.eks. N-methylcarbamoyl, og N,N-di-[(l-2C)alkylj-20 carbamoyl, f.eks. N,N-dimethylcarbamoyl.
R·*· kan alternativt f.eks. betegne en furyl-, thienyl-, pyri-dyl-, thiazolyl- eller oxazolylgruppe, der eventuelt kan være substitueret med en (l-2C)alkylgruppe, f.eks. en methylgruppe.
4 5
Enten R eller R betegner hydrogen, og det andet kan f.eks.
25 betegne hydrogen, et fluor-, chlor- eller bromatom, en (1-2C)-alkylgruppe, f.eks. en methylgruppe, eller en (l-4C)alkoxy-gruppe, f.eks. en methoxy- eller n-propoxygruppe.
DK 152428B
4
Ifølge en udførelsesform for opfindelsen tilvejebringes quinolinderivater af formlen I, hvori: A betegner gruppen -(CH2)2-, der eventuelt kan være substitueret med én eller to methylgrupper, eller den kan 5 være substitueret med en alkylengruppe, til dannelse af en cykloalkylengruppe med højst 6 carbonatomer, sammen med resten af -(CH2)2-gruppen; R·*· betegner en n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller cyklo-propy1gruppe, eller det betegner en phenylgruppe, som even-10 tuelt kan være substitueret med én eller to substituenter, i sidstnævnte tilfælde samme eller forskellige substituenter, valgt blandt halogenatomer og hydroxy-, methyl-, methoxy-, n-propoxy-, methylthio-, trifluormethyl-, cyano-, carboxy-, methoxycarbonyl-, carbamoyl-, N-methylcarbamoyl- og N,N-di-15 methyl carbamoyl grupper, eller R"*" betegner en pyridyl-, thienyl-eller thiazolylgruppe, som eventuelt kan være substitueret med en methylgruppe; 2 3 R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner 2 hydrogen eller en methylgruppe, eller R betegner en di-20 methylen-, trimethylen- eller tetramethylengruppe, som er bundet til ét af carbonatomerne som udgør det to carbon-holdige skelet af A, til dannelse af en piperidylgruppe sammen med nabonitrogenatomet; 4 5 enten R eller R betegner hydrogen, og det andet betegner 25 hydrogen, et halogenatom eller en methyl- eller methoxy-gruppe; eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
DK 152428 B
5
En gruppe af foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen består af 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-isopropyl-quinolin, 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-p-fluorphenylqui-nolin, 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-o-methoxyphenylquino-5 lin, 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-p-tolylquinolin og 2-(2-dimethylamino-2-methylpropylthio)-3-phenylquinolin og 2-(2-dimethylaminopropylthio)-3-phenylquinolin, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Særligt foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er 2-(2-di-10 methylaminoethylthio)-3-phenylquinolin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Egnede salte fremstillet ifølge opfindelsen er afledt af uorganiske eller organiske syrer, som giver en farmaceutisk acceptabel anion, f.eks. saltsyre, phosphorsyre, citronsyre, 15 vinsyre, ravsyre eller benzoesyre, og syrer, f.eks. 2-hydroxy- 3-naphthalencarboxylsyre eller 1,1'-methylen-bis-2-hydroxy- 3-napthalencarboxylsyre, som giver salte, der er forholdsvis uopløselige i vand og derfor har langtidsvirkende egenskaber.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen og de som ud-20 gangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte forbindelser kan opnås ved hjælp af fremgangsmåder, som kendes til fremstillingen af kemisk analoge forbindelser.
En forbindelse, som indeholder mindst ét asymmetrisk carbon-atom, der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen, kan anvendes i racemisk eller optisk aktiv form.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelserne af formlen I, hvori A, R^, 2 4 5 R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller far-30 maceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved omsætning af en forbindelse af formlen:
DK 152428 B
6 X ^ | ^ II, N ^Nsal 14 5 hvori Hal betegner et halogenatom, og R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse af formlen: HS-A-NR2-R3 III, 2 3 5 hvori A, R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et syrebindende middel.
Hal kan f.eks. betegne et chlor- eller bromatom. Saltet af forbindelsen af formlen III kan f.eks. være et salt 10 afledt af en uorganisk syre, f.eks. en hydrogenhalogenid-syre, f.eks. saltsyre. Det syrebindende middel kan f.eks. være natriumhydrid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet organisk opløsningsmiddel f.eks. dimethylform= amid, og den kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel 15 af varme.
Ifølge en yderligere udførelsesform for opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstillingen af 12 3 4 forbindelserne af formlen I, hvori A, R , R , R , R og 5 R har de ovenfor anførte betydninger, og farmaceutisk 20 acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af en forbindelse af formlen: I IV, „5 ^ s K ^ ,
H
DK 152428 B
7 14 5 hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse af formlen: Z-A-NR2R3 V, hvori z betegner halogenatom eller en arensulfonyloxy- 2 3 5 eller alkansulfonyloxygruppe, og A, R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et syrebindende middel.
Z kan f.eks. betegne et chlor- eller bromatom eller en p-toluensulfonyloxy- eller methansulfonyloxygruppe. Saltet 10 af forbindelsen af formlen V kan f.eks. være et salt afledt af en uorganisk syre, f.eks. hydrogenhalogenidsyre, f.eks. saltsyre. Det syrebindende middel kan f.eks. være natriumhydrid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylform= 15 amid, og den kan gennemføres ved omgivelsernes temperatur eller ved en moderat forhøjet temperatur.
Ifølge et yderligere træk ved opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelser af formlen: 4 ^ ^ _1 20 . || 1 , , * VI'
S-X-CHR -NR R
13 4 5 hvori R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, X betegner en methylengruppe, der eventuelt er substitueret
C
med én eller to (1-2C)alkylgrupper, og R betegner en (1-2C)= alkylgruppe, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 25 deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af en for-
DK 152428 B
8 bindelse af formlen: R4 R1
^ I VII
N s-X-COR3 3 6 med en amin af formlen R R HH under reducerende betingelser, og hvori r\ R3, R4, R3, R^ og X har de ovenfor anførte 5 betydninger.
De reducerende betingelser kan tilvejebringes ved anvendelse af (a) et borhydridderivat med reducerende egenskaber, f.eks. natriumcyanoborhydrid, eller (b) hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium-10 på-carbon. Begge reaktionstyper gennemføres fortrinsvis ved omgivelsernes temperatur. Fremgangsmåde (a) gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. en (1-3C)-alkanol, f.eks. ethanol, eventuelt sammen med eddikesyre. Fremgangsmåde (b) gennemføres hen-15 sigtsmæssigt i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. en (1-3C)-alkanol, f.eks. ethanol. Det må forstås, at hvor en del af forbindelsen af formlen VII er modtagelig for reduktion eller hydrogenolyse, hvis der anvendes katalytisk hydrogenering, bør man anvende fremgangsmåde (a) 20 (med f.eks. natriumborhydrid, som det reducerende middel) for at undgå sådanne uønskede sidereaktioner.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstillingen af iforbindelser af formlen: 4 R1
VsK^SNf VI11 s-y-ch2-nr3r7
DK 152428 B
9 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af et amid af formlen: Γ T IX, r5 N S-Y-CO-NR3R7 13 4 5 hvori R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, 5 forudsat at R^ ikke kan betegne en phenylgruppe med en cyano-, carbamoyl-, N-[(1-3C)alkyl]-carbamoyl- eller N,N- 7 di-[(1-3C)alkyl]carbamoylsubstituent, R betegner hydro= gen eller en (1-2C)alkylgruppe, og Y betegner en methylen- gruppe, der eventuelt er substitueret med én eller to (1—2C)= η 10 alkylgrupper, eller R betegner en dimethylen-, trimethylen-eller tetramethylengruppe, der er bundet til Y, til dannelse af en pyrrolidinyl- eller piperidylgruppe sammen med nabonitrogenatornet.
Et egnet reducerende middel er f.eks. et borankompleks med 15 reducerende egenskaber, f.eks. et boran-dimethylsulfidkompleks, eller et aluminiumhydridderivat med reducerende egenskaber, f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis- (2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid ("Red-al" er et varemærke for en 3,4M-opløsning i toluen). I tilfældet hvor 20 R^· betegner en phenylgruppe med en carboxysubstituent, er nævnte borankompleks ikke et egnet reducerende middel og nævnte aluminiumhydridderivat bør derfor anvendes. I det tilfælde hvor R^ betegner en phenylgruppe-med en (1—2C) — alkoxycarbonylsubstituent, er nævnte aluminiumhydridderivat 25 derimod ikke et velegnet reduktionsmiddel og der bør derfor anvendes nævnte borankompleks. Reduktionen gennemføres i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydro= furan, og den kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel
DK 152428 B
10 af varme.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelser af formlen: r4\^sv//^y/ r1 I x s.a.n/ 2 5 5 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af en forbindelse af formlen: r1 I xi, .coon, n S-A-N^ , 3 12 4 5 hvori A, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, 10 forudsat at R^ ikke kan betegne en phenylgruppe med en cyano-, carbamoyl-, N-[(1-3C)-alkyl]carbamoyl- eller N,N-di-[(1-3C)alkyl]carbamoylsubstituent.
Et egnet reduktionsmiddel er f.eks. et borankompleks med reducerende egenskaber, f.eks. et boran-dimethylsulfidkom-15 pleks, eller et aluminiumhydridderivat med reducerende egenskaber, f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. I tilfældet hvor R^ betegner en phenylgruppe med en carboxysubstituent, er nævnte borankompleks ikke et egnet reduktionsmiddel og der 20 bør derfor anvendes nævnte aluminiumhydridderivat. I tilfældet hvor R·*" betegner en phenylgruppe med en (1-2C) alkoxy= carbonylsubstituent, er derimod nævnte aluminiumhydridderi-
DK 152428 B
11 vat ikke et egnet reduktionsmiddel og der bør derfor anvendes nævnte borankompleks. Reduktionen gennemføres i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
Den gennemføres fortrinsvis i en inaktiv atmosfære, f.eks.
5 under argon, og den kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel af varme.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser af formlen:
I XII
5 ^XS-A-NH0 R ^ 10 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter gennemførelse af en Curtius-reaktion på en forbindelse af formlen: r4 R1 ^ I xiii, R5 N s-a-co2h 14 5 hvori A, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, 15 forudsat at R1 ikke kan betegne en carboxyphenylgruppe.
Curtius-reaktionen er en velkendt reaktion på det kemiske område, og den består i alt væsentlig i at omdanne en carboxylsyre successivt til det tilsvarende azid, det tilsvarende transientisocyanat, et tilsvarende urethan-20 derivat, og til slut til den ønskede amin. I det foreliggende tilfælde kan azidet f.eks. opnås ved omsætning
DK 152428B
12 af carboxylsyren (XIII) med diphenylphosphorylazid i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. toluen, og i en inaktiv atmosfære, f.eks. under argon, og reaktionen kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel af varme.
5 Det resulterende azid kan f ,eks. blive omdannet til det tilvarende urethanderivat ved at omsætte det med 2-(tri= methylsilyl)-ethanol i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. toluen, i en inaktiv atmosfære, f.eks. under argon, og reaktionen kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel 10 af varme. Sluttrinnet kan f.eks. gennemføres ved at omsætte nævnte urethanderivat med en kilde af fluoridioner, f.eks. tetra-n-butylammoniumfluorid, i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. en blanding af acetonitril og tetrahydrofuran. Nævnte sluttrin kan gennemføres i en 15 inaktiv atmosfære f.eks. under argon, og det kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel af varme.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes derfor en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser af formlen XII, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvil-20 ken fremgangsmåde omfatter omsætning af en forbindelse af formlen: r4 r1
I XIV
r5 /\An S-A-NH-C0-0(CH2) 2Si(CH3) 3 14 5 med en kilde af fluoridioner, hvorhos A, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger.
25 Den sidstnævnte fremgangsmåde kan gennemføres som beskrevet umiddelbart ovenfor.
„ 13
DK 152428B
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelser af formlen: JL JL Å
R5 / N ^ S-A-N 0 XV
XR
5 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af en forbindelse af formlen: I r8 XVI' \ S-A-N C o 12 4 5 hvori A, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, 10 forudsat at R^ ikke kan betegne en phenylgruppe med en cyano-, (1-2C)alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, N-[(1-3C)alkyl]= carbamoyl- eller N,N-di-[(1-3C)alkyl]carbamoylsubstituent,
O
og R betegner en (1-5C)alkylgruppe.
Q
R kan f.eks. betegne en ethylgruppe. Et egnet reduktions-15 middel er f.eks. et aluminiumhydridderivat med reducerende egenskaber, f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller natriumbis- (2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid. Reduktionen kan gennemføres i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. di-(2-methoxyethyl)ether, i en inaktiv atmosfære, f.eks. under 20 argon, og den kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel af varme.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes der en frem- 14
DK 152428B
gangsmåde til fremstillingen af de forbindelser ifølge opfindelsen som indeholder gruppen :
-S-A-N(CH3)2 XVII
eller CH3
5 -S-A-N^ 0 XVIII
og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af den tilsvarende forbindelse indeholdende gruppen:
-s-a-nh2 XIX
10 eller
/H
-S-A-N^ , XX
2 med formaldehyd og myresyre, idet A og R har de ovenfor anførte betydninger.
Fremgangsmåden kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel 15 af varme.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelser af formlen XII, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af en forbindelse af formlen: R1
20 I XXI
s-a-nh-C02r8
DK 152428B
15 med et alkalimetalhydroxid under i alt væsentlig vandfri betingelser, idet A, r\ R^, R^ og R3 har de ovenfor anførte betydninger, forudsat at R1 ikke kan betegne en phenylgruppe med en cyano-, carboxy-, (1-2C)alkoxycar= 5 bonyl-, carbamoyl-, N-[(1-3C)-alkyl]carbamoyl- eller N,N-di-[(1-3C)alkyi]carbamoylsubstituent.
Alkalimetalhydroxidet kan f.eks. være natriumhydroxid, som dannes in situ ud fra et natriumhydrid-dimethylsulfoxidkompleks og den ækvivalente vandmængde. Fremgangsmåden kan 10 gennemføres i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks.
dimethylsulfoxid, enten ved omgivelsernes temperatur eller ved en moderat forhøjet temperatur.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelser af formlen: R9 r^i r4 --C0NH2 S-A-NR1R3 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter hydrolysering af en forbindelse af formlen: tf CN xxi11 S—A-NR1R3 3 4 5
20 under alkaliske betingelser, hvorhos A, R , R , R og R
9 16
DK 152428B
har de ovenfor anførte betydninger, og R betegner hydrogen, et halogenatom eller en hydroxy-, (1-4C)alkyl-, (l-4C)alk= oxy-," (1-4C)alkylthio- eller (l-2C)perfluoralkylgruppe.
Et egnet hydrolytisk middel er f.eks. et alkalimetalhy= 5 droxid, f.eks. kaliumhydroxid. Hydrolysen gennemføres i et egnet organisk opløbningsmiddel f.eks. en (l-4C)alka= nol, f.eks. t-butanol, og den kan fremskyndes eller fuldendes ved tilførsel af varme.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes en fremgangs-10 måde til fremstillingen af forbindelser af formlen: 4 I--CONR10R13· xxiv r5/^^X^ns-a-nr2r3 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af en forbindelse af formlen: 4 I--COHal
is R
R5 S-A-NR2R3 med en forbindelse af formlen R^R^NH, hvori R10 og R11, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen el- 2 3 4 5 ler en (1-3C)alkylgruppe, og hvori A, R , R , R , R og Hal har de ovenfor anførte betydninger.
DK 152428 B
17
En egnet værdi for Hal er f.eks. et chloratom. Fremgangsmåden kan gennemføres i et egnet organisk opløsningsmiddel f.eks. toluen eller methylendichlorid, eller i et vandigt medium, og den kan fremskyndes eller fuldendes ved tilfør-5 sel af varme. Når forbindelsen af formlen R^R^NH er dimethylamin, kan den dannes in situ ved anvendelse af di= methylformamid. I dette tilfælde kan dimethylformamid også anvendes som opløsningsmiddel, hvori reaktionen gennemføres. Udgangsmaterialet af formlen XXV, hvori Hal betegner 10 et chloratom, kan f.eks. opnås ved omsætning af den tilsvarende carboxylsyre med oxalylchlorid, sammen med en katalytisk mængde dimethylformamid i et egnet organisk opløsningsmiddel f.eks. methylendichlorid, ved omgivelsernes temperatur.
15 Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelser af formlen: — c°2r6 r5 N'ii; \ S-A-NR2R3 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter forestring af en forbindelse 20 af formlen:
r4 II H— C02H
^ \ XXVII
s-a-nr2r3
DK 152428 B
18 2 3 4 5 6
med methanol eller ethanol, idet A, R , R , R , R og R
har de ovenfor anførte betydninger.
Forestringen kan f.eks. gennemføres ved omsætning af car= boxylsyren (XXVII) med et egnet syrehalogenid, f.eks.
5 thionylchlorid, og omsætning af det resulterende halo= genid med methanol eller ethanol. Fremgangsmåden kan gennemføres ved omgivelsernes temperatur eller ved en forhøjet temperatur.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes der en frem-10 gangsmåde til fremstillingen af forbindelser af formlen:
Νγ^Νγ/^>]/ XXVIII
I .H
r5/\A^ S-A-<r2 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af en forbindelse af formlen:
. XXIX
JL ^Ο.ΟΟ,ΗΓ 15 R5/V^iAS-H 2 49
R
12 4 5 med en syre, hvorhos A, R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, forudsat at A ikke kan betegne en cyklopropylengruppe.
En egnet syre er f.eks. en hydrogenhalogenidsyre, f.eks.
DK 152428 B
19 saltsyre, eller trifluoreddiktesyre. Hydrogenchlorid kan anvendes i form af en vandig opløsning f.eks. den koncentration mellem 1M og koncentrationen af en mættet opløsning, eller som en opløsning i et organisk opløsningsmid-5 del f.eks. ethylacetat, f.eks. i intervallet 2M-6M. Når der anvendes trifluoreddikesyre kan den anvendes i sig selv eller den kan være fortyndet med 5-10 volumen% vand. Fremgangsmåden gennemføres hensigtsmæssigt ved omgivelsernes temperatur.
10 Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelser af formlen: rVyvr1
I I d6 XXX
c As. A
r5 N S-A-N^ og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af en forbindelse af g 15 formlen XXVIII med en forbindelse af formlen R Hal og et Ί, 1 2 4 5 6 syrebindende middel, hvorhos A, R , R , Ry, R , R° og Hal har de ovenfor anførte betydninger, forudsat at R1 ikke kan betegne en phenylgruppe med en hydroxy- eller carboxy-substituent. 1 2 3 4 5 6
Hal kan f.eks. betegne et jodatom. Et egnet syrebindende 2 middel er f.eks. et alkalimetalcarbonat, f.eks. kalium= 3 carbonat. Fremgangsmåden gennemføres hensigtsmæssigt i et 4 egnet organisk opløsningsmiddel f.eks. en (1-3C)alkanol, 5 f.eks. ethanol, og den kan gennemføres ved omgivelsernes 6 temperatur eller ved en forhøjet temperatur. Det må forstås ,at denne fremgangsmåde gør det muligt at opnå mono= 2 alkylering f.eks. i tilfældet, hvor R i udgangsmaterialet
DK 152428B
20 betegner en methyl- eller ethylgruppe, eller dialkylering, 2 f.eks. når R i udgangsmaterialet betegner hydrogen.
Ligeledes ifølge opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstillingen af optisk aktive forbindelser 5 af formlen I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter spaltning af en forbindelse af formlen I, som indeholder mindst ét asymmetrisk 1 2 3 4 5 carbonatom, og hvori R , R , R , R , R og A har de ovenfor anførte betydninger.
10 En egnet spaltende syre er f.eks. en optisk isomer af vinsyre, dibenzoylvinsyre, eller di-(p-toluoyl)vinsyre. Spaltningen gennemføres i et egnet opløsningsmiddel f.eks. en (1-3C)= alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, eventuelt i blanding med vand, ethylacetat eller diethylether.
15 Aktiviteten af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen som 5-HT antagonister er blevet påvist ved hjælp af følgende tests: (1)_In vitro 5-HT receptorbinding.
(a) Binding af tritieret 5-hydroxytryptamin ([3H]5-HT) . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Dette er en in vitro undersøgelse af affiniteten af testforbindelser for den centrale 5-HT^ receptor (Molecular 2
Pharmacology, 1979, 16, 687). .Forbindelserne undersøges 3 3 4 for deres evne til at flytte [ H]5-HT fra et receptorsted 5 på et synaptosomalpræparat fremstillet af rottehjernevæv.
6
Forbindelserne undersøges ved 3 yg/ml, og de betegnes som 7 værende aktive,hvis de bevirker mere end 3% inhibering af 8 specifik binding. Forbindelserne, der er af interesse, 9 undersøges ved et koncentrationsinterval for at fastslå 10 den absolutte styrke for denne receptor. Resultaterne 11 er udtrykt som pi-værdier, idet pl^g er -log1Q af kon-
DK 152428 B
21 centrationen af forbindelsen som er nødvendig for at flytte 50% af det specifikt bundne [^H]5-HT.
Binding af tritieret spiroperidol 3 ([ H] spiroperidol.
5 Dette er en in vitro undersøgelse af affiniteten af testforbindelserne for den centrale 5-HT2 receptor (Molecular Pharmacology, 1979, 16, 687). Forbindelserne undersøges 3 for deres evne til at flytte [ H] spiroperidol fra en receptor på et synaptosomalpræparat fremstillet af rotte-10 hjernebark. Forbindelserne undersøges ved 0,3 ug/ml, og de betegnes som aktive, hvis de bevirker mere end 50% in-hibering af specifik binding. Forbindelserne, der er af interesse, undersøges ved en koncentrationsinterval som 3
angivet ovenfor i forbindelse med ( H]5-HT binding. Resul-15 taterne er udtrykt som pig-værdier, idet pI^Q ©r -log1Q
af koncentrationen af forbindelsen som er nødvendig til at 3 flytte 50% af det specifikt bundne [ H]spiroperidol.
(2) Inhibering af trækninger i hovedet fremkaldt i mus ved hjælp af 5-hydroxytryptophan (5-HTP).
20 Dette er en in vivo undersøgelse af virkningen ved centrale 5 -HT receptorer. Undersøgelsen omfatter at der administreres et forstadium af 5-HT, dvs. 5-HTP til mus. De resulterende høje koncentrationer af 5-HT som dannes i hjernen antages at være ansvarlig for de spontane træk-25 ninger i hovedet og ører, som ses i en periode efter administrationen af 5-HTP. Alle kendte centralt virkende 5-HT antagonister hæmmer trækningsreaktiohen på en dosisafhængig måde.
Et interval af doser af forbindelserne, der skal under-30 søges, administreres intraperitonealt til han-mus (gennemsnitsvægt 18-20 g i grupper på 5) 15 minutter før en
DK 152428B
22 intraperitoneal injektion af 5-HTP ved 300 mg/kg. Musene undersøges derpå 15 minutter senere for trækninger i hovedet, og resultaterne er udtrykt som ID^g-værdier. Ikke-specifik inhibering af reaktionen på grund af f.eks.
5 sedation elimineres ved at bestemme nærværelsen eller fraværelsen af pinna-(øresnegl) refleksen på berøringsstimulering af øret.
(3) Antagonisme af fenfluraminjnduceret hyperthermi i rotter.
10 Dette er en følsom in vivo undersøgelse som er baseret på fenfluramins evne til at frigive 5-HT fra endogene neuronallagre.
Hun-rotter (Alderley Park stamme, 180-220 g) opbevares (5 pr. bur) under relativt varme betingerlser (25-28°C) 15 il time før påbegyndelsen af undersøgelsen for at akklimatisere dyrene. Efter afslutningen af akklimatiseringsperioden måles rektaltemperaturen for hvert dyr, og disse temperaturer tjener som kontrolaflæsningen,hvorfra alle påvirkninger beregnes. Til optegningen af kontroltempera-20 turen (-1 time) administreres enten en testforbindelse eller bæreren (destilleret vand) oralt eller subkutant,og efter yderligere 1 times forløb (0 time) måles hver rottes rektaltemperatur. En dosis på 15 mg/kg fenfluramin, eller destilleret vand (kontrol), injiceres derpå intra-25 peritonealt. Rektaltemperaturen måles derpå på de følgende tidspunkter efter administrationen af fenfluramin eller destilleret vand: 30 minutter og 1,2,3,4,5 og 6 timer.
Styrken af en forbindelse i denne undersøgelse udtrykkes 30 som en ID^q-værdi, dvs. den dosis af forbindelsen som
DK 152428 B
23 reducerer den hypertermiske reaktion på en standarddosis af fenfluramin med 50%.
Styrken af en specifik forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse afhænger af dens nøjagtige kemiske struktur, men 5 generelt sagt udviser forbindelserne ifølge opfindelsen følgende styrker indenfor de efterfølgende intervaller i de ovennævnte undersøgelser:
Test (1) (a) : [3H]5-HT binding: pI5Q 5-9
Test (1) (b): [3H]spiroperidol= 10 binding P-^SO 5-9
Test (2) : IDj.q °Ί”50 mg/kg
Test (3) : ID50
Der ses ingen toksiske virkninger eller andre uønskede virkninger med forbindelserne ved doser, hvorved de er 15 virksomme i de ovennævnte tests.
Illustrative LD5Q.-data for nogle forbindelser fremstillet følge opfindelsen er som følger: 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid.
Arter Køn Administrations- LD50 vej (mg/kg) 1 2 3 4 5 6
Rotte Hun Oralt > 1000 2
Rotte Hun Intraperitonealt 128 3
Mus Han Oralt 485 4
Mus Han Intraperitonealt 75 5 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-isopropylquinolinhydrochlorid.
6 ld5o ca· 100 ml/k9 intraperitonealt i mus.
DK 152428 B
24 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-(o-methoxyphenyl)-quinolinhydrochlorid.
LD^q ca. 150 mg/kg intraperitonealt i mus.
På grund af deres virkning som 5-HT antagonister kan 5 forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen anvendes klinisk til humane patienter som psykotropiske midler til behandlingen af sygdomme eller dårlige funktioner af centralnervesystemet f.eks. psykoser,skizofreni, mania, nervøsitet eller depression, til behandlingen af migræne, ureticaria, 10 astma, hypertension, pulmonar hypertension, vaskular spasme og gastrointestinale forstyrrelser, og til at haamme aggregationen af blodplader. Når én af de nævnte forbindelser anvendes klinisk til humane patienter anbefales det, at der doseres: 15 (a) Oralt i en dosis på 0,5 mg/kg - 100 mg/kg med passende mellemrum f.eks. 3 gange pr. dag, eller (b) intramuskulært i en dosis på o,l mg/kg -20 mg/kg med passende mellemrum, (c) ved hjælp af en depotinjektion (2,5 - 100 mg/kg), 20 eller (d) rektalt i en dosis på 0,5 mg/kg - 200 mg/kg.
Farmaceutiske produkter, der omfatter en forbindelse af 1 2 3 4 5 formlen I, hvori A, R,R,R,R og R har de ovenfor anførte betydninger eller er et farmaceutisk acceptabelt 25 syreadditionssalt deraf, og et inaktivt farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof fremstilles på sædvanlig måde.
De farmaceutiske produkter indeholdende en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen kan have en
DK 152428 B
25 form, som er velegnet til oral, parenteral eller rektal administration. De kan f.eks. foreligge som en oralt administrerbar enhedsdosis f,eks. tabletter eller kapsler, der eventuelt kan være indrettet til forhalet frigivelse 5 eller i injicerbar form, f.eks. en steril injicerbar opløsning eller suspension, eller i form af en stikpille til rektal administration. De nævnte farmaceutiske produkter kan fremstilles ved hjælp af konventionelle fremgangsmåder under anvendelse af konventionelle fortyndingsmidler og 10 bærer.
De farmaceutiske produkter indeholdende forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan foruden T 2 3 4 en forbindelse af formlen I, hvori A, R , R , R , R og 5 R har de ovenfor anførte betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, indeholde én 15 eller flere af de følgende medikamenter: 1. kendte psykotropiske midler f.eks. antipsyko-tiske midler, f.eks. chlorpromazin, haloperidol eller fluphenazin, eller antidepressionsmidler f.eks. imipramin, mianserin eller desmethyl- 20 ami trypta1in, 2. kendte antimigrænemidler f.eks. ergotalkaloider og derivater deraf, og propranolol, clonidin, pitzotifen, O-acetylsalicylsyre eller para= cetamol, 1 2 3 4 5 6 3. kendte antihypertensive midler f.eks. a-methyl= 2 dopa, -andrenergisk blokerende midler f.eks.
3 prazosin, β-adrenergisk blokerende midler f.eks.
4 propranolol eller atenolol, diuretika f.eks.
5 hydrochlorthiazid eller frusemid, og vasodila- 6 torer f.eks. minoxidil eller hydrallazin, og
DK 152428B
26 4. kendte blodpladeaggregationsinhibitorer f.eks.
dipyridamol, anturan, sulfinpyrazon, ticlopidin og O-acetylsalicylsyre.
Opfindelsen belyses .. af følgende eksemp-5 ler, hvori inddampningerne blev gennemført under reduceret tryk (ca. 15 mm Hg) med mindre andet er anført, og den anvendte petroleumsether havde kogepunktet 60-80°C:
Eksempel 1.
2-dimethylaminoethanethiolhydrochlorid (3,4 g) blev sat 10 til en suspension af natriumhydrid (2,32 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (25 ml) ved 0-5°C. Da alt hydrogenet var udviklet blev der tilsat 2-chlor-3-isopropylquinolin (4,0 g) og blandingen blev opvarmet til 80°C i 5 timer. Reaktionsbland-15 ingen blev derpå hældt i isvand (500 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 120 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket successivt med vand (100 ml) og mættet saltvand (100 ml) og derpå tørret (MgSO^) . Ethylacetatopløsningen blev inddampet og olieresten blev kromatograferet på basisk 20 aluminiumoxid (70 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentration af chloroform i petroleums-ether. Det opnåede eluat med 20% volumen/volumen chloroform i petroleumsether blev afdampet, olieresten blev opløst i diethylether, og det etheriske hydrogenchlorid 25 blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Den faste rest blev filtreret fra og krystalliseret fra ethanol/diethylether til opnåelse af 2-(2-dimethylamino= ethylthio)-3-isopropylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 164-167°C. 1 2-chlor-3-isopropylquinolin, der blev anvendt som udgangsmateriale blev fremstillet på følgende måde:
DK 152428 B
27
Dimethylforxnamid (15,2 ml) blev under omrøring dryppet til phosphoroxychlorid (85 ml) ved 0-5°C. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved 0-5°C, og isovalerylanilidet (15 g) blev derpå tilsat. Blandingen blev opvarmet til 75°C i 5 16 timer, afkølet, hældt i isvand (3 liter), og ekstra heret med ethylacetat (4 x 250 ml). Ethylacetatekstrak-ten blev vasket successivt med vand (200 ml) og mættet saltvand (200 ml) og derpå tørret (MgSC>4) . Ethylacetatop-løsningen blev inddampet og olieresten blev kromatogra-10 feret på silica (500 g Merck type 7739), elueret med voksende koncentrationer af chloroform i petroleumsether. Eluatet der blev opnået med 30% volumen/volumen chloroform i petroleumsether blev inddampet til opnåelse af 2-chlor-3-isopropylquinolin som en viskos olie, der blev 15' anvendt uden yderligere rensning.
Eksemplerne 2-5.
Eksempel 2.
2-dimethylaminoethanethiolhydrochlorid (58,40 g 80% vægt/ vægt) blev sat til en suspension af natriumhydrid (31,68 g 20 af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethyl= formamid (500 ml) ved 0-5°C. Da alt hydrogenet var udviklet blev der tilsat en opløsning af 2-chlor-3-phenyl= quinolin (72,70 g) i dimethylformamid (100 ml), og blandingen omrørt og opvarmet til 75°C i 5 timer. Reaktions-25 blandingen blev derpå hældt i isvand (4000 ml) og ekstraheret med ethylacetat (6 x 500 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket successivt med vand (1000 ml) og mættet saltvand (1000 ml), og derpå tørret (MgS04). Ethylacetatopløsningen blev inddampet og olieresten blev kromatogra-30 feret på basisk aluminiumoxid (1200 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af chloroform i petroleumsether. Eluatet, der blev opnået med 10% volumen/volumen chloroform i petroleumsether, blev ind-
DK 152428B
28 dampet. Den faste rest blev opløst i ethanol (800 ml) og behandlet med koncentreret saltsyre (25,2 ml). Ethanolet blev afdampet, og olieresten blev underkastet azeotropisk destillation med toluen. De opnåede faste stof blev om-5 krystalliseret fra ethanol/diethylether og blev derpå vasket med et ringe volumen kold acetone. Blandingen blev filtreret og der blev som fast rest opnået 2-(2-dimethyl= aminoethylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 195-198°C.
10 Den ovennævnte fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af det passende 2-chlor-3-(substitueret phenyl)quinolinderivat som udgangsmateriale og der blev således opnået følgende forbindelser:
/S
—R
SCH2CH2N(CH3) 2 15 Eksempel R Salt Smeltepunkt nr.
3 p-F HCl, 1/4 H20 198-201 4 P“CH3 hc1 165-166 5 O-0CH3 HCl 214-216 2-chlor-3-(substitueret phenyl)quinolinderivaterne der blev anvendt som udgangsmaterialer blev fremstillet på følgende måde:
Fremstilling af anilider.
DK 152428 B
29
En blanding af o-methoxyphenyleddikesyre (10 g), oxalyl= chlorid (10 ml) og dimethylformamid (2 dråber) blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Overskud af oxalylchlorid blev afdampet, og resten blev opløst i 5 methylendichlorid (20 ml) og dråbevis under omrøring sat til en iskold opløsning af anilin (5,6 g) og triethyl= amin (6,1 g) i methylendichlorid (50 ml). Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer, og derpå vasket successivt med 2M-saltsyre (25 ml) og vand (2 x 10 25 ml), og tørret (MgSO^). Methylendichloridet blev af dampet og resten blev krystalliseret fra ethylacetat/ petroleumsether til opnåelse af o-methoxyphénylacetanilid, smeltepunkt 204-206°C.
På lignende måde blev blev der opnået: 15 p-fluorphenylacetanilid, smeltepunkt 128-131°C (krystalliseret fra toluen), p-tolylacetanilid, smeltepunkt 144-147°C (krystalliseret fra toluen).
Fremstilling af chlorquinolinderivater.
20 De følgende forbindelser blev fremstillet under anvendelse af de passende anilidderivater som udgangsmateriale på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 vedrørende fremstillingen af 2-chlor-3-isopropylquinolin:
--R
DK 152428 B
30 R Smeltepunkt.
p-F 88-90 p-CH3 Olie o-OCH3 84-85 5 Eksempel 6.
Natriumhydrid (1,92 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) blev sat til en opløsning af 3-phenylquinolin- 2-thion (4,74 g) i dimethylformamid (50 ml) ved omgivelsernes temperatur. Da alt hydrogenet var udviklet blev 10 der tilsat 2-methylaminoethylchlorid (2,6 g) og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand (600 ml) og ekstraheret med ethylacetat (2 x 100 ml). Ethylacetateks-trakten blev vasket med vand (2 x 50 ml), og derpå tørret 15 (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev opløst i diethylether (75 ml) og behandlet med etherisk hydrogenchlorid indtil udfældningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret og den faste rest blev krystalliseret fra ethanol/diethylether til opnåelse af 2-(2-methylamino= 20 ethylthio)-3-phenylquinolinhydrochloridhemihydrat, smeltepunkt 168-170°C.
Thionen der blev anvendt som udgangsmateriale blev fremstillet på følgende måde:
En blanding af 2-chlor-3-phenylquinolin (3,4 g) og thio= 25 urinstof (1,2 g) i ethanol (20 ml) blev tilbagesvalet i
DK 152428B
31 1 time. Opløsningen fik lov til at afkøle til omgivelsernes temperatur og diethylether (10 ml) blev tilsat. Det udfældede faste stof blev filtreret fra, dispergeret i M-natriumhydroxid (70 ml), og opvarmet på et dampbad i 2 5 timer. Reaktionsblandingen blev syrnet med 2M-saltsyre.
Den resulterende blanding blev filtreret, og den faste rest blev omrørt med varm ethanol (50 ml) og filtreret.
Der blev således som den faste rest opnået 3-phenylquino= lin-2-thion, smeltepunkt 242-244°C.
10 Eksempel 7,
En opløsning af 2-(2-oxopropylthio)-3-phenylquinolin (2,2 g) i tør ethanol (50 ml) blev sat til en blanding af dimethylamin i ethanol (1 ml af en 33% vægt/volumen opløsning) og iseddikesyre (0,7 g). Natriumcyanoborhydrid 15 (0,3 g) blev derpå tilsat. Blandingen blev omrørt i 18 timer ved omgivelsernes temperatur i nærværelse af en molekylsi (0,5 g af type 3A). Mere dimethylaminopløsning i ethanol (1,3 ml af en 33% vægt/volumen opløsning), iseddikesyre (0,9 g) og natriumcyanoborhydrid (0,3 g) blev 20 derpå tilsat og blandingen blev omrørt i 24 timer ved omgivelsernes temperatur. Molekylsien blev filtreret fra, og opløsningen inddampet. 2M-saltsyreopløsning (20 ml) blev sat til resten og blandingen blev vasket med ethyl= acetat (20 ml). Den vandige fase blev gjort basisk med 25 2M-natriumhydroxidopløsning (25 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 50 ml). Diethyletherekstrakten blev vasket med vand (50 ml) og tørret (MgSO^). Diethyletherop-løsningen blev inddampet og resten kromatograferet på basisk aluminiumoxid (75 g Brockmann kvalitet III), eluer-30 ét med voksende koncentrationer af chlorofrom i petroleums-ether. Eluatet der blev opnået med 20% volumen/volumen chloroform i petroleumsether blev inddampet. Resten blev opløst i diethylether (20 ml), og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste
DK 152428B
32 stof blev filtreret fra og krystalliseret fra ethanol/ diethylether til opnåelse af 2-(2-dimethylaminopropylthio)- 3-phénylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 158-160°C.
Quinolinderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale 5 kan fremstilles på følgende måde: 3-phenylquinolin-2-thion (3,5 g) blev tilsat protionsvis til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,72 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylform= amid (50 ml) ved omgivelsernes temperatur. Da alt hydro-10 genet var udviklet blev der tilsat chloracetone (1,5 g) og reaktionsblandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandigen blev hældt i vand (400 ml) og ekstraheret med ethylacetat (2 x 100 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand (2 x 50 ml) 15 og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og resten ble kromatograferet på basisk aluminiumoxid (100 g,
Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentration af chloroform i petroleumsether. Eluatet der blev opnået med 10% volumen/volumen chloroform i petroleumsether blev 20 inddampet til opnåelse af 2-(2-oxopropylthio)-3-phenyl= quinolin, smeltepunkt 88-90°C.
Eksempel 8.
Boran-dimethylsulfidkompleks (10 - 10,2M, 1,5 ml) blev dråbevis sat til en opløsning af 2-[1-(dimethylcarbamoyl)= 25 ethylthio]-3-phenylquinolin (2 g) i tør tetrahydrofuran (50 ml) ved omgivelsernes temperatur. Blandingen blev derpå opvarmet moderat under tilbagesvaling i 6 timer. Methanol (20 ml) blev tilsat, blandingen blev omrørt i 18 timer ved omgivelsernes temperatur, og derpå tilbage-30 svalet i 2 timer. Opløsningsmidelt blev afdampet og et overskud af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i di= ethylether blev sat til den olieagtige rest. Opløsnings-
DK 152428B
33 midlet blev afdampet, og olieresten opløst i vand (20 ml), gjort basisk med 2M-natriumhydroxidoplØsning (10 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). Ethylacetat-ekstrakten blev vasket med vand (20 ml) og derpå tørret 5 (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (20 g Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentration af chloroform i petroleumsether. Eluatet der blev opnået med 50% volumen/volumen chloroform i petroleumsether 10 blev inddampet. Olieresten blev opløst i diethylether (20 ml), og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Den faste rest blev filtreret fra og gav ved krystallisation fra ethanol/diethylether 2- [1-dimethylaminomethyl)-ethylthio]-3-phenylquinolin= 15 hydrochlorid, smeltepunkt 197-200°C.
Quinolinderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde: 3- phenylquinolin-2-thion (4,74 g, se eksempel 6) blev portionsvis sat til en velomrørt suspension af natrium= 20 hydrid (1,06 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (25 ml) ved 0-5°C. Efter udvikling alt hydrogengassen blev 2-chlor-N,N-dimethylacet= amid (2,19 g) tilsat og blandingen blev opvarmet til 80°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt i vand 25 (300 ml) og ekstraheret med ethylacetat (4 x 50 ml).
Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand (50 ml), og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten blev kromatograferet på basisk aluminium= oxid (70 g Brockmann kvalitet III), elueret med voksende 30 koncentration af chloroform i petroleumsether. Eluatet der blev opnået med 20% volumen/volumen chloroform i pe= troleumsether blev inddampet. Den faste rest blev krystalliseret fra ethylacetat/petroleumsether til opnåelse af 2-(dimethylcarnamoylmethylthio)-3-phenylquinolin, smelte-
DK 152428 B
34 punkt 86-89°C.
Til en opløsning af lithium-di-isopropylamid (fremstillet af diisopropylamin (6,2 ml) og n-butyllithium (24,7 ml af en 1,7M opløsning i hexan) i tør tetrahydrofuran 5 (100 ml) ved -78°C under argon) blev der sat en opløsning af 2-(dimethylcarbamoylmethylthio)-3-phenylquinolin (6,6 g) i tør tetrahydrofuran (50 ml) ved -60°C. Blandingen blev derpå omrørt i 15 minutter ved -60°C. Jodmethan (2,7 ml) blev tilsat og blandingen fik lov til at antage omgivel-10 sernes temperatur. Iseddikesyre (2,6 ml) blev derpå tilsat, efterfulgt af vand (200 ml). Tetrahydrofuranfasen blev skilt fra og opbevaret, og det vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 30 ml). Ethylacetat- og tetrahydrofuranfaserne blev forenet og tørret (MgSO^).
15 Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten blev kroma- tograferet på basisk aluminiumoxid (100 g Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentration af chloroform i petroleumsether. Eluatet der blev opnået med 20% volumen/volumen chloroform i petroleumsether ved ind-20 dampning gav 2-[1-(dimethylcarbamoyl)ethylthio]-3-phenyl= quinolin som en viskos olie, der blev anvendt uden yderligere rensning.
Eksempel 9.
En opløsning af 2-dimethylaminoethanethiolhydrochlorid 25 (1/7 g) i dimethylformamid (25 ml) blev dryppet til en suspension af natriumhydrid (0,5 g) i en opløsning af 2-chlor-3-cyklopropylquinolin (2,0 g) i dimethylformamid (25 ml) ved 0-5°C. Blandingen blev derpå opvarmet til 80°C i 4 timer og derpå hældt i isvand (200 ml), og eks-30 traheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Ethylacetatekstrak-ten blev vasket successivt med mættet saltvand (100 ml) og vand (3 x 100 ml), tørret (Na2S04), og opløsningsmidlet
DK 152428 B
35 afdampet. Resten blev kromatograferet på silicagel (Merck 9385, 200 g) under anvendelse af 10% volumen/volumen me= thanol i ethylacetat som elueringsmiddel. Den passende fraktion (overvåget ved hjælp af tyndtlagskromatografi) 5 blev inddampet, opløst i methanol, og ét ækvivalent vandfri oxalsyre blev tilsat. Opløsningsmidlet blev afdampet og resten krystalliseret fra methanol/diethylether til opnåelse af 3-cyklopropyl-2-(2-dimethylaminoethylthio)= quinolinhydrogenoxalat, smeltepunkt 158°C.
10 Den ovennævnte fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af det passende 2-chlorquinolinderivat som udgangsmateriale til opnåelse af forbindelserne som er vist i den efterfølgende tabel. Hvor det er angivet blev hydro= chloridsaltet fremstillet under anvendelse af koncentra-15 treret saltsyre i stedet for oxalsyre.
r5 SCH2CH2N(CH3)2
DK 152428B
36 1 4 5
Eksempel R R R Salt Smelte- nr.______punkt.
10 n-propyl Η H hydrogen= oxalat 164-166 11 o-methoxy= hydrogen= phenyl methyl H oxalat 164 12 n-butyl Η H hydro= chlorid 164-166 13 s-butyl Η H hydrogen= oxalat 153-155 14 2-pyridyl Η H hydrogen= oxalat 134-136 15 2—thienyl Η H hydrogen= :oxalat 184-194 16 3-thienyl Η H hydrogen= oxalat 167-169 17 2-methyl-4- jhydrogen= thiazolyl Η Η I oxalat 167 18 phenyl H methoxy I dihydro= !chlorid 84-85 [ 19 phenyl methoxy H hydrogen= joxalat 176-178 20 phenyl H n-propoxy hydrogen= oxalat 174-175 21 phenyl H methyl hydrogen= oxalat 210-212 22 I phenyl H Br hydrogen= I oxalat 216-218 i 23 I phenyl Cl H hydrogene I oxalat 200-202 24 i phenyl Br H hydrogen= I oxalat 208-210 t I-i-1--i-1-1
Mange af 2-chlorquinolinderivaterne der blev anvendt som udgangsmateriale er hidtil ukendte forbindelser.
De blev fremstillet ud fra de tilsvarende anilider ved 5 hjælp af fremgangsmåden der er beskrevet i eksempel 1 til fremstilling af følgende forbindelser:
DK 152428B
37 nr* r5 Cl 1 4 5 R R R smeltepunkt n-propyl HH 31 cyklopropyl Η H olie s-butyl Η H olie 2-pyridyl Η H 79-82 2- thienyl Η H olie 3- thienyl H J olie 2-methyl-4- thiazolyl Η H 117-119 phenyl H methoxy 126-128 phenyl methoxy H olie phenyl H n-pro= poxy 65-67 I phenyl H methyl 68-70 i i
De følgende hidtil ukendte anilider blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1:
5 X jL
NHCOCH2R
DK 152428B
38 4 5 R R R Smeltepunkt/kogepunkt.
o-methoxyphenyl methyl H 86 3-thienyl Η H 123-125 phenyl H PrnO kogepunkt 95-98/ 0,5 mm Hg
Fremstilling af et-(2-methyl-4-thiazolyl) acetanilid.
En opløsning af 2-(2-methyl-4-thiazolyl)eddikesyre (6,4 g) og anilin (3,6 ml) i tør methylendichlorid (50 ml) blev 5 omrørt ved omgivelsernes temperatur og dicyklohexylcar= bodiimid (9 g) blev tilsat som 1 g portioner i løbet af 30 minutter. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperautr i 2 timer, filtreret og opløsningsmidlet af-dampet. Den faste rest blev krystalliseret fra vandig 10 ethanol til opnåelse af anilidet, smeltepunkt 124°C.
Fremstilling af 6- og 7-halogen-2-chlor-3-phenylquinoliner.
Fremgangsmåden der er beskrevet i dette eksempel vedrørende fremstillingen af 2-chlorquinolinderivater er ikke velegnede, når anilindelen er substitueret med en 15 halogensubstituent. I disse tilfælde blev følgende fremgangsmåde anvendt.
6-chlor-3-phenylquinolin-2-on (6,7 g) og phosphoroxy= chlorid (100 ml) blev opvarmet sammen under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt 20 i isvand (1000 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand (3 x 50 ml) og tørret (Na2SC>4) , og opløsningsmidlet
DK 152428 B
39 blev afdampet. Det resulterende faste stof blev krystalliseret fra ethanol til opnåelse af 2,6-dichlor-3-phenyl= quinolin, smeltepunkt 147-149°C.
På lignende måde blev der fremstillet 6-brom-2-chlor-3-5 phenylquinolin, smeltepunkt 136-137°C, og 7-brom-2- chlor-3-phenylquinolin (som en blanding med 5-bromiso= meren). De substituerede quinoloner der blev anvendt som udgangsmateriale blev fremstillet ved hjælp af fremgangsmåde ifølge Manimara og Ramahrishnan der er be-10 skrevet i Indian Journal of Chemistry, 1979, 18B, 324-330, og blev anvendt uden rensning.
Eksemplerne 25-38.
Fremgangsmåden der er beskrevet i eksempel 2 blev gentaget under anvendelse af en ækvivalent mængde af den 15 passende 2-chlor-3-(substitueret phenyl)quinolin som udgangsmateriale og der blev således opnået følgende forbindelser:
^- R
SCH2CH2N(CH3)2,HC1
Eksempel nr. R Smeltepunkt 25 m-methoxy 191-193 26 p-methoxy 194-195 27 p-chlor 209-211 28 p-brom 216-218 29 p-n-propoxy 156-162 30 p-cyano 251-252 i
DK 152428 B
40
Eksempel nr. R Smeltepunkt 31 p-trifluormethyl 220-222 32 2,5-dimethoxy 205 33 p-methylthio 208-211 34 o-methyl 207-209 35 o-fluor 187-189 36 o-chlor 210-212 37 m-fluor 169-171 38 m-methyl 157-159 2-chlorquinolinderivaterne der blev anvendt som udgangsmaterialer i eksemplerne 25-38 blev opnået ud fra det passende anilid på tilsvarende måde som beskrevet i eks-5 empel 1:
I--R
C1 R Smeltepunkt m-methoxy olie p-methoxy 87-88 p-chlor 90-92 p-brom 96-98 p-n-propoxy olie p-cyano 112-114 p-trifluormethyl 89-92
DK 152428 B
41 R Smeltepunkt 2.5- dimethoxy 102-104 p-methylthio 105-108 o-methyl 93-95 o-fluor 111-113 o-chlor 116-118 m-fluor 50-52 m-methyl 77-78
De følgende hidtil ukendte anilider, der blev anvendt som udgangsmaterialer ved fremstillingen af de tilsvarende 2-chlorguinoliner, blev fremstillet ud fra 5 anilin og den tilsvarende substituerede phenyleddike- syre på en tilsvarende måde som den i eksempel 2 beskrevne:
—r — R
NHCOCH2 ___R_Smeltepunkt m-methoxy ' 107-109 p-methoxy 115-116 p-n-propyxy 115 p-trifluormethyl 154-156 2.5- dimethoxy 118 p-methylthio 115-117
DK 152428B
42 R Smeltepunkt o-fluor 127-129 m-fluor 104-107 m-methyl 77-78
Eksemplerne 39 og 40.
Fremgangsmåden der er beskrevet i eksempel 2 blev gentaget under anvendelse af en ækvivalent mængde 2-amino= 5 ethanthiolhydrochlorid i stedet for 2-dimethylaminoethan= thiolhydrochlorid. Der blev således opnået: 2-(2-aminoethylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 232-237°C (eksempel 39), og 2-(2-aminoethylthio)-3-(o-methoxyphenyl)quinolinhydro= 10 chlorid, smeltepunkt 180°C (eksempel 40).
Eksemplerne 41 og 42.
Fremgangsmåden der er beskrevet i eksempel 6 blev gentaget under anvendelse af en ækvivalent mængde 3-n-bu= tylquinolin-2-thion eller 3-(o-methoxyphenyl)quinolin-15 2-hion som udgangsmateriale i stedet for 3-phenylquinolin- 2- thion. Der blev således opnået henholdsvis: 3- n-butyl-2-(2-methylaminoethylthio)quinolinhydrogen= oxalat, smeltepunkt 167-169°C (eksempel 41), og 3-(o-methoxyphenyl)-2-(2-methylaminoethylthio)quinolin= 20 hydrochlorid, smeltepunkt 210°C (eksempel 42).
DK 152428 B
43
Eksempel 43.
Fremgangsmåden der er beskrevet i eksempel 2 blev gentaget under anvendelse af en ækvivalent mængde 2-diethyl= aminoethanthiolhydrochlorid i stedet for 2-dimethylamino= 5 ethanthiolhydrochlorid. Der blev således opnået 2—(2— diethylaminoethylthio)“3-phenylguinolinhydrochlorid, smeltepunkt 144-146°C.
Eksempel 44.
Boran-dimethylsulfidkompleks (0,37 ml) blev dryppet til 10 en opløsning af 2-(2-N-acetyl-N-methylaminoethylthio)-3-phenylquinolin (0,5 g) i vandfri tetrahydrofuran (10 ml) under en argonatmosfære. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og derpå afkølet. Methanol (2 ml) blev tilsat og blandingen fik lov til at henstå ved om-15 givelsernes temperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet, og til resten blev der sat 2M-saltsyre (10 ml) og methanol (5 ml), og blandingen blev opvarmet på et dampbad i 1,5 time. Opløsningen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, gjort basisk med fast natrium= 20 bicarbonat, og ekstraheret med ethylacetat (3 x 15 ml).
Den organiske ekstrakt blev vasket med vand (3 x 10 ml), tørret (Na2S04), og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Resten blev kromatograferet på sislicagel (Merck 9385, 80 g) under anvendelse af 10% volumen/volumen me= 25 thanol i ethylacetat som elueringsmiddel. Den Ønskede fraktion blev opsamlet og inddampet. Resten blev opløst i methanol og vandfri oxalsyre (0,064 g) blev tilsat. Den resulterende blanding blev filtreret og den faste rest blev krystalliseret fra methanol/ether til 30 opnåelse af 2-(2-N-ethyl-N-methylaminoethylthio)-3-phenylquinolindydrogenoxalathemihydrat, smeltepunkt 179-181°C.
DK 152428B
44 2-(2-N-acetyl-N-methylaminoethylthio)-3-phenylquinolin der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde:
Acetylchlorid (0/2 ml) blev sat til en opløsning af 5 2-(2-methylaminoethylthio)-3-phenylquinolin (0,8 g) i methylendichlorid (25 ml) og triethylamin (0,56 ml) , og blandingen blev holdt ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Blandingen blev vasket successivt med 2M-salt-syre (3 x 10 ml) og vand (3 x 10 ml), tørret (Na2S04), 10 og inddampet til tørhed til opnåelse af N-acetylderivat-et, der blev anvendt uden yderligere rensning.
Eksempel 45.
En lM-opløsning af tetra-n-butylammoniumfluorid i tetra= hydrofuran (12 ml) blev sat til en opløsning af 2-{trans-15 2-[2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonylamino]-cyklopropyl= thio}-3-phenylquinolin (3,5 g) i tør acetonitril (35 ml), og blandingen ble omrørt ved 50°C under argon i 5 timer. Blandingen blev afkølet, opløsningsmidlet afdampet, og olieresten blev fordelt mellem ethylacetat (70 ml) og 20 vand (35 ml). Blandingen blev separeret og den organiske fase blev vasket med vand (2 x 30 ml) og tørret (Na2S04) . Opløsningsmidlet blev afdampet og den brune olierest (2,7 g) blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (180 g, Brockmann, kvalitet III), elueret med 30% volumen/ 25 volumen chloroform petroleumsether til opnåelse af 2- (trans-2-aminocyklopropylthio)-3-phenylquinolin som en lysegul olie, der gav et hydrochlorid med smeltepunkt 140°C.
Quinolinderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale 30 blev opnået på følgende måde: 3- phenylquinolin-2-thion (6,40 g) blev sat portionsvis
DK 152428B
45 til en omrørt suspension af natriumhydrid (1,34 g 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i tørt dimethylform= amid (43 ml) ved 0-5°C under argon. Blandingen blev omrørt i 1 time ved omgivelsernes temperatur, hvorpå 5 der blev tilsat en opløsning af en cis/trans-blanding af ethyl-2-bromcyklopropancarboxylat (5,17 g) i dimethyl= formamid (10 ml). Blandingen blev omrørt i 2,5 time ved 90°C, afkølet til 10°C, og hældt i en blanding af vand (700 ml) og mættet saltvand (250 ml). Blandingen 10 blev ekstraheret med ethylacetat (5 x 120 ml). Den organiske ekstrakt blev vasket med mætttet saltvand (200 ml), tørret (Na2SO^) og opløsningsmidlet afdampet. Den gule olierest blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (210 g Brockmann kvalitet III), elueret med petroleumsether til 15 opnåelse af 2-(trans-2-ethoxycarbonylcyklopropylthio)- 3-phenylquinolin smeltepunkt 94-94,5°C (krystalliseret fra isopropanyl).
En opløsning af natriumhydroxid (0,37 g) i vand (3,6 ml) blev sat til en opløsning af den ovennævnte ethoxycarbonyl= 20 derivat (2,43 g) i t-butanol (90 ml). Blandingen blev omrørt i 16 timer ved 20°C og derpå i 5 timer ved 40°C. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, hældt i en blanding af vand (400 ml) og mættet saltvand (200 ml), og vasket med diethylether (100 ml). Den vandige fase 25 blev afkølet til 5°C, syrnet til pH-værdi 3 med fortyndet saltsyre, ekstraheret med ethylacetat (5 x 150 ml). Den organiske ekstrakt blev tørret (Na2SO^) og opløsningsmidlet afdampet. Den faste rest blev krystalliseret fra ethylacetat/petroleumseher til opnåelse af 2-(trans-2-30 carboxycyklopropylthio)-3-phenylquinolin, smeltepunkt 168,5-169,5°C.
En opløsning af 2-(trans-2-carboxycyklopropylthio)-3-phenylquinolin (3,26 g), diphenylphosphorylazid (2,21 ml)
DK 152428 B
46 og triethylamin (1,43 ml) i tør toluen (65 ml) blev omrørt under argon i 2 timer ved 90°C. 2-(trimethylsilyl)= ethanol (1,53 ml blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 16 timer ved 90°C. Blandingen blev 5 afkølet til omgivelsernes temperatur, vasket med vand (2 x 20 ml), tørret (Na2SO^), og toluenet fjernet under reduceret tryk. Den brune olierest (5,5 g) blev renset på en basisk aluminiumoxidsøjle (200 g, Brockmann kvalitet III) ved eluering med 20% volumen/volumen chloroform 10 i petroleumsether til opnåelse af 2-{trans-2-[2-(tri= methylsilyl)ethoxycarbonylamino]cyklopropylthio}-3-phenyl= quinolin som en lysegul olie, der blev karakteriseret ved hjælp af massespektrometri, molekularion svarer til 436, og ved kernemagnetisk resonansspektrometri (CDClg-15 opløsning, 90 MHz), multiplet 2,5 δ (2H, cyklopropan= methin).
Eksempel 46.
Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (en 3,4M-opløsning i toluen, 3,2 ml) blev sat til en opløsning af 20 2-(2-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminoethylthio)-3-phenyl= quinolin (1,0 g) i di-(2-methoxyethyl)-ether (3,2 ml) ved 20°C og under en argonatmosfære. Blandingen blev opvarmet til 85°C i 2 timer. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, og opløsningsmidlet blev der-25 på afdampet under et kraftigt vakuum (ca. 0,5 mm Hg) ved 20°C. Vand (10 ml) og 2M-natriumhydroxid (10 ml) blev sat til resten. Blandingen blev ekstraheret med methylen= dichlorid (3 x 20 ml). Den organiske ekstrakt blev tørret (Na2SO^), opløsningsmidlet blev afdampet, og resten 30 blev kromatograferet på silicagel (Merck 9385, 80 g) under anvendelse af 5% volumen/volumen methanol i ethyl= acetat, til opnåelse af 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-phenylquinolen, der er identiske med produktet der er
DK 152428B
47 beskrevet i eksempel 2.
Ethoxycarbonylderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale kan opnås på følgende måde:
Ethylchlorformiat (0,5 ml) blev sat til en opløsning af 5 2"(2-methylaminoethylthio)-3-phenylquinolin i methylen= dichlorid (20 ml) og triethylamin (1,15 ml), og blandingen blev holdt ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Blandingen blev derpå vasket successivt med 2M-saltsyre (3 x 100 ml) og vand (3 x 10 ml), tørret (Na2S04), og 10 opløsningsmidlet afdampet. Resten blev krystalliseret fra ethanol til opnåelse af 2-(2-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminoethylthio) -3-phenylquinolin, smeltepunkt 99-101°C.
Eksempel 47.
15 2-dimethylaminoethanthiolhydrochlorid (0,88 g) blev
sat til en suspension af natriumhydrid (1,1 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (50 ml) ved 0-5°C. Efter udvikling af hele hydrogenmængden, blev der tilsat en opløsning af 2-chlor-3-p-20 hydroxyphenylquinolin (1,6 g) i dimethylformamid (10 ml) og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Yderligere 2-dimethylaminoethanthiolhydro= chlorid (0,32 g), efterfulgt af en suspension af natrium= hydrid (0,4 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineral-25 olie) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til 65°C
i 2 timer. Blandingen blev derpå afkølet til omgivelsernes temperatur, hældt i vand (500 ml) og indstillet til pH-værdi 2 med 2M-saltsyre. Opløsningens pH-værdi blev derpå indstillet på 8 med mættet natriumbicarbonatop-30 løsning, hvorefter der blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 100 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand (2 x 50 ml) og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev af-
DK 152428B
48 dampet, resten blev opløst i diethylether (200 ml) , og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat. Opløsningsmidlet blev afdampet og resten blev krystalliseret fra ethanol/ diethylether til opnåelse af 2-(2-dimethylaminoethylthio)-5 3-(p-hydroxyphenyl)quinolinhydrochlorid, smeltepunkt 220- 222°C.
Quinolinderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde:
En blanding af p-acetoxyphenyleddikesyre (6,2 g), oxalyl= 10 chlorid (10 g) og dimethylformamid (2 dråber) blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Oxalylchlorid-overskuddet blev afdampet, resten blev opløst i methylen= dichlorid (50 ml), og opløsningen blev dryppet til en omrørt iskold opløsning af anilin (3 g) og triethylamin 15 (3,2 g) i methylendichlorid (50 ml). Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 3 timer, og derpå vasket successivt med 2M-saltsyre (25 ml), vand (25 ml), mættet natriumcarbonatopløsning (10 ml), og vand (2 x 25 ml) og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdam-20 pet og resten bestående af p-acetoxyphenylacetanilid blev anvendt uden yderligere rensning.
Dimethylformamid (1,7 g) blev tilsat dråbevis under omrøring til phosphoroxychlorid (10 ml) ved 0-5°C, og p-acetoxyphenylacetanilid (4 g) blev derpå tilsat.
25 Blandingen blev opvarmet til 75°C i 16 timer, afkølet til omgivelsernes temperatur, og hældt i vand (600 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Ethylacetat-ekstrakten blev vasket successivt med mættet natriumcar= bonatopløsning (25 ml) og vand (2 x 25 ml), og derpå 30 tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (200 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af chloroform i petroleumsether, efter-
DK 152428B
49 fulgt af methanol i chloroform. Det med 1% volumen/volumen methanol i chloroform opnåede eluat blev inddampet. Resten blev krystalliseret fra ethylacetat/petroleumsether til opnåelse af 2-chlor-3-(p-hydroxyphenyl)quinolin, smelte-5 punkt 164-166°C.
Eksempel 48.
Natriumhydrid (0,68 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) blev sat til en opløsning af 3-phenylquino= lin-2-thion (1,6 g) i dimethylformamid (10 ml) ved om-10 givelsernes temperatur. Efter udviklingen af alt hydrogenet blev der tilsat trans-2-chlorcyklohexylaminhydrochlorid (1,2 g) og reaktionsblandingen blev omrørt ved 60°C i 20 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, fortyndet med vand (100 ml), og ekstra-15 heret med ethylacetat (2 x 30 ml).Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand (2 x 10 ml) og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og resten blev kromato-graferet på basisk aluminiumoxid (100 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af chloro= 20 form i petroleumsether, efterfulgt af chlorofrom. Chloro= formeluatet blev inddampet. Resten blev opløst i diethyl= ether (100 ml), og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Opløsningsmidlet blev afdampet og resten blev krystalliseret fra ethyl= 25 acetat til opnåelse af 2-(trans-2-aminocyklohexylthio)- 3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 223-225°C.
Eksempel 49.
Formaldehyd (3,2 ml af en 37% vægt/volumen opløsning i vand) blev sat til en opløsning af 2-(trans-2-amino= 30 cyklohexylthio)-3-phenylquinolin (1,7 g) i myresyre (4 ml) ved omgivelsernes temperatur. Blandingen blev
DK 152428 B
50 opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur og hældt i vand (50 ml). Blandingen blev indstillet til pH-værdi 10 med 2N-natriumhydroxidopløsning, og ekstraheret med 5 ethylacetat (3 x 15 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand (3 x 10 ml), og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og resten blev kromatogra-feret på basisk aluminiumoxid (100 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af chlorofrom 10 i petroleumsether. Eluatet der blev opnået med 20% volumen/volumen chloroform i petroleumsether blev inddampet. Resten blev opløst i diethylether (25 ml), og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Opløsningsmidlet blev afdampet og resten 15 blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 2-(trans-2-dimethylaminocyklohexylthio)-3-phenylquinolin= hydrochlorid, smeltepunkt 199-202°C.
2-(trans-2-aminocyklohexylthio)-3-phenylquinolinet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået ved at 20 følge fremgangsmåden der er beskrevet i eksempel 48 indtil det trin, hvor chloroformeluatet blev inddampet.
Eksempel 50.
Natriumhydrid (0,48 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) blev vasket med petroleumsether (25 ml) 25 under en argonatmosfære. Opløsningsmidlet blev dekanteret, dimethylsulfoxid (5 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til 50°C i 1 time. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur og der blev tilsat vand (0,18 ml), efterfulgt af en opløsning af methyl-N-[cis-2-(3-30 phenyl-2-quinolylthio)cyklohexyl]carbamat (1,3 g) i dimethylsulfoxid (5 ml). Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1 time og derpå ved 50°C i 1,5 time. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes
DK 152428 B
51 temperatur, fortyndet med vand (100 ml), og ekstraheret med ethylacetat (2 x 25 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand (2 x 10 ml) og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og resten kromatograferet på 5 basisk aluminiumoxid (100 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af chloroform i petroleumsether. Eluatet opnået med 60% volumen/volumen chloroform i petroleumsether blev inddampet, resten blev opløst i diethylether (50 ml), og etherisk hydro= 10 genchlorid blev sat til opløsningen indtil udfældningen var fuldstændig. Opløsningsmidlet blev afdampet og resten blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 2-(cis- 2-aminocyklohexylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 170-175°C (dekomponering).
15 Carbamatet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde:
Natriumhydrid (0,24 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) blev sat til en opløsning af 3-phenyl= quinolin-2-thion (1,19 g) i dimethylformamid (10 ml) 20 ved omgivelsernes temperatur. Da alt hydrogenet var udviklet blev der tilsat methyl-N-(trans-2-jodcyklohexyl)= carbamat (1,4 g), og blandingen blev omrørt ved 60°C i 4 timer. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, fortyndet med vand (100 ml), og ekstraheret 25 med ethylacetat (2 x 25 ml). Den organiske ekstrakt blev vasket med vand (2 x 10 ml) og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og gummiresten der indeholdt methyl-N-[cis-2-(3-phenyl-2-quinolylthio)cyklo= hexyl]-carbamat blev anvendt uden yderligere rensning.
30 Eksempel 51.
En blanding af 3-(p-cyanophenyl)-2-(2-dimethylaminoethyl= thio)quinolinhydrochlorid (se eksempel 30, 0,65 g), t-bu=
DK 152428 B
52 tanol (25 ml) og kaliumhydroxid (0,6 g) blev opvarmet til 40°C i 1 time. Vand (20 ml) blev sat til blandingen og t-butanol blev afdampet. Yderligere vand (20 ml) blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med chloroform 5 (3 x 30 ml). Chloroformekstrakten blev vasket med vand (2 x 10 ml) og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev af-dampet og resten blev krystalliseret fra ethanol. Det krystallinske stof blev opløst i ethanol (50 ml) og ethe-risk hydrogenchlorid blev sat til opløsningen. Opløs-10 ningsmidlerne blev afdampet og resten blev krystalliseret fra ethanol/diethylether til opnåelse af 3-(p-carbamoyl= phenyl)-2-(2-dimethylaminoethylthio)quinolinhydrochlorid, smeltepunkt 253-255°C.
Eksempel 52.
15 3-(p-carboxyphenyl)quinolin-2-thion (6,87 g) blev sat til en suspension af natriumhydrid (3,9 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (50 ml) ved 0-5°c. Da alt hydrogenet var udviklet blev der tilsat 2- dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (3,5 g) og bland-20 ingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer.
Blandingen blev hældt i isvand (300 ml), filtreret, og filtratet indstillet til pH-værdi 7 med 2M-saltsyre. Den resulterende blanding blev filtreret og den faste rest blev opløst i 2M-saltsyre i methanol ved 0°C. Opløsnings-25 midlet blev afdampet og den faste rest blev krystalliseret ’ fra methanol/ethylacetat til opnåelse af 3-(p-carboxy= phenyl)-2-(2-dimethylaminoethylthio)quinolinhydrochlorid, smeltepunkt 246-247°C.
Quinolinderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale 30 blev opnået på følgende måde: 3- (p-cyanophenyl)quinolin-2-thion (0,26 g) blev sat til hydrogenbromid (2 ml af en 48% vægt/volumen vandig opløs-
DK 152428 B
53 ning) og blandingen blev opvarmet til 140°C i 3 timer. Blandingen blev afkølet ved omgivelsernes tempetatur og blandingen blev hældt i isvand (20 ml). Den resulterende blanding blev filtreret, den faste rest blev omrørt med 5 varmt ethanol (20 ml) i 5 minutter og derpå igen filtreret. Der blev således som den faste rest opnået 3-(p-carboxy= phenyl)quinolin-2-thion, smeltepunkt > 300°C.
Cyanoderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde: 10 En blanding af 2-chlor-3-(p-cyanophenyl)-quinolin (6,25 g, se eksempel 30) og thiourinstof (1,8 g) i ethanol (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen fik lov til at afkøle til omgivelsernes temperatur, og det udfældede faste stof blev filtreret fra, dispergeret 15 i lM-natriumhydroxidopløsning (100 ml) og dispersionen opvarmet på et dampbad i 20 minutter. Blandingen blev syrnet med 2M-saltsyreopløsning. Den resulterende blanding blev filtreret, den faste rest blev omrørt med varmt ethanol (75 ml) i 5 minutter, og blandingen blev derpå filtreret.
20 Der blev således som den faste rest opnået 3-(p-cyano= phenyl)quinolin-2-thion, smeltepunkt 284-289°C.
Eksempel 53.
Oxalylchlorid (2,35 ml) og dimethylformamid (1 dråbe) blev sat til en opløsning af 3-(p-carboxyphenyl)-2-(2-di= 25 methylaminoethylthio)quinolin (0,7 g) i methylendichlorid (30 ml), og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, resten blev opløst i dimethylformamid (5 ml) og opløsningen blev opvarmet til 150°C i 4 timer. Blandingen blev hældt i 30 isvand (50 ml), og opløsningens pH-værdi blev indstillet på 10 med mættet kaliumcarbonatopløsning, hvorpå der
DK 152428B
54 blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). Ethylacetat= ekstrakten blev vasket med mættet saltvand (20 ml) , tørret (MgSO^) og opløsningsmidlet afdampet. Resten blev opløst i diethylether (10 ml) og etherisk hydrogenchlorid 5 blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret og den faste rest blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat til opnåelse af 2-(2-dimethyl= aminoethylthio)-3-(p-dimethylcarbamoylphenyl)quinolin= hydrochlorid, smeltepunkt 199-201°C.
10 Eksempel 54.
3-(p-carboxyphenyl)-2-(2-dimethylaminoethylthio)guinolin (0,7 g) blev sat til en opløsning af thionylchlorid (1,5 ml) i methanol (20 ml) ved 0°C. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer, og opløsningsmidlet 15 derpå afdampet. Den faste rest blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat til opnåelse af 2-(2-dimethylamino= ethylthio)-3-(p-methoxycarbonylphenyl)quinolinhydrochlorid, smeltepunkt 224-225°C.
Eksempel 55.
20 Natriumhydrid (0,96, af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) blev sat til en opløsning af 3-phenylquino= lin-2-thion (2,37 g) i dimethylformamid (100 ml) ved omgivelsernes temperatur. Da alt hydrogenet var udviklet blev der tilsat 2-chlormethyl~l-methylpiperidinhydro= 25 chlorid (1,-84 g) og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Blandingen blev derpå hældt i vand (750 ml) og ekstraheret med ethylacetat (2 x 150 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med vand (2 x 50 ml) og derpå tørret (MgS04). Opløsningsmidlet 30 blev afdampet og resten blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (150 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af chloroform i petroleumsether.
DK 152428 B
55
Det med 20% volumen/volumen chlorofrom i petroleumsether opnåede eluat blev inddampet. Resten blev opløst i diethyl= ether (50 ml) og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste stof 5 blev filtreret fra og krystalliseret fra ethanol/diethyl= ether til opnåelse af 2-[(l-methyl-2-piperidylmethylthio]- 3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 198-200°C.
Eksempel 56.
En opløsning af 3-(p-fluorphenyl)-2-(2-oxopropylthio)quino= 10 lin (2f94 g) i tør ethanol (120 ml) blev sat til en blanding af dimethylamin i ethanol (8,5 ml af en 33% vægt/volumen opløsning) og iseddikesyre (1,1 ml). Natriumcyanoborhydrid (0,42 g) blev derpå tilsat. Blandingen blev omrørt i 96 timer ved omgivelsernes temperatur i nærværelse af en 15 molekylsi (2,0 g af type 3A). Molekylsien blev filtreret fra og opløsningsmidlet afdampet. 2M-saltsyreopløsning (25 ml) blev sat til resten og blandingen blev vasket med ethylacetat (20 ml). Den vandige fase blev gjort basisk med 2M-natriumhydroxidopløsning (30 ml), og bland-20 ingen blev ekstraheret med diethylether (3 x 50 ml).
Den etheriske ekstrakt blev vasket med saltvand (50 ml) og tørret (MgSC^). Opløsningsmidlet blev afdampet og resten kromatograferet på basisk aluminiumoxid (100 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentra-25 tioner af ethylacetat i petroleumsether. Det med 10% volumen/volumen ethylacetat i petroleumsether opnåede eluat blev inddampet. Resten blev opløst i diethylether (25 ml) og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste stof blev fil-30 treret fra og krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 2-(2-dimethylaminopropylthio)-3-(p-fluorphenyl)= quinolinhydrochlorid, smeltepunkt 176-178°C.
DK 152428B
56
Quinolinderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde: 3-(p-fluorphenyl)quinolin-2-thion (5,05 g) blev protions-vis sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (1,0 g 5 af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethyl= formamid (30 ml) ved 0-5°C. Da alt hydrogenet var udviklet blev der sat chloracetone (1/83 g) til og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Blandingen blev hældt i isvand (300 ml) og ekstraheret 10 med ethylacetat (3 x 100 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med saltvand (75 ml) og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og resten blev kromatogra-feret på basisk aluminiumoxid (200 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af ethylacetat 15 i petroleumsether. Det med 10% volumen/volumen ethylacetat i petroleumsether opnåede eluat blev inddampet til opnåelse af 3-(p-fluorphenyl)-2-(2-oxopropylthio)quinolin, smeltepunkt 95-96°C.
3-(p-fluorphenyl)quinolin-2-thion selv blev opnået på 20 følgende måde:
En blanding af 2-chlor-3-(p-fluorphenyl)-quinolin (6,03 g, se eksempel 3) og thiourinstof (1,8 g) i ethanol (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen fik lov til at afkøle til omgivelsernes temperatur, det 25 udfældede faste stof blev filtreret fra, dispergeret i IM-natriumhydroxidopløsning (100 ml), og dispersionen opvarmet på dampbad i 20 minutter. Blandingen blev syrnet med 2M-saltsyreopløsning. Den resulterende blanding blev filtreret, den faste rest blev omrørt med varmt ethanol 30 (75 ml) i 5 minutter, og derpå filtreret. Der blev så ledes som den faste rest opnået 3-(p-fluorphenyl)quino= lin-2-thion, smeltepunkt 259-262°C.
DK 152428 B
57
Eksempel 57.
(S)-2-(2-t-butoxycarbonylaminopropylthio)-3-phenylquino= lin (3,9 g) blev sat til 6M-hydrogenchlorid i ethylacetat (50 ml) og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes tem-5 peratur i 1 time. Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten blev opløst i diethylether (100 ml) og ekstraheret med lM-saltsyre (6 x 25 ml). Hydrogenchloridsyreekstrak-ten blev indstillet til pH-værdi 10 med mættet natrium= carbonatopløsning og ekstraheret med diethylether (2 x 10 50 ml). Diethyletherekstrakten blev tørret (MgSO^) og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Den faste rest blev filtreret fra og krystalliseret fra methanol/ethylacetat til opnåelse af (+)-(S)-2-(2-aminopropylthio)-3-phenylquinolinhydro= 15 chlorid, smeltepunkt 223-224°C, [a]^5 + 39,7° (C, 0,78 i methanol).
Quinolindervatet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde:
Di-t-butylcarbonat (15,7 g) blev sat til en opløsning af 20 (+)-(S)-2-amino-l-propanol (5,0 g) i vand (13,2 ml) og t-butanol (6,6 ml) ved omgivelsernes temperatur, og blandingen blev omrørt i 16 timer ved omgivelsernes temperatur. 1,1-dimethylethylendiamin (2 ml) blev derpå tilsat og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur 25 il time. Opløsningen blev hældt i vand (200 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 100 ml). Den etheriske ekstrakt blev vasket successivt med lM-saltsyre (50 ml), mættet natriumcarbonatopløsning (50 ml) og saltvand (100 ml), og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev 30 afdampet til opnåelse af (S)-2-t-butoxycarbonylamino-l-pro= panol, smeltepunkt 42-43°C.
58
DK T52428B
P-toluensulfonylchlorid (4,2 g) blev sat til en opløsning af (S)-2-t-butoxycarbonylamino-l-propanol (3,5 g) i pyridin (10 ml) ved 0°C. Blandingen blev holdt ved 0-5°C i 20 timer og derpå hældt i isvand (200 ml) og ekstraheret med 5 diethylether (3 x 50 ml). Diethyletherekstrakten blev vasket successivt med lM-saltsyre (50 ml), mættet natrium= carbonatopløsning (50 ml) og saltvand (50 ml), og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og resten blev krystalliseret fra ethylacetat/petroleumsether til 10 opnåelse af (S)-2-t-butoxycarbonylamino-l-p-toluensulfonyl= oxypropan, smeltepunkt 73-74°C.
3-phenylquinolin-2-thion (2,5 g) blev sat til en suspension af natriumhydrid (0,55 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (16 ml) ved 0-5°C.
15 Efter udviklingen af alt hydrogenet blev der tilsat (S)- 2-t-butoxycarbonylamino-l-p-toluensulfonyloxypropan (3,5 g) og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Blandingen blev derpå hældt i isvand (160 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Ethylacetat= 20 ekstrakten blev vasket med saltvand (50 ml) og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og resten blev krystalliseret fra petroleumsether til opnåelse af (S)-2-(2-t-butoxycarbonylaminopropylthio)-3-phenylquino= lin, smeltepunkt 86-87°C.
25 Eksempel 58,
Formaldehyd (3,2 ml af en 37% vægt/volumen opløsning i vand) blev sat til en opløsning af (+)-(S)-2-(2-aminopropyl= thio)-3-phenylquinolin (1,55 g) i myresyre (4 ml) ved omgivelsernes temperatur, og blandingen blev opvarmet 30 under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev inddampet og olieresten blev opløst i vand (10 ml). Opløsningens pH-værdi blev indstillet på 10 med mættet natriumcarbonat-
DK 152428 B
59 opløsning og ekstraheret med diethylether (2 x 10 ml). Diethyletherekstrakten blev vasket med saltvand (10 ml) og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og den faste rest blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid 5 (80 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentration af methylendichlorid i petroleumsether.
Det med 10% volumen/volumen methylendichlorid i petroleums= ether opnåede eluat blev inddampet. Den faste rest blev opløst i diethylether (10 ml) og etherisk hydrogenchlorid 10 blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret og den faste rest blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af (-)-(S)-2-(2-dimethylamino= propylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 167-168°C, [<x.].p5 -36,3° (C, 2,0 i methanol). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 (+)-(S)-(2-aminopropylthio)-3-phenylquinolinet der blev 2 anvendt som udgangsmateriale blev opnået ud fra det til 3 svarende hydrochlorid (se eksempel 57) ved at opløse 4 sidstnævnte i vand, gøre opløsningen basisk med en for 5 tyndet vandig natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med 6 ethylacetat, vaske ekstrakten med vand, tørre ekstrakten 7 (Na2S0^), og afdampe opløsningsmidlet, idet der herved 8 opnås den ønskede forbindelse, der blev anvendt uden 9 yderligere rensning.
10
Eksempel 59.
11
Formaldehyd (5,3 ml af en 37% vægt/volumen opløsning i 12 vand) blev sat til en opløsning af 3-phenyl-2-(3-piperi= 13 dylthio)quinolin (2,85 g) i myresyre (6,7 ml) ved om 14 givelsernes temperatur. Blandingen blev opvarmet under 15 tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev inddampet og 16 olieresten blev opløst i vand (15 ml). Opløsningens pH-værdi blev indstillet på 10 med 2M-natriumhydroxidopløs-ning og ekstraheret med diethylether (2 x 15 ml). Diethyl= etherekstrakten blev vasket med saltvand (15 ml) og der-
DK 152428 B
60 på tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten kromatograferet på basisk aluminiumoxid (120 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af ethylacetat i petroleumsether. Eluatet der 5 blev opnået med 10% volumen/volumen ethylacetat i pe troleumsether blev inddampet, den faste rest opløst i diethylether (15 ml), og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret og den faste rest blev krystalli-10 seret fra ethylacetat til opnåelse af 2-(l-methyl-3-piperi= dylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 221-223°C.
Quinolinderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde: 15 Di-t-butylcarbonat (11,9 g) blev sat til en opløsning af 3-hydroxypiperidin (5,0 g) i vand (10 ml) og t-butanol (5 ml) ved omgivelsernes temperatur, og blandingen blev omrørt i 16 timer ved omgivelsernes temperatur. l,l-di= methylethylendiamin (1,5 ml) blev tilsat og blandingen 20 blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1 time.
Opløsningen blev hældt i vand (150 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 50 ml). Diethyletherekstrakten blev vasket successivt med lM-saltsyre (50 ml), mættet natriumcarbonatopløsning (50 ml) og saltvand (50 ml) , 25 og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af l-t-butoxycarbonyl-3-hydroxypiperidin, som blev anvendt uden yderligere rensning.
P-toluensulfonylchlorid (5,8 g) blev sat til en opløsning af det ovennævnte t-butoxycarbonyIderivat (6,0 g) 30 i pyridin (20 ml) ved 0°C. Blandingens temperatur blev holdt på 0-5°C i 20 timer, hvorpå der blev hældt i isvand (400 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 100 ml). Diethyletherekstrakten blev vasket successivt
DK 152428 B
61 med lM-saltsyre (100 ml), mættet natriumcarbonatopløsning (100 ml) og saltvand (100 ml), og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af l-t-but= oxycarbonyl-3-p-toluensulfonyloxypiperidin, der blev 5 anvendt uden yderligere rensningo 3“phenylquinolin-2-thion (5,2 g) blev sat til en suspension af natriumhydrid (1,15 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (35 ml) ved 0-5°C. Da alt hydrogenet var udviklet blev der til-10 sat l-t-butoxycarbonyl-3-p-toluensulfonyloxypiperidin (7,8 g) og blandingen blev opvarmet til 80°C i 2 timer. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, hældt i isvand (350 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 150 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med 15 saltvand (150 ml) og derpå tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 2-(l-t-butoxycar= bony1-3-piperidylthio)-3-phenylquinolin, der blev anvendt uden yderligere rensning.
2-(l-t-butoxycarbonyl-3-piperidylthio)-3-phenylquino= 20 lin (4,2 g) blev sat til 6M-hydrogenchlorid i ethyl= aceta- (50 ml), og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten blev opløst i diethylether (100 ml) og ekstraheret med lM-saltsyreopløsning (20 x 30 ml).
25 Saltsyreekstrakten blev indstillet til pH-værdi 10 med mættet natriumcarbonatopløsning og ekstraheret med di= ethylether (2 x 100 ml). Diethyletherekstrakten blev vasket med saltvand (75 ml) og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 3-phenyl-30 2-(3-piperidylthio)quinolin, der blev anvendt uden yder ligere rensning.
DK 152428 B
62
Eksempel 60.
3-phenylquinolin-2-thion (1,4 g) blev sat til en suspension af natriumhydrid (0,68 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (10 ml) 5 ved 0-5°C. Da alt hydrogenet var udviklet blev der til sat en opslæmning af l-chlor-2-dimethylamino-2-methylpro= panhydrochlorid (1,1 g) i dimethylformamid (10 ml) og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Blandingen blev derpå hældt i isvand (100 ml) 10 og ekstraheret med ethylacetat (3 x 30 ml). Ethylacetat= ekstrakten blev vasket med saltvand (30 ml) og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (125 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende 15 koncentrationer af methyle-dichlorid i petroleumsether.
Eluatet der blev opnået med 10% volumen/volumen methylen= dichlorid i petroleumsether blev inddampet, olieresten blev opløst i diethylether (20 ml), og etherisk hydrogen= chlorid blev tilsat indtil udfældningen var fuldstændig.
20 Blandingen blev filtreret og den faste rest blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 2-(2-dimethyl= amino-2-methylpropylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 199-201°C.
Eksempel 61.
25 Boran-dimethylsulfid (1,2 ml af en lM-opløsning) blev sat til en opløsning af 2-(l-dimethylcarbamoyl-l-methyl= ethylthio)-3-phenylquinolin (2,1 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ved omgivelsernes temperatur og under en argon= atmosfære. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling 30 i 4 timer. Methanol (20 ml) blev tilsat og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlerne blev afdampet og olieresten blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (150 g, Brockmann
DK 152428 B
63 kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af ethylacetat i petroleumsether. Eluatet opnået med 2% volumen/volumen ethylacetat i petroleumsether blev ind-dampet. Olieresten blev opløst i diethylether (20 ml) 5 og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat indtil udfæld ningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret og den faste rest blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat til opnåelse af 2-(1,l-dimethyl-2-dimethylaminoethylthio)- 3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 223-224°c.
10 Quinolinderivatet der blev anvendt som udgangsmateriale blev opnået på følgende måde: 3-phenylquinolin-2-thion (1,8 g) blev sat til en suspension af natriumhydrid (0,46 g af en 50% vægt/vægt dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (10 ml) ved 0-15 5°C. Da alt hydrogenet var udviklet blev der tilsat 2-bromisobutyrsyre (0,88 g) og blandingen blev opvarmet til 80°C i 16 timer. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, hældt i isvand (50 ml), syrnet til pH-værdi 2 med koncentreret saltsyre, og ekstra-20 heret med ethylacetat (3 x 25 ml). Ethylacetatekstrakten blev vasket med saltvand (25 ml) og derpå tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet og olieresten blev kro-matograferet på silica (100 g, Merck type 7734), elueret med voksende koncentrationer af ethylacetat i petroleums= 25 ether. Eluatet der blev opnået med 10% volumen/volumen ethylacetat i petroleumsether blev inddampet og den faste rest krystalliseret fra cyklohexan til opnåelse af 2-(1-carboxy-l-methylethylthio)-3-phenylquinolin, smeltepunkt 144-146°C. 1
Oxalylchlorid (3 ml) og dimethylformamid (2 dråber) blev sat til en opløsning af 2-(1-carboxy-l-methylethylthio)-3-phenylquinolin (5,64 g) i methylendichlorid (35 ml), og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur
DK 152428 B
64 i 16 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og den faste rest blev opløst i toluen (250 ml), og en opløsning af dimethylamin i toluen (30 ml af en 6M-opløsning) blev tilsat ved 0°C. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes 5 temperatur i 20 timer, hældt i vand (200 ml), og bland ingen separeret, idet begge faser blev opbevaret. Den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 50 ml), og de forenede ethylacetat- og toluenfaser blev vasket med saltvand (100 ml) og derpå tørret (MgSO^).
10 Opløsningsmidlet blev afdampet og den faste rest blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (150 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af ethylacetat i petroleumsether. Eluatet der blev opnået med 5% volumen/volumen ethylacetat i petroleumsether 15 blev inddampet til opnåelse af 2-(1-dimethylcarbamoyl- 1-methylethylthio)-3-phenylquinolin, smeltepunkt 149-156°C.
Eksempel 62.
Methyliodid (0,85 g) blev sat til en blanding af 2-(2-methylaminoethylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid (1,65 g) 20 og kaliumcarbonat (1,65 g) i tør ethanol (50 ml) ved omgivelsernes temperatur. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 3 timer og opløsningsmidlet blev derpå afdampet. Resten blev opløst i vand (50 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 25 ml). Diethyl= 25 etherekstrakten blev vasket med saltvand (25 ml), tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet afdampet. Olieresten blev kromatograferet på basisk aluminiumoxid (75 g, Brockmann kvalitet III), elueret med voksende koncentrationer af methylendichlorid i petroleumsether. Eluatet 30 med 50% volumen/volumen methylendichlorid i petroleums= ether blev inddampet. Resten blev opløst i diethylether (25 ml) og etherisk hydrogenchlorid tilsat indtil udfældningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret
DK 152428 B
65 og den faste rest blev krystalliseret fra methanol/ethyl= acetat til opnåelse af 2-(2-dimethylaminoethylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid, smeltepunkt 196-1980C°
Forsøgsresultater
Til yderligere belysning af de uventet gunstige virkninger af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er i nedenstående tabel angivet resultater af de side 20-23 angivne tests med de i eksemplerne 1-62 beskrevne forbindelser.
66
DK 152428 B
| Eksempel nr. I HT5 I SB1 I HSl I FHI I
I__I_I_i_I_I
| 1 1 5,7 I 6,6 I 2,6 I 2,7 |
1 2 I 5,9 I 7, O I 1/6 I 2,0 I
I 3 I 5,9 ! 7, 2 I 1,7 I 2,9 I
I 4 I 6,2 ! 6, 5 I 1,9 I 4,2 I
I 5 I 5,5 I 7,6 I 1,2 I 4,6 1
t 6 I 6,6 I 6, 6 I 6,2 I 7,0 I
I 7 I 6,4 I 7,9 I 0,6 I 2,3 I
I 8 I 6 * 4 ! 6,7 1 A50 I 8,3 I
I 9 I 5,0 I 6, 2 I 3,4 I A25 I
I 10 I 6,5 I 6, 8 I A50 I ia50 I
] 11 I 5,0 1 6, 4 I A50 I A50 I
1 12 I 6,4 I 6,7 ! 2,3 I A50 I
1 13 | 5*7 I 6*6 I 1*5 I NA10 i
I 14 1 6*4 I 6, 4 I 3,4 1 A50 I
I 15 I 6,4 I 6,3 I 4,9 I 6,9 I
I 16 I 5*8 I 7, 4 I 3 ,4 I 7 ,9 I
I 17 I 5*1 I 6*6 I 1*6 I A50 I
I 18 I 5*7 I 5, 7 I A50 I 3,1 I
I 19 1 6,0 I 6, 6 1 A50 I 8 ,3 I
I 20 I *5,0 I 5,1 ! A50 I A50 I
I 21 I 5,5 I 6, 19 I A50 I A50 1 1 22 I 6*0 1 5*6 I A50 I A50 1 I 23 I 6*0 I 5* 6 I A50 I A50 !
I 24 I 5,2 I 5,4 I ia50 · IA50 I
I 25 I 5,8 1 6,8 I A25 I 1 ,5 I .
I 26 1 6,0 I 6,9 I 5 ,9 I 28 I
I 27 I 6,2 I 6,6 I 9,1 I IA50 I
I 28 ! 5,5 I 6,8 I 19 ,1 I A50 I
/fortsattes....
* 1 DK 152428 Β 67 ι ι i 7 i i
I Eksempel nr. I HT5 S S®1 S HS1 I FHI I
I I . I ! _I__J
i 29 I 6,2 I 6,3 ! 0,5 I 5,3 I
| 30 | 6,6 I 6 -,9 I 1 ,2 I 10,7 I
I 31 I 6,2 I 6*3 I A50 I IA50 j
s 32 I 5,3 1 7,1 I 3,0 I 4,2 I
I 33 I 6,1 \ 7,2 1 A1Q I 7,8 I
I 34 I 5,9 I 6,7 I 3,0 I A50 I
I 35 I 6,2 1 7,3 I 1,9 1 7,9 1
I 36 I 5,8 I 7,2 I A50 I 9,9 I
I 37 I 6,0 I 6,8 ! 2,5 I 4,6 I
I 38 I 5,6 I 7,1 I 1,7 I 5,9 I
I 39 I 6 ,1 I 5 ,6 I A50 I 4,8 I
I 40 I 5,5 I 6,2 I A50 I . IA50 | I 41 I 6,4 I 6,6 I A50 I IA50 | I 42 I 6,2 I 6,9 I A50 I IA50 |
I 43 I 6,2 I 6 ,8 I A25 I A50 I
i 44 I 6 ,1 I 6 ,8 I A50 I IA5Q |
I 45 I 5,7 I 5,3 I A50 I A10 I
1 46 I 5,9 I 7,0 [ 1,6 I 2,0 I
I 47 I 6,2 I 6,9 I 7,9 1 A50 I
I 48 I 5,7 I 5,5 I A50 I 6,3 I
I 49 I 5,4 I 5 ,5 I A50 1 IA50 1
I 50 I «5,0 I 5, O I A50 I 8 ,1 I
I 51 I 6,4 I 5,9 I A50 I A50 |
I 52 I 5,7 I 6,4 I A50 I A50 I
I 53 I 5,4 I 6,2 I 8,0 I IA50 |
I 54 I «5,0 I 5, 4 I A50 I 8 ,3 I
I 55 I 5,7 1 6,4 j A50 I A50 I
I 56 I 7,2 I 7,. 6 I 1,8 I 2 ,7 I
I. 58 I 5,9 I 6.,9 I 1,6 I 3,5 I
I 59 I 5,4 I 6, 7 I 3,4 I 9,4 I
I 60 I 5,5 I 8,0 I 0,3 I 1,2 I
I 61 ’ I 5 ,2 I 5 ,8 I 1, 7 I IA50 | !__ 62 I 5 ,7 I 6 ,6 ! 2, 6 g 2 ,7 i A betyder aktiv- ved den angivne koncentration.
68
DK 152428 B
I den ovenfor angivne tabel betegner de tal, der er angivet i HT5-søjlen, de resultater, der blev opnået med forbindelserne ifølge eksemplerne med hensyn til in vitro 5-HT-receptorbin-ding af tritieret 5-hydroxytryptamin. Denne test udføres som 5 beskrevet side 20-21.
De tal, der er angivet i søjlen med overskriften SB1, er de resultater, der blev opnået med forbindelserne ifølge eksemplerne i in vitro 5-HT-receptorbindingstesten med hensyn til ^0 tritieret spiroperidol, og denne test er beskrevet på side 21.
De tal, der er angivet i søjlen med overskriften HS1, er de resultater, der blev opnået med forbindelserne ifølge eksemplerne i testen med inhibering af trækninger i hovedet, hvilken test er beskrevet side 21 og 22 i beskrivelsen. I denne 15 test induceres trækninger i hovedet hos mus af 5-hydroxytryptami n .
Endelig angiver de tal, der er anført i FHl-søjlen, de resultater, der blev opnået med forbindelserne ifølge eksemplerne i 20 testen med antagonisme af fenf1uramininduceret hypertermi, og denne test er beskrevet side 22-23 i beskrivelsen.
Eksempel 63 3-(p-acetoxypheny1)-quinol in-2-thion (1,23 g) blev sat til en 2 5 suspension af natriumhydnd (0,51 g af en 50% vægt/vægt% dispersion i mineralolie) i dimethylformamid (15 ml) ved 0-5°C.
Da alt hydrogenet var blevet udviklet, tilsattes 1-ch1or-2-di-methylamino-2-methylpropanhydrochlorid (1,1 g), og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Blandin-30 gen blev derpå hældt i isvand (150 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Ethyl acetatekstrakten blev vasket med saltopløsning (50 ml) og derefter tørret (MgSO^. Opløsningsmidlet blev afdampet og remanensen opløst i methanol (45 ml).
Mættet NaHC03-opløsning (25 ml) blev sat til methanolopløsnin- 3 5 gen, og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Methanolen blev afdampet, og den vandige opløsning blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 15 ml). Ethylacetatek- 69
DK 152428B
strakten blev vasket med saltopløsning (15 ml), og derefter tørret (MgSC>4). Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel (Merck 9385 (200 g)) og elu-eret med stigende koncentrationer af methanol i ethylacetat.
5 Det med 10 vol./vol.% methanol i ethylacetat opnåede eluat blev inddampet, den resterende olie blev opløst i diethylether (20 ml) og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat, indtil udfældningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret, og den faste remanens blev krystalliseret fra methanol-ethyl acetat 10 til opnåelse af 2-(2-dimethylamino-2-methylpropylthio)-3-(p-hydroxyphenyl)quinolinhydrochlorid med smeltepunkt 23?-239°C.
3-(p-acetoxyphenyl)-quinolin-2-thion selv opnåedes som følger: 2- chlor-3-(p-hydroxyphenyl)quinolin (2,72 g) blev sat til en 15 suspension af natriumhydrid (0,56 g af en 50 vsgt/vægt% dispersion i mineralolie) i dimethyl formamid (10 ml) ved 0-5°C.
Da alt hydrogenet var blevet udviklet, tilsattes dråbevis ace-tylchlorid (0,83 ml). Blandingen blev omrørt i 10 min og derefter hældt i koldt vand (160 ml) og ekstraheret med ethylace- 20 tat (3 x 50 ml). Ethyl acetatekstrakten blev vasket med saltopløsning (50 ml) og tørret (MgS04). Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev krystalliseret fra ethylacetat-petro 1eumsether til opnåelse af 3-(p-acetoxyphenyl)-2-chlor- quinolin med smeltepunkt 152-154°C.
25
En blanding af 3-(p-acetoxyphenyl)-2-chlorquinolin (2,8 g) og thiourinstof (0,72 g) i ethanol (50 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 6 timer. Opløsningen blev afkølet, og det udfældede faste stof blev filtreret til opnåelse af 3-(p-acetoxy-30 phenylJquinolin-2-thion.
Eksempel 64 3- phenylquinolin-2-thion (11 g) blev sat til en suspension af natriumhydrid (2,45 g af en 50 vægt/vol.% dispersion i mineral-35 olie) i dimethyl formamid (72 ml) ved omgivelsernes temperatur.
Da alt hydrogenet var blevet udviklet, tilsattes 2-t-butoxycar-bonylamino-2-methyl-l-(p-methylphenyl sulphonyl)oxypropan (16,3
DK 152428 B
70 g), og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1 time og derefter opvarmet til 80°C i 16 timer. Blandingen blev afkølet og hældt i vand (750 ml) og ekstraheret med ethyl-acetat (3 x 250 ml). Ethyl acetatekstrakten blev vasket med 5 saltopløsning (250 ml) og tørret (MgSO^. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev derefter omrørt ved omgivelsernes temperatur med 3M HCl-ethylacetat (150 ml) i 1 time. Ehylacetatet blev afdampet, og IN natriumhydroxidopløsning (150 ml) blev sat til remanensen, og der blev ekstraheret med 10 diethylether (3 x 50 ml), Diethyletherekstrakten blev vasket med saltopløsning (50 ml) og tørret (MgSO/j). Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel (Merck 9385 (500 g)) og elueret med ethylacetat. Eluatet blev afdampet, og den resterende olie blev opløst i diethylether (20 15 ml), og etherisk hydrogenchlorid blev tilsat, indtil udfældningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret, og den faste remanens blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 2-(2-amino-2-methylpropylthio)-3-phenylquinoli nhydrochlori d med smeltepunkt 219-221°C.
20
Den som udgangsmateriale anvendte 2-t-butoxycarbonylamino-2-methyl-1-(p-methylphenylsulphonyl)oxypropan opnåedes som følger:
Di-t-butyldicarbonat (35,7 g) blev sat til 2-amino-2-methy1 -25 propan-l-ol (13,35 g) i en blanding af t-butanol (15 ml) og vand (30 ml) ved omgivelsernes temperatur. Blandingen blev omrørt i 20 timer ved omgivelsernes temperatur. 1,1-dimethyl-ethylendiamin (4,55 ml) blev tilsat og blandingen omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1 time. Vand (4,55 ml) blev tilsat, 30 og blandingen blev ekstraheret med diethylether (3 x 150 ml). Diethyletherekstrakten blev vasket i rækkefølge med 1M citronsyreopløsning (50 ml), mættet natriumcarbonatopløsning (50 ml) og saltopløsning (100 ml), og blev tørret (MgS04). Diethylethe ren blev afdampet til opnåelse af 2-t-butoxycarbony1amino-2-35 methylpropan-l-ol med smeltepunkt 55-57°C.
p-methylphenylsulphonylchlorid (28,4 g) blev tilsat portionsvis til en blanding af 2-t-butoxycarbony1amino-2-methy1 propan-
71 DK 152428B
l-ol (25,6 g) og pyridin (68 ml) ved 0-5°C. Blandingen henstod ved 0-5°C i 48 timer og blev derefter hældt i vand (700 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 200 ml). Diethyletherek-strakten blev vasket i rækkefølge med 1M citronsyreopløsning 5 (50 ml), mættet natriumbicarbonatopløsning (50 ml) og saltop løsning (100 ml) og tørredes (MgSO^j). Diethyletheren blev af-dampet, og den faste remanens blev krystalliseret fra ethylace-tat-petroleumsether til opnåelse af 2-t-butoxycarbonylamino-2-methyl-1-(p-methylphenyl sulphonyl)oxypropan med smeltepunkt 10 98-99°C.
Eksempel 65 3-phenylquinolin-2-thion (l,0g ) blev sat til en suspension af natriumhydrid (0,48 g af en 50 vægt/vægt% dispersion i mineral-15 olie) i di methylformamid (14 ml) ved 0-5°C. Da alt hydrogenet var blevet udviklet, tilsattes 2-brom-2-methy1-N-methylpropyl -aminhydrochlorid (1,0 g) ved omgivelsernes temperatur, og blandingen blev derefter opvarmet til 80eC i 3 timer og henstillet ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Blandingen 20 blev hældt i vand (140 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 30 ml). Ethyl acetatekstrakten blev vasket med saltopløsning (30 ml) og tørret (MgSO^). Opløsningsmidlet blev afdampet, og den resterende olie blev kromatograferet på silicagel (Merck 9385 (200 g)) og elueret med stigende koncentrationer af me-25 thanol i ethylacetat. Det med 10 vol./vol.% methanol i ethylacetat opnåede eluat blev afdampet, og den resterende olie blev genkromatograferet på basisk aluminiumoxid (200 g, Brockmann kvalitet III), og elueret med stigende koncentrationer af ethylacetat i petroleumsether. Det med 25 vo./vol.% 30 ethylacetat i petroleumsether opnåede eluat blev inddampet, den resterende olie blev opløst i diethylether (20 ml) og ethe- risk hydrogenchlorid blev tilsat, indtil udfældningen var fuldstændig. Blandingen blev filtreret og den faste remanens krystalliseret fra methanol-ethyl acetat til opnåelse af 2- (2-3 5 methyl-2-methylaminopropylthio)-3-phenylquinolinhydrochlorid med smeltepunkt 187-188°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-brom-2-methy1-N-methylpropyl am inhydrochlor i d opnåedes som følger:

Claims (3)

1. Anal ogi fremgangsmåde t i 1 fremsti 11 i ng af 2-(ami noalkyl-15 thi o)-quinolinderviater med den almene formel: R1 I I(
90 S-A-NR2R3 *" K hvori 25 A betegner gruppen - (C^) som eventuelt kan være substitueret med én eller to (1-2C)alkylgrupper eller det kan være substitueret med en alkylengruppe til dannelse af en.cykloalkylengruppe af højst 6 carbonatomer 30 sammen med resten af -(CH^)2“gtuppen, R1 betegner en n~, iso- eller s-(3-4C)alkylgruppe, eller en cyklopropylgruppe, eller R^ betegner en phenyl= gruppe, der eventuelt kan være substitueret med én el-35 ler to substituenter, i sidstnævnte tilfælde samme eller forskellige substituenter, valgt blandt halogen= atomer og hydroxy-, (1-4C)alkyl·-, (1-4C)alkoxy-, (1-4C)= DK 152428B alkylthio-, (1-2C)perfluoralkyl-, cyano-, carboxy-, (1-2C)alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, N-[(1-3C)alkyl]car= bamoyl- og N,N-di-[(1-3C)alkyl]carbamoylgrupper, eller r! betegner en pyridyl-, thienyl eller thiazolvlgruppe, som eventuelt kan være substitueret med en (l-3C)alkylgruppe. 5 2 3 R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner 2 hydrogen eller en methyl™ eller ethylgruppe, eller R betegner en dimethylen-, trimethylen- tetramethylen= - gruppe, som er bundet til det ene eller det andet af 10 carbonatomerne,som danner grundskelettet på to carbon= atomer af gruppen A, til dannelse af en pyrrolidinyl-eller piperidylgruppe sammen med nabonitrogenatornet, og 4 5 enten R eller R betegner hydrogen, og det andet be-15 tegner hydrogen, et halogenatom eller en (l-3C)alkyl-eller (1-3C)alkoxygruppe, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kendetegnet ved, (a) omsætning af en forbindelse af formlen: 25 r1 c: Hal R 30 hvori Hal betegner et halogenatom, med en forbindelse af formlen: 35 2 3 HS - A - NR R III DK 152428B 5 eller et syreadditionssalt deraf i nærværelse af et syrebindende middel, (b) omsætning af en forbindelse af formlen: 10 T T T iv H 13 med en forbindelse af formlen: 20 Z - A - NR2R3 V, hvori Z betegner et halogenatom eller en arensulfonyloxy-eller alkansulfonyloxygruppe, i nærværelse af et syre-25 bindende middel, (c) i tilfældet med forbindelser af formlen: 30 r4\^>Y-^r1 S-X-CHR3-NR3R6 35 DK 152428B hvori X betegner en methylengruppe, eventuelt substituer- 6 et med én eller to (1-2C)alkylgrupper, og R betegner en (1-2C)alkylgruppe, og farmaceutisk acceptable syre- 5 additionssalte deraf, omsætning af en forbindelse af formlen: i o r1 ^ I vil s-X-COR3 15 3 6 med en amin af formlen R R NH under reducerende betingelser, 20 (d) i tilfældet af forbindelser af formlen: VIII, 25
5. S-Y-CH0NR3R7 R ^ 2 30 7 hvori R betegner hydrogen eller en (1-2C)alkylgruppe, og Y betegner en methylengruppe eventuelt substitueret 7 med én eller to (1-2C)alkylgrupper, eller R betegner en dimethylen-, trimethylen- eller tetramethylengruppe, 35 som er bundet til Y til dannelse af en pyrrolidinyl- eller piperidylgruppe sammen med nabonitrogenatornet, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, DK 152428 B forudsat at R^ ikke kan betegne en phenylgruppe med en cyano-, carbamoyl-, n-[(1-3C)alkyl]carbamoyl- eller N,N-di-[(1-3C)-alkyl]carbamoylsubstituent, reduktion af et amid af formlen: 5 -o ιχ/ 10 j, s-y-co-nr3r7 R° 15 (e) i tilfældet af forbindelser af formlen: 20. il JL /c2h5 x N S-A-N R \ 2 R og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 25 forudsat at R^ ikke kan betegne en phenylgruppe med en cyano-, carbamoyl-, N-[(1-3C)alkyl]-carbamoyl- eller N,N-di-[(1-3C)alkyl]carbamoylsubstituent, reduktion af en forbindelse af formlen: 30 4 ^ ^ r1 R COCEL· XI' Iv *1 xi y j r5 / N-^\ S-A-N 35 \r2 DK 152428 B (f) i tilfældet af forbindelser af formlen:
5 A / R1 Π I xii „ N S-A-NH» R 2 10 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, forudsat at R1 ikke kan betegne en carboxyphenylgruppe, gennemførelse af en Curtius-reaktion på en forbindelse I5 af formlen; r1 nu
20 I ^ \ S_A_ Co2h 25 (g) i tilfældet af forbindelser af formlen XII og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, omsætning af en forbindelse af formlen; 30 ^ XIV r5 / S-A-NH-CO-O (CH2) 2Si (CH3) 3 med en kilde af fluoridioner, 35 DK 152428B (h) i tilfældet af forbindelser af fomlen: 5 _4 i xv JL A /cH3 V 10 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, forudsat at R^ ikke kan betegne en phenylgruppe med en cyano-, (1-2C)alkoxy-carbonyl-, carbamoyl-, N-[(l-15 3C)alkyl]carbamoyl- eller N,N-di-[(1-3C)-alkyl]carbamoyl= substituent, reduktion af en forbindelse af formlen: 20 i /c°2rS
5. S-A-N 25 8 hvori R betegner en (1-5C)alkylgruppe, 1 i tilfældet af forbindelser ifølge opfindelsen som indeholder gruppen: 30 -S“A-N(CH3)2 XVII eller CH 3 5 -S-A-N' 2 XVIII R DK 152428B og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, omsætning af en tilsvarende forbindelse indeholdende gruppen: 5 -s-a-nh2 XIX eller
10 -S-A-N' 2 XX ir med formaldehyd og myresyre, (j) i tilfældet af forbindelser af formlen XII og 15 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, forudsat at ikke kan betegne en phenylgruppe med en cyano-, carboxy-, (1-2C)alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, N-[(1-3C)alkyl]carbamoyl- eller N,N-di-[(1-3C)alkyl]= carbamoylsubstituent, omsætning af en forbindelse af 20 formlen: R4 .. .. R1 ^ I ^ XXI 2 5 _ 8 r5 ^ ^ ^ s-a-nh-co2r o hvori R har den ovenfor anførte betydning, med et alkali= metalhydroxid under i alt væsentligt vandfri betingelser, 30 (k) i tilfældet af forbindelser af formlen: R9 - CONH- XXII, «4 _ yv JJ 2 R _ „k IL vJv 2 3 35 DK 152428 B o hvori R betegner hydrogen, et halogenatom eller en hydroxy-, (1-4C)alkyl-, (1-4C)alkoxy-, (1-4C)alkylthio-eller (1-2C)perfluoralkylgruppe, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hydrolysering af en 5 forbindelse af formlen: 10 ‘V'V'V -p- CN XXIII R5 S-A-NR2R3 15 under alkaliske betingelser, (1) i tilfældet af forbindelser af formlen: 20 I--conr10ri;l xxiv,
25 R4 r5 s-a-nr2r3 30 hvori R10 og R11, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller en (1-3C)alkylgruppe, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, omsætning af en forbindelse af formlen: 35 DK 152428B 4 (| —— COHal XXV,
5 R r5 S-A-NR2R3 1n hvori Hal har den ovenfor anførte betydning, med en iU in li forbindelse af formlen R R NH, (m) i tilfældet af forbindelser af formlen: 15 4 *--C0oR6 XXVI, r5 s_a_nr2r3 hvori R6 har den ovenfor anførte betydning, og farmaceu-25 tisk acceptable syreadditionssalte deraf, forestring af en forbindelse af formlen: 30 rT^i 4 --co9h XXVII R 35 r5 -x>^^X^N‘^Sn^-a-NR2R3 DK 152428B (n) i tilfældet af forbindelser af formlen: 5 r4 \ ^X J1 5 Νικ Y'V ill .Η 5 "^X* S-A-N1^ XXVIII V 10 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, forudsat at A ikke kan betegne en cyklopropylengruppe, omsætning af en forbindelse af formlen: 15. i E yws I \ CO.OC4Hg _5 A S-A-N^ XXIX V 20 med en syre, (o) i tilfældet af forbindelser af formlen: 25 r4 .R6 ΟΛ d5 / X>^ \ N / S-A-1T XXX 30. v , XR g hvori R har den ovenfor anførte betydning, og farma-ceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, forudsat 3 o χ at R ikke kan betegne en phenylgruppe med en hydroxy- DK 152428 B eller carboxysubstituent, omsætning af en forbindelse g af formlen XXVIII med en forbindelse af formlen R Hal, hvori Hal har den ovenfor anførte betydning, og et syrebindende middel, eller 5 (p) i tilfældet af optisk aktive forbindelser med formlen 1. og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, spaltning af en forbindelse med formlen I, som indeholder mindst ét asymmetrisk carbonatom, og hvori A, R1, R2, R3, R4 og R5 har de ovenfor anførte betydninger.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (a) til fremstilling af 2- (2- dimethy1 am inoethy1thi o)-3- phenylquinol in eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendeteg- i c net ved, at man omsætter en 2-halogen-3-phenylquinol in med dimethylaminoethanthiol eller et syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (b) til fremstilling af 2-(2- dimethylamino-2-methylpropylthio)-3-phenylquinolin, k e n - 20 detegnet ved, at man omsætter 3-phenylquinolin-2-thion med en forbindelse med formlen V, hvori R2 og R3 hver betegner en methy1 gruppe, A betegner en -(CH2)2_gruppe, og 2 betegner et halogenatom eller en arensulfonyloxy- eller a 1kansu1fony1oxy-gruppe. 25 1 35
DK257782A 1981-06-09 1982-06-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkylthio)-quinolinderivater DK152428C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8117642 1981-06-09
GB8117642 1981-06-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK257782A DK257782A (da) 1982-12-10
DK152428B true DK152428B (da) 1988-02-29
DK152428C DK152428C (da) 1988-08-15

Family

ID=10522379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK257782A DK152428C (da) 1981-06-09 1982-06-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkylthio)-quinolinderivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4435405A (da)
EP (1) EP0066993B1 (da)
JP (1) JPS58965A (da)
AR (1) AR230437A1 (da)
AT (1) ATE11534T1 (da)
AU (1) AU556719B2 (da)
CA (1) CA1189077A (da)
CS (1) CS238624B2 (da)
DE (1) DE3262122D1 (da)
DK (1) DK152428C (da)
ES (3) ES512960A0 (da)
FI (1) FI77451C (da)
GR (1) GR76452B (da)
HU (1) HU186523B (da)
IE (1) IE53064B1 (da)
IL (1) IL65852A (da)
IN (1) IN158970B (da)
NO (1) NO161066C (da)
NZ (1) NZ200878A (da)
PH (1) PH18503A (da)
PL (1) PL135871B1 (da)
PT (1) PT75024B (da)
SU (1) SU1192618A3 (da)
YU (2) YU43269B (da)
ZA (1) ZA823586B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3371511D1 (en) * 1982-04-07 1987-06-19 Ici Plc Quinoline derivatives
DE3377796D1 (en) * 1982-05-04 1988-09-29 Ici Plc Quinoline derivatives
US4585866A (en) * 1982-06-09 1986-04-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of migraine with substituted tropyl benzoate derivatives
GB8308601D0 (en) * 1983-03-29 1983-05-05 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPS60166406A (ja) * 1984-02-09 1985-08-29 株式会社イナックス 乾式プレス装置の坏土充填方法
GB8630071D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2733511B2 (ja) * 1988-10-22 1998-03-30 日本臓器製薬株式会社 新規アミノアルカン誘導体
JPH03147803A (ja) * 1989-11-06 1991-06-24 Tiger Mach Seisakusho:Kk 表面多色変化模様のあるコンクリートブロックの製造方法
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
FR2795645B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-21 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6639109B1 (en) 1999-09-28 2003-10-28 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Process for production of thioalkylamine derivatives
FR2810664B1 (fr) * 2000-06-27 2004-12-24 Adir Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
EP2129378B1 (en) * 2007-02-28 2011-06-01 Thromboserin Limited Therapeutic compositions comprising thromboserin or a salt thereof for use in the prevention or treatment of thrombosis in a patient at risk of bleeding
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1049379B (de) 1959-01-29 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von 4 - (tert.-Aminoalkylmercapto)chinolinverbindungen
DE430960C (de) 1924-07-11 1926-06-23 J G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von basischen AEthern von Chinolinderivaten
US1572768A (en) 1925-06-26 1926-02-09 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical product
US1860286A (en) 1929-05-16 1932-05-24 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of aryl-quinolines
GB1511390A (en) * 1975-12-04 1978-05-17 Pfizer Ltd Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents
US4343805A (en) 1978-12-16 1982-08-10 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK152428C (da) 1988-08-15
FI77451C (fi) 1989-03-10
IE53064B1 (en) 1988-05-25
IL65852A0 (en) 1982-08-31
JPH0424349B2 (da) 1992-04-24
NZ200878A (en) 1985-02-28
PL236836A1 (en) 1983-09-12
DE3262122D1 (en) 1985-03-14
CS425382A2 (en) 1984-02-13
GR76452B (da) 1984-08-10
AR230437A1 (es) 1984-04-30
AU556719B2 (en) 1986-11-13
YU43269B (en) 1989-06-30
IN158970B (da) 1987-02-28
CA1189077A (en) 1985-06-18
ES8401034A1 (es) 1983-12-01
FI77451B (fi) 1988-11-30
IE821243L (en) 1982-12-09
JPS58965A (ja) 1983-01-06
PL135871B1 (en) 1985-12-31
FI821965A0 (fi) 1982-06-02
YU123282A (en) 1985-04-30
NO821904L (no) 1982-12-10
PT75024A (en) 1982-07-01
ATE11534T1 (de) 1985-02-15
EP0066993B1 (en) 1985-01-30
CS238624B2 (en) 1985-12-16
PT75024B (en) 1984-05-08
AU8386382A (en) 1982-12-16
ES8502688A1 (es) 1985-01-16
YU42905B (en) 1988-12-31
ES519006A0 (es) 1984-02-01
SU1192618A3 (ru) 1985-11-15
ZA823586B (en) 1983-03-30
NO161066B (no) 1989-03-20
DK257782A (da) 1982-12-10
US4435405A (en) 1984-03-06
PH18503A (en) 1985-08-02
EP0066993A1 (en) 1982-12-15
NO161066C (no) 1989-06-28
HU186523B (en) 1985-08-28
ES525298A0 (es) 1985-01-16
YU188284A (en) 1985-10-31
ES512960A0 (es) 1983-12-01
IL65852A (en) 1986-04-29
ES8402576A1 (es) 1984-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5624947A (en) Phenyl derivatives useful as tachykinin antagonists
US5554633A (en) Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5563161A (en) Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
US5661162A (en) 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperdines as tachykinin receptor antagonists
US5554627A (en) Tachykinin antagonists
DK152428B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkylthio)-quinolinderivater
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
RU2116297C1 (ru) Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли
CZ158098A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2)
JP2011510993A (ja) β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤として有用な２−アミノ−キノリン誘導体
JP2009509996A (ja) Ｃｂ２受容体および／または５−ｈｔ６受容体との結合能を有するキノリン化合物
JP5355551B2 (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
JP2009509997A (ja) Ｃｂ２受容体結合能を有する新規なキノリン化合物
US4607039A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
JP2005516898A (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
CA2072520A1 (en) 2-(1-piperidyl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
DE69523595T2 (de) Aryl und heteroaryl alkoxynaphtalen derivate
NO175679B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv, substituert aminforbindelse
JP5769504B2 (ja) 医薬
CA2172163A1 (en) Imidazolidinone derivative, acid-addition salt thereof, and remedy for senile dementia
JP3499569B2 (ja) 新規複素環式化合物
EP0091198B1 (en) Quinoline derivatives
WO2009095438A1 (en) Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors
JP2005526721A (ja) ５ｈｔ−１型受容体でアフィニティーを有するピペリジンおよびピペラジン誘導体
US2608559A (en) Tertiary- amino-l-aryl-l

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired