DK147735B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK147735B DK147735B DK136579AA DK136579A DK147735B DK 147735 B DK147735 B DK 147735B DK 136579A A DK136579A A DK 136579AA DK 136579 A DK136579 A DK 136579A DK 147735 B DK147735 B DK 147735B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- diene
- hydroxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- -1 oxygen ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQJIYIFUGSUKBL-LJCDUQBNSA-N [(8R,9S,10R,13R,14S)-10-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methyl propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OC[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CCC=C[C@]3(C)[C@H]1CC2 AQJIYIFUGSUKBL-LJCDUQBNSA-N 0.000 claims 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 24
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- LEFWXNMOYZJRBM-NMKBPFOZSA-N (8s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](CC)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LEFWXNMOYZJRBM-NMKBPFOZSA-N 0.000 description 2
- YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 2
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QSVBUQTYFQFEHC-IDIDPBNYSA-N (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(O)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O QSVBUQTYFQFEHC-IDIDPBNYSA-N 0.000 description 1
- BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethyl-10,13,16-trimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)=C(CC)[C@@]1(C)CC2 BFSFGTRRKLICIP-ARDGFHNTSA-N 0.000 description 1
- LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LOKKIZQIOKLFKB-USUWBSJTSA-N 0.000 description 1
- TXRVTQOGUCGEFY-SMWISZJMSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,16r,17s)-17-acetyl-10,13,16-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 TXRVTQOGUCGEFY-SMWISZJMSA-N 0.000 description 1
- OKLGUHSWDMERAF-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioic s-acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=S)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OKLGUHSWDMERAF-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1N1CCSCC1 JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 WAIDETQZCMAFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRWMGJONTCWKES-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(Cl)Cl DRWMGJONTCWKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N clascoterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;potassium Chemical compound [K].CSC UKEKSQXYJALFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N pregnan-21-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 147735
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-oxo-androst-4-en-17(3-thiocar= boxylsyreestere af den almene formel 0 o : tu xx 1 2 hvori X er hydrogen, fluor eller chlor, X er hydrogen, fluor eller chlor, X3 er =CC"* eller også kan være =0.^ , når o 'Ή 'Ή X er chlor, R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl eller benzyl, R1 er hydrogen eller alkanoyl med 2-6 carbonato-mer, R er α-methyl eller Ø-methyl, eller OR1 og R sammen er 16a,17a-isopropylidendioxy, og bindingen mellem C-l og C-2 er en dobbelt- eller enkeltbinding, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
De ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser udøver antiinflammatoriske virkninger.
Der kendes visse 3-oxoandrost-4-en-17p-carboxylsyrer, som er substitueret ved 9-stillingen med chlor eller fluor og ved 11-stillingen med keto eller hydroxy eller chlor. Se f.eks.
US patentskrift nr. 3.828.080 og US patentskrift nr.
3.981.894. Det er også kendt, at 3-oxoandrost-4-en-17f3-car-boxylsyrer eller estere deraf kan være substitueret ved 6a-stillingen med fluor og eventuelt ved 9a-stillingen med fluor. Se f. eks. US patentskrifterne nr. 3.636.010 og nr. 4.093.721. De nævnte i US patentskrifterne omhandlede forbindelser angives alle at have anti-inflammatorisk virkning.
Der kendes også1 fra US patentskrift nr. 3.989.686 steroider med formlen 2 147735 COSR5 H0'' r* :
H
hvori R1 er H eller CH3, R2 er H eller CH3, R3 er H eller, når R2 er H, er C^_g-alkoxy, C^_,--alkyl, thiocyanat eller halogen, R er H eller CEL·, R5 er C, ,-alkyl, eventuelt substitueret med halogen eller NR R , hvor R° og R/ er ens eller forskel-lige C^_g-alkyl, eller R og R sammen med N er morpholino, thiamorpholin eller med C^g-alkyl substitueret morpholino, og den punkterede linie i ringen "A" betegner en eventuel dobbeltbinding ved disse stillinger. Disse forbindelser er nyttige som anæstetika.
Methyl-3|3-acetoxyallothiolcholonat og methyl-33-acetoxy-etiothiochol-5-enat kendes også. Se f.eks. Jerger et al,
Helv. Chem. Acta. 29, 684-692 (1947).
Der er nu blevet tilvejebragt en hidtil ukendt række 3-oxo= androst-4-en-178-thiocarboxylater og derivater deraf. 17β-thiocarboxylaterne udviser topisk antiinflammatorisk virkning og har få uheldige bivirkninger.
En undergruppe af de ovennævnte forbindelser omfatter forbindelserne med formlen (I), hvori R er alkyl med 1-6 car- 2 bonatomer, phenyl eller benzyl, R er α-methyl eller β-methyl, 12 når R er alkanoyl med 2-6 carbonatomer, eller OR og R sammen er 16a,17a-isopropylidendioxy, er fluor eller hydro- 2 gen, κ er fluor, chlor eller hydrogen, og XJ er eller
Cl 2 'Ή også kan være =Cz t når X er chlor. Af denne undergruppe 'Ή 3 foretrækkes forbindelserne, hvori R er methyl eller ethyl, 147735 3 ? 3 ^0H" X er hydrogen eller fluor, og X er =cr, . Særligt fore- i *ϊί trukne forbindelser er de, hvori X1 og Xr begge er fluor. I hver gruppe eller undergruppe er de foretrukne forbindelser de, som har en dobbeltbinding mellem C-l og C-2.
Repræsentative eksempler på forbindelserne, der kan fremstilles ifølge opfindelsen, er angivet i de efterfølgende eksempler.
Ved definitionen af forbindelserne, der kan fremstilles ifølge opfindelsen, omfatter udtrykket "alkyl" både ligekædede og forgrenede alkylgnkp-per, således omfatter "alkyl" med 1-6 carbonatomer methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isoamyl, n-hexyl og lignende.
Udtrykket "alkanoyl" refererer til en gruppe med formlen 0 4 " 4 R -C-, hvori R er alkyl med 1-5 carbonatomer og omfatter f. eks. acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, caproyl og lignende.
Fremstilling af forbindelser
Fremstillingen af dfe omhandlede forbindelser kan ske ved at omsætte en passende androsta-l,4-dien-17,8-carboxylsyre (eller den tilsvarende 4-en) eller et reaktivt derivat med et overskud (f.eks. ca.
1,1-5 molærækvivalenter beregnet på steroidet) af alkalimetalsalt af en forbindelse med formlen RSH, hvor R er alkyl, ben-zyl eller phenyl som tidligere defineret. Repræsentative alkalimetalsalte omfatter f.eks. natriummethylsulfid, na-triumethylsulfid, natriumbenzylsulfid, natriumphenylsulfid, kaliummethylsulfid og lignende. Alkalimetalsaltet kan omsættes direkte med det reaktive derivat af 17 β-carboxylsyren, eller saltet kan dannes in situ ved blanding af et alkali-metalhydrid såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid med en alkanthiol', benzenthiol eller phenylthiol. Thioforestringsreaktio-nen finder let sted ved temperaturer fra ca. 10°C til 100°C, (fortrinsvis ved omgivelsernes temperatur på ca. 20-25°C) i et egnet inaktivt opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, di- 4 147735 ethylformamid, dimethylacetamid og lignende. Det reaktive derivat af 173-carboxylsyren kan være et syrechlorid, men er fortrinsvis et blandet anhydrid såsom dialkylphosphat-esteren fremstillet ved omsætning af et dialkyl-(1-4 carbon-atomer) chlorphosphat (f.eks. diethylchlorphosphat) med den passende 173-carboxylsyre i et inaktivt opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran (THF) under en inaktiv atmosfære (nitrogen) .
173-carboxylsyreudgangsmaterialerne fremstilles ved at fjerne 21-carbonatomet fra en egnet 21-hydroxy-3,20-dioxopregn- 4-en eller -pregna-l,4-dien. Dette sker let på en hvilken som helst af de i teknikken kendte metoder såsom under anvendelse af natriumhypobromit som angivet i US patentskrift nr. 2,769.822 eller ved anvendelse af natriumperjodat til oxidation af en passende 21-hydroxypregnan. Elimineringen af 21-carbonatomet gennemføres imidlertid fortrinsvis ved anvendelse af et alkalimetalcarbonat i alkohol og i nærværelse af oxygen. I sidstnævnte tilfælde gennemføres reaktionen ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, medens oxygenkilden fortrinsvis er luft. Reaktionen vil almindeligvis være forløbet til ende efter 24 timers konstant gennembobling af en luftstrøm gennem en omrørt reaktionsblanding.
Egnede 21-hydroxy-3,20-dioxopregn-4-ener eller -pregna-1,4-diener omfatter kendte forbindelser såsom corticosteron, hy-drocortison, prednisolon, β-methason, dexamethason, triamci-nolon, paramethason, fluocinolon, triamcinolonacetonid, fluo-cinolonacetonid og lignende. Ved at følge fremgangsmåderne, som er almindeligt kendte i teknikken, kan steroider af en forholdsvis simpel struktur omdannes til andre strukturer som ønsket.
6-fluorudgangssteroiderne kan f.eks. fremstilles af kendte steroidet såsom 17a-hydroxyprogesteron eller hydrocortison.
6-fluorgruppen kan indføres ved behandling af en 3-methoxy- 147735 5 pregna-3,5-dien (fremstillet ved at omsætte en 3-ketopregn- 4-en med triethylorthoformiat i methanol) med perchloryl-fluorid i acetone/vand 9:1.
Andre 6-fluorudgangssteroider, som anvendes ved den foreliggende proces til fremstilling af de hidtil ukendte 173-thio-carboxylsyrederivater er beskrevet i litteraturen og i US patentskrifter samt patentskrifter fra andre lande. Se f.eks. US patentskrifterne nr. 2.983.737, 2.983.739, 3.053.838, 3.057.858, 3.124.251, 3.126.375, 3.201.391 og 3.248.389.
9a-fluor- eller chlorgruppen indføres ved at behandle et 93.113- oxidosteroid med henholdsvis hydrogenfluorid eller hydrogenchlorid i et inaktivt ikke-vandigt, fortrinsvis vandfrit opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Se f.eks. US patentskrift nr. 3.211.758, hvori der anvendes et hydrogenfluorid/urinstofkompleks.
93.113- oxidosteroidet fremstilles af den tilsvarende pregna-4,9(11)-dien (som fremstilles ved at behandle det tilsvarende Ιΐβ-hydroxysteroid med methansulfonylchlorid i dimethyl= formamid i nærværelse af pyridin og en katalytisk mængde svovltrioxid) ved behandling af pregna-4,9(11)-dienen med N-bromacetamid og perchlorsyre i dioxan eller tetrahydro-furan og derpå tilbagesvale det resulterende 9-brom-ll-hy-droxysteroid med kaliumacetat i acetone.
9<x,113-dichlorgrupperne indføres ved behandling af den tilsvarende pregna-4,9(11)-dien med chlorgas i chloroform.
En 16-methylgruppe indføres ved behandling af den tilsvarende 20-ketopregn-16-en med methylmagnesiumbromid i nærværelse af cuprochlorid i en ether såsom tetrahydrofuran. 20-ketopregn- 16-enen fremstilles ved at fremstille 3,20-bissemicarbazonet af et 3,20-diketo-17a-hydroxysteroid, behandle semicarbazonet med iseddikesyre og eddikesyreanhydrid og derpå lade det resulterende produkt reagere med vandig pyrodruesyre.
147735 6 17α-hydroxygruppen indføres i forbindelse med 160-methylgrup-pen ved først at behandle den tilsvarende 16-methylpregn-16-en (som fremstilles ved at behandle den tilsvarende pregn-16-en med diazomethan og derpå opvarme det resulterende produkt til 180°C) med hydrogenperoxid i et vandigt basisk medium, derpå tillade det resulterende 16,17-oxido-16-methysteroid at reagere med hydrogenbromid i iseddikesyre. Det resulterende 16,17-bromhydrin hydrogeneres ved anvendelse af en palladiumkatalysator til opnåelse af det tilsvarende Ιββ-methyl-17a-hydroxyderivat.
17a-hydroxygruppen indføres i forbindelse med 16a-methylet ved i teknikken kendte metoder såsom den af Edwards et al i Journal of the American Chemical Society 82, 2318-2322, 1960 beskrevne metode. Ved denne proces omdannes en passende 21-substitueret 16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion til 20-enol-acetat ved tilbagesvaling med eddikesyreanhydrid og frisk destilleret acetylchlorid. 20-enolacetatet udvindes og omsættes med monoperphthalsyre i ether og benzen til dannelse af 17,20-epoxidet, som derpå behandles med methanol og vandig kaliumhydroxid til opnåelse af 16a-methyl-17a-hydroxysteroi-det, som isoleres ved hjælp af i teknikken kendte metoder.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen (I), hvori R1 er alkanoyl med 2- 12 3 2 6 carbonatomer, og X , X , X , R, R og den punkterede linie mellem C-l og C-2 er som defineret i forbindelse med den bredeste definition af opfindelsen. Denne fremgangsmåde omfatter forestring af den tilsvarende 17a-hydroxyforbindelse. Forestringen kan gennemføres ved hjælp af i teknikken kendte metoder såsom den i US patent nr. 3.828.080 beskrevne fremgangsmåde. 17a-hydroxymoderforbindelsen omsættes almindeligvis med en passende carboxylsyre eller et reaktivt derivat deraf såsom syreanhydrid eller syrechlorid i nærværelse af en passende sur katalysator og et opløsningsmiddel ved tem- 147736 7 peraturer fra 20 til 100°C. Egnede carboxylsyrer og reaktive derivater omfatter f.eks. eddikesyre, propionsyre, smørsyre etc. og de tilsvarende anhydrider og syrechlorider, opløsningsmidler omfatter ikke hydrolytiske opløsningsmidler såsom methylenchlorid, chloroform, benzen og lignende, medens egnede sure katalysatorer omfatter p-toluensulfonsyre, sulfosalicylsyre, perchlorsyre, kraftigt sure kationbytter-harpikser og lignende.
Fremstillingsmetode 1 til fremstilling af udgangsmateriale.
Der angives en fremgangsmåde til fremstilling af 16a-methyl- 3-oxoandrosta-l,4-dien-17|3-carboxylsyrer substitueret ved 9a-stilling med hydrogen, fluor eller chlor, ved 6a-stillingen med hydrogen, fluor eller chlor og ved Ιΐβ-stil-lingen med hydroxy eller chlor, når 9a er chlorsubstitueret.
A. Fremstilling af 6a,9a-difluor-llfi,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17P-carboxylsyre.
35 g flumethason blandes med 550 ml methanol og 35 g vandfri kaliumcarbonat og omrøres ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, medens en luftstrøm langsomt bobles gennem opløsningen i 22 timer. Methanol tilsættes med mellemrum for at opretholde et konstant volumen. Reaktionsblandingen fortyndes med vand til 1,5 liter, derpå tilsættes koncentreret saltsyre langsomt til blandingen under magnetisk omrøring, indtil der opnås en slut-pH-værdi på 2. Methanol fjernes under reduceret tryk, og det resulterende krystallinske bundfald filtreres fra, vaskes med vand og lufttørres til opnåelse af 6a,9a-difluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-carboxylsyre, smeltepunkt 189,5-290°C.
B· Ved i princippet af følge fremgangsmåden fra del A, men anvende andre passende udgangsmaterialer med en 163-methyl- 8 147735 gruppe, eller som er usubstitueret ved 16 (f.eks. β-methason eller hydrocortison), fremstilles andre Ιββ-methyl- eller 16-usubstituerede udgangsmaterialer.
C. 10 g af en forbindelse fremstillet ifølge delene A eller B i den foreliggende fremstillingsmetode 1 opløses i 100 ml methanol. 50 ml vandfri pyridin og 25 ml propionsyreanhy-drid tilsættes, og den resulterende blanding omrøres, indtil tyndtlagskromatogratisk analyse viser, at reaktionen er fuldstændig. Opløsningen afkøles i et is-vandbad og fortyndes langsomt med vand indtil 2 liter. Det resulterende krystallinske bundfald filtreres fra og lufttørres til opnåelse af 17a-propionatet. Andre alkanoater fås ved at anvende andre anhydrider i stedet for propionsyreanhydrid.
Ved i princippet at følge fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 1, del A, men anvende fluocinolonacetonid i stedet for flumethason, fås 6a,9a-difluor-llB-hydroxy-16a,17a-isopropy-lidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-carboxylsyre, smeltepunkt 297-300°C (under dekomponering).
Eksempel 1
Der angives en fremgangsmåde til fremstilling af alkyl-, benzyl- eller phenyl-17a-alkanoyloxy-16a-methyl-3-oxoandro-sta-1,4-dien-17/3-thiocarboxylater, som er substitueret med hydrogen, fluor eller chlor ved 6a-stillingen, med fluor, chlor eller hydrogen ved 9a-stillingen og lljS-hydroxy eller 110-chlor, når der er et chlor ved 9a.
9 147735 A. Fremstilling af methyl-6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17p-thiocarbo-xylat.
600 mg 6a,9a-difluor-llf3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17-propio-nyloxyandrosta-l,4-dien-17p-carboxylsyre fremstillet på den i fremstillingsmetode 1 A anførte måde blandes med 8 ml te-trahydrofuran og 0,2 ml triethylamin (TEA) i en egnet reaktionsbeholder og omrøres ved stuetemperatur under N2. Derefter tilsættes 0,24 g diethylchlorphosphat (DCP: (C^^O) 2 P(0)Clj i 8 ml THF i løbet af 13 minutter. Omrøringen fortsættes i ca. 6 timer (pH-værdi 6). Derpå tilsættes 0,04 ml TEA efterfulgt af 0,05 g DCP i 3 ml THF. Omrøringen fortsættes i yderligere 17 1/2 time. Det resulterende bundfald filtreres fra, vaskes med 10 ml THF, og filtraterne forenes.
Til filtratet sættes derpå 2,05 ml af en tidligere fremstillet opløsning, som består af 20 ml dimethylformamid (DMF), 0,758 g 75% natriumhydrid og 0,86 g (1 ml) methanthiol.
Den resulterende reaktionsblanding af filtraterne og DMF-op-løsningen omrøres i ca. 5 1/2 time, hvorpå der tilsættes yderligere 1 ml af DMF-opløsningen, og omrøringen fortsættes i yderligere 1,5 timer.
Reaktionsblandingen hældes derpå i 200 ml ethylacetat (EtOAc), som derpå vaskes to gange med 200 ml portioner af vand, vaskes med saltvand, tørres i ca. 15 timer over natriumsulfat og filtreres. Opløsningsmidlerne fjernes derpå under reduceret tryk under anvendelse af et roterende fordampningsapparat til opnåelse af 235 mg rest, som omkrystalliseres fra acetone/ hexan til opnåelse af 54,3 mg methyl-6a,9a-difluor-lip-hydro-xy-16 α -me thy 1 -3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l, 4-dien-173-thiocarbo-xylat, smeltepunkt 305-308°C (under dekomponering).
B. Ved i princippet at følge fremgangsmåden fra del A i dette eksempel, men anvende andre sulfider såsom ethanthiol, isopro-panthiol, n-butanthiol, benzylthiol eller phenylthiol i stedet for methanthiol, fremstilles andre forbindelser, nemlig ίο 147735 ethyl-6a,9a-difluor-ll(3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyl- o oxyandro sta-1,4-dien-17 β-thiocarboxylat, smeltepunkt 300 C (under dekomponering), isopropyl-6a,9a-difluor-lli3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-thiocarboxylat, smeltepunkt 286-289°C, n-butyl-6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-1,4-dien-17P-thiocarboxylat, smeltepunkt 247-250°C, phenyl-6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-pro-pionyloxyandrosta-1,4-dien-17p-thiocarboxylat, smeltepunkt 281-283°C (under dekomponering) , benzyl-6a,9a-difluor-118-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-pro= pionyloxyandrosta-l/4-dien-173-thiocarboxylati smeltepunkt 246-248°C.
C. Ved i princippet at følge fremgangsmåden fra del A i dette eksempel, men anvende andre passende steroider i stedet for 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17£-carboxylsyre og andre passende thioler, f.eks. alkanthioler, benzenthiol eller phenyl= thiol i stedet for methanthiol opnås andre forbindelser, såsom me thyl-6 a, 9 a-difluor-l^-hydroxy-16a-me thyl-3-0X0-17 a-valeryl= androsta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 267-268°C (dekomponering), me thyl-17 a-butyry loxy- 6 a, 9 a-dif luor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo androsta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 276-280°C (dekomponering), ethyl-17a-acetoxy-6q,9a-difluor-ll£-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 285-290°C (dekomponering), methyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluor-16a-methyl-3-oxoandrosta- 147735 11 1.4- dien-170-thiocarboxylat, smeltepunkt +300°C, methy1-110-hydroxy-16 α-methy1-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta- 1.4- dien-170-thiocarboxylat, smeltepunkt 123-126°C.
Eksempel 2.
Der angives en fremgangsmåde til fremstilling af alkyl-, ben-zyl- eller phenyl-17a-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l , 4-dien-17ø-thiocarboxylater, som er substitueret ved 6a-stilling-en med fluor eller chlor og ved 9a-stillingen med hydrogen, fluor, chlor eller brom og ved 110-stillingen med hydroxy eller også chlor, når der er et 9a-chlor.
Fremstilling af ethyl-6a,9a-difluor-110,17a-dihydroxy-16a-me-thyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ø-thiocarboxylat.
105 mg 6a,9a-difluor-110,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta- 1.4- dien-170-carboxylsyre opløses i 7 ml DMF og afkøles til -10°C. 80 mg carbonyldiimidazol (CDI) opløses i 30 ml DMF, og denne opløsning sættes til DMF/syreopløsningen under et nitrogentæppe. Den resulterende blanding omrøres i ca. 18 timer ved -5°C, og ca. 0,2 ml ethanthiol (EtSH) sættes dertil. Reaktionsblandingen omrøres ved -5°C i yderligere 16 timer. Reaktionsblandingen lagres i fryseren i 2 timer. Opløsningsmidlerne fjernes under reduceret tryk.
Resten overføres til en tyndtlagskromatografiplade og fremkaldes to gange med en blanding af 10% acetone/90% benzen. Efter udvinding omkrystalliseres stoffet fra acetone/hexan til opnåelse af 47 mg ethyl-6a,9a-difluor-110,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ø-thiocarboxylat, smeltepunkt 235-239°C (under dekomponering).
Eksempel 3.
Ved i princippet at følge fremgangsmåderne, som er angivet i 147735 12 eksemplerne 1-2, men anvende det tilsvarende Ιββ-methylsteroid-udgangsmateriale i stedet for 16a-methylsteroidudgangsmateri-alet, opnås de tilsvarende 163~methylsteroider/ gåsom methyl-i7a-caproyloxy-9a-fluor-113-hydroxy-163-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 139-141°C, hexyl-17<x-acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-163-methyl-3-oxoandro-sta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 176-179°C, methyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-163-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17β-thiocarboxylat, smeltepunkt 247-249°C størkner igen og smelter ved 269-271°C, methy1-17 α-propionyloxy-6 a,9 a-difluor-Ιΐβ-hydroxy-16 β-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-173“thiocarboxylat, smeltepunkt 234-235°C, methyl-17a-butyryloxy-9a-fluor-113-hydroxy-163-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17β-thiocarboxylat/ smeltepunkt 212-213°C, me thy1-17 α-propionyloxy-9 a-fluor-1Ιβ-hydroxy-16 β-methy1-3-oxoandrosta-l,4-dien-17β-thiocarboxylat, smeltepunkt 223-224°C, ethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-163-methyl-3-oxo= androsta-l/4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 245-246°C, methyl-17a-acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-16β-methyl-3-oxo= androsta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 230-235°C, methyl-17a-valeryloxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-163-methyl- 3-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 217-218°C, methyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-163-methyl- 3-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt 227-228°C, 147735 13
Eksempel 4.
110 mg methyl-9a,113-dichlor-6a-fluor-17a-hydroxy-163-methyl- 3-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiocarboxylat (fremstillet ifølge eksempel 3)> 2 ml triethylamin, 2 ml eddikesyreanhydrid og 15 mg paradimethylaminopyridin anbringes i en kolbe under nitrogen og opvarmes i et 80°C oliebad. Reaktionen er forløbet omtrent halvvejs på 45 minutter og erca.80% færdig efter 1 times forløb. Reaktionsblandingens temperatur sænkes til stuetemperatur, og blandingen omrøres natten over. Reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat og vaskes med vand, indtil vaskevæskerne er neutrale. Den organiske fase tørres under anvendelse af natriumsulfat og inddampes derpå til tørhed til opnåelse af et rå»materiale. Materialet blev anbragt på to 20 x 40 cm x 1 mm tyndtlagskromatografiplader og fremkaldt i 4 timer i 20% acetone/hexan. Efter udvinding af materialet ved omkrystallisation fra acetone/hexan fås 57 mg methyl-17a-acetoxy-9a,llp-dichlor-6a-fluor-16$-methyl-3-oxo= androsta-1,4-dien-178-thiocarboxylat med et smeltepunkt på 250-251°C (under dekomponering).
Eksempel 5
Der angives en fremgangsmåde til fremstilling af alkyl-, ben-zyl- eller phenyl-16oc, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta- l,4-dien-17/3-thiocarboxylater, som er substitueret med hydrogen, fluor eller chlor ved 6a-stillingen, med hydrogen, fluor eller chlor ved 9a-stillingen og med hydroxy ved llø-stilling-en eller også chlor ved Ιΐβ-stillingen, når der er et chlor ved 9a-stillingen.
A. Fremstilling af methyl-6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxo-androsta-l,4-dien-17$-thiocarboxylat.
600 mg 6cc,9a-difluor-U3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-l,4-dien-173-carboxylsyre (fremstillet på den umiddelbart før eksempel 1 beskrevne måde) blandes med 8 ml/THF og 0,21 ml TEA og omrøres under nitrogen ved stue- 14 147736 temperatur. 0,3 ml DCP i 11 ml THF sættes til steroidblan dingen i løbet af 6 minutter, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 17 timer,på hvilket tidspunkt der tilsættes 5 dråber ren DCP. Omrøringen fortsættes i yderligere 3 1/2 time, hvorefter bundfaldet i reaktionsblandingen filtreres fra og vaskes med 10 ml THF. Filtraterne forenes, og 3,15 ml af opløsningen af methanthiolét, natriumhydridet, DMF som fremstillet i eksempel 1 sættes dertil. Den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i ca.
3 1/2 time, hældes derpå i 300 ml EtOAc, som derpå vaskes to gange med 250 ml portioner vand. De vandige vaskevæsker ek-straheres med 150 ml EtOAc, og EtOAc-opløsningerne forenes, vaskes med saltvand og tørres over natriumsulfat i ca. 15 timer i et køleapparat. Opløsningsmidlerne fjernes under reduceret tryk ved hjælp af et roterende fordampningsapparat til opnåelse af 546 mg stof, som omkrystalliseres fra acetone til opnåelse af 309 mg methyl-6a,9a-difluor-lip-hydroxy-16a,17a-isopropylidendi-oxy-3—oxoandro sta—1,4-dien-17 (3—thiocarboxylat, smeltepunkt 299-301°C (under dekomponering).
B. Ved at anvende andre alkanthioler, benzenthiol eller phenylthiol i stedet for methylsulfid og i princippet følge fremgangsmåden fra del A i dette eksempel kan der ligeledes fremstilles andre forbindelser, såsom ethyl-6a, 9ct-dif luor-113-hydroxy-16ct, 17a-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiocarboxylat, smeltepunkt +300°C (dekomponering), C. Ved i princippet af følge fremgangsmåden fra delene A og B i dette eksempel, men anvende andre 170-carboxylsyrer fremstillet på den forud for eksemplerne beskrevne måde i stedet for 6a, 9a-difluor-l^-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-carboxylsyre kan der ligeledes fremstilles andre forbindelser , såsom methyl-6a-fluor-lip-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxo-androsta-l,4-dien-17P-thiocarboxylat, smeltepunkt 300°C, og 147735 15 methyl-lip-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta- l,4-dien-17f5-thiocarboxylat, smeltepunkt +300°C (dekompone-ring) .
LD50
Seks Swiss-Webster mus (Simonsen) hver med en vægt på ca.
25 g blev injiceret subkutant med en opløsning af methyl-6a, 9a-difluor-ll(3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17S-thiocarboxylat i carbomethoxycellulose med en koncentration på 10 ml/kg. Dosen var 25 mg/kg eller ca. 0,625 mg/mus. Musene blev overvåget dagligt for dødelighed i 21 dage. Der døde ingen mus. LD5Q er derfor over 25 mg/kg.
Den samme fremgangsmåde blev anvendt til at finde LD(.q for methyl-6a,9a-difluor-ll-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrost-l,4-dien. LD5q for denne forbindelse viste sig ligeledes at være mere end 25 mg/kg.
Biologisk virkning.
I det følgende angives data til_ sammenligning af den topiske, inflammatoriske og thymolytiske virkning af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen i forhold til i teknikken kendte forbindelser. Topisk antiinflammatorisk aktivitetspotential for hver forbindelse blev bestemt under anvendelse af en modificeret Stoughton/McKenzie vaso-konstriktionsprøve i mennesker som beskrevet af V.A. Place, J.G. Valasques og K.H. Bur-dick i Arch. Dermat. 101, 531-537 (1970).
Otte normale voksne mennesker blev behandlet fire steder på hver underarm ved topisk administration med alkoholiske op- -5 -6 løsninger indeholdende 1x10 og 1 x 10 g/ml af hver af 147735 16 forbindelserne til frembringelse af 64 total teststeder for hver forbindelse i en serie (32 for hver koncentration). Områder på forsøgspersonernes underarme blev afmærket ved hjælp af et gummistempelgitter belagt med siliconefedt, og 10 mikro- 2- liter af hver opløsning blev tilført pr. 7 x 7 mm Efter tørring af præparaterne blev arealerne på hver underarm dækket med "Saran"®-bind, og kanterne blev lukket med klæbebånd.
Det okklusive bind fjernes efter 18 timer. 24 timer efter applikationen bestemmes nærværelsen eller fraværelsen af vaso-konstriktion ved visuel undersøgelse af to uafhængige observatører, og resultatet udtrykkes som antallet af steder, der reagerer (vasokonstriktion), og beregnes som en procentdel af det samlede antal steder. Intensiteten af vasokonstruktion-en vurderes ligeledes efter en 0, 1, 2 skala, idet 2 er den mest intense reaktion. Begge resultater anvendes til fremstilling af dosis-reaktionskurver ifølge fremgangsmåderne, der er angivet i en artikel af V.A. Place, indra. et al.. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen (A og C) blev sammenlignet direkte med forbindelsen ifølge den kendte teknik henholdsvis (B og D).
Forbindelserne, der skal afprøves for thymolytisk virkning, inklusive hydrocortisonstandard blev fremstillet i tre eller flere koncentrationer ved suspension i en natriumcarboxyme-thylcellulosebærer. D.yr fik teststofferne ved subkutan injektion af 0,5 ml af suspensionen på hver af tre på hinanden følgende dage. 4 timer efter den sidste injektion blev rotterne aflivet, og hvert dyrs thymuskirtel blev udtaget og vejet. Disse vejninger anvendes derpå til at fremstille dosis-reaktions-kurver ved hjælp af i teknikken kendte metoder.
Af de afprøvede forbindelser udviste kun ét par målelig aktivitet. De resterende forbindelser udviste ingen aktivitet i hydrocortisonsdosisområdet (standarden) og benævnes derfdr inaktive (under to gange hydrocortison i virkning).
I de anførte analysedata (tabel 1) blev hver forbindelse fremstillet ifølge denne opfindelse (A og C) med en thiomethylb-
Claims (5)
1. R er hydrogen eller alkanoyl med 2-6 carbonatomer, R er 1 2 hydrogen, α-methyl eller Ø-methyl, eller OR og R sammen er 16a,17a-isopropylidendioxy, og bindingen mellem C-l og C-2 er en dobbelt- eller enkeltbinding, kendetegnet ved - (a) omsætning af en forbindelse af formlen: 0 li C-OH i1 . 12 3 12 hvori X , X , X , R , R og bindingen mellem C-l og C-2 er som defineret i formlen I, eller et tilsvarende derivat deraf med et egnet basesalt af en forbindelse af formlen RSH, hvor R er som defineret i formel I, eller (b) omsætning af en forbindelse af formlen: 147735 O II C-OH 0r1 2 0A^\/ * 12 3 2 hvori X , X , X , R og bindingen mellem C-l og C-2 er som defineret i formlen I, og R* er hydrogen, eller et tilsvarende reaktivt derivat deraf med en syre eller et reaktivt derivat deraf til dannelse af en 17a-ester, hvori R* er alkanoyl med 2-6 carbonatomer, efterfulgt af reaktion af nævnte 17a-ester med et egnet basesalt af en passende forbindelse af formlen RSH, hvori R er som defineret i formlen I, til dannelse af et 17/3-thiocarboxylat af formlen I, eller (c) forestring af en forbindelse af formlen I, hvori R^ er hydrogen, til fremstilling af den tilsvarende forbindelse, hvori R^ er alkanoyl med 2-6 carbonatomer.
2. OH gen, X fluor eller hydrogen, og X =C\H
2. R sammen er 16a,17a-isopropylidendioxy, X fluor eller hydro-
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i trin (a) er R methyl eller ethyl, R alkanoyl med 2-6 2. carbonatomer, R er α-methyl eller /3-methyl, eller OR og
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, 2 12 at i trin (a) er R α-methyl og X og X begge fluor.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles methyl-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-me-thyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-170-thiocarboxy-lat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/893,388 US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1978-04-05 | Thioetianic acid derivatives |
| US89338878 | 1978-04-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK136579A DK136579A (da) | 1979-10-06 |
| DK147735B true DK147735B (da) | 1984-11-26 |
| DK147735C DK147735C (da) | 1985-08-19 |
Family
ID=25401484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK136579A DK147735C (da) | 1978-04-05 | 1979-04-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188385A (da) |
| EP (1) | EP0004741B1 (da) |
| JP (2) | JPS54141758A (da) |
| AR (1) | AR226035A1 (da) |
| AT (1) | AT368168B (da) |
| AU (1) | AU526025B2 (da) |
| CA (1) | CA1134345A (da) |
| CS (1) | CS203956B2 (da) |
| DE (2) | DE2960096D1 (da) |
| DK (1) | DK147735C (da) |
| ES (1) | ES479271A1 (da) |
| FI (1) | FI66393C (da) |
| FR (1) | FR2421912A1 (da) |
| GB (1) | GB2018256B (da) |
| GR (1) | GR67275B (da) |
| HK (1) | HK41284A (da) |
| HU (1) | HU179314B (da) |
| IL (1) | IL56972A0 (da) |
| IT (1) | IT1120954B (da) |
| MY (1) | MY8500575A (da) |
| NO (1) | NO152935C (da) |
| NZ (1) | NZ190076A (da) |
| PL (1) | PL121469B1 (da) |
| PT (1) | PT69409A (da) |
| SG (1) | SG6786G (da) |
| SU (1) | SU1052161A3 (da) |
| YU (1) | YU40929B (da) |
| ZA (1) | ZA791635B (da) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| IT1170717B (it) * | 1980-02-15 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Carbotioati androstanici procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB2137206B (en) * | 1980-02-15 | 1985-04-03 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17-carbothioc acid derivatives |
| PH24267A (en) * | 1980-02-15 | 1990-05-29 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioates and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4578221A (en) * | 1980-04-23 | 1986-03-25 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioic acids |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| IL78144A0 (en) * | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| GB9225923D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| CA2149777C (en) * | 1992-12-24 | 2004-05-25 | Michael John Ashton | New steroids |
| KR19990076859A (ko) | 1995-12-29 | 1999-10-25 | 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈 | 17.베타.-카르복시, 카르보티오 및 아미드 안드로스탄 유도체의락톤 유도체 |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| US20020133032A1 (en) * | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0017988D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| EA005992B1 (ru) * | 2000-08-05 | 2005-08-25 | Глаксо Груп Лимитед | S-ФТОРМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 6α,9α-ДИФТОР-17α-[(2-ФУРАНИЛКАРБОНИЛ)ОКСИ]-11β-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛ-3-ОКСОАНДРОСТА-1,4-ДИЕН-17β-КАРБОТИОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО АГЕНТА |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| CN1302007C (zh) * | 2001-04-30 | 2007-02-28 | 葛兰素集团有限公司 | 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物 |
| EP1395604B1 (en) * | 2001-06-12 | 2008-06-25 | Glaxo Group Limited | Novel anti inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.-carbothioate androstane derivatives |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL150654A (en) | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| WO2004087731A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Alpharma Aps | Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| TWI374147B (en) * | 2006-01-27 | 2012-10-11 | Sun Pharma Advance Res Company Ltd | Novel 11β-hydroxyandrosta-4-ene-3-ones |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| MX2010007023A (es) * | 2007-12-21 | 2010-09-30 | Schering Corp | Agonistas del receptor glucocorticoide sustituido de c20-c21. |
| WO2010147947A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Schering Corporation | NOVEL [3,2-c] HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2509171A (en) * | 1946-02-06 | 1950-05-23 | Ciba Ltd | Primary alcohols from thiocarboxylic acids and esters |
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
-
1978
- 1978-04-05 US US05/893,388 patent/US4188385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-28 DE DE7979300500T patent/DE2960096D1/de not_active Expired
- 1979-03-28 FR FR7907823A patent/FR2421912A1/fr active Granted
- 1979-03-28 EP EP79300500A patent/EP0004741B1/en not_active Expired
- 1979-03-28 GB GB7910862A patent/GB2018256B/en not_active Expired
- 1979-03-28 IT IT67652/79A patent/IT1120954B/it active
- 1979-03-28 DE DE19792912331 patent/DE2912331A1/de not_active Ceased
- 1979-03-29 IL IL56972A patent/IL56972A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-29 AU AU45583/79A patent/AU526025B2/en not_active Ceased
- 1979-03-29 CS CS792107A patent/CS203956B2/cs unknown
- 1979-03-30 AR AR276014A patent/AR226035A1/es active
- 1979-03-30 CA CA000324557A patent/CA1134345A/en not_active Expired
- 1979-03-30 PT PT69409A patent/PT69409A/pt unknown
- 1979-03-31 GR GR58748A patent/GR67275B/el unknown
- 1979-04-02 FI FI791081A patent/FI66393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 NZ NZ190076A patent/NZ190076A/en unknown
- 1979-04-03 HU HU79SI1682A patent/HU179314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 DK DK136579A patent/DK147735C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 ES ES479271A patent/ES479271A1/es not_active Expired
- 1979-04-04 YU YU803/79A patent/YU40929B/xx unknown
- 1979-04-04 NO NO791140A patent/NO152935C/no unknown
- 1979-04-04 AT AT0251979A patent/AT368168B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 SU SU792787402A patent/SU1052161A3/ru active
- 1979-04-04 PL PL1979214676A patent/PL121469B1/pl unknown
- 1979-04-05 ZA ZA791635A patent/ZA791635B/xx unknown
- 1979-04-05 JP JP4041479A patent/JPS54141758A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-10 HK HK412/80A patent/HK41284A/xx unknown
- 1984-07-27 JP JP59155726A patent/JPS6069019A/ja active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY575/85A patent/MY8500575A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-22 SG SG67/86A patent/SG6786G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147735B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| US4263289A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| DK162770B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-heteroaromatiske carboxylater | |
| Kertesz et al. | Thiol esters from steroid 17. beta.-carboxylic acids: carboxylate activation and internal participation by 17. alpha.-acylates | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| US4310466A (en) | Thio etianic acid derivatives | |
| CZ361698A3 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| DK165838B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser | |
| NO791142L (no) | Corticosteroid antiinflammatoriske midler | |
| EP0112758B1 (en) | 16-ketoandrostene-17-dithioketals | |
| NO136139B (no) | Barkeapparat. | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| EP0095749B1 (en) | 17-spiroandrostenes | |
| US4304727A (en) | 9α-Debromination | |
| KR830000083B1 (ko) | 티오 에티안산 유도체의 제조 방법 | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| NO791144L (no) | 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| SE440656B (sv) | Sett att framstella 16-metyl-9alfa-halogen-prednisolonestrar och -etrar | |
| NO843548L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye corticoderivater | |
| KR810000311B1 (ko) | 7-할로-3,20-디옥소-1,4-프레그나디엔 및 -4-프레그넨의 제조 방법 | |
| EP0054390B1 (en) | Dehalogenation of steroids | |
| US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones | |
| KR830000084B1 (ko) | 코르티코이드-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |