DE69613385T2

DE69613385T2 - Cephemverbindungen

Info

Publication number: DE69613385T2
Application number: DE69613385T
Authority: DE
Inventors: Yoshiteru Eikyu; Kohji Kawabata; Shinya Okuda; Hisashi Takasugi; Hirofumi Yamamoto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 2001-10-18
Anticipated expiration: 2016-09-28
Also published as: ES2157461T3; DE69613385D1; ATE202108T1; AU7096296A; US5958914A; EP0854875B1; JPH11512737A; US6159961A; GB9519883D0; WO1997012890A1; EP0854875A1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephem-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Genauer betrifft sie neue Cephem-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die antimikrobielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und eine Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung infektiöser Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Dementsprechend ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung der Cephem-Verbindungen und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, die eine hohe Aktivität gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen zeigen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung der Cephem-Verbindungen und von deren Salzen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil diese Cephem- Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze umfaßt.
Ähnliche Cephem-Verbindungen sind in GB-A-2 034 692, EP-A-0 055 465, FR-A-2 436 787 und DE-A-33 39 667 offenbart.

Offenbarung der Erfindung

Die Ziel-Cephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
wobei R¹ Amino oder geschütztes Amino ist,
R² Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist,
R³ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist,
R&sup4; (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Carbamoyloxy(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylthio, 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes ungesättigtes heteromonocyclisches Thio(C&sub1;-C&sub6;)alkylthio oder ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub1;- C&sub6;)Alkylthio ist, wobei die heteromonocyclischen Gruppen mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus der aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy, Cyano und Iminoschutzgruppe bestehenden Gruppe, und
R&sup5; Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Ziel-Verbindung (I) kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren (1) Verfahren (2) Verfahren (3) Verfahren (4) Verfahren (5)
wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,
R¹a geschütztes Amino ist,
R²a eine Hydroxyschutzgruppe ist,
R³a geschütztes Carboxy ist und
R&sup4;a ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub1;- C&sub6;)Alkylthio ist, das durch eine Iminoschutzgruppe substituiert ist, und
R&sup4;b ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub1;- C&sub6;)Alkylthio ist.
Was die Verbindung (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) und (III) betrifft, so versteht sich, daß diese Verbindungen das Syn-Isomer (Z), das Anti-Isomer (E) und ein Gemisch davon einschließen.
Was beispielsweise die Ziel-Verbindung (I) betrifft, so bedeutet das Syn-Isomer (Z) ein geometrisches Isomer, das die durch die folgende Formel dargestellte Partialstruktur aufweist:
(wobei R¹, R² und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind), und das Anti-Isomer (E) bedeutet das andere geometrische Isomer mit der durch die folgende Formel dargestellten Partialstruktur:
(wobei R¹, R² und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind), und alle diese geometrischen Isomere und Gemische davon sind im Umfang der Erfindung enthalten.
In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen ist die Partialstruktur dieser geometrischen Isomere und des Gemisches davon aus Gründen der Vereinfachung durch die folgende Formel dargestellt:
(wobei R¹, R² und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind).
Es ist festzustellen, daß die Verbindung (I) und die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund des/der asymmetrischen Kohlenstoffatom(e) ein oder mehrere Stereoisomere einschließen können, und daß alle diese Isomere und deren Gemisch im Umfang der Erfindung enthalten sind.
In der obigen und der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, im Detail wie folgt erklärt.
Der Begriff "niedrig" bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatom(e), falls nicht anders angegeben. Geeignetes "Niederalkyl" kann geradkettige oder verzweigte einschließen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl, wobei die bevorzugteren (C&sub1;- C&sub4;)Alkyl und die am meisten bevorzugten Methyl, Ethyl oder Propyl sein können.
Geeignetes "Niederalkenyl" kann geradkettiges oder verzweigtes wie Vinyl, Allyl, 2- Butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Pentenyl oder 1-Hexenyl sein, wobei die bevorzugten (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl sein können.
Geeignetes "Aryl" kann Phenyl und Naphthyl einschließen.
Geeignetes "geschütztes Amino" kann eine Acylamino- oder eine Aminogruppe einschließen, die durch eine übliche Schutzgruppe substituiert ist wie Ar(nieder)alkyl, die geeignete Substituent(en) aufweisen kann (z. B. Benzyl, Trityl usw.).
Geeignete "Acyleinheit" im Begriff "Acylamino" und "Acyloxy" kann gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe einschließen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für dieses Acyl können Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl usw.; Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl usw.); Niederalkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl usw.); Arylsulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl usw.); Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl usw.); Ar(nieder)alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, usw.); Ar(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl usw); Carbarnoyl; N- (Nieder)alkylcarbamoyl (z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N- Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl usw.); N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl (z. B. N,N- Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, N,N- Diisopropylcarbamoyl, N,N-Dibutylcarbamoyl usw.) einschließen. Die oben angegebene Acyleinheit kann geeignete Substituent(en) aufweisen wie Halogen (z. B. Chlor, Brom, Iod oder Fluor) und wie oben definiertes Niederalkyl.
Geeignetes "geschütztes Carboxy" kann verestertes Carboxy einschließen. Geeignete Beispiele für diesen Ester können diejenigen sein wie Niederalkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester); Niederalkenylester (z. B. Vinylester, Allylester usw.); Niederalkinylester (z. B. Ethlnylester, Propinylester usw.); Niederalkoxyalkylester (z. B. Methoxymethylester, Ethoxymethylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyethylester, 1-Ethoxyethylester usw.); Niederalkylthioalkylester (z. B. Methylthiomethylester, Ethylthiomethylester, Ethylthioethylester, Isopropylthiomethylester usw.); Mono- (oder Di- oder Tri-)halo(nieder)alkylester (z. B. 2-Iodoethylester, 2,2,2-Trichloroethylester usw.); Niederalkanoyloxy(nieder)alkylester (z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 2- Acetoxyethylester, 1-Propionyloxyethylester usw.); Cyclo(nieder)alkylcarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. 1- (Cyclohexylcarbonyloxy)ethylester usw.); Niederalkoxycarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, 1- (oder 2-)[Methoxycarbonyloxy]ethylester, 1- (oder 2- [Ethoxycarbonyloxy]ethylester, 1- (oder 2-)[Propoxycarbonyloxy]ethylester, 1- (oder 2-)[Isopropoxycarbonyloxy]ethylester usw.); Cyclo(nieder)alkyloxycarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester usw.); Niederalkansulfonyl(nieder)alkylester (z. B. Mesylmethylester, 2-Mesylethylester usw.); Ar(nieder)alkylester, beispielsweise Phenyl(nieder)alkylester, der ein oder mehr geeignete Substituent(en) aufweisen kann (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4- Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester, usw.); Arylester, der einen oder mehr geeignete Substituent(en) aufweisen kann wie substituierter oder unsubstituierter Phenylester (z. B. Phenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4- Chlorophenylester, 4-Methoxyphenylester, usw.); Tri(nieder)alkylsilylester; Niederalkylthioester (z. B. Methylthioester, Ethylthioester usw.).
Geeignete "Hydroxyschutzgruppe" kann eine Acylgruppe einschließen, die in der Definition von "Acyleinheit" beispielhaft dargestellt ist, Cyclo(nieder)alkenyl (bevorzugtes Beispiel ist Cyclo(C&sub3;-C&sub8;)alkenyl wie Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl usw.), Ar(nieder)alkyl, der einen oder mehr geeignete Substituent(en) aufweisen kann (z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Trityl, usw.), trisubstituiertes Silyl (z. B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl usw.), Tetrahydropyranyl und ähnliches.
Geeignete "heterocyclische Gruppe" im "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (Nieder)alkenyl", "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (Nieder)alkenylthio" "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (Nieder)alkylthio" und "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Thio(nieder)alkylthio" bedeutet ungesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom wie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom. Eine besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe kann eine heterocyclische Gruppe sein wie ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatom(e), beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazotyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyi, 2H-1,2,3- Triazolyl usw.), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl usw.), Dihydrotriazinyl (z. B. 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl, 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl usw.), usw.; gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatom(e), beispielsweise Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl (z. B. Piperidino, usw.), Piperazinyl usw.; gesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 5 Stickstoffatom(e), beispielsweise Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl, usw.), Dihydrotriazolopyridazinyl usw.; ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatom(2) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e), beispielsweise Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4- Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl usw.), usw.; gesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e), beispielsweise Morpholinyl, Oxazolidinyl (z. B. 1,3-Oxazolidinyl, usw.), usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e), beispielsweise Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw.; ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e), beispielsweise 1,3- Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4- Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl) usw.; gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e), beispielsweise Thiazolidinyl usw.; ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend ein Schwefelatom, beispielsweise Thienyl usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e), beispielsweise Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, usw.; ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatom(e), beispielsweise Furyl, Pyranyl, Dioxalyl, usw.; gesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatom(e), beispielsweise Oxolanyl, Tetrahydropyranyl (z. B. Tetrahydro-2H-pyran-2-yl, usw.), Dioxolanyl usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatom(e), beispielsweise Isobenzofuranyl, Chromenyl (z. B. 2H-Chromen-3-yl usw.), Dihydrochromenyl (z. B. 3,4-Dihydro-2H-chromen-4-yl usw), usw).
Die bevorzugteste "heterocyclische Gruppe" im "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (Nieder)alkenyl", "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (Nieder)alkenylthio", "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (Nieder)alkylthio" und "gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Thio(nieder)alkylthio" kann ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe sein, enthaltend 1 bis 3 Stickstoffatom(e), beispielsweise Pyrazolyl, Pyridyl und Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4- Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl usw.).
Diese "heterocyclische Gruppe" kann einen oder mehr (bevorzugt 1 bis 4) geeignete Substent(en) aufweisen wie Niederalkyl, Hydroxy, Cyano, Iminoschutzgruppe oder ähnliches, wobei der bevorzugte eine Iminoschutzgruppe sein kann.
Eine geeignete "Iminoschutzgruppe" kann eine übliche Aminoschutzgruppe einschließen wie Ar(nieder)alkyl, die geeignete wie zuvor beispielhaft dargestellte Substituent(en) aufweisen kann oder eine Acylgruppe, die in der Definition von beispielhaft dargestellten "Acylamino" beispielhaft dargestellt ist.
Geeignetes "Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließen.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Ziel-Verbindung (I) sind übliche nichttoxische Salze und schließen ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.), ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base (z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N' - Dibenzylethylendiaminsalz usw.), ein Salz einer organischen Säure (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat usw.), ein Salz einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.), ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz usw.) ein.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgegenständlichen Verbindung werden im Detail im folgenden erklärt.

Verfahren (1)

Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (III) oder deren reaktivem Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (II) kann ein Iminoderivat vom Typ Schiff-Base oder deren tautomeres Isomer vom Enamin-Typ sein, das durch Reaktion der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung wie Aldehyd, Keton oder ähnlichem gebildet wird; ein Silylderivat, das durch Reaktion der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid, [z. B. N-(Trimethylsilyl)acetamid], Bis(trimethylsilyl)harnstoff gebildet wird, oder ein Derivat, das durch Reaktion der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester einschließen. Geeignete Beispiele der reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierter Phosphorsäure (z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure usw.), Dialkylphosphorsäure, schwefeliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methansulfonsäure usw.], aliphatischer Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2- Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure usw.) oder aromatischer Carbonsäure (z. B. Benzoesäure); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4- substituiertem Imidazol, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH&sub3;)2N&spplus;=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p- Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorophenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p- Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8- Chinolylthioester usw.) oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (z. B. N,N- Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N- Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol usw. einschließen. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls aus den obigen entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (III) ausgewählt werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel wie Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N- Dimethylformamid, Pyridin, Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol usw.), Aceton, Dioxan oder jedem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Diese üblichen Lösungsmittel können auch im Gemisch verwendet werden.
Wenn in dieser Reaktion Verbindungen (III) in der freien Säureform oder der Salzform verwendet werden, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'- morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonyl-bis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chloroethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; niedrigem Alkylhaloformiat (z. B. Ethylchloroformat, Isopropylchloroformat usw.); Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7- hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxidintramolekulares Salz; 1-(p-Chlorobenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol; sogenanntem Vilsmeier-Reagens, das durch Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid hergestellt wird, Phosgen, Trichlormethylchloroformat, Phosphoroxychlorid usw. durchgeführt.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie einem Alkalimetallbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin usw.), Pyridin, N-(Nieder)alkylmorpholin oder N,N- Di(nieder)alkylbenzylamin durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

Verfahren 2

Die Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe mit der Verbindung (Ia) oder einem Salz davon. Eine geeignete Methode für diese Eliminierungsreaktion kann eine übliche einschließen wie Hydrolyse oder Reduktion.

(i) Zur Hydrolyse:

Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure einschließlich einer Lewis-Säure durchgeführt.
Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base wie ein Metallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Magnesiumhydroxid usw.), Metallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Kaliummethoxid usw.), Metallcarbonat oder Metallbicarbonat, Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin usw.), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]- non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en einschließen.
Eine geeignete Säure kann eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.) und eine anorganische Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Ammoniumchlorid usw.) einschließen. Die Eliminierungsreaktion unter Verwendung von Lewis-Säure wie Trihaloessigsäure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.) oder ähnlichem wird bevorzugt in Gegenwart von Kationenabfangmitteln (z. B. Anisol, Phenol usw.) durchgeführt.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol usw.), Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einem Gemisch davon oder jedem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

(ii) Zur Reduktion:

Die Reduktion wird auf übliche Weise durchgeführt, einschließlich chemischer Reduktion und katalytischer Reduktion.
Geeignete bei der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel sind eine Kombination aus einem Metall (z. B. Zinn, Zink, Eisen usw.) oder einer metallischen Verbindung (z. B. Chromchlorid, Chromacetat usw.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p- Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.).
Geeignete, bei der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatoren sind übliche wie Platin-Katalysatoren (z. B. Platinplatten, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht usw.), Palladium-Katalysatoren (z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat usw.), Nickel-Katalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, usw.), Kobalt-Katalysatoren (z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt usw), Eisen-Katalysatoren (z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen usw.), Kupfer-Katalysatoren (z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer usw.) und ähnliches. Die Reduktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch davon. Zusätzlich können für den Fall, daß die oben genannten in der chemischen Reduktion zu verwendenden Säuren flüssig sind, können diese ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung schließt im Rahmen der Erfindung den Fall ein, daß die geschützte Aminogruppe in R¹ und/oder die geschützte Carboxygruppe in R³ und/oder die Iminoschutzgruppe in R&sup4; während dieser Reaktion in eine Aminogruppe und/oder Carboxygruppe und/oder einen Wasserstoff umgewandelt wird.

Verfahren (3)

Die Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe mit der Verbindung (Ic) oder einem Salz davon.
Diese Reaktion kann auf die gleiche Weise wie beim vorstehend genannten Verfahren (2) durchgeführt werden, und daher kann für die zu verwendenden Reagentien und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw.) auf die aus Verfahren (2) Bezug genommen werden.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang den Fall ein, daß die geschützte Aminogruppe in R¹ und/oder die Hydroxyschutzgruppe in R² und/oder die Iminoschutzgruppe in R&sup4; während dieser Reaktion in eine Aminogruppe und/oder einen Wasserstoff und/oder einen Wasserstoff umgewandelt werden.

Verfahren (4)

Die Verbindung (If) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe mit der Verbindung (Ie) oder einem Salz davon.
Diese Reaktion kann auf die gleiche Weise wie beim vorstehend genannten Verfahren (2) durchgeführt werden, und daher kann für die zu verwendenden Reagentien und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw.) auf die aus Verfahren (2) Bezug genommen werden.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang den Fall ein, daß die die Hydroxyschutzgruppe in R² und/oder die geschützte Carboxygruppe in R³ und/oder die Iminoschutzgruppe in R&sup4; während dieser Reaktion jeweils in einen Wasserstoff und/oder eine Carboxygruppe und/oder einen Wasserstoff umgewandelt werden.

Verfahren (5)

Die Verbindung (Ih) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe mit der Verbindung (Ig) oder einem Salz davon.
Diese Reaktion kann auf die gleiche Weise wie beim vorstehend genannten Verfahren (2) durchgeführt werden, und daher kann für die zu verwendenden Reagentien und die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw.) auf die aus Verfahren (2) Bezug genommen werden.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang den Fall ein, daß die geschützte Aminogruppe in R¹ und/ oder die Hydroxyschutzgruppe in R² und/oder geschützte Carboxygruppe in R³ durch diese Reaktion jeweils in eine Aminogruppe und/oder einen Wasserstoff und/oder einen Wasserstoff umgewandelt werden.
Für geeignete Ziel- und Ausgangsverbindungen und ihrer reaktiven Derivate in Verfahren (1) bis (5) kann auf diejenigen Bezug genommen werden, die für Verbindung (I) beispielhaft dargestellt sind.
Die Ziel-Verbindung (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind neu und zeigen eine hohe antimikrobielle Aktivität, indem sie das Wachstum einer breiten Vielfalt von pathogenen Mikroorganismen, einschließlich Gram-positiven und Gram-negativen Mikroorganismen inhibieren, und sind als antimikrobielle Mittel nützlich.
Um die Nützlichkeit der Ziel-Verbindung (I) zu zeigen, werden nun die Testdaten der MIC (minimal inhibitory concentration, minimale Hemm-Konzentration), Urinexkretion, Gallenexkretion und Blutkonzentration einer repräsentativen Verbindung dieser Erfndung im folgenden gezeigt.

(A) Minimale Hemm-Konzentration

Testmethode:

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde die Zweifach-Agarplatten-Dilutionsmethode, wie unten beschrieben, bestimmt.
Eine Schlaufe einer Über-Nacht-Kultur jedes Teststamms in Trypticase-Soja- Kulturflüssigkeit (10&sup8; sichtbare Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der jeweiligen Test-Verbindung enthielt, und die minimale Hemm-Konzentration (MIC) wurde ausgedrückt als mg/ml nach Inkubation bei 37ºC während 20 Stunden.

Test-Verbindung:

(1) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(pyrazol- 4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure.
(2) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(3- pyridyl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure.
(3) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(1H-1,2,3- triazol-5-yl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure. Testergebnis: MIC (mg/ml)

(B) Urin-Exkretion

Testmethode

Es wurden männliche JCL SD-Stamm-Ratten (Alter, 6 Wochen) verwendet. Die Test- Verbindung wurde in 0,5% Methylcellulose-Lösung suspendiert. Vor Gabe einer Dosis von 20 mg/kg fasteten die Ratten über Nacht. Urinproben wurden in 0 bis 6 und 6 bis 24 Stunden nach der oralen Gabe entnommen. Gallenflüssigkeitsproben wurden in denselben Abständen wie die Urinproben entnommen, nachdem eine Polyethylenkanüle in den Gallenleiter insertiert worden war. Plasmaproben wurden durch Herzpunktion zu spezifizierten Zeiten nach der Gabe erhalten. Die Konzentrationen der Test-Verbindungen wurden durch die Scheiben-Platten-Diffusionsmethode unter Verwendung von E. coli ATCC 39188 als Testorganismus und Nährstoffagar (Difco) als Testmedium gemessen. Die Verdünner für die Standardkurven wurden hergestellt mit Plasma aus Ratten zur Bestimmung der Plasmaspiegel und mit 1/15 M Phosphatpuffer (pH 7,0) zur Bestimmung der Urin- und Gallenflüssigkeits-Spiegel. Die Platten wurden bei 37ºC während 18 Stunden inkubiert, und die Inhibierungszonen wurden gemessen und die Wiedergewinnungsrate wurde durch Vergleich mit dem Standard berechnet.

Test-Verbindung

(1) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(pyrazol- 4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure.
(2) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(3- pyridyl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure.
(3) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(1H-1,2,3- triazol-5-yl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure. Testergebnis:
Für die therapeutische Gabe werden die Ziel-Verbindung (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon von der vorliegenden Erfindung in Form eines üblichen pharmazeutischen Präparates verwendet, das die Verbindung als aktiven Bestandteil enthält, im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Exzipienten, der für die orale, parenterale und externale Gabe geeignet ist.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen wie als Tablette, Körnchen, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form wie Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade und ähnliches.
Nach Bedarf können in den obigen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel und andere üblicherweise verwendete Additive wie Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Surose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakobutter, Ethylenglykol und ähnliches enthalten sein.
Während die Dosierung der Verbindung (I) in Abhängigkeit vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der zu verwendenden Verbindung (I) usw. variieren und abhängen kann, können einem Patienten im allgemeinen Mengen zwischen 1 mg und etwa 4000 mg oder sogar mehr pro Tag gegeben werden. Eine mittlere Einzeldosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg der Ziel- Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch pathogene Mikroorganismen infiziert wurden.
Die folgenden Präparate und Beispiele sind zum Zweck der Illustration der vorliegenden Erfindung in größerem Detail angegeben.

Präparat 1

Zu Acetanhydrid (20,6 ml) wurde bei 15ºC Ameisensäure (16,6 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde unter Eiskühlung 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)essigsäure (10 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde unter Eiskühlung Isopropylether (37,2 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur während 1 Stunde gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und ergab 2-(2- (Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)essgisäure (9,39 g).
IR (KBr): 1768, 1747, 1652 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,20 (3H, s), 7,89 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,72 (1H, s)

Präparat 2

Zu einer Suspension von 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)essigsäure (5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei Raumtemperatur N-Chlorosuccinimid (3,89 g) gegeben. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während 5 Stunden 28 Minuten, wurde die Reaktionsmischung unter Eiskühlung in ein Gemisch aus 5%iger wäßriger Natriumthiosulfat-Lösung (25 ml) und Ethylacetat (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde mit 30%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung unter Eiskühlung auf pH 3,0 eingestellt, während 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, wobei 2-(5-Chloro-2-formylaminothiazol-4- yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)essigsäure (4,02 g) erhalten wurde.
IR (KBr): 1770, 1691, 1623 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,91 (3H, s), 8,41 (1H, s)

Präparat 3

Unter Stickstoffatmosphäre wurde 2-(5-Chloro-2-formaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- (acetoxyimino)essigsäure (43,8 g) unterhalb von -15ºC zu einer Suspension von Phosphorpentachlorid (37,5 g) in Dichlormethan (300 ml) gegeben. Das Rühren wurde während 2,5 Stunden fortgesetzt, die Mischung wurde mit Heptan (900 ml) verdünnt und während 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und ergab 2-(5-Chloro-2-formaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- (acetoxyimino)acetylchlorid (65,1 g) als rohes Pulver, das restliches Heptan enthielt.
IR (KBr): 1799,3, 1691,3 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,24 (3H, s), 8,54 (1H, s)

Präparat 4

(2-Amino-5-bromothiazol-4-yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)essigsäure (3,84 g) wurde aus N- Bromsuccinimid (10,65 g) und 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)essigsäure (6,87 g) auf die gleiche Weise wie Präparat 2 erhalten.
IR (KBr): 3479,0, 3122,2, 1760,7, 1639,2 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,20 (3H, s), 7,58 (2H, s), 7,79 (1H, s)

Präparat 5

Eine Mischung aus Ethylchlorofluoroacetat (100 g), Phthaloylchlorid (102,5 ml) und Chlorsulfonsäure (47,3 ml) wurde in eine Destillationsapparatur, die mit einer eisgekühlten Vorlage und mit einer Trockeneis-gekühlten Kühlfalle verbunden war, unter vollständigem Rückfluß erhitzt. Als die Topftemperatur 120ºC erreicht hatte, wurde die Destillation gestartet, und das flüchtige Material wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert, bis die Topftemperatur auf 200ºC stieg. Die Kondensate in der Vorlage und in der Trockeneis-gekühlten Kühlfalle wurden kombiniert.
Andererseits wurde Isopropylidenmalonat (51,3 g) in einer Lösung aus Pyridin (69,7 ml) in Dichlormethan (160 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise bei 5ºC bis 10ºC die oben erhaltene kombinierte Lösung gegeben, und die Mischung wurde während 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Lösung wurde in gekühlte 3N Salzsäure (200 ml) gegossen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand wurde Methanol (300 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde während 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Kieselgel (500 g) unterzogen und mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1 : 2) eluiert. Die die Ziel-Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 4-Chloro-4-fluoro-3-oxobutyrat (43,2 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,72 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 1,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 49 Hz)

Präparat 6

Zu einer Lösung von Methyl-4-chloro-4-fluoro-3-oxobutyrat (31 g) und Isopentylnitrit (25,8 ml) in Dichlormethan (120 mg) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren Acetylchlorid (13 ml) gegeben, und die Mischung wurde während 3 Stunden bei 5ºC bis 10ºC gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Wasser (300 ml) gegossen und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 3,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (300 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab Methyl-4-chloro-4-fluoro-2- (hydroxyimino)-3-oxobutyrat.
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,82 (3H, s), 7,39 (1H, d, J = 49 Hz), 14,14 (1H, s)

Präparat 7

Zu einer Lösung von Methyl-4-chloro-4-fluoro-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat (7,8 g) in N,N-Dimethylacetamid (80 ml) wurde unter Rühren bei 30ºC Thioharnstoff (15 g) gegeben, und dann wurde das Rühren während 12 Stunden bei derselben Temperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat (300 ml) und Wasser (400 ml) gegossen und mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat auf pH 3,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (400 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab Methyl-2-(2-amino-5-fluorothiazol-4-yl)-2-(Z)- (hydroxyimino)acetat (2,17 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,76 (3H, s), 7,11 (2H, br s), 11,92 (1H, s)

Präparat 8

Zu einer Suspension von Methyl-2-(2-amino-5-fluorothiazol-4-yl)-2-(Z)- (hydroxyimino)acetat (1 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren 1M Bortrichlorid-Lösung in Dichlormethan (22,8 ml) gegeben, und die Mischung wurde während 3 Stunden bei 5ºC bis 10ºC gerührt. Die resultierende Lösung wurde in eine Mischung aus Tetrahydrofuran (30 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gegossen und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 3,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Kieselgel unterzogen und mit einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol (2 : 1) eluiert. Die die Ziel-Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und im Vakuum eingedampft und ergaben 2-(2-Amino-5-fluorothiazol-4-yl)-2-(Z)- (hydroxyimino)essigsäure (330,26 mg).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 6,94 (2H, br s)
Masse: 206 (M&spplus;)

Präparat 9

Eine Mischung aus Acetanhydrid (2,7 ml) und Ameisensäure (2,2 ml) wurde während 30 Minuten bei 30ºC gerührt. 2-(2-Amino-5-fluorothiazol-4-yl)-2-(Z)- (hydroxyimino)essigsäure (1,2 g) wurde unter Rühren und Eiskühlung dazugegeben, und die Mischung wurde während 3 Stunden bei 25 bis 35ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Isopropylether (50 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, unter reduziertem Druck getrocknet und ergab 2-(5-Fluoro-2- formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(formyloxyimino)essigsäure (0,65 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 8,23 (1H, s), 8,50 (1H, s)

Präparat 10

Eine Lösung von Ethyl-3-oxopentanoat (50 g) in Essigsäure (66 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit einer 2/3 Portion einer Lösung von Natriumnitrit (52,6 g) in Wasser (170 ml) behandelt. Nach dem Zutropfen (40 Minuten) wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (170 ml) verdünnt und während 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit der restlichen Lösung von Natriumnitrit bei Raumtemperatur behandelt und während weiterer 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und ergab Ethyl-2-(Z)- hydroxyimino-3-oxopentanoat (43,77 g).
IR (Substanz): 3352, 1747, 1724, 1691 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 13,17 (1H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Präparat 11

Eine Lösung von 2-(Z)-Hydroxyimino-3-oxopentanoat (10 g) in 10 ml Essigsäure wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit Sulfurylchlorid (5,3 ml) behandelt. Die Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Eis-Wasser gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und man erhielt Ethyl-4-Chloro-2-(Z)- hydroxyimino-3-oxopentanoat (11,97 g).
IR (Substanz): 3371, 1736, 1703 cm&supmin;¹
NMR(DMSO-d&sub6;, δ): 13,71 (1H, s), 5,34 (1H, q, J = 6,7 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,58 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz)

Präparat 12

Ethyl-2-(2-amino-5-methylthiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetat (2,75 g) wurde aus Ethyl-4-chloro-2-(Z)-hydroxyimino-3-oxopentanoat (4 g) auf die gleiche Weise wie bei Präparat 7 erhalten.
IR (Substanz): 3163, 1724, 1618 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 11,57 (1H, s), 6,89 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,35 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz)

Präparat 13

Eine Lösung von Ethyl-2-(2-amino-5-methylthiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetat (8,73 g) in Dimethylformamid (60 ml) wurde portionsweise mit Tritylchlorid (11,7 g) und tropfenweise mit Triethylamin (6,4 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und man erhielt Ethyl-2-(Z)- hydroxyimino-2-(5-methyl-2-tritylaminothiazol-4-yl)acetat (16,15 g).
IR (KBr): 1740, 1539, 1520, 702 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 11,43 (1H, s), 8,44 (1H, s), 7,16-7,40 (15H, m), 3,74 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,25 (3H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz).

Präparat 14

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,37 g) in 110 ml Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur Ethyl-2-(5-methyl-2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- (hydroxyimino)acetat (16,15 g) gegeben. Die Mischung wurde mit einer Lösung von Tritylchlorid (9,55 g) in Ethylacetat (66 ml) behandelt. Nach 20 Stunden wurde die Reaktion durch Eiswasser gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 5% bis 17% Ethylacetat/Hexan gereinigt und ergab 9,8 g Ethyl-2-(5-methyl-2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-(Z)-(trityloxyimino)acetat.
IR (KBr): 1740, 1540, 1515, 702 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 8,51 (1H, s), 7,13-7,36 (30H, m), 3,93 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,74 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz)

Präparat 15

Eine Lösung von Ethyl-2-(5-methyl-2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(tritylimino)acetat (9,8 g) in Dioxan (40 ml) und Wasser (40 ml) wurde mit Natriumhydroxid (2,75 g) behandelt. Die Mischung wurde auf 100ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert und ergab einen Niederschlag. Eine Suspension des Niederschlags in Wasser und Ethylacetat wurde auf pH 2,5 eingestellt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und man erhielt (5-Methyl-2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(trityloxyimino)essigsäure (9,55 g).
IR (KBr): 1738, 702 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 8,47 (1H, s), 7,15-7,34 (30H, m), 1,68 (3H, s)

Präparat 16

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7β-amino-3-[(1H-1,2,3-triazol-4- y)thiomethylthio]-3-cephem-4-carboxylat (9,9 g) in Ameisensäure (39,6 ml) wurde bei Raumtemperatur konzentrierte Salzsäure (8,54 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur während 2,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung in eine Mischung aus Aceton (297 ml) und Ethylacetat (594 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert. Der Niederschlag wurde in Wasser gelöst und mit 28% Ammoniumhydroxid unter Eiskühlung auf pH 4 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und ergab 7β-Amino-3-[(1H-1,2,3- triazol-4-yl)thiomethylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (5,42 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,78 (2H, br s), 4,38 (2H, m), 4,75 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,97 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,00 (1H, s)

Beispiel 1

Unter Stickstoffatmosphäre wurde unter Eiskühlung Phosphoroxychlorid (0,52 ml) zu einer Lösung aus N,N-Dimethylformamid (0,44 ml) in Ethylacetat (2,5 ml) gegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Mischung mit Tetrahydrofuran (25 ml) verdünnt, und dann wurde 2-(5-Chloro-2-formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(2-cyclopenten-1- yloxyimino)essigsäure (1,36 g) zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt (Lösung A).
Bis(trimethylsilyl)acetamid (5,9 ml) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung aus Diphenylmethyl-7β-amino-3-[(1-tritylpyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carboxylat (2,88 g) in N,N-Dimethylacetamid (30 ml) gegeben (Lösung B).
Lösung A wurde langsam während 30 Minuten unter Rühren zur Lösung B gegeben. Die gesamte Mischung wurde während 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann in eine Mischung aus Wasser und Ethylacetat gegossen, während der Reaktions-pH mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung zwischen 6,0 und 7,0 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde gesammelt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Aceton) gereinigt und ergab Diphenylmethyl-7β-[2-(5-chloro-2- formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(2-cyclopenten-1-yloxyimino)acetamido]-3-[(1- tritylpyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carboxylat (3,82 g).
IR (KBr): 1785,8, 1689,3 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,80-2,30 (4H, m), 3,81 (2H, s), 4,03 (2H, s), 5,14 (1H, d, J = 4,68 Hz), 5,34 (1H, s), 5,80-5,95 (2H, m), 6,13 (1H, d, J = 5,64 Hz), 6,84 (1H, s)

Beispiel 2

Zu einer gerührten Mischung der Lösung von Diphenylmethyl-7β-[2-(5-chloro-2- formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(2-cyclopenten-1-yloxyimino)acetamido]-3-[(1- tritylpyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carboxylat (3,82 g) in einer Mischung aus Methanol (40 ml) und Tetrahydrofuran (12 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur konzentrierte Salzsäure (1,56 ml) gegeben. Nach Rühren der Mischung während 3 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Wasser und Ethylacetat verdünnt, während der pH mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zwischen 8,0 und 8,5 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde gesammelt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kieselgel (Eluens: Dichlormethan - Aceton) gereinigt und ergab Diphenylmethyl-7β- [2-(2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(2-cyclopenten-1-yloxyimino)acetamido]-3- [(pyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carboxylat (1,77 g).
IR (KBr): 3320.8, 1780.0, 1679.7, 1614.1 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.80-2.30 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.05 (2H, s), 5.18 (1H, d, J = 4.66 Hz), 5.29 (1H, s), 5.79 (1H, dd, J = 8.62, 4.72 Hz), 5.91 (1H, s), 6.10 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.20- 7.65 (14H m), 9.55 (1H, d, J = 8.40 Hz), 12.76 (1H, s)

Beispiel 3

Unter Stickstoffatmosphäre wurde Trifluozessigsäure (4,0 ml) bei 0ºC tropfenweise zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7β-[2-(2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(2- cyclopenten-1-yloxyimino)acetamido]-3-](pyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4- carboxylat (1,71 g) in einem Gemisch von Dichlormethan (6,0 ml) und Anisol (2,0 ml) gegeben. Es wurde während weiterer 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt, und die Mischung wurde in Isopropylether (200 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und dann in einem Gemisch von Ethylacetat und Puffer pH 6,86 gelöst. Die organische Phase wurde entfernt, und die wäßrige Phase wurde mit 1N Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt, im Vakuum konzentriert und dann auf einer HP-20- Säule (Eluens: Wasser - Methanol) chromatographiert und ergab 7β-[2-(2-Amino-5- chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(pyrazol-4-yl)methylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (418,3 mg).
IR (KBr): 3236.0, 1764.5, 1648.8, 1616.1 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.75 (2H, s), 4.00 (2H, s), 5.11 (1H, d, J = 4.72 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 8.64, 4.68 Hz), 7.29 (2H, s), 7.55 (2H, s), 9.39 (1H, d, J = 8.66 Hz), 11.70 (1H, s)

Beispiel 4

Unter Stickstoffatmosphäre wurden Trimethylsilylacetamid (39,4 g) und Trimethylchlorsilan (0,76 ml) schrittweise bei 0ºC zu einer Suspension von 7β-Amino-3- [(pyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (9,4 g) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann erneut mit Trockeneis-Ethylacetat auf -15ºC gekühlt. 2-(5-Chloro-2-formylaminothiazol- 4-yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)acetylchlorid (12,6 g) wurde portionsweise während 10 Minuten bei derselben Temperatur zu der Mischung gegeben. Die gesamte Mischung wurde während 12 Stunden bei 0ºC gerührt und dann in 100 ml eisgekühlten Methanol gegossen. Nach Konzentration des Lösungsmittels im Vakuum wurden 17 ml konzentrierte Salzsäure bei 0ºC zugegeben und während 7 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (400 ml) gegossen, und der pH wurde mit 28% Ammoniumhydroxid auf zwischen 3,4 und 3,6 eingestellt, und es wurde während 12 Stunden bei 0ºC gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und auf HP-20 chromatographiert und ergab 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)- (hydroxyimino)-acetamido]-3-[(pyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (6,30 g) als Kristalle. Die physikalischen Daten waren identisch mit denen der Ziel-Verbindung aus Beispiel 3.
Philip MPD 188 Röntgen
Pulver-Diffraktionssystem

2 θ Intensität

7,0 0,13
7,2 0,12
12,0 0,27
13,0 0,09
18,0 0,10
18,5 0,35
19,5 0,22
20,5 0,22
21,5 0,20
22,0 0,26
24,5 0,26
26,0 0,15
27,5 0,15

Beispiel 5

(1) Diphenylmethyl-7β-[2-(5-fluoro-2-formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- (formyloxyimino)acetamido]-3-[(1-tritylpyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carboxylat wurde aus 2-(5-Fluoro-2-formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(formyloxyimino)essigsäure und Diphenylmethyl-7β-amino-3-[1-tritylpyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4- carboxylat auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.80 (2H, br s), 4.05 (2H, br s), 5.15 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 8.67 Hz), 6. 84 (1H, s), 7. 00-7.55 (27H, m), 7.95 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.60 (1H, J = 8.67 Hz), 11.89 (1H, s)
(2) Diphenylmethyl-7β-(2-(2-amino-5-bromothiazol-4-yl)-2-(Z)- (acetoxyimino)acetamido]-3-[(1-tritylpyrazol-4-yl)-methylthio]-3-cephem-4-carboxytat (4,55 g) wurde aus 2-(2-Amino-5-bromothiazol-4-yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)essigsäure (2,21 g) und Diphenylmethyl-7β-amino-3-[(1-tritylpyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4- carboxylat (3,60 g) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
IR (KBr): 1780.0, 1695.1, 1614.1 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.19 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.04 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 4.66 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 8.38, 4.62 Hz), 6.84 (1H, s), 6.95-7.56 (29H, m), 9.90 (1H, d, J = 8.44 Hz)
Masse: 1012 (M+ + 1)

Beispiel 6

Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
(1) Diphenylmethyl-7β-[2-(2-amino-5-fluorothiazol-4-yl)-2-(Z)- (hydroxyimino)acetamido]-3-((pyrazol-4-yl)methylthiol-3-cephem-4-carboxylat
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.85 (2H, br s), 4.07 (2H, br s), 5.19 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8.67 Hz), 6.83 (1H, s), 7.10-7.23 (14H, m), 9.48 (1H, d, J = 8.67 Hz), 11.55 (1H, s)
(2) Diphenylmethyl-7β-[2-(2-amino-5-bromothiazol-4-yl)-2-(Z)- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(pyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carboxylat
IR (KBr): 3330.5, 1776.1, 1677.8, 1612.1 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 4.68 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 8.72, 4.66 Hz), 6.83 (1H, s), 7.20-7.60 (14H, m), 9.43 (1H, d, J = 8.72 Hz), 11.73 (1H, s)
Masse: 728 (M+ + 1)

Beispiel 7

Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 erhalten.
(1) 7β-[2-(2-Amino-5-fluorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(pyrazol-4- yl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure
IR (KBr): 1766, 1673, 1621, 1535 1390, 1218 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.74 (2H, br s), 4.05 and 3.97 (2H, ABq, J = 13.4 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.16 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 8.67 Hz), 7.00 (2H, br s), 7.55 (2H, s), 9.41 (1H, d, J = 8.67 Hz), 11.50 (1H, s)
FAB Masse: 500 (M&spplus;)
(2) 7β-[2-(2-Amino-5-bromothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(pyrazol- 4-yl)methylthio]-3-cephem-3-carbonsäure
IR (KBr): 3236.0, 1766.5, 1648.8 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.75 (2H, s), 4.00 (2H, s), 5.11 (1H, d, J = 4.72 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 8.60, 4.64 Hz), 7.31 (2H, s), 7.54 (2H, s), 9.36 (1H, d, J = 8.60 Hz), 11.70 (1H, s)
Masse: 558 (M&spplus;)
(3) 7β-[2-(2-Amino-5-methylthiazol-4-yl)-2-(Z)(hydroxyimino)acetamido]-3-[(pyrazol-4- yl)methylthio]-3-cephem-4-carbonsäure
IR (KBr): 1765, 1668, 1610, 1535, 1392, 1354 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.33 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.90- 4.10 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 8.7 Hz), 6.83 (2H, s), 7.55 (2H, s), 9.27 (1H, d, J = 8.72z), 11.29 (1H, s)
FAB Masse (m/z): 495 (M&spplus;)

Beispiel 8

Phosphoroxychlorid (0,42 g) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Ethylacetat (2 ml) und N,N-Dimethylformamid (0,21 ml) gegeben und dann während 30 Minuten bei 5ºC gerührt. Ethylacetat (5,0 ml) und 2-[5-Methyl-2-tritylaminothiazol-4-yl]-2-(Z)- (trityloxyimino)essigsäure (1,7 g) wurden bei 5ºC dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. [Lösung (A)].
Andererseits wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,72 g) zu einer eisgekühlten Lösung von Diphenylmethyl-7β-amino-3-[(1-tritylpyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4- carboxylat (1,61 g) in N,N-Dimethylacetamid (16 ml) gegeben und dann während 1 Stunde bei 5ºC gerührt. Anschließend wurde die obige Lösung (A) in diese Lösung gegossen. Nach Rühren der Reaktionsmischung während 2 Stunden bei 5ºC wurde die Mischung in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen und mit 1N Kaliumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert (20 ml). Konzentrierte Salzsäure (0,51 ml) wurde bei Raumtemperatur dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 4 Stunden bei 25ºC gerührt und dann in Ethylacetat (80 ml) und Wasser (70 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 2N wäßrigem Kaliumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Niederschlag wurde isoliert und mit Diisopropylether (10 ml) gewaschen und ergab Diphenylmethyl-7β-[2-(2-amino-5-methylthiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]- 3-[(pyrazol-4-yl)methylthio]-3-cephem-4-carboxylat (0,61 g).
IR (KBr): 1782, 1761/ 1686, 1674, 1605 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1.84 (3H, s), 3.86 (2H, s), 3.98, 4.10 (2H, ABq, J = 16 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 9.0 Hz), 6.86 (1H, s), 7.20-7.60 (14H, m), 9.70 (1H, d, J = 9.0 Hz)
FAB Masse (m/z): 662 (M+ + 1)

Beispiel 9

Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
(1)7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3- pyridylmethylthio)-3-cephem-4-carbonsäure
IR (KBr): 1766.5, 1660.4 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.68 (2H, s), 4.12 (2H, s), 5.10 (1H, d, 3 = 4.8 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.8 Hz), 7.28 (2H, br s), 7.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 9.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.69 (1H, s)
(2) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure
IR (KBr): 1783.8, 1766.5, 1673.9, 1637.3, 1612.2 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.68 and 4.04 (2H, ABg, J = 17.5 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.5 Hz, 4.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.28 (2H, br s), 7.42-7.48 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.45-8.47 (1H, m), 8.64-8.65 (1H, m), 9.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11,71 (1H, s)
(3) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-3- (carbamoyloxy)-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure
IR (KBr): 172.3, 1710.6, 1664.3, 1604.5 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.47 and 3.63 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.42-4.49 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.55- 5.67 (1H, m), 5.79 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.9 Hz), 6.31 (1H, d, J = , 11.7 Hz), 6.52 (2H, br s), 7.29 (2H, br 5), 9.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.69 (1H, s)
(4) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(1H-1,2,3- triazol-4-yl)-thiomethylthio]-3-cephem-4-carbonsäure
IR (KBr): 1766.5, 1670.1, 1614.1 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.80 (2H, br s), 4.41 (2H, br s), 5.13 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.76 (1H, dd, 3 = 8.7 Hz, 4.8 Hz) 7.28 (2H, br s), 9.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.70 (1H, s)
(5) 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure
IR (KBr): 1770.3, 1670.1, 1616.1 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3.16 and 3.54 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 5.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.27 (2H, br s), 7.28-7.38 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 8.43-8.46 (2H, m), 9.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.67 (1H, s)

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 7β-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (1 g) und N- (Trimethylsilyl)acetamid (5,8 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Eiskühlung 2-(2- Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(acetoxyimino)acetylchlorid (1,69 g) gegeben. Nach Rühren bei derselben Temperatur während 1 Stunde wurde zu dieser Mischung Methanol (10 ml) gegeben. Nach Verdampfen im Vakuum zur Entfernung des Dichlormethans wurde zum Rückstand bei Raumtemperatur konzentrierte Salzsäure (1,95 ml) gegeben. Nach Rühren bei derselben Temperatur während 4 Stunden wurde die Mischung in Wasser (10 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 28% Ammoniumhydroxid in Wasser auf pH 3,5 eingestellt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und ergab 7β-[2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-(Z)-(hydroxyimino)acetamido]-3- vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (137 mg).
IR (KBr): 1770,3 1670,1, 1621,8 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,52 und 3,72 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.29 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.9 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.4 Hz, 11.4 Hz), 7.29 (2H, br s), 9.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.71 (1H, s)

Claims

1. Verbindung der Formel

wobei R¹ Amino oder geschütztes Amino ist,

R² Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist,

R³ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist,

R&sup4; (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Carbamoyloxy(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylthio, 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes ungesättigtes heteromonocyclisches Thio(C&sub1;-C&sub6;)alkylthio oder ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3 N-enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub1;- C&sub6;)Alkylthio ist,

wobei die heteromonocyclischen Gruppen mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus der aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Hydroxy, Cyano und Iminoschutzgruppe bestehenden Gruppe, und

R&sup5; Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei

R&sup4; (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Carbamoyloxy(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, Pyridyl(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, Pyridyl(C&sub2;- C&sub6;)alkenylthio, Pyridyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylthio, Triazolylthio(C&sub1;-C&sub6;)alkylthio oder Pyrazolyl(C&sub1;- C&sub6;)alkylthio ist.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

wobei

wobei R¹ Amino oder geschütztes Amino ist,

R² Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist,

R³ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist,

R&sup5; Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, oder von Salzen davon, welches umfaßt

(1) Umsetzung einer Verbindung der Formel:

wobei R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

wobei R¹, R² und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder mit ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder mit einem Salz davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel

wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, oder

(2) Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe mit einer Verbindung der Formel

wobei R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, und R²a eine Hydroxaschutzgruppe ist, oder mit einem Salz davon, zur Herstellung einer Verbindung der Formel

wobei R¹, R², R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, oder

(3) Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe mit einer Verbindung der Formel

wobei R¹, R², R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,

R³a geschütztes Carboxy ist, oder mit einem Salz davon, zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(4) Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe mit einer Verbindung der Formel

wobei R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, und

R¹a geschütztes Amino ist,

oder mit einem Salz davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

wobei R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon,

(5) Durchfihrung einer Eliminierungsreaktion der lminoschutzgruppe mit einer Verbindung der Formel:

wobei R¹, R², R³ und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind,

R&sup4;a ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3N enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub1;- C&sub6;)Alkylthio ist, welches durch eine Iminoschutzgruppe substituiert ist, oder mit einem Salz davon, zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

wobei R¹, R², R³, und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind, und

R&sup4;b ungesättigtes 3- bis 8-gliedriges 1 bis 3N enthaltendes heteromonocyclisches (C&sub1;- C&sub6;)Alkylthio ist, oder eines Salzes davon.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung aus Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern umfaßt.

5. Verwendung einer Verbindung aus Anspruch 1 als Medikament.

6. Verwendung einer Verbindung aus Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von infektiösen Erkrankungen.