DE69519638T2 - Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxysäuren oder Alpha-Hydroxyamiden durch Mikroorganismen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxysäuren oder Alpha-Hydroxyamiden durch MikroorganismenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Hydroxysäuren oder α-Hydroxyamiden durch Mikroorganismen. α-Hydroxysäuren oder α-Hydroxyamide sind industriell wichtig, z. B. als Materialien für die Synthese verschiedener Arzneimittel und Agrochemikalien.
- Beispiele bekannter Verfahren zur mikrobiellen Produktion von α-Hydroxysäuren umfassen ein Verfahren, in dem Glycolsäure, Milchsäure, α-Hydroxyisobuttersäure und dgl. aus entsprechenden α-Hydroxynitril-Verbindungen durch Stämme, die zur Gattung Corynebacterium gehören, produziert werden (siehe JP-A-61-56086; der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, meint eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"); ein Verfahren, in dem Milchsäure, Glycolsäure und dgl. aus entsprechenden α-Hydroxynitril- Verbindungen durch Stämme, die zu der Gattung Bacillus, Bacteridium, Micrococcus oder Brevibacterium gehören, produziert werden (siehe US-Patent 3 940 316 und JP-B- 58-15120; der Ausdruck "JP-B", wie er hier verwendet wird, meint eine "geprüfte japanische Patentveröffentlichung"); ein Verfahren, in dem Milchsäure, α-Hydroxyisobuttersäure, Mandelsäure, α-Hydroxybuttersäure, α-Hydroxyvaleriansäure, α-Hydroxy-α-phenylpropionsäure, α-Hydroxy-α-(p- isobutylphenyl)propionsäure und dgl. aus entsprechenden α-Hydroxynitril-Verbindungen durch Stämme produziert werden, die zur der Gattung Pseudomonas, Arthrobacter, Aspergillus, Penicillium, Chochliobolus oder Fusarium gehören (siehe JP-A- 63-222696); ein Verfahren, in dem α-Hydroxy-β,β-dimethyl-γ- butyrolacton aus einer entsprechenden α-Hydroxynitril- Verbindung durch Stämme, die zu der Gattung Arthrobacter, Aspergillus, Bacillus, Bacteridium, Brevibacterium, Cochliobolus, Corynebacterium, Micrococcus, Nocardia, Penicillium, Pseudomonas oder Fusarium gehören, produziert werden (siehe JP-A-64-10996); ein Verfahren, in dem Mandelonitril, Mandelamid oder ein Substitutionsprodukt davon durch Stämme, die zu der Gattung Alcaligenes, Pseudomonas, Rhodopseudomonas, Corynebacterium, Acinetobacter, Bacillus, Mycobacterium, Rhodococcus oder Candida gehören, hydrolysiert wird (siehe US-Patent 5 283 193 und JP-A-2-84198); ein Verfahren, in dem α-Hydroxyisobuttersäure aus α-Hydroxyisobutyronitril durch Stämme, die zu der Gattung Rhodococcus, Pseudomonas, Arthrobacter oder Brevibacterium gehören, produziert wird (siehe JP-A-4-40897); ein Verfahren, in dem eine vorherrschende Menge R(-)-Mandelsäure oder eines Derivates derselben direkt aus einer racemischen Verbindung von Mandelnitril oder einem Derivat derselben durch Stämme, die zu der Gattung Pseudomonas, Alcaligenes, Acinetobacter, Caseobacter, Nocardia, Bacillus, Brevibacterium, Aureobacterium oder Rhodococcus gehören, produziert wird (siehe US-Patente 5 223 416 und 5 296 373, JP-A-4-99495, JP-A-4-99496, JP-A-4-218385 und JP-A-5-95795) und ein Verfahren, in dem eine vorherrschende Menge an D- oder L-Milchsäure direkt aus DL-Lactonitril durch Stämme, die zur der Gattung Enterobacter, Arthrobacter, Caseobacter, Brevibacterium, Aureobacterium, Escherichia, Micrococcus, Streptomyces, Flavobacterium, Aeromonas, Nocardia, Mycoplana, Cellulomonas, Erwina, Candida, Pseudomonas, Rhodococcus, Bacillus, Alcaligenes, Corynebacterium, Microbacterium oder Obesumbacterium gehören, produziert wird (siehe US-Patent 5 234 826, JP-A-4-99497 und JP-A-5-21987).
- Beispiele bekannter Verfahren für die mikrobielle Herstellung von α-Hydroxyamiden umfassen ein Verfahren, in dem die entsprechenden Amide aus Lactonitril, Hydroxyacetonitril, α-Hydroxymethylthiobutyronitril und dgl. durch Stämme, die zur Gattung Bacillus, Bacteridium, Microciccus oder Brevibacterium gehören, hergestellt werden (siehe US-Patent 4 001 081 und JP-B-62-21519) und ein Verfahren, in dem α-Hydroxy-4-methylthiobutylamid durch Stämme, die zu der Gattung Rhodococcus, Corynebacterium, Pseudomonas, Arthrobacter oder Alcaligenes gehören, aus α-Hydroxy-4- methylthiobutyronitril hergestellt wird (siehe JP-A-4-40899) wie auch ein Bericht, der feststellt, daß Lactamid als Zwischenprodukt akkumuliert wird, wenn Lactonitril durch einen Stamm, der zu der Gattung Corynebacterium gehört, zu Milchsäure hydrolysiert wird (Grant, D. J. W., Antonievan Leauwenhoek, Bd. 39, S. 273, 1973).
- Allerdings ist bekannt, daß a-Hydroxynitril-Verbindungen in polaren Lösungsmitteln teilweise in die entsprechenden Aldehyde und Blausäure dissoziieren, wobei es in Abhängigkeit von jeder Verbindung eine bestimmte Dissoziationskonstante gibt (siehe V. Okano et al., J. Am. Chem. Soc., Band 98, S. 4201 (1976)). Da Aldehyde im allgemeinen fähig sind, Enzyme zu inaktivieren, indem sie sich an das Protein binden (siehe Chemical Modification of Proteins, G. E. Means et al., Holden-Day, 125, 1971), verursachen sie ein Problem, wenn eine α-Hydroxynitril-Verbindung einer enzymatischen Hydratisierung oder Hydrolyse unterworfen wird, da der durch das Dissoziationsgleichgewicht gebildete Aldehyd das Enzym in kurzer Zeit inaktiviert, wodurch es schwierig gemacht wird, α-Hydroxysäure oder α-Hydroxyamid in hoher Konzentration mit hoher Produktivität zu erhalten.
- Als Mittel zur Überwindung dieser Probleme wurde ein Verfahren vorgeschlagen, in dem ein Sulfit-Ion, ein Säuresulfit-Ion oder eine Dithionit-Ion dem Reaktionssystem zugesetzt wird, um die Bildung eines reversiblen Komplexes mit dem dissoziierten Aldehyd zu bewirken und dadurch die Reaktion durch schnelle Reduktion des Levels an freiem Aldehyd in dem Reaktionssystem zu stabilisieren (siehe US- Patent 5 326 702 und JP-A-5-192189).
- Allerdings variiert die Dissoziations-Gleichgewichtskonstante von Komplexen mit Sulfit-Ionen und dgl. stark in Abhängigkeit vom Aldehyd-Typ. Wenn daher ein Aldehyd als Zielsubstanz verwendet wird, der einen Komplex mit einer extrem niedrigen Dissoziations-Gleichgewichtskonstanten bildet, verursacht ein Zusatz von Sulfit-Ionen und dgl. eine scharfe Abnahme der Konzentration von α-Hydroxynitril in dem Reaktionssystem zu einem Level, der unter der notwendigen Konzentration für die Enzymreaktion liegt, und resultiert daher in einer Beendigung der Enzym-Reaktion. Diese Beobachtung zeigt, daß die Toxizität nicht aller Aldehyde einfach reduziert werden kann, indem nur die vorher genannten Sulfit-Ionen und dgl. zugesetzt werden (The Chemistry of the Carbonyl Group, Bd. 2, herausgegeben von Jacob Zabicky, 1970, Interscience Publishers).
- Als Resultat ausgedehnter Untersuchungen zur Lösung dieser Probleme haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß die Aktivität und Stabilität von Enzymen sowohl bei Aldehyden, die mit Sulfit-Ionen behandelbar sind, als auch bei Aldehyden, die nicht mit Sulfit-Ionen behandelbar sind, stark verbessert werden können, wenn in der Reaktionslösung Ionen von Phosphit oder Hypophosphit vorhanden sind. Auf der Basis dieser Feststellung wurde die vorliegende Erfindung vollendet.
- Dementsprechend besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von α-Hydroxysäuren oder α-Hydroxyamiden durch von Mikroorganismen produzierte Enzyme, die fähig sind, eine α-Hydroxynitril-Verbindung zu hydrolysieren oder zu hydratisieren, wobei die α-Hydroxynitril-Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (1) dargestellt wird, oder ein Gemisch, das aus einem Aldehyd, der durch die folgende allgemeine Formel (2) dargestellt wird und Blausäure besteht, in Gegenwart der durch Mikroorganismen produzierten Enzyme hydrolysiert oder hydratisiert wird, wodurch die entsprechende α-Hydroxysäure oder das entsprechende α-Hydroxyamid hergestellt werden, die durch die folgende allgemeine Formel (3) dargestellt werden:
- worin R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituiert Cycloalkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxy-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe darstellt, und X eine Carboxyl-Gruppe oder eine Amido-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Reaktionssystem Phosphit-Ionen oder Hypophosphit-Ionen vorhanden sind.
- Weitere Aufgaben und Vorzüge der Erfindung werden im Verlauf der Beschreibung klar gemacht.
- Die Phosphit- oder Hypophosphit-Ionen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden in Form von Natriumphosphit, Natriumhypophosphit, Kaliumphosphit, Kaliumhypophosphit, Ammoniumphosphit oder Ammoniumhypophosphit zugeführt; ihr Wirkmechanismus kann wie folgt angesehen werden.
- D. h., da die Phosphit- oder Hypophosphit-Ionen mit Aldehyden ähnlich wie im Fall von Sulfit-Ionen Komplexe bilden, bilden sie schnell Komplexe mit Aldehyden, die durch die Dissoziation von α-Hydroxynitril-Verbindungen in einem polaren Lösungsmittel freigesetzt werden, und im Resultat halten sie die Konzentration an freiem Aldehyd im Reaktionssystem auf einem niedrigen Level. Andererseits machen Komplexe von Aldehyden mit Phosphit- oder Hypophosphit-Ionen eine nukleophile Reaktion durch Protonen oder Blausäure durch; auf diese Weise werden die entsprechenden Aldehyde oder α-Hydroxyriitril-Verbindungen in reversibler Weise wieder freigesetzt. Da Hydratisierung und Hydrolyse von Nitril-Verbindungen erfindungsgemäß durchgeführt werden können, während die Aldehyd-Konzentration im Reaktionssystem durch den Effekt der Kombination dieser Funktionen konstant auf einem niedrigen Level gehalten wird, kann die Wirkung von Aldehyden zur Hemmung von Enzymaktivitäten auf einen Mindestlevel reduziert werden und kann die Reaktion in stabiler Weise über einen längeren Zeitraum fortgesetzt werden, ohne daß eine schnelle Inaktivierung von Enzymen verursacht wird; dadurch wird eine Akkumulation des gebildeten Säureprodukts in hoher Konzentration ermöglicht. Allerdings ist nicht klar, ob der Mechanismus der Enzymstabilisierung durch die Phosphit- oder Hypophosphit-Ionen in einfacher Weise auf der Reduzierung der Konzentration an freien Aldehyd im Reaktionssystem beruht oder nicht.
- Da Aldehyde im allgemeinen eine Wirkung zur Inaktivierung von Enzymaktivitäten durch Bindung an das Protein aufweisen, wie es im Vorangehenden beschrieben wurde, scheint der Effekt der Phosphit- oder Hypophosphit-Ionen zur Verhinderung der Hemmung von Enzymen, im Prinzip auf alle mit Aldehyd im Zusammenhang stehenden mikrobiellen Reaktionen anwendbar zu sein. Mit anderen Worten, nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Säuren oder Amiden aus α-Hydroxynitril-Verbindungen, ist der einzusetzende Mikroorganismen nicht besonders limitiert, vorausgesetzt, er hat die Fähigkeit, diese Säuren oder Amide herzustellen; außerdem ist die zu verwendende α-Hydroxynitril-Verbindung als Substrat nicht besonders limitiert, vorausgesetzt, daß sie die Fähigkeit hat, mit dem entsprechenden Aldehyd im Reaktionssystem ein Dissoziationsgleichgewicht zu zeigen.
- Beispiele für die Mikroorganismen, die fähig sind, α-Hydroxynitril-Verbindungen zu den entsprechenden Säuren zu hydrolysieren, umfassen Stämme, die zu den folgenden Gattungen gehören: Pseudomonas, Alcaligenes, Acinetobacter, Caseobacter, Corynebacterium, Brevibacterium, Nocardia, Rhodococcus, Gordona, Arthrobacter, Bacillus, Aureobacterium, Enterobacter, Escherichia, Micrococcus, Streptomyces, Flavobacterium, Aeromonas, Mycoplana, Cellulomonas, Erwinia, Candida, Bacteridium, Aspergillus, Penicillium, Cochliobolus, Fusarium und Rhodopseudomonas.
- Erläuternde Beispiele dieser mikrobiellen Stämme umfassen Pseudomonas Sp. BC13-2 (FERM BP-3319), Sp. BC15-2 (FERM BP-3320), Sp. SK13 (FERM BP-3325), Sp, SK31 (FERM P-11310), SK87 (FERM P-11311) und BC-18 (FERM BP-4536), Pseudomonas synxanta lAM 12356, Alcaligens Sp. BC12-2 (FERM P-11263), Sp. BC20 (FERM P-11264), Sp. BC35-2 (FERM BP-3318) und Sp. BC24 (FERM 2-12063), Acinetobacter Sp. BC9-2 (FERM BP-3317), Caseobacter Sp. BC4 (FERM BP-3316) und Sp. BC23 (FERM P-11261), Corynebacterium nitrilophilus ATCC 21419, Brevibacterium acetylicum IAM 1790, Brevibacterium helvolum ATCC 11822, Nocardia Sp. N-775 (FERN P-4447), Nocardia asteroides IFO 3384, Norcardia calcarea KCCA 0191, Nocardia polychromogenes IFM 19, Rhodococcus Sp. SK70 (FERM P-11304), Sp. SK92 (FERM BP-3324), Sp. HR11 (FERM P-11306) und Sp. HT29-7 (FERM BP-3857), Rhodococcus rhodochrous ATTC 12674, ATCC 19140 und ATCC 33258, Rhodococcus erythropolis IFM 155, IFO 12320, IFO 12538 und IFO 12540, Gordona terrae MA-1 (FERM BP-4535), Arthrobacter Sp. SK103 (FERM P-11300), Sp. HR1 (FERM BP-3323) und Sp. HR4 (FERM P-11302), Arthrobacter oxydans IFO 12138, Bacillus subtilis ATCC 21697, Bacillus licheniformis IFO 12197, Bacillus megaterium ATCC 25833, Aureobacterium testaceum IAM 1561, Enterobacter Sp. SK12 (FERM BP-3322), Escherichia coli IFO 3301, Micrococcus luteus ATCC 383, Micrococcus varians IAM 1099, Micrococcus roseus IFO 3768, Streptomyces griseus IFO 3355, Flavobacterium Sp. SK150 (FERM P-11645), Flavobacterium flavescens ATCC 8315, Aeromonas punctata IFO 13288, Mycoplana dimorpha ATCC 4297, Cellulomonas fimi IAM 12107, Erwinia herbicola IFO 12686 und Candida guilliermondii IFO 0566, wie auch andere Stämme, die in den oben angegebenen Literaturstellen als α-Hydroxysäure produzierende Mikroorganismen offenbart sind.
- Andererseits umfassen Beispiele für die Mikroorganismen, die fähig sind, α-Hydroxynitril-Verbindungen zu den entsprechenden Amiden zu hydratisieren, Stämme, die zu den folgenden Gattungen gehören: Rhodococcus, Corynebacterium, Pseudomonas, Arthrobacter, Alcaligenes, Bacillus, Bacteridium, Micrococcus, Brevibacterium und Nocardia.
- Erläuternde Beispiele für derartige mikrobielle Stämme umfassen Rhodococcus Sp. HT40-6 (FERM P-11774), Rhodococcus rhodochrous ATCC 33278, Rhodococcus erythropolis IFO 12320, Corynebacterium nitrilophilus ATGC 21419, Pseudomonas Sp. SK87 (FERM P-11311), Arthrobacter Sp. HR1 (FERM BP-3323), Alcaligenes Sp. BC16-2 (FERM BP-3321), Brevibacterium acetylicum IAM 1790 und Nocardia erythropolis IFO 12539 und IFO 12540 wie auch andere Stämme, die in jeder der oben zitierten Literaturstellen als α-Hydroxyamid-produzierende Mikroorganismen offenbart sind.
- Von diesen mikrobiellen Stämmen wurden Pseudomonas Sp. BC13-2, BC15-2, SK13, SK31, SK87 und BC-18, Alcaligenes Sp. BC12-2, BC20, BC35-2, BC16-2 und BC24, Acinetobacter Sp. BC9-2, Caseobacter Sp. BC4 und BC23, Nocardia Sp. N-775, Rhodococcus Sp. SK70, SK92, HR11, HT40-6 und HT29-7, Gordona terrae MA-1, Arthrobacter Sp. SK103, HR1 und HR4, Enterobacter Sp. SK12 und Flavobacterium Sp. SK150 von den Erfindern der vorliegenden Erfindung aus natürlichen Quellen isoliert und in den vorstehend genannten US-Patenten 5 326 702 und 5 223 416, in JP-A-5-192189 und JP-A-4-218385 und in den japanischen Patentanmeldungen Nr. 5-246028 und 5-37275 (entsprechend EP-A-610 049 bzw. EP-A-610 048) offenbart. Diese Stämme wurden von den Erfindern der vorliegenden Erfindung beim National Institute of Bioscience and Human Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Tsukuba, Japan unter den vorstehend genannten jeweiligen Hinterlegungs-Nrn. (FERM-Nrn.) hinterlegt. Ihre bakteriologischen Eigenschaften sind wie folgt.
- Andere oben beschriebene Mikroorganismen sind wohlbekannt und können in einfacher Weise vom American Type Culture Collection, Rockville, Md. USA (ATCC), Institute of Applied Microbiology, The University of Tokyo, Tokyo, Japan (IAM), Kaken Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan (KCC), Institute for Fermentation, Osaka, Japan (IFO) und Eucaryotic Microorganisms Research Center, The University of Chiba, Chiba, Japan (IFM) erhalten werden.
- Stämme BC13-2, BC15-2, SK13, SK31, SK87 und BC-18
- Morphologie stäbchenförmig
- Gram-Färbung -
- Sporen -
- Motilität +
- Flagella polar
- Oxidase +
- Katalase +
- OF O
- Stämme BC12-2, BC20, BC35-2, BC16-2 und BC24
- Morphologie stäbchenförmig
- Gram-Färbung -
- Sporen -
- Motilität +
- Flagella peritrich
- Oxidase +
- Katalase +
- OF Alkalisierung
- Bildung von 3-Ketolactose -
- Chinone Q-3
- Stamm BC9-2
- Morphologie stäbchenförmig
- Gram-Färbung -
- Sporen -
- Motilität -
- Oxidase -
- Katalase +
- OF -
- Stämme BC4 und BC23
- Morphologie pleomorphes Stäbchen
- Gram-Färbung +
- Sporen -
- Motilität -
- Oxidase -
- Katalase +
- Stäbchencoccen-Cyclus +
- Zellenausbreitung von einer peripheren Kolonie aus nicht beobachtet
- anaerobes Wachstum -
- Zellwand-Diaminosäure meso-Diaminopimelinsäure
- Glycolyl-Test - (Acetyl-Typ)
- Kohlehydrat-Zusammensetzung der Zellwand
- Arabinose +
- Galactose +
- Chinone MK-8 (H&sub2;)
- Stämme SK70, SK92, HR11 und HT40-6
- Morphologie pleomorphes Stäbchen
- Gram-Färbung +
- Sporen -
- Motilität -
- Oxidase -
- Katalase +
- Stäbchencoccen-Cyclus -
- Zellausbreibung von einer peripheren Kolonie aus nicht beobachtet
- anaerobes Wachstum -
- Zellwand-Diaminosäure meso-Diaminopimelinsäure
- Glycolyl-Test + (Glycolyl-Typ)
- Kohlenhydrat-Zusammensetzung
- der Zellwand
- Arabinose +
- Galactose +
- Chinone MK-8 (H&sub2;)
- Stamm HT29-7
- Morphologie pleomorphes Stäbchen
- Gram-Färbung +
- Sporen -
- Motilität -
- Kolonienfarbe pink bis orange
- Stäbchencoccen-Cyclus +
- Zellausbreibung von einer peripheren Kolonie aus beobachtet
- Bildung von Lufthyphen nicht beobachtet
- Oxidase -
- Katalase +
- Sauerstoffbedarf aerob
- Zellwand-Diaminosäure meso-Diaminopimelinsäure
- Glycolyl-Test + (Glycol-Typ)
- Kohlenhydrat-Zusammensetzung
- der Zellwand
- Arabinose +
- Galactose +
- Chinone MK-9 (H&sub2;)
- Stamm MA-1
- Morphologie pleomorphes Stäbchen
- Gram-Färbung +
- Sporen -
- Motilität -
- Oxidase -
- Katalase +
- Kolonienfarbe pink bis orange
- Stäbchencoccen-Cyclus +
- Zellausbreibung von einer peripheren Kolonie aus beobachtet
- Bildung von Lufthyphen nicht beobachtet
- Verhalten gegen Sauerstoff aerob
- Zellwand-Diaminosäure meso-Diaminopimelinsäure
- Glycolyl-Test + (Glycolyl-Typ)
- Kohlenhydrat-Zusammensetzung der Zellwand
- Arabinose +
- Galactose +
- Chinone MK-9 (H&sub2;)
- Abbau von Adenin -
- Abbau von Thyrosin -
- Abbau von Harnstoff +
- Assimilation von
- Inosit -
- Maltose -
- Mannit +
- Rhamnose +
- Sorbit +
- Natrium-m-hydroxy-benzoat -
- Natriumbenzoat +
- Natriumcitrat +
- Natriumlactat +
- Testosteron +
- Acetoamid -
- Natriumpyruvat +
- Wachstum in Gegenwart von 0,02% Natriumazid +
- Wachstum bei 10ºC +
- Wachstum bei 40ºC +
- Wachstum in Gegenwart von Kristallviolett +
- Wachstum in Gegenwart von 0,3% Phenylethanol +
- Wachstum in Gegenwart von 5% NaCl +
- Wachstum in Gegenwart von 7% NaCl +
- Stämme SK103, HR1 und HR4
- Morphologie pleomorphes Stäbchen
- Gram-Färbung +
- Sporen -
- Motilität -
- Oxidase -
- Katalase +
- Stäbchencoccen-Cyclus +
- Zellausbreibung von einer peripheren Kolonie aus nicht beobachtet
- anaerobes Wachstum -
- Zellwand-Diaminosäure Lysin
- Glycolyl-Test - (Acetyl-Typ)
- Kohlenhydrat-Zusammensetzung der Zellwand
- Arabinose -
- Galactose -
- Chinone MK-9 (H&sub2;)
- Stamm SK12
- Morphologie Stäbchen
- Gram-Färbung -
- Sporen -
- Motilität +
- Oxidase -
- Katalase +
- OF F
- Gasbildung aus Glucose -
- Bildung von Indol -
- Methylrot +
- V-P -
- Verwendung von Citrat +
- Bildung von Schwefelwasserstoff -
- Abbau von Harnstoff -
- Phenylalanin-Deaminierung +
- Lysin-Decarboxylierung -
- Arginin-Dehydrolase -
- Ornithin-Decarboxylierung -
- Stamm SK150
- Morphologie Stäbchen
- Gram-Färbung -
- Sporen -
- Motilität -
- Flagella -
- Oxidase +
- Katalase +
- OF O
- Pigmentbildung wasserunlöslich
- gelb
- Das in der vorliegende Erfindung zu verwendende α-Hydroxynitril ist eine Verbindung, die durch die vorstehend angeführte Formel (1) dargestellt wird, worin R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxy-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe darstellt, und die in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Wasser oder einer Pufferlösung ihren entsprechenden Aldehyd und Blausäure freisetzt. Der so freigesetzte Aldehyd bildet mit einem Phosphit-Ion oder einem Hypophosphit-Ion einen Komplex.
- Beispiele für die heterocyclische Gruppe umfassen solche, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten. Beispiele der Substituentengruppe umfassen eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy- Gruppe, eine Acyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, eine Aryloxy- Gruppe, eine Halogenatom wie z. B. Chlor oder Brom, eine Hydroxy-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Thiol-Gruppe.
- Erläuternde Beispiele für die α-HydroXynitril-Verbindung umfassen 3-Phenyllactonitril,
- 3-Phenylpropionaldehydcyanhydrin, Lactonitril, α-Hydroxy-npropionitril, α-Hydroxy-n-butyronitril, α-Hydroxyisobutyronitril, α-Hydroxy-n-hexyronitril, α-Hydroxy-n-heptyronitril, α-Hydroxy-n-octyronitril, α,γ-Dihydroxy-β,β-dimethylbutyronitril, Acroleincyanhydrin, Methacrylaldehydcyanhydrin, 3-Chlorlactonitril, 4-Methylthio- α-hydroxybutyronitril, α-Hydroxy-α-phenylpropionitril und substituierte Verbindungen davon; und erläuternde Beispiele für die, die aromatische und heterocyclische Ringe aufweisen, umfassen Mandelonitril, 2-Thiophencarboxyaldehydcyanhydrin, 2-Pyridincarboxyaldehydcyanhydrin, 2-Pyrrolcarboxyaldehydcyanhydrin, 2-Furaldehydcyanhydrin, 2-Naphthylaldehydcyanhydrin und substituierte Verbindungen derselben.
- In diesem Fall können stereospezifische α-Hydroxysäuren oder α-Hydroxyamide im Vergleich zu den herkömmlichen Herstellungsverfahren in deutlich vorteilhafter Weise erhalten werden; die herkömmlichen Herstellungsverfahren erfordern einen Schritt der optischen Trennung und/oder Racemisierung, wenn mikrobielle Stämme in der Reaktion verwendet werden, die fähig sind, stereospezifische, Nitrilhydratisierende oder hydrolysierende Enzyme zu produzieren, da solche Enzyme gebildete α-Hydroxysäuren oder α-Hydroxyamide leicht in jede Form ihrer optisch aktiven Substanzen umwandeln können.
- Als nächstes wird der Modus zur Durchführung der vorliegenden Erfindung beschrieben.
- Die Hydratisierung oder Hydrolyse von α-Hydroxynitril- Verbindungen wird in Wasser oder einem wasserlöslichen Medium wie z. B. einer Pufferlösung so durchgeführt, daß die α-Hydroxynitril-Verbindung, die durch die vorstehende allgemeine Formel (1) dargestellt wird, oder ein Gemisch bestehend aus einem Aldehyd, der durch die vorstehende allgemeine Formel (2) dargestellt wird, und Blausäure, mit Zellen eines mikrobiellen Stamms oder behandelten Zellen desselben (zerkleinerte Zellen, rohe oder gereinigte Enzyme, immobilisierte Zellen oder Enzyme) in Kontakt gebracht wird.
- In der Reaktionslösung kann ein Phosphit oder ein Hypophosphit in einer Menge von im allgemeinen zwischen etwa 10 und 100 mM, vorzugsweise zwischen 50 und 750 mM, bevorzugter zwischen 50 und 500 mM verwendet werden, wenn eine α-Hydroxysäure produziert wird, oder in einer Menge von im allgemeinen zwischen etwa 250 und 1000 mM verwendet werden, wenn ein α-Hydroxyamid produziert wird.
- Die Konzentration des Substrats in der Reaktionslösung kann im Bereich von im allgemeinen zwischen etwa 1 und 100 mM, vorzugsweise zwischen 2 und 50 mM als α-Hydroxynitril- Verbindung liegen, und die Menge eines Mikroorganismus kann im Bereich von etwa 0,01 bis 5,0% (G/V), bezogen auf das Substrat, liegen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen Gefrierpunkt und 50ºC, vorzugsweise zwischen 10 und 30ºC über einen Zeitraum von etwa 0,1 bis 250 h durchgeführt werden. Wenn die Löslichkeit dieser α-Hydroxynitril-Verbindungen in einem wäßrigen Medium äußerst gering ist, kann die Reaktion außerdem durch den Zusatz von etwa 0,1 bis 5,0 Gew.-% eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels wie z. B. Triton X-100 oder Tween 60, oder Methanol, Ethanol oder Dimethylsulfoxid als Mischungslösungsmittel zu der Reaktionslösung effizient beendet werden.
- Auf diese Weise werden Amide oder Säuren aus den entsprechenden α-Hydroxynitril-Verbindungen durch die hydratisierende oder hydrolysierende Wirkung von Mikroorganismen umgewandelt und akkumuliert. Eine Isolierung des Produktes kann durchgeführt werden, indem unlösliche Substanzen wie z. B. Zellen und dgl. aus der Reaktionslösung entfernt werden und die klare Lösung dann bekannten Reinigungsverfahren wie z. B. Konzentrierung, Ionenaustausch, Chromatographie, Elektrodialyse, Extraktion oder Kristallisation unterzogen wird.
- Da erfindungsgemäß eine Hydratisierung oder Hydrolyse von Nitril-Verbindungen so durchgeführt werden kann, daß ein niedriger Konzentrationslevel an Aldehyden, von denen angenommen wird, daß sie ein Grund für eine Enzym-Inhibierung im Reaktionssystem sind, konstant gehalten wird, kann die Enzym-Aktivität über einen längeren Zeitraum konstant gehalten werden; daher können gebildete Amide oder Säuren in hoher Konzentration akkumuliert werden.
- Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Erläuterung der Erfindung angeführt. Es ist allerdings selbstverständlich, daß die Beispiele nur zum Zweck einer Erläuterung angeführt werden und nicht als Definition der Grenzen der vorliegenden Erfindung dienen sollen. Alle Prozentangaben sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Gew.-%.
- Pseudomonas Sp. BC-18, Rhodococcus Sp. HY29-7, Gordona terrae MA-1 und Brevibacterium acetylicum IAM 1790 wurden jeweils aerob bei 30ºC für 4 Tage in dem folgenden Medium, welches mit 0,03% 1-Cyclohexinylacetonitril als Induktionsmittel ergänzt worden war, kultiviert.
- Mediumzusammensetzung:
- Glycerin 20 g
- Hefeextrakt 6 g
- Metallgemisch* 5 ml
- 1 M Natriumsulfat 2 ml
- 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,5) 993 ml
- * Metallgemisch: 8 g MgCl&sub2;·6H&sub2;O, 0,8 g CaCl&sub2;, 0,6 g MnSO&sub4;·4H&sub2;O, 0,12 g FeCl&sub3;·6H&sub2;O und 0,06 g ZnSO&sub4;·7H&sub2;O, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser.
- Aus dem kultivierten Medium wurden Zellen durch Zentrifugation gesammelt und mit 50 mM Phosphat-Puffer (pH 8,5) gewaschen. Die so erhaltenen Zellen wurden in dem obigen Puffer suspendiert und anschließend eine wäßrige Natriumphosphit-Lösung (Natrium wird im folgenden als Na ausgedrückt) (pH 8,5) oder eine wäßrige Na-Hypophosphit- Lösung (pH 8,5) zu einer Endkonzentration von 50, 100, 250, 500, 750 oder 1 000 mM zugesetzt. In diesem Fall wurde der pH-Wert mit NaOH oder HCl eingestellt. Als nächstes wurde 3-Phenyllactonitril der resultierenden Suspension zu einer Endkonzentration von 15 mM zugesetzt und die Reaktion 20 h lang bei 30ºC durchgeführt. Als Vergleich wurde die Reaktion in Abwesenheit von Na-Phosphit und Na-Hypophosphit oder in Gegenwart von 100 mM Na-Sulfit durchgeführt. Danach wurden aus jedem der Reaktionsgemische die Zellen entfernt und es wurden die Mengen an 3-Phenylmilchsäure und 3-Phenyllactoamid in den resultierenden Überständen durch HPLC gemessen (Säule: Wakosil ODS 5C18; Trägerlösung, 0,1 M Phosphorsäure : Acetonitril = 3 : 1, Detektor 254 nm). Die optische Reinheit derselben wurde durch HPLC unter Verwendung einer Säule zur optischen Trennung (MCI GEL CRS 10W) bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1
- Präzipitierte Zellen, die in der gleichen Weise wie es im erfindungsgemäßen Beispiel 1 beschrieben ist, erhalten wurden, wurden in dem vorstehend genannten Puffer suspendiert; anschließend wurde eine wäßrige Na-Phosphit- Lösung (pH 8,5) oder eine wäßrige Na-Hypophosphit-Lösung (pH 8,5) zu einer Endkonzentration von 100 oder 250 mM zugesetzt. Als nächstes wurde 4-Phenylpropionaldehydcyanhydrin bis zu einer Endkonzentration von 25 mM zu der resultierenden Suspension gegeben, dann wurde die Reaktion bei 30ºC 20 h lang durchgeführt. Als Vergleich wurde die Reaktion in Abwesenheit von Na-Phosphit und Na-Hypophosphit oder in Gegenwart von 100 mM Na-Sulfit durchgeführt. Danach wurden die Zellen aus jedem der Reaktionsgemische entfernt und die Mengen an 4-Phenyl-2-hydroxybuttersäure und 4-Phenyl-2-hydroxybutylamid in dem resultierenden Überstand nach demselben Verfahren, das im erfindungsgemäßen Beispiel 1 beschrieben wurde, gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2
- (): Optische Reinheit (%ee)
- Zellen des Stamms BC-18 (OD = 100), die in der gleichen Weise, wie es im erfindungsgemäßen Beispiel beschrieben ist, erhalten wurden, wurden in 50 mM Phosphatpuffer (pH 8,5) suspendiert; anschließend wurde eine wäßrige Na-Phosphit- Lösung (pH 8,5) zu einer Endkonzentration von 100 mM zugegeben. Die Reaktion wurde in einem Maßstab von 100 ml bei 30ºC durchgeführt, wobei der pH-Wert unter Verwendung eines pH-Kontrollgeräts auf 8,45 bis 8,55 reguliert wurde. Während der Reaktion wurde nach und nach 3-Phenyllactonitril unter Regulierung seiner Konzentration auf 10 bis 20 mM zugesetzt. Als Vergleich wurde die Reaktion in Abwesenheit von Na- Phosphit oder in Gegenwart von 100 mM Na-Sulfit durchgeführt. Nach 160-stündiger Reaktion wurde die Menge der so gebildeten 3-Phenylmilchsäure nach demselben Verfahren, wie es im erfindungsgemäßen Beispiel 1 beschrieben ist, gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 3 angegeben.
- kein Zusatz 15 (79)
- Na-Sulfit 10 (79)
- Na-Phosphit 35 (79)
- (): Optische Reinheit (%ee)
- Herstellung von 4-Phenyl-2-hydroxybuttersäure Zellen vom Stamm HT29-7 (OD = 16), die in der gleichen Weise, wie es im erfindungsgemäßen Beispiel 1 beschrieben ist, erhalten wurden, wurden in 50 mM Phosphatpuffer (pH 8,5) suspendiert; anschließend wurde eine wäßrige Na-Hypophosphit- Lösung (pH 8,5) zu einer Endkonzentration von 100 mM zugesetzt. Die Reaktion wurde im Maßstab von 30 ml bei 30ºC durchgeführt, während 3-Phenylpropionaldehydcyanhydrin nach und nach unter Regulierung seiner Konzentration auf 5 bis 15 mM zugegeben wurde. Als Vergleich wurde die Reaktion in Abwesenheit von Na-Hypophosphit oder in Gegenwart von 100 mM Na-Sulfit durchgeführt. Nach 95-stündiger Reaktion wurde die Menge der so gebildeten 4-Phenyl-2-hydroxybuttersäure nach demselben Verfahren, wie es im erfindungsgemäßen Beispiel 1 beschrieben ist, gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 4 angegeben.
- kein Zusatz 4,5 (99)
- Na-Sulfit 14,1 (99)
- Na-Hypophosphit 20,0 (99)
- (): Optische Reinheit (%ee)
- Zellen des Stamms MA-1 (OD = 6), die in der gleichen Weise, wie es im erfindungsgemäßen Beispiel 1 beschrieben ist, erhalten wurden, wurden in 50 mM Phosphatpuffer (pH 8,2) suspendiert; anschließend wurde eine wäßrige Na-Phosphit- Lösung (pH 8,2) oder eine wäßrige Na-Hypophosphit-Lösung (pH 8,2) zu einer Endkonzentration von 100 mM gegeben. Die Reaktion wurde im 100 ml-Maßstab bei 30ºC durchgeführt, während der pH-Wert unter Verwendung eines pH-Kontrollgeräts bei 8,15 bis 8,25 reguliert wurde. Während der Reaktion wurde nach und nach Mandelonitril zugegeben, um seine Konzentration auf 5 bis 10 mM einzustellen. Als Vergleich wurde die Reaktion in Abwesenheit von Na-Phosphit und Na-Hypophospit durchgeführt. Nach 48-stündiger Reaktion wurde die Menge der so gebildeten Mandelsäure nach demselben Verfahren, wie es im erfindungsgemäßen Beispiel 1 beschrieben ist, gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 5 angegeben.
- kein Zusatz 30 (100)
- Na-Phosphit 100 (100)
- Na-Hypophosphit 120 (100)
- (): Optische Reinheit (%ee)
- Während die Erfindung detailliert und anhand spezifischer Beispiele beschrieben wurde, wird es dem Fachmann auf diesem Gebiet klar sein, daß verschiedene Änderungen und Modifizierungen daran durchgeführt werden können, ohne den Schutzumfang zu verlassen.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von α-Hydroxysäuren oder
α-Hydroxyamiden durch von Mikroorganismen produzierte
Enzyme, die fähig sind, eine α-Hydroxynitril-Verbindung
zu hydrolysieren oder zu hydratisieren, wobei die
α-Hydroxynitril-Verbindung, die durch die folgende
allgemeine Formel (1) dargestellt wird, oder ein
Gemisch, das aus einem Aldehyd, der durch die folgende
allgemeine Formel (2) dargestellt wird und Blausäure
besteht, in Gegenwart der durch Mikroorganismen
produzierten Enzyme hydrolysiert oder hydratisiert wird,
wodurch die entsprechende α-Hydroxysäure oder das
entsprechende α-Hydroxyamid hergestellt werden, die
durch die folgende allgemeine Formel (3) dargestellt
werden:
worin R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-
Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl-
Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte
Cycloalkyl-Gruppe, eine substituierte oder
unsubstituierte Alkoxy-Gruppe, eine substituierte oder
unsubstituierte Aryl-Gruppe, substituierte oder
unsubstituierte Aryloxy-Gruppe oder eine substituierte
oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte
heterocyclische Gruppe darstellt, und X eine Carboxyl-
Gruppe oder eine Amido-Gruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß
in dem Reaktionssystem Phosphit-Ionen oder Hypophosphit-
Ionen vorhanden sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die durch
Mikroorganismen produzierten Enzyme zu einer
stereoselektiven Hydrolyse oder Hydratisierung fähig
sind, so daß die α-Hydroxysäure oder das α-Hydroxyamid,
die durch die allgemeine Formel (3) dargestellt werden,
eine optisch aktive Substanz ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Phosphit- oder
Hypophosphit-Ionen Natriumphosphit, Natriumhypophosphit,
Kaliumphosphit, Kaliumhypophosphit, Ammoniumphosphit
oder Ammoniumhypophosphit sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Phosphit oder
Hypophosphit in einer Menge von 10 bis 100 mM verwendet
wird.
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