DE69431359T2

DE69431359T2 - Prolyl-endopeptidaseinhibitoren

Info

Publication number: DE69431359T2
Application number: DE69431359T
Authority: DE
Inventors: P. Burkhart; Shujaath Mehdi; P. Peet
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-12-02
Filing date: 1994-11-08
Publication date: 2003-07-31
Anticipated expiration: 2014-11-09
Also published as: IL111775A; NO962238D0; CN1136806A; CA2177821C; CA2177821A1; AU1091795A; TW280818B; ZA949302B; WO1995015310A1; JPH09506090A; DK0731788T3; NO962238L; ES2179093T3; DE69431359D1; US5661167A; HUT74687A; IL111775A0; AU684861B2; EP0731788B1; ATE223894T1

Description

An Prolin gebundene Peptidbindungen sind offensichtlich gegenüber Peptidasen mit breiter Spezifität relativ beständig (Mentlein, 1988), was darauf hinweist, dass Peptidasen, die Peptidbindungen hydrolysieren, die Prolin umfassen, im Stoffwechsel von prolinhaltigen Peptiden wichtig sein können (Atack et al., Eur. J. of Pharm., 205, 157-163 (1991)). Prolylendopeptidase spielt diese Rolle offensichtlich im Stoffwechsel von biologisch wirksamen, prolinhaltigen Peptiden. Das Enzym hydrolysiert viele biologisch wirksame, prolinhaltige Peptide, wie Oxytocin, Thyrotropin-freisetzendes Hormon, luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon, Angiotensin II, Bradykinin, Substanz P, Neurotensin und Vasopressin.
Prolylendopeptidase bewirkt als Enzym, das Prolin am Carboxyende abspaltet, den Abbau wirksamer Peptide. Im besonderen bewirkt die Prolylendopeptidase eine Hydrolysierung der Peptidbindungen an der Carboxyseite der Prolinreste. Man nimmt an, dass Prolylendopeptidase mechanistisch als eine Serinprotease wirkt, die Peptidbindungen durch einen ähnlichen Mechanismus wie andere Serinproteasen, wie α-Chymotrypsin, Trypsin und Subtilisine, spaltet.
Obwohl das Enzym allgemein an Peptidbindungen wirkt, die Prolinderivate umfassen, variiert die Enzymform offensichtlich in verschiedenen Gewebequellen, wobei das Enzym Unterschiede in der Substratspezifität zeigt. Prolylendopeptidase wurde aus mehreren Pflanzen (Karotten, Pilzen), Mikroben (Flavobacterium menigosepticum) und Tiergeweben gereinigt. In Tieren wird das Enzym überall im ganzen Körper gefunden, jedoch wird Prolylendopeptidase im allgemeinen in höchsten Konzentrationen im ZNS gefunden (Wilk, 1983). Allgemeine Quellen des Enzyms, um Substrate gegenüber Tierquellen zu prüfen, waren Rinder-, Ratten- und Mäusehirn.
Prolylendopeptidaseinhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht wurden untersucht. Diese Inhibitoren sind im allgemeinen chemische Derivate von Prolin oder kleine Peptide, die endständige Proline enthalten. Es wurde gezeigt, dass Benzyloxycarbonylprolylprolinai ein spezieller Übergangszustandinhibitor des Enzyms ist (Wilk, S. und Orloeski, M., J. Neurochem., 41, 69 (1983), Friedman et al., Neurochem., 42, 237 (1984)). Substitutionen am N-Terminus von L-Prolin oder L-Prolylpyrrolidin (Atack et al., Eur. J. of Pharm., 205, 157- 163 (1991), JP 03 56 460, EP 384 341) sowie Variationen von N-Benzyloxycarbonyl-(Z)- dipeptiden, die Prolinal am Carboxyende enthalten, wurden als Prolylendopeptidaseinhibitoren hergestellt (Nishikata et al., Chem. Pharm. Bull. 34(7), 2931-2936 (1986), Baker, A. et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letts., 1(11), 585-590 (1991)). Von Thioprolin-, Thiazolidin- und Oxopyrrolidinsubstitutionen an der Kernstruktur wurde beuchtet, dass sie die Prolylendopeptidase hemmen (Tsuru et al., J. Biochem., 94, 1179 (1988), Tsuru et al., J. Biochem., 104, 580-586 (1988), Saito et al., J. Enz. Inhib. 5, 51-75 (1991), Uchida, I. et al., PCT Int. Appl. WO 90 12 005, JP 03 56 461, JP 03 56 462). Entsprechend wurden verschiedene Modifikationen des Prolins am Carboxyende durchgeführt, einschließlich verschiedener fluorierter Ketonderivate (Henning, EP 4 912 127). Allgemeine Synthesen fluorierter Ketonderivate wurden beschrieben (Angelastro, M. R. et al., Tetrahedron Letters 33(23), 3265-3268 (1992)). Von anderen Verbindungen, wie Chlormemylketonderivaten von Acylprolin oder Acylpeptidprolin (Z-Gly-Pro-CH&sub2;Cl) wurde gezeigt, dass sie das Enzym hemmen, indem sie die aktive Stelle des Enzyms alkylieren (Yoshimoto, T. et al., Biochemistry 16, 2942 (1977)).
EP-A-0 286 928 offenbart als Prolylendopeptidaseinhibitoren verwendbare 2-Acylpyrrolidinderivate.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung beansprucht Arzneimittel, umfassend Peptidderivate der Formel 1, einschließlich aller ihrer Stereoisomere;
in der:
A eine Benzyl- oder eine t-Butylgruppe bedeutet;
X&sub1; eine Gruppe der Formel -S- darstellt;
X&sub2; eine Gruppe der Formel -S- bedeutet; und
B eine -CF&sub3;- oder -CF&sub2;CF&sub3;-Gruppe darstellt.
Es ist selbstverständlich, dass bevorzugte Derivate der Formel 1 in den Markush- Einteilungen enthalten sind, und daher können weitere Einteilungen ausgewählt werden, um Untereinteilungen zu bilden, die diese ausgewählten Substituenten enthalten. Bevorzugte Ein teilungen der Formel 1 können ebenfalls ausgewählt werden, um ferner die Ausführungsformen der dargestellten Beispiele, die hier gezeigt sind, zu umfassen.
Die Verbindungen der Formel 1 sind wichtige Inhibitoren des Enzyms Prolylendopeptidase. Die neuen Inhibitoren sind Diprolylpeptidderivate, die Pentafluorethylsubstituenten am Carboxyende enthalten. Die Peptidanaloga dieser Erfindung besitzen möglicherweise eine signifikante Hemmwirkung auf die Prolylendopeptidase und können daher einen wissenschaftlich interessanten und therapeutisch wichtigen Zusatz zu der Behandlung von Amnesie und Gedächtnisverlust sowie zur Verbesserung der Gedächtnisleistung ermöglichen. Ferner kann die Gegenwart von Thiazolidinfunktionalitäten eine gesteigerte Wirksamkeit und verlängerte Wirkungsdauer dieser Verbindungen bereitstellen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Hemmung der proteolytischen Aktivität der Prolylendopeptidase als Modell für eine therapeutische Maßnahme zur Wiederherstellung oder Verbesserung des Gedächtnisses. Die Hemmung der proteolytischen Aktivität kann zur Regulierung unerwünschter hoher Konzentrationen des Enzyms dienen. Von Inhibitoren der Prolylendopeptidasen wurde berichtet, dass sie in Ratten- und Mäusemodellen durch mehrere Gruppen antiamnestische Wirkungen ausüben (siehe Yoshimoto et al., J. Pharmacobio-Dyn., 10, 730 (1983), und Saito et al., J. Enz. Inhib. 3, 163 (1990), Uchida, I. et al., PCT Int. Appl. WO 90 12 005). Ohne den Wunsch, an einer Theorie festzuhalten, wird angenommen, dass die Korrelation zwischen dem verbesserten Gedächtnis und der Hemmung der Prolylendopeptidase auf die Fähigkeit des Enzyms zurückzuführen ist, Vasopressin abzubauen. Ferner wurde von Inhibitoren der Prolylendopeptidase gezeigt, dass sie die Wirkungen eines durch Scopolamin ausgelösten Gedächtnisverlustes in Mäusen umkehren (Atack et al., Eur. J. of Pharm., 205, 157-163 (1991)).
Die synthetische Herstellung der Dipeptide der vorliegenden Erfindung ist in Schema I gezeigt und anschließend auf den folgenden Seiten beschrieben.

SYNTHESE VON PROLYLENDOPEPTIDASEINHIBITOREN

Schema I, Teil A bis G, zeigt die für Verbindungen der Formel 1 verwendbare Synthese.
Für die Synthese der Verbindungen der Formel 1 wesentliche Zwischenverbindungen, die Pentafluorethylketone (Verbindungen IVa und IVb) oder Methoxymethylaminoamide (Verbindungen IIa und IIb) am Carboxyende aufweisen, können im wesentlichen durch die von Angelastro, M. (Tetrahedron Letters, 33(23), 3265-3268 (1992), und Nahm, S. und Weinreb, S. M., Tetrahedron Letters, 22, 3815 (1981)), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Schema I, Schritt A, zeigt die allgemeine Herstellung der Methoxymethylaminoamide der Formel IIa und IIb. Verbindungen der Formel IIa und IIb können aus t-Butoxycarbonyl-geschützten Prolin- (2-Pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester) und Thioprolinderivaten (Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-1,1-dimethylethylester) durch Umsetzung mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid hergestellt werden. Diese Umsetzung kann im wesentlichen, wie von Nahm, S. und Weinreb, S. M., Tetrahedron Letters, 22, 3815 (1981), beschrieben, durchgeführt werden. Im wesentlichen kann die Kopplung von N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid unter Verwendung eines geeigneten Kopplungsreagenzes, wie eines wasserlöslichen Carbodiimids oder dergleichen, durchgerührt werden, und das Produkt kann durch Standadverfahren der Isolierung, die m dem Fachgebiet bekannt sind, gereinigt werden.
Schritt B zeigt, dass die t-Butoxycarbonylschutzgruppe des Thioprolins von IIa durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie durch Behandlung mit Salzsäure in Essigsäureethylester, entfernt werden kann, wobei das entsprechende N-Methoxy-N-methyl-4-thiazolidincarboxamidmonohydrochlorid (Verbindung III) hergestellt wird. Das Endprodukt kann dann unter Verwendung herkömmlicher Isolierungsverfahren, die Fachleuten bekannt sind, geeignet gereinigt werden.
Durch Schutt C können die Verbindungen II in die Pentafluorethylketone IVa und IVb umgewandelt werden. Die Umsetzung mit Pentafluorethyllithium, das in situ aus Pentafluorethyliodid und Methyllithium-Lithiumbromidkomplex erzeugt wurde, ist ein geeignetes Mittel zur Umwandlung der Hydroxamsäureester der Verbindung IIa oder IIb in Verbindungen der Formel IVa beziehungsweise IVb. Diese Umsetzung wird im wesentlichen, wie von Angelastro, M. R. et al., Tetrahedron Letters, 33, 3265 (1992), beschrieben, durchgeführt. Das Endprodukt kann unter Verwendung herkömmlicher Isolierungsverfahren, die Fachleuten bekannt sind, geeignet gereinigt werden.
Schritt D zeigt, dass die t-Butoxycarbonylschutzgruppe von IVa oder IVb säureempfindlich ist und durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie durch Behandlung mit Salzsäure in Essigsäureethylester, entfernt werden kann. Die Behandlung mit Säure erzeugt die entsprechenden Verbindungen der Formel Va oder Vb (4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)thiazolidinmonohydrochlorid beziehungsweise 2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxypropyl)pyrrolidinhydrochlorid). Das Endprodukt kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, geeignet gereinigt werden.
Schritt E zeigt allgemein die Kondensation von zwei geeignet geschützten Aminosäuren, wobei entweder der 2-[[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]- 1-pyrrolidincarbohsäurephenylmethyester (VIIb) oder der 4-[[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäurephenylmethylester (VIIa) oder dergleichen gebildet wird. Die Kondensation der zwei geschützten Aminosäuren zur Bildung einer Amidbindung zwischen den zwei Teilen ist in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Mehrere Kondensationsverfahren sind bekannt, einschließlich, wie gezeigt, der Umwandlung der Säure am Carboxyende der Verbindung IV mit Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Das Säurechlorid kann dann mit der α-Aminogruppe von Vb kondensiert werden. Das Endprodukt kann anschließend unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, gereinigt werden.
Schritt F zeigt die Herstellung der Dithiazolidinderivate der Verbindung VIII, wie des 4-[[4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-3-thiazolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylesters. Die Kondensation von Verbindungen, wie Ia mit III, durch ein Kopplungsreagenz, wobei zwischen den zwei geschützten Aminosäuren eine Amidbindung gebildet wird, ist in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Mehrere Kondensationsverfahren sind bekannt, einschließlich Kondensationen, die mit verschiedenen Carbodiimiden, wie wasserlöslichem Carbodiimid, durchgeführt werden. Nach der Kondensation kann das Endprodukt dann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, gereinigt werden.
Wie in Schritt C, werden Dipeptide mit einer endständigen Methoxymethylaminocarbonylgruppe, wie in Schritt G gezeigt, substituiert. Verbindung VIII kann mit Perfluorethyllithium, das in situ erzeugt wurde, substituiert werden (siehe Schritt C), wobei der entsprechende 4-[[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)-3-thiazolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäure-U-dimethylethylester gebildet wird. Nach der Substitution kann das Endprodukt unter Verwendung herkömmlicher Isolierungsverfahren, die Fachleuten bekannt sind, gereinigt werden.
Natürlich vorkommende Prolinderivate enthalten ein chirales Kohlenstoffatom. Im besonderen wird erkannt, dass das Kohlenstoffatom in α-Stellung zum Stickstoffatom des Ringes von sowohl Prolin als auch Thioprolin chiral ist. Daher können die Prolin- und Thi- azoprolinderivate als eines oder mehrere der möglichen Stereoisomere vorkommen. Wenn es nicht anderweitig speziell angegeben ist, weisen die optisch aktiven Aminosäuren, auf die hier Bezug genommen wird, die L-Konfiguration auf. Die Chiralität kann jedoch speziell entweder als D- oder als L-Konfiguration festgelegt werden.
Es ist selbstverständlich, dass die Ketonfunktionalität als das Keton oder als das hydratisierte Keton oder als ein Gemisch aus den zwei Zuständen vorkommen kann. Die Pentafluorethylketongruppe kann zum Beispiel als 2,2,3,3,3-Pentafluor-1,1-dihydroxypropyl- oder als 2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropylsubstituent bezeichnet werden.
Die α-Aminoschutzgruppe, die mit jeder Aminosäure verwendet wird, die in die Polypeptidsequenz eingeführt wird, kann eine beliebige Schutzgruppe sein, die in dem Fachgebiet bekannt ist. Unter den Klassen von beabsichtigten α-Aminoschutzgruppen sind (1) Schutzgruppen vom Acyltyp, wie eine Formyl-, Trifluoracetyl-, Phthalyl-, Toluolsulfonyl- (Tosyl), Benzolsulfonyl-, Nitrophenylsulfenyl-, Tritylsulfenyl-, o-Nitrophenoxyacetyl- und α- Chlorbutyrylgruppe; (2) Schutzgruppen vom Typ eines aromatischen Urethans, wie eine Ben zyloxycarbonyl- und substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wie eine p-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Brombenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl-, α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl- und Benzhydryloxycarbonylgruppe; (3) Schutzgruppen vom Typ eines aliphatischen Urethans, wie eine tert.-Butyloxycarbonyl- (Boc), Diisopropylmethoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- und Allyloxycarbonylgruppe; (4) Schutzgruppen vom Cycloalkylurethantyp, wie eine Cyclopentyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl- und Cyclohexyloxycarbonylgruppe; (5) Schutzgruppen vom Thiourethantyp, wie eine Phenylthiocarbonylgruppe; (6) Schutzgruppen vom Alkyltyp, wie eine Triphenylmethyl- (Trityl) und Benzylgruppe; und (7) Trialkylsilanreste, wie eine Trimethylsilangruppe. Die bevorzugten α-Aminoschutzgruppen sind eine tert.-Butyloxycarbonyl- (Boc) oder Benzyloxycarbonylgruppe.
Die Verwendungen der Verbindungen der Formel 1 als Therapeutika und ihre Verabreichungsart sind auf den folgenden Seiten beschrieben.

Therapeutische Verwendung

Die Verwendung der Verbindung der Erfindung als Mittel zur Gedächtnisverbesserung umfasst eine verbesserte geistige Leistung und die Fähigkeit sich an kognitive Ereignisse und erlernte motorische Aktivitäten zu erinnern. Als solche können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei Patienten nützlich sein, die an Aphasie, Apraxie, Agnosie oder einer beliebigen Art von Amnesie, einschließlich retrograder und posttraumatischer Amnesie, leichter Vergesslichkeit und Korsakow-Syndrom, leiden (Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 15. Auflage (1987)). Da die Verbindungen möglicherweise zur Behandlung einer Verbesserung des Gedächtnisses und der Gedächtnisleistung verwendbar sind, sind sie ferner zur Vorbeugung oder Verlangsamung von Gedächtnisverlust verwendbar.

Therapeutische Verabreichung

Die geeignete Dosis eines Peptidderivats dieser Erfindung beträgt, wenn sie zur Behandlung eines Patienten verwendet wird, der sie benötigt, 0,2 mg/kg bis 250 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, wobei sie von anderen Faktoren abhängt, die den speziellen Patienten und das gewählte Peptidderivat einschließen. Die geeignete Dosis für einen speziellen Patienten kann leicht bestimmt werden. Bevorzugt werden 1 bis 4 tägliche Dosen typischerweise mit 5 mg bis 100 mg des Wirkstoffes pro Dosis verabreicht. Die erforderliche Menge eines Peptids dieser Erfindung kann von Fachleuten leicht bestimmt werden.
Der hier verwendete Begriff "Patient" soll Säuger, wie Primaten, einschließlich Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse, bedeuten.
Obwohl einige der Peptidderivate die Passage durch den Darm nach der oralen Verabreichung überstehen können, bevorzugen Anwender die nicht-orale Verabreichung, zum Beispiel subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal; die Verabreichung durch Depotinjektion; durch Implantatzubereitung; oder durch Anwendung auf den Schleimhäuten, wie denen der Nase, des Rachens und der Bronchien, wobei zum Beispiel ein Aerosol ein Peptidderivat dieser Erfindung in Form eines Sprays oder Trockenpulvers enthalten kann.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser und Öle, sein kann, mit oder ohne die Zugabe eines grenzflächenaktiven Mittels und anderer pharmazeutisch verträglicher Adjuvantien verabreicht werden. Beispielhafte Öle, die in diesen Zubereitungen verwendet werden können, sind die des Petroleums, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose und Lösungen verwandter Zucker, Ethanol und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol, bevorzugte flüssige Träger, im besonderen für injizierbare Lösungen.
Als pharmakologisch verwendbare Mittel können Verbindungen der Formel 1 auf verschiedene Art und Weise dem zu behandelnden Patienten verabreicht werden, um die gewünschten Wirkungen zu erzielen, so dass die Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden können.
Wie hier verwendet, werden zur Beschreibung der Beispiele der Verbindungen oder Verwendungen der vorliegenden Erfindung die folgenden Abkürzungen verwendet.

ABKÜRZUNGEN

Boc-L-Pro-OH N-tert.-Butoxycarbonyl-L-prolin
CBZ-L-Pro-OH N-Carbobenzoxy-L-prolin
CBZ-L-Pro-Cl N-Carbobenzoxy-L-prolylchlorid
CBZ-L-ThioPro-OH N-Carbobenzoxy-L-thioprolin
CBZ-Gly-Pro-p-Nitroanilid N-Carbobenzoxyglycinyl-L-prolin-p-nitroanilid
cm Zentimeter
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMSO Dimethylsulfoxid
DTT Dithiothreitol
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
[I] Konzentration des Inhibitors
Ki Hemmkonstante
KOH Kaliumhydroxid
NMM N-Methylmorpholin
¹H-NMR kemmagnetische Resonanz von Wasserstoff-1
¹&sup9;F-NMR kemmagnetische Resonanz von Fluor-19
M molar
MH&spplus; Masse des protonierten Ausgangsions
ml Milliliter
min Minute
mol Mol
mmol Millimol
nm Nanometer
pH negativer Logarithmus der Wasserstoffionenkonzentration
[S] Substratkonzentration
DC Dünnschichtchromatographie
WSCDI wasserlösliches Carbodiimid, besonders 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlodd
vo kinetische Anfangsgeschwindigkeit

BEISPIELE

Die Erfindung wird durch Betrachtung der folgenden Beispiele weiter erklärt, die hinsichtlich der Verwendung der Erfindung lediglich beispielhaft sein sollen. Andere Ausführungsformen der Erfindung sind durch die Betrachtung dieser Beschreibung oder des Verfahrens der hier offenbarten Erfindung einem Fachmann offensichtlich. Diese Erfindung wird durch die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele, die in Tabelle 1 nachstehend angegeben sind, und wie hier weiter beschrieben, veranschaulicht. TABELLE 1

Referenzbeispiel I

1. Synthese von 2-[[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)-1-pynolidinyl]carbonyl]-1pyrrolidmcarbonsaurephenylmethylester (Schema I, Verbindung VIIb)

IA. Synthese von (R)-2-f(Memoxymethylamino)carbonyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Schema I. Verbindung IIb)

1,95 g (20,0 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 2,20 ml (20,0 mmol) NMM wurden unter Rühren und Argon zu einer Lösung von 4,31 g (20,0 mmol) Boc- L-Pro-OH und 2,44 g (20,0 mmol) DMAP m 125 ml Methylenchlorid gegeben. 3,83 g (20,0 mmol) wasserlösliches Carbodiimid wurden dann zu der Lösung gegeben. Man ließ die Umsetzung über Nacht weiterlaufen, bevor auf etwa 20 ml konzentriert wurde. Die konzentrierte Suspension wurde durch Flashchromatographie gereinigt, indem die Suspension auf eine Silicagelsäule mit 8 · 14 cm geladen und mit Essigsäureethylester/Hexan (60 : 40) eluiert wurde. Fraktionen mit dem Titelprodukt (Rf = 0,32) wurden vereinigt und konzentriert, wobei sich 3,21 g eines farblosen Öls ergaben. Die Analyse des Produkts durch ein Massenspektrum ergab MH&spplus; = 259,1655 [erwartete Masse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub4; = 259,1658].

IB. Synthese von 2-[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)]-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Schema I. Verbindung IVb)

1,5 ml (12,8 mmol) Perfluorethyliodid, gefolgt von 7,5 ml (11,25 mmol) Methyllithium Lithiumbromid (1,5 M in Ethylether) wurden unter Rühren und Argon bei -78ºC zu einer Lösung von 1,03 g (4,00 mmol) 2-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-pyrrolidincarbonsäure-U-dimethylethylester (Verbindung aus Beispiel IA) in 35 ml Ethylether gegeben. Nach 30 Minuten bei -78ºC ließ man die Lösung m einem Eiswasserbad auf 0ºC erwärmen. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 1,36 g (10,0 mmol) KH&sub2;O&sub4; in 8 ml H&sub2;O gelöscht. Nach mehreren Minuten kräftigen Rührens wurden beide Schichten der zweiphasigen Suspension klar, und das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter mit 50 ml H&sub2;O überführt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 50 ml halbgesättigter, wässriger NaHCO&sub3;-Lösung, gefolgt von 25 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 1,3 g eines blassgelben Öls ergaben.
as Produkt wurde durch Flashchromatographie auf einer Silicagelsäule mit 5 · 15 cm unter Eluieren mit 1,3 l Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85), gefolgt von Essigsäureethylester/Hexan (60 : 40) gereinigt. Fraktionen des Produkts wurden vereinigt und konzentriert, wobei sich 0,94 g einer farblosen Flüssigkeit ergaben. Die Analyse des Produkts durch ein Massenspektrum ergab MH&spplus; = 318,1135 [erwartete Masse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;F&sub5;NO&sub3; (MH&spplus;) = 318,1129].

IC. Synthese von 2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropvl)pyrrolidinhydrochlorid (Schema I. Verbindung Vb)

HCl-Gas wurde 5 Minuten unter Rühren in eine Lösung von 121 mg (0,38 mmol) 2-[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)]-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Verbindung aus Beispiel 1B) in 15 ml Essigsäureethylester eingeleitet, die in einem Eiswasserbad auf 0ºC gekühlt wurde. Das Einleiten von HCl wurde beendet, und das Reaktionsgemisch wurde verschlossen und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem farblosen Öl konzentriert und 3 Stunden unter Hochvakuum über KOH-Pellets getrocknet, wodurch 103 mg eines verfestigten Produkts hergestellt wurden.
Die Analyse des Produkts durch ein Massenspektrum ergab MH&spplus; = 218,0601 [erwartete Masse für C&sub7;H&sub9;F&sub5;NO (MH&spplus;) = 218,0604].

ID. Synthese von 2-[[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropvl)-1-pyrrolidinyl]carbonyll-1-pyrrolidincarbonsäurephenylmethylester (Schema I, Verbindung VIIb)

0,26 ml (2,99 mmol) Oxalylchlorid wurden unter Rühren und Argon zu einer Lösung von 0,62 g (2,49 mol) CBZ-L-Pro-OH und einem Tropfen DMF in 10 ml Methylenchlorid gegeben, was zu einer kräftigen Gasentwicklung führte. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte, wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert, wobei sich ein hellgelbes Öl, N-Carbobenzoxy-L-prolylchlorid (CBZ-L- Pro-Cl), ergab.
10 ml Methylenchlorid wurden zu CBZ-L-Pro-Cl gegeben, das anschließend unter Argon mit einer Suspension aus 2,49 mol 2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)pyrrolidinhydrochlorid (Verbindung aus Beispiel IC) und 0,54 ml (4,98 mmol) N-Methylmorpholin, das in 7 ml Methylenchlorid gelöst war, umgesetzt wurde. Nach 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und in 1 ml Methylenchlorid aufgenommen, und das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit Essigsäureethylester/- Hexan (50 : 50) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wobei sich 0,52 g des gewünschten Produkts als farbloses Öl ergaben.
Die Analyse des Produkts durch ein Massenspektrum ergab MH&spplus; = 449,1508 [erwartete Masse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;F&sub5;N&sub2;O&sub4; (MH&spplus;) = 449,1500].

Referenzbeispiel II

II. 4-[[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl]-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäurephenylmethylester (Schema I, Verbindung VIIa)

IIA. Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-phenylmethylester (Schema I, Verbindung VIa)

15,70 ml (0,11 mmol) Chlorameisensäurebenzylester und 55 ml 2 N Natriumhydroxid wurden unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 13,32 g (0,10 mol) L-Thiazolidin- 4-carbonsäure, die in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, gegeben, wobei Portionen von 5 ml während 20 Minuten abwechselnd zugegeben wurden. 10 Minuten nach den Zugaben wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur eingestellt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 3 · 75 ml Ethylether extrahiert, und die wässrige Schicht wurde mit ungefähr 20 ml 6 N HCl angesäuert. Die abgetrennten organischen Schichten wurden aufgenommen, in 100 ml Ethylether gelöst und mit 50 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann zu 20,4 g eines viskosen, farblosen Öls konzentriert.

IIB. Synthese von 4-[[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäurephenylmethylester (Schema I, Verbindung VIIa)

0,13 ml (1,00 mmol) Chlorameisensäureisobutylester wurden unter Rühren, Argon und auf -17ºC gekühlt zu einer Lösung von 267 mg (1,00 mmol) CBZ-L-ThioPro-OH (Verbindung aus Beispiel IIa) und 0,12 ml (1,05 mmol) NMM in 15 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 20 Minuten wurden weitere 0,12 ml (1,05 mmol) NMM, gefolgt von einer hellen Suspension von 253 mg (1,00 mmol) 2-(2,2,3,3,3-Pentarluor-1-oxopropyl)pyrrolidinhydrochlorid (Verbindung IC) in 10 ml Acetonitril während einer Dauer von mehreren Minuten zugegeben. Nach1¹/&sub2; Stunden bei -20ºC ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert, und 3 ml Methylenchlorid wurden zu dem Rückstand gegeben, der auf eine Silicagelsäule mit 4 · 15 cm geladen wurde. Die Säule wurde mit 400 ml Essigsäureethylester/Hexan (30 : 70), gefolgt von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) eluiert. Die Fraktionen mit dem Produkt wurden vereinigt und konzentriert, wobei sich 63 mg eines farblosen, viskosen Öls ergaben. Die Analyse des Produkts durch ein Massenspektrum ergab MH&spplus; = 467,1053 [erwartete Masse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;F&sub5;N&sub2;O&sub4;S (MH&spplus;) = 467,1064].

Zwischenstufenbeispiel I

I. Synthese von 4-[[4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-3-thiazolidinyl]carbonyl]-3- thiazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Schema I. Verbindung VIII)

IA. Synthese von Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-(1,1-dimethylethyl)ester, (Schema I. Verbindung Ia)

11,94 g (0,11 mol) Natriumcarbonat, gefolgt von 16,39 g (75,09 mmol) Dikohlensäuredi-tert.-butylester wurden unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 10,0 g (75,09 mmol) L-Thiazolidin-4-carbonsäure in 100 ml THF/H&sub2;O (1 : 1) gegeben. Die entstandene Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, das Filtrat in einen Scheidetrichter mit 100 ml Diethylether überführt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 200 ml frischem Diethylether bedeckt und mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde dann mit 0,5 N wässriger Salzsäure, gefolgt von 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 14,56 g eines weißen Feststoffes ergaben. Das ¹H- NMR-Spektrum stimmte mit der erwarteten Struktur überein: 10,56 (s - 1H, CO&sub2;H), 4,78 (m - 1H, CH), 4,59 und 4,39 (pr d, 2H, J = 8 Hz; NCH&sub2;S), 3,22-3,36 (m, 2H, CH&sub2;S), 1,43 [s, 9H, OC(CH&sub3;)&sub3;].

1B. Synthese von 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Schema I. Verbindung IIa)

Eine Suspension von 0,98 g (9,99 mmol) N,O-Dimethylhydroxyaminhydrochlorid und 1,10 ml (9,99 mmol) NMM in 15 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren und Argon zu einer Lösung von 2,33 g (9,99 mmol) Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-(1,1-dimethylethyl)ester und 1,22 g (9,99 mmol) DMAP m 40 ml Methylenchlorid gegeben. 1,92 g (9,99 mmol) wasserlösliches Carbodiimid wurden dann zu der Lösung gegeben, und man ließ die Umsetzung über Nacht weiterlaufen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf etwa 15 ml konzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, indem die Suspension auf eine Silicagelsäule mit 6 · 10 cm geladen und mit Essigsäureethylester/Hexan (50 : 50) eluiert wurde. Die Fraktionen mit dem Produkt (Rf = 0,39) wurden vereinigt und konzentriert, wobei sich 1,95 g eines farblosen Öls ergaben. Die Analyse des Produkts durch ein Massenspektrum ergab MH&spplus; = 277,1216 [erwartete Masse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub4;S (MH&spplus;) = 277,1222].

IC. Synthese von N-Methoxy-N-methyl-4-thiazolidmcarboxamidmonohydrochlorid (Schema I, Verbindung III)

HCl-Gas wurde unter Rühren 10 Minuten in eine Lösung von 1,05 g (3,80 mmol) 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Verbindung aus Beispiel IIIB) in Essigsäureethylester, die in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, eingeleitet. Nach der Zugabe des Gases wurde das Reaktiongemisch verschlossen und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem farblosen Öl konzentriert und 3 Stunden unter Hochvakuum über KOH-Pellets getrocknet, wobei 0,76 g eines verfestigten, weißen Stoffes hergestellt wurden.

ID. Synthese von 4-[[4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-3-thiazolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Schema I, Verbindung VIII)

0,38 ml (3,49 mmol) NMM, gefolgt von 0,76 g (3,49 mmol) N-Methoxy-N-methyl- 4-thiazolidincarboxaimdmonohydrochlorid (Verbindung aus Beispiel IIIC) in 10 ml Methylenchlorid und 0,67 g (3,49 mmol) wasserlöslichem Carbodiimid wurden unter Rühren und Argon zu einer Lösung von 0,81 g (3,49 mmol) 3,4-Thiazolidindicarbonsäure-3-(1,1-dimethylethyl)ester (Verbindung aus Beispiel IIIA) und 0,43 g (3,49 mmol) DMAP in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 10 ml konzentriert, auf eine Silicagelsäule mit 5 · 13 cm geladen und unter Eluieren mit Aceton/Essigsäureethylester (8 : 92) einer Flashchromatographie unterzogen. Die Fraktionen mit dem Produkt wurden vereinigt (Rf = 0,66) und konzentriert, wobei sich 0,35 g eines weißen Schaumes ergaben. Die Analyse des Produkts durch ein Massenspektrum ergab MH&spplus; = 392,1324 [erwartete Masse für C&sub1;&sub5;H&sub6;&sub0;N&sub3;O&sub5;S&sub2; (MH&spplus;) = 392,1314].

Beispiel II

II. Synthese von 4-[[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropyl)-3-thiazolidincarbonyl]-3- thiazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Schema I, Verbindung IX)

IIA. Synthese von 4-[[4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1-oxopropvl)-3-thiazolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Schema I, Verbindung IX)

0,32 ml (2,70 mmol) Perfluorethyliodid, gefolgt von 1,57 ml (2,36 mmol) Methyllithium Lithiumbromid (1,5 M in Ethylether) wurden unter Rühren und Argon bei -78ºC zu einer Lösung von 0,33 g (0,84 mmol) 4-[[4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-3-thiazolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Verbindung aus Beispiel IIID) in 30 ml Ethylether gegeben. DC zeigte, dass die Umsetzung beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Ethylether mit 25 g Silicagel gegossen. Die in dem Kolben verbliebenen Produktmengen wurden in Ethylether gelöst und zu der Silica/Ether-Lösung gegeben. Nachfolgend wurde die organische Phase entfernt, und das Silicagel wurde mit 2 · 100 ml Ethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesium- und Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingedampft, wobei sich 0,34 g eines öligen, weißen Schaumes ergaben. Das Material wurde anschließend auf einer Silicagelsäule mit 4 · 10 cm unter Eluieren mit 0,4 1 Essigsäureethylester/Hexan (30 : 70), gefolgt von Essigsäureethylester/- Hexan (75 : 25) flashchromatographiert. Die Fraktionen mit dem Produkt wurden vereinigt und zu 49 mg eines Öls konzentriert.
Die Analyse des Produkts durch ein Massenspektrum ergab MH&spplus; = 451,0799 [erwartete Masse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;F&sub5;N&sub2;O&sub4;S&sub2; (MH&spplus;) = 451,0785].

Untersuchungen der Synthesen

Die Synthesereaktionen wurden im allgemeinen durch DC auf Silicagelplatten von Analtech verfolgt, die in Essigsäureethylester : Hexan-Lösungsmitteln entwickelt wurden. Die Verbindungen wurden durch Behandlung der Platte mit alkalischem Kaliumpermanganat, gefolgt von Erhitzen identifiziert.

III. Untersuchungen der Enzymhemmung

Prolylendopeptidase aus Rinderhirn wurde im wesentlichen, wie von Yoshimoto et al. (Biochem., 94, 1179 (1983)), beschrieben, teilweise gereinigt, außer dass 50 mM HEPES, pH 7,4, anstelle von Tris-Puffer verwendet wurde. Diese Enzymzubereitung ist für Routinemessungen der Hemmung geeignet; das Enzym kann jedoch, wie nachstehend beschrieben, weiter gereinigt werden. Es wird nicht erwartet, dass der Reinheitsgrad des Enzyms die gemessene Ki beeinflusst. Das Pellet aus der Fällung mit 50-80%igem Ammoniumsulfat wird erneut in dem Homogenisierungspuffer gelöst und durch den Durchgang durch eine Mono-Q- Säule von Pharmacia (0,5 · 5 cm) mit 1 ml/min entsalzt, und die Säule wird mit 5 ml Puffer A bis Puffer B gewaschen (insgesamt 20 ml; Puffer A = 50 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM EDTA und 1 mM DTT; Puffer B = Puffer A + 0,5 M NaCl). Die Enzymaktivität eluiert bei etwa [NaCl] = 0,25 M. Vorausgehende Werte weisen darauf hin, dass das Enzym bei der Lagerung für eine lange Dauer (über 1 bis 2 Monate) nicht stabil ist, und daher sind frische Zubereitungen des Enzyms bevorzugt.
Das Enzym wird bei 37ºC in 3,0 ml Puffer A mit 20 uM Substrat (CBz-Gly-Pro-p- Nitroanilid) untersucht. Die Zunahme der Extinktion bei 410 nm wird überwacht (410 nm = 8,4 mM&supmin;¹cm&supmin;¹). Stocklösungen des Inhibitors werden in DMSO hergestellt. Zur Charakterisierung reversibler, kompetitiver Inhibitoren werden die Anfangsgeschwindigkeiten in Gegenwart von drei Inhibitorkonzentrationen unter Verwendung von [S] = 50 uM (KM für das Substrat beträgt 11 uM) gemessen. Wenn eine langsame Bindung beobachtet wird, werden die Endgeschwindigkeiten im Gleichgewicht verwendet.
Die Ki für einen kompetitiven Inhibitor wird unter Verwendung bekannter Formeln berechnet: vo/vi = (1 + [I]/Ki,app) und Ki = Ki,app/(1 + [S]/KM), wobei vo die Anfangsgeschwindigkeit in Abwesenheit des Inhibitors bedeutet, vi die Anfangsgeschwindigkeit in Gegenwart des Inhibitors bei der Konzentration [I] darstellt, und [S] die Substratkonzentration bedeutet. Wenn eine "langsame Bindung" beobachtet wird (d. h. wenn die Annäherung an das Bindungsgleichgewicht langsam ist), wird eher die stationäre Endgeschwindigkeit als die Anfangsgeschwindigkeit als vi verwendet.
Die Enzymhemmkonstanten wurden unter Verwendung der beschriebenen Verfahren für verschiedene Verbindungen der Formel 1 ermittelt. Tabelle 2 stellt die Werte dar, die für die angegebenen untersuchten Verbindungen ermittelt wurden. TABELLE 2
Die Verbindungen können auch in vivo auf verschiedene Art und Weise, einschließlich solcher, wie von Atack (Atack, Eur. J. Pharm., 205, 157-163 (1991)) beschrieben, oder durch andere Verfahren, die in dem Fachgebiet beschrieben und bekannt sind, hinsichtlich der Hemmung untersucht werden. Die Verbindungen können zum Beispiel in Salzlösung oder mit einem Träger, wie Methylcelluose, männlichen BKTO-Mäusen (25-30 g) i. p. injiziert werden, die zu geeigneten Zeitpunkten getötet und deren Gehirn und Nieren entfernt werden. Die Organe können in 10 ml (etwa 20 Volumina) eiskaltem Untersuchungspuffer homogenisiert werden. Aliquote Teile der Homogenisate können dann zur Bestimmung der Proteinkonzentration, wie durch das Verfahren von Lowry et al. (Lowry et al., J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)), verwendet werden. Die Abtrennung des Inhibitors kann unter Verwendung von aliquoten Teilen mit 199 ul des rohen Homogenisats und unter Verwendung einer 2-minütigen Inkubation bei Raumtemperatur auf ein Mindestmaß herabgesetzt werden, wobei die Gesamtzeit zwischen der Tötung der Tiere und der Beendigung, der Untersuchung etwa 3 Minuten beträgt. Die Aktivität kann als Aktivität pro mg Protein und als prozentualer Anteil bezogen auf die mit Träger behandelten Tiere ausgedrückt werden.
Auf das Verhalten bezogene Wirkungen der Verbindungen auf das Gedächtnis können auf verschiedene Art und Weise, einschließlich der von Atack (Atack, Eur. J. Pharm., 205, 157-163 (1991)) beschriebenen, untersucht werden. Die Wirkungen der Verbindungen auf das Gedächtnis können untersucht werden, indem die Umkehrung von durch Scopolamin ausgelöstem Gedächtnisverlust in einem Modell der passiven Vermeidung bei Mäusen gemessen wird. In diesem Modell werden Mäuse verschiedenen Gruppen zugeordnet, die Injektionen von entweder (1) Träger; (2) Träger und Scopolamin (d. h. ~0,2 mg/kg); oder (3) verschiedenen Dosierungen der Verbindungen (d. h. ~0,1 mg/kg-1,0 mg/kg) erhalten. Die Mäuse werden dann auf die beleuchtete Seite eines Hell/Dunkel-Kastens mit 2 Kammern gesetzt. Beim Betreten der dunklen Seite des Kastens erhält das Tier einen kurzen elektrischen Schlag (d. h. ~2 Sekunden, ~0,4 mA). Die Zeit, die zum Betreten der dunklen Kammer benötigt wird (Latenzzeit bis zum Übertritt), wird aufgezeichnet. Am folgenden Tag werden die Mäuse auf die helle Seite des Kastens zurückgesetzt, und die Zeit, die bis zum Übertritt auf die dunkle Seite benötigt wird, wird aufgezeichnet. Ein Gedächtnisverlust in diesem Modell steht in direkter Beziehung zu den Unterschieden in der Zeit, die zum Übertritt auf die dunkle Seite an den zwei aufeinanderfolgenden Tagen benötigt wird. Eine längere Übertrittszeit am zweiten Tag zeigt ein Erinnerungsvermögen an, während kein Unterschied in der Übertrittszeit einen Gedächtnisverlust anzeigt.

Claims

1. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel 1, einschließlich aller ihrer Stereoisomere:

in der:

A eine Benzyl- oder eine t-Butylschutzgruppe bedeutet;

X&sub1; eine Gruppe der Formel -S- darstellt;

X&sub2; eine Gruppe der Formel -S- bedeutet; und

B eine CFs- oder CF&sub2;CF&sub3;-Gruppe darstellt.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 4-[[2-(2,2,3,3,3-Pentafluor-1- oxypropyl)-3-thiazolidinyl]carbonyl]-3-thiazolidincarbonsäure-1,1-dimemylethylester ist.

3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Gedächtnisverbesserung.

4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Verlangsamung von Gedächtnisverlust.