DE69327878T2 - Unter wärmeeinwirkung reversibel gelierende medizinische zusammensetzung auf wasserbasis - Google Patents

Unter wärmeeinwirkung reversibel gelierende medizinische zusammensetzung auf wasserbasis

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige Arzneistoffzusammensetzung, die die Eigenschaft einer reversiblen durch Wärme regulierbaren Gelierung aufweist und einen pharmakologischen Wirkstoff, Methylcellulose, Citronensäure und Polyethylenglycol (PEG) umfaßt. Insbesondere betrifft sie eine wäßrige Arzneistoffzusammensetzung, die dadurch charakterisiert ist, daß diese wäßrigen Arzneistoffzusammensetzungen bei Raumtemperatur oder niedrigeren Temperaturen in Flüssig- oder Liquid- Phase vorliegen und daß bei Anwendung auf die Augen oder Körperhöhlen oder bei Verstreichen auf der Haut bei der Körpertemperatur eines Säugers eine Gelierung erfolgt, so daß ein höheres Maß der biologischen Verfügbarkeit des pharmakologischen Wirkstoffs erreicht wird und die Wirkung der Arzneistoffe über eine lange Zeitspanne aufrechterhalten wird.
    • Stand der Technik
  • Für wäßrige Arzneistoffzusammensetzungen, die einen pharmakologischen Wirkstoff an einen zu behandelnden Säuger wirksam freisetzen, sind bisher viele wäßrige Arzneistoffzusammensetzungen offenbart worden, die bei Raumtemperatur oder niedrigeren Temperaturen flüssig sind und bei der Körpertemperatur eines Säugers einen halbfesten Stoff oder ein Gel bilden. Das US-Patent Nr. 4,188,373 offenbart wäßrige Arzneistoffzusammensetzungen, die die Eigenschaft einer durch Wärme regulierbaren Gelierung aufweisen, welche PLURONIC (Warenzeichen) umfassen und durch Erhitzen ein Gel bilden, wobei eine gewünschte Sol-Gel-Übergangstemperatur davon durch Kontrolle der PLURONIC-Konzentration erhalten wird. Außerdem offenbaren die US-Patente Nr. 4,474,751, Nr. 4,474,752, Nr. 4,474,753 und Nr. 4,478,822 Arzneistoff- Abgabesysteme, die wäßrige Arzneistoffzusammensetzungen verwenden, die die Eigenschaft einer durch Wärme regulierbaren Gelierung aufweisen. Die einzigartigen Merkmale dieser Systeme bestehen darin, daß sowohl die Sol-Gel- Übergangstemperatur als auch die Festigkeit des Gels durch Einstellen des pH- Wertes und/oder der Ionenstärke und der Polymer-Konzentration modifiziert werden können. In jüngster Zeit sind wäßrige Arzneistoffzusammensetzungen vorgeschlagen worden, die in einem lokalen Bereich durch Veränderung des pH-Wertes und gleichzeitige Erhöhung der Temperatur ein Gel bilden (PCT WO 91/19481).
  • In bezug auf alle zu behandelnden Bereiche ist jedoch die Risikolosigkeit der in diesen wäßrigen Zusammensetzungen verwendeten gelierenden Materialien nicht notwendigerweise nachgewiesen und die hohe Viskosität der Zusammensetzungen im flüssigen Zustand infolge der hohen Polymer- Konzentration in wäßrigen Zusammensetzungen führt zu dem Nachteil, daß diese nicht ohne weiteres in bestimmten zu behandelnden Bereichen (beispielsweise Augen) verwendet werden können. Die Japanische Patentanmeldungs-Offenlegung 62-181228 offenbart eine wäßrige Arzneistoffzusammensetzung, die die Eigenschaft eines durch die Jonenstärke bedingten Sol-Gel-Phasenübergangs aufweist. Diese Zusammensetzung ist dadurch charakterisiert, daß die Konzentration der zu einem Sol-Gel- Phasenübergang führenden Materialien 10mal - 100mal geringer ist als die der vorstehend erwähnten wäßrigen Arzneistoffzusammensetzungen, die die Eigenschaft einer durch Wärme regulierbaren Gelierung aufweisen, und daß bei ihr keine Gefahr einer Gelierung besteht, selbst wenn die Umgebungstemperatur während der Aufbewahrung steigt, wobei sie sich jedoch nur auf einen speziellen Bereich auftragen läßt (beispielsweise die Augen).
  • Andererseits ist wohlbekannt, daß eine wäßrige Methylcellulose-Lösung durch Erhitzen ein Gel bildet und durch Kühlen in den Sol-Zustand zurückkehrt, anders gesagt, ist der Sol-Gel-Phasenübergang reversibel, wobei sich die Forschung eingehend mit seinem Mechanismus beschäftigt hat.
  • Auf der Basis eines Experiments, bei dem eine wäßrige Methylcellulose- Lösung zur Bildung eines Gels bei einer bestimmten Geschwindigkeit erhitzt wird, beschreibt Ooba die Beziehung des Methylcellulose-Polymerisationsgrades und der Methylcellulose-Konzentration zur Geliertemperatur und die Modifikation der Geliertemperatur durch Ionen-Zugabe (Bulletin der spezialisierten Technischen Hochschule Hakodate, Nr. 22 (1987), 113-120). Jedoch sind keine Methylcellulose umfassenden wäßrigen Zusammensetzungen beschrieben, die bei etwa der Körpertemperatur eines Säugers ein Gel bilden.
  • Zudem hat E. Heymann die Sol-Gel-Übergangstemperatur einer wäßrigen Methylcellulose-Lösung mit einem Gehalt an Methoxy-Gruppen von 35,4% (Methylcellulose-Konzentration: 1,6%) bestimmt, wenn sie mit Salzen kombiniert wird. Entsprechend einem Experiment der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat jedoch eine wäßrige Methylcellulose-Lösung mit einer Salzkonzentration von 0,2 mol (Methylcellulose-Konzentration: 1,6%) bei etwa der Körpertemperatur eines Säugers nie ein Gel gebildet, wenn Methylcellulose (Methoxylgruppengehalt: 26% - 33%) wie in der vorliegenden Erfindung verwendet wurde.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben viele sorgfältige Untersuchungen durchgeführt, um wäßrige Arzneistoff-Zusammensetzungen zu entwickeln, die bei Raumtemperatur oder niedrigeren Temperaturen flüssig sind und bei der Körpertemperatur eines Säugers ein Gel bilden, wobei gelierende Materialien verwendet wurden, die auf beliebige zu behandelnde Bereiche angewendet werden können und deren Risikolosigkeit nachgewiesen worden ist. Sie haben festgestellt, daß ausgezeichnete wäßrige Arzneistoffzusammensetzungen, die bei der Temperatur eines lokalen Bereiches ein Gel bilden und nach Verabreichung keine Beschwerden verursachen, durch Mischen geeigneter Mengen von Methylcellulose, Citronensäure und PEG eines bestimmten Molekulargewichtsbereichs erhalten werden können, und haben die vorliegende Erfindung gemacht.
  • D. h., die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige Arzneistoffzusammensetzung, die die Eigenschaft einer reversiblen durch Wärme regulierbaren Gelierung aufweist und eine wirksame Menge von zur pharmazeutischen Therapie oder Diagnose verwendeten Arzneistoffen umfaßt, dadurch charakterisiert, daß die Zusammensetzung 0,2% bis 2,0% (Gew./Vol.) Methylcellulose (der Gehalt an Methoxy-Gruppen liegt im Bereich von 26% bis 33%), 1,2% bis 2,3% (Gew./Vol.) Citronensäure, 0,5% bis 13% (Gew./Vol.) Polyethylenglykol und ein pharmazeutisch verträgliches Mittel zum Einstellen des pH-Wertes in einer Menge umfaßt, die ausreichend ist, um den pH-Wert der Zusammensetzung in einem Bereich von 3 bis 10 einzustellen. Die erfindungsgemäße wäßrige Arzneistoffzusammensetzung kann in einer festgelegten Menge leicht auf den zu behandelnden Bereich angewendet oder darauf verteilt werden, da sie bei Raumtemperatur oder einer niedrigeren Temperatur ein gutes Fließvermögen aufweist, und kann außerdem für eine lange Verweilzeit von Arzneistoffen in beliebigen Bereichen sorgen und eine längere Wirkung von Arzneistoffen aufrechterhalten, da sie nach Verabreichung sofort ein Gel bildet.
  • Eines der ausgezeichneten vorteilhaften Merkmale der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besteht darin, daß sie bei einer niedrigeren Temperatur als der Körpertemperatur eines Säugers flüssig ist und eine geringe Viskosität infolge der geringen Konzentration des Methylcellulose-Polymers aufweist und daß sie sofort nach Inkontaktbringen mit einem zu behandelnden Säuger einen halbfesten Stoff oder ein Gel hoher Viskosität bildet. Ein anderes vorteilhaftes Merkmal besteht ferner darin, daß die Zusammensetzung sofort in den zu behandelnden Bereich gelangt und einen guten Kontakt mit dem Bereich zeigt, da sie infolge geringer Viskosität flüssig ist. Außerdem besteht ein anderes vorteilhaftes Merkmal darin, daß selbst bei Anwendung auf der Haut oder in den Körperhöhlen eines Säugers der dem Patienten zugefügte Schmerz minimiert werden kann, da kein Reiz auf die Augen ausgeübt wird.
  • Als die in der vorliegenden Erfindung verwendete Methylcellulose (Gehalt an Methoxy-Gruppen: 26% - 33%) können beliebige Methylcellulose-Arten allein oder als Gemisch verwendet werden, sofern bei 20ºC die Viskosität einer 2%-igen wäßrigen Lösung davon im Bereich von 13-12000 Millipascal x sek liegt. Der Gehalt an Methoxy-Gruppen liegt angesichts der Löslichkeit in Wasser vorzugsweise im Bereich von 26% bis 33%. Solche Methylcellulosen werden von Shinetsu Chemical Industry Inc. als METOLOSETM SM 15, SM 2 S. SM 100, SM 400, SM 1500, SM 4000 und SM 8000 (die Zahl stellt die Viskosität einer 2%-igen wäßrigen Lösung bei 20ºC in Millipascal x sek dar), von Matsumoto Oil and Fat Pharmaceutical Industry Inc. als MARPOLOSETM M und von Dow Chemical Co. als METOCELTNI A vertrieben, wobei alle Erzeugnisse leicht erhältlich sind.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten PEGs werden von Wako Junyaku Industry Inc. als PEG-200, PEG-300, PEG-600, PEG-1000, PEG-1540, PEG- 2000, PEG4000, PEG6000, PEG20 000, PEG-50 000, PEG500 000, PEG2 000 000 und PEG-4000000 und von Japan Oil and Fat Inc. als MACROGOL-200, MACROGOL-300, MACROGOL 400, MACROGOL-600, MACROGOL-1500, MACROGOL-1540, MACROGOL- 4000, MACROGOL-6000 und MACROGOL-20 000 vertrieben.
  • Die massegemittelte Molekülmasse des in der vorliegenden Erfindung verwendeten PEG beträgt vorzugsweise 300 bis 50000, insbesondere 1000 bis 20000. Wenn die massegemittelte Molekülmasse unter 300 liegt, neigt die Zusammensetzung in einem lokalen Bereich zum Erstarren unter Bildung eines Gels, und wenn sie mehr als 50000 beträgt, erhöht sich die Viskosität im flüssigen Zustand, weshalb es nicht bevorzugt ist. Zwei oder mehr PEG-Arten können gemischt werden, um die massegemittelte Molekülmasse innerhalb des vorstehend erwähnten optimalen Bereichs einzustellen.
  • Bei der Ausführungsform der wäßrigen Arzneistoffzusammensetzung, die erfindungsgemäß die Eigenschaft einer reversiblen durch Wärme regulierbaren Gelierung aufweist, muß der Konzentrationsbereich von Methylcellulose, Citronensäure und PEG aus folgenden Gründen beschränkt werden.
  • Die Konzentration der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Methylcellulose liegt im Bereich von 0,2% (Gew./Vol.) bis 2,0% (Gew./Vol.). Wenn die Methylcellulose-Konzentration geringer als 0,2% (Gew./Vol.) ist, erstarrt die Zusammensetzung, wobei in einem lokalen Bereich ein Gel gebildet wird, und wenn die Konzentration mehr als 2,0% (Gew./Vol.) beträgt, zeigt das Sol eine übermäßig hohe Viskosität, was zu einer ungenauen Dosierung führt, und ist daher nicht bevorzugt.
  • Die Konzentration der Citronensäure liegt im Bereich von 1,2% (Gew./Vol.) bis 2,3% (Gew./Vol.). Wenn die Citronensäure-Konzentration geringer als 1,2% (Gew./Vol.) ist, erstarrt die Zusammensetzung, wobei in einem lokalen Bereich ein Gel gebildet wird, und wenn die Konzentration mehr als 2,3% (Gew./Vol.) beträgt, ist sie wegen des Reizes auf die Augen nicht bevorzugt.
  • Die Konzentration von PEG liegt im Bereich von 0,5% (Gew./Vol.) bis 13% (Gew./Vol.). Wenn die PEG-Konzentration geringer als 0,5% (Gew./Vol.) ist, erstarrt die Zusammensetzung, wobei in einem lokalen Bereich ein Gel gebildet wird, und sie verliert so ihren praktischen Wert, und wenn die Konzentration mehr als 13% (Gew./Vol.) beträgt, zeigt das Sol eine hohe Viskosität und ist nicht bevorzugt.
  • Darüberhinaus liegt die Geliertemperatur der Zusammensetzung vorzugsweise bei etwa 20ºC bis etwa 40%, da es erwünscht ist, daß die Zusammensetzung bei Raumtemperatur oder einer niedrigeren Temperatur flüssig ist und bei der Körpertemperatur eines Säugers ein Gel bildet.
  • Die erfindungsgemäße wäßrige Arzneistoffzusammensetzung kann zur Therapie und Diagnose von Krankheiten, beispielsweise der Augen, der Haut und von Körperhöhlen, verwendet werden. Beispiele für Medikamente und Diagnostika, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können und die auf die Augen eines Säugers aufgebracht werden können, sind wie folgt: Chemotherapeutika, wie Amphotericin B, Norfloxacin, Miconazolnitrat, Ofloxacin und Idoxuridin, Antibiotikapräparate, wie Chloramphenicol, Colistinnatriummethansulfonat, Natriumcarbenicillin und Gentamicinsulfat, antiallergische Mittel, wie 3'-(1H-Tetrazol-5-yl)oxanilsäure (MTCC), Ketotifenfumarat und Natriumcromoglycat, entzündungshemmende Mittel, wie Betamethasonnatriumphosphat, Dexamethason, Fluormetholon, Dikaliumglycyrrhizinat, Lysozymchlorid, Natriumdiclofenac, Pranoprofen, Indomethacin, Cortisonacetat, Azulen, Allantoin und ε-Aminocapronsäure, Miotikapräparate, wie Pilocarpinhydrochlorid und Carbachol, Vitaminpräparate, wie Flavinadenindinucleotid, Pyridoxalphosphat und Cyanocobalmin, Vasokonstriktoren, wie Naphazolinnitrat und Phenylephrinhydrochlorid, Antihistamine, wie Chlorpheniraminmaleat und Diphenhydraminhydrochlorid, Mydriatikapräparate, wie Tropicamid, Antiglaukom-Arzneistoffe, wie Timololmaleat und Carteololhydrochlorid, Antikatarakt-Arzneistoffe, wie Glutathion und Pirenoxin, Lokalanästhetika, wie Lidocainhydrochlorid und Oxybuprocainhydrochlorid, diagnostische Mittel für Augenkrankheiten, wie Natriumfluorescein, Immunsuppressiva, wie Ciclosporin und Azathioprin, antimetabolische Mittel, wie Fluoruracil und Tegafur, Dekongestionsmittel, wie Epinephrinhydrochlorid, Mittel gegen diabetische Retinopathie, wie [5-(3-Thienyl)tetrazol-1-yl]essigsäure (TAT), Aminosäuren, wie Chondroitinnatriumsulfat und Aminoethylsulfonsäure, Mittel für das autonome Nervensystem, wie Neostigminmethylsulfat und Gemische davon, und andere Arzneistoffe, die zur Therapie der Symptome und Krankheitsherde der Augen verwendet werden können.
  • Beispiele für Medikamente, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können und die auf die Haut eines Säugers verabfolgt werden können, sind wie folgt: Mittel gegen Hautinfektionen, wie Bifonazol, Siccanin, Bisdequalinacetat, Clotrimazol und Salicylsäure, Dermatika gegen Eiter, wie Natriumsulfamethoxazol, Erythromycin und Gentamicinsulfat, Analgetika und entzündungshemmende Mittel, wie Indomethacin, Ketoprofen, Betamethasonvalerat und Fluocinolonacetonid, Mittel gegen Juckreiz, wie Diphenhydramin, Lokalanästhetika, wie Procainhydrochlorid und Lidocainhydrochlorid, antimikrobielle Mittel zur dermatologischen Verwendung, wie Iod, Povidoniod, Benzalkoniumchlorid und Chlorhexidingluconat.
  • Beispiele für Medikamente, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können und die in Körperhöhlen eines Säugers, d. h. Rektum, Harnröhre, Nasenhöhle, Vagina, Gehörgang, Mundhöhle und Wangentasche, verabreicht werden können, sind wie folgt: Antihistamine, wie Diphenhydraminhydrochlorid und Chlorpheniraminmaleat, Mittel zur Behandlung der Genitalien, wie Clotrimazol, Naphazolinnitrat, Ketotifenfumarat und Miconazolnitrat, Mittel zur Verwendung im Ohren- und Nasenbereich, wie Tetryzolinhydrochlorid, Bronchodilatatoren, wie Aminophyllin, antimetabolische Mittel, wie Fluoruracil, Hypnotika und Sedativa, wie Diazepam, Antipyretika, Analgetika, und entzündungshemmende Mittel, wie Aspirin, Indomethacin, Sulindac, Phenylbutazon und Ibuprofen, Nebennierenhormon- Präparate, wie Dexamethason, Triamcinolon und Hydrocortison, Lokalanästhetika, wie Lidocainhydrochlorid, Dermatika gegen Eiter, wie Sulfisoxazol, Kanamycin, Tobramycin und Erythromycin, synthetische antibakterielle Mittel, wie Norfloxacin und Nalidixinsäure.
  • Im allgemeinen enthält die Zusammensetzung vorzugsweise etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% des wirksamen Arzneistoffs, obwohl das je nach dem Typ des Arzneistoffs schwanken kann.
  • Beispiele für in der vorliegenden Erfindung verwendete Mittel zur Einstellung des pH-Wertes umfassen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Borsäure, Phosphorsäure und Essigsäure, und Basen, wie Natriumhydroxid, Monoethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin.
  • Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße wäßrige Arzneistoffzusammensetzung pharmazeutisch verträgliche Puffersubstanzen, Salze, Konservierungsmittel und Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten. Beispiele für Konservierungsmittel können Invertseifen, wie Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Chlorhexyzingluconat, Parabene, wie Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben und Butylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Phenylethylalkohol und Benzylalkohol, organische Säuren und Salze davon, wie Dehydronatriumacetat, Sorbinsäure und Natriumsorbat, umfassen. Der Zusammensetzung können außerdem in geeigneter Weise oberflächenaktive Mittel oder chelatbildende Mittel zugegeben werden. Im allgemeinen können diese Bestandteile in einem Bereich von etwa 0,001 Gew.-% bis 2 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,002 Gew.-% bis 1 Gew.-% verwendet werden: Beispiele für Puffersubstanzen umfassen Alkalimetallsalze von Säuren, wie Phosphorsäure, Borsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure und Kohlensäure, Aminosäuren, wie Glutaminsäure, ε-Aminocapronsäure, Asparaginsäure, Glycin, Arginin und Lysin, und Taurin, sowie Tris(hydroxymethyl)-aminomethan. Diese Puffersubstanzen können der Zusammensetzung in einer Menge zugegeben werden, die ausreicht, den pH-Wert in einem Bereich von 3 bis 10 aufrechtzuerhalten.
  • Beispiele für solubilisierende Mittel umfassen POLYSORBAT 80, Polyoxyethylen, hydriertes Rizinusöl und Cyclodextrin, wobei diese in einem Bereich von 0 Gew.-% bis 15 Gew.-% verwendet werden können.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen wäßrigen Arzneistoffzusammensetzung unterliegt keiner besonderen Beschränkung und kann beispielsweise das Lösen von Citrat und PEG in sterilisiertem Wasser, das Einstellen des pH-Wertes dieser Lösung mit einem Mittel zur Einstellung des pH- Wertes, die Zugabe von Arzneistoffen und erforderlichen Konservierungsmitteln, die Zugabe einer Lösung, in der Methylcellulose in sterilisiertem Wasser gelöst ist, das erneute Einstellen des pH-Wertes, das Auffüllen des Volumens des Gemisches mit sterilisiertem Wasser und das Rühren der Zusammensetzung unter Kühlung umfassen. Gegebenenfalls können nach diesem Verfahren verschiedene Zusatzmittel, beispielsweise Puffersubstanzen, Salze und Konservierungsmittel, zugegeben werden. Außerdem können Arzneistoffe, wenn sie wenig löslich oder unlöslich sind, vor Verwendung suspendiert oder mittels solubilisierender Mittel solubilisiert werden.
    • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Fig. 1 zeigt die Beziehung der METOLOSE-Konzentration und des pH-Wertes in der wäßrigen Zusammensetzung zur Geliertemperatur. Die Ordinatenachse stellt die Konzentration von METOLOSE SM 400 (% (Gew./Vol.)) dar und die Abszissenachse den pH-Wert.
  • Fig. 2 stellt die Timolol-Konzentration im Plasma von Albino-Kaninchen im Laufe der Zeit nach einer topischen Instillation der wäßrigen Zusammensetzung dar. Die Ordinatenachse stellt die Timolol-Konzentration (ng/ml) dar und die Abszissenachse stellt die Zeit (Stunden) dar.
    • Beste Art der Durchführung der Erfindung
  • Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung verschiedener Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
    • Beispiele Beispiel 1
  • 2,3 g Citronensäure, 6,0 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 (die massegemittelte Molekülmasse beträgt 3000, erhältlich von Wako Junyaku Industry Inc.) und 0,5 g Chlorbutanol werden in 50 ml sterilisiertem Wasser gelöst. Dazu werden 0,1 g in 10 ml 3 N Natriumhydroxid gelöstes Idoxuridin und 0,5 g in 25 ml sterilisiertem Wasser gelöste METOLOSE SM 400 (erhältlich von Shinetsu Chemical Industry Inc.) zugegeben. Danach wird der pH-Wert mit 3 N Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt, das Volumen des Gemisches wird mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile werden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei Augentropfen erhalten werden.
    • Beispiel 2
  • 2,3 g Citronensäure und 6,0 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 werden in 50 ml sterilisiertem Wasser gelöst und der pH-Wert wird mit 3 N Natriumhydroxid auf 5,0 eingestellt. Dazu werden 0,3 g Norfloxacin, 0,005 g Benzalkoniumchlorid und außerdem 0,5 g in 25 ml sterilisiertem Wasser gelöste METOLOSE SM 400 zugegeben. Danach wird der pH-Wert mit 3 N Natriumhydroxid auf 5,5 eingestellt, das Volumen des Gemisches wird mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile werden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei Augentropfen erhalten werden.
    • Beispiele 3-6
  • Mit Hilfe eines Verfahrens, das dem von Beispiel 2 ähnlich ist, werden Augentropfen hergestellt, deren Zusammensetzungen in Tabelle 1 gezeigt sind.
    • Beispiel 7
  • 0,026 g Methylparaben und 0,014 g Propylparaben werden 50 ml sterilisiertem Wasser zugegeben, das auf etwa 60ºC vorgewärmt worden ist, und werden gründlich gerührt, damit sie sich lösen. Nach Kühlen dieser Lösung auf Raumtemperatur werden 2,3 g Citronensäure, 6,0 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 und 0,25 g Chlorbutanol zugegeben und gelöst, danach wird der pH-Wert mit Monoethanolamin auf 5,0 eingestellt. Diesem Gemisch werden 0,1 g MTCC und außerdem 0,5 g in 25 ml sterilisiertem Wasser gelöste METOLOSE SM 400 zugegeben. Danach wird der pH-Wert mit Monoethanolamin auf 5,5 eingestellt, das Volumen des Gemisches wird mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile werden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei Augentropfen erhalten werden.
    • Beispiel 8
  • Mit Hilfe eines Verfahrens, das dem von Beispiel 7 ähnlich ist, werden Augentropfen hergestellt, deren Zusammensetzungen in Tabelle 1 gezeigt sind.
    • Beispiel 9
  • 0,1 g Pranoprofen, 2,3 g Citronensäure und 6,0 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 werden 50 ml sterilisiertem Wasser zugegeben und gründlich gerührt, danach wird der pH-Wert mit Monoethanolamin auf 6,5 eingestellt. Dazu werden 0,005 g Benzalkoniumchlorid und außerdem 0,5 g in 25 ml sterilisiertem Wasser gelöste METOLOSE SM 400 zugegeben. Danach wird der pH-Wert mit Monoethanolamin auf 7,4 eingestellt, das Volumen des Gemisches wird mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile werden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei Augentropfen erhalten werden.
    • Beispiel 10
  • 0,026 g Methylparaben und 0,014 g Propylparaben werden 50 ml sterilisiertem Wasser, das auf etwa 60ºC vorgewärmt worden ist, zugegeben und gründlich gerührt, damit sie sich lösen. Nach Kühlen dieser Lösung auf Raumtemperatur werden der Lösung 0,05 g Naphazolinnitrat, 3,5 g Natriumcitrat-Dihydrat und 6,0 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 zugegeben und gelöst. Diesem Gemisch werden 0,5 g in 25 ml sterilisiertem Wasser gelöste METOLOSE SM 400 zugegeben und es wird gründlich gerührt. Danach wird der pH-Wert mit 1 N Salzsäure auf 5,8 eingestellt, das Volumen des Gemisches wird mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile werden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei Augentropfen erhalten werden.
    • Beispiele 11-13
  • Mit Hilfe eines Verfahrens, das dem von Beispiel 10 ähnlich ist, werden Augentropfen hergestellt, deren Zusammensetzungen in Tabelle 1 gezeigt sind.
    • Beispiel 14
  • 50 ml sterilisiertem Wasser werden 0,34 g Timololmaleat, 3,5 g Natriumcitrat-Dihydrat, 6,0 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 und 0,005 g Benzalkoniumchlorid zugegeben und gelöst. Dazu werden 0,5 g in 25 ml sterilisiertem Wasser gelöste METOLOSE 514 400 zugegeben und es wird gründlich gerührt. Danach wird der pH-Wert mit 1 N Salzsäure oder 1 N Natriumhydroxid auf 6,8 eingestellt, das Volumen des Gemisches wird mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile werden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei Augentropfen erhalten werden.
    • Beispiele 15-19
  • Mit Hilfe eines Verfahrens, das dem von Beispiel 14 ähnlich ist, werden Augentropfen hergestellt, deren Zusammensetzungen in Tabelle 1 gezeigt sind.
    • Beispiele 20-22
  • Mit Hilfe eines Verfahrens, das dem von Beispiel 14 ähnlich ist, werden Mittel zur dermalen Verwendung hergestellt, deren Zusammensetzungen in Tabelle 1 gezeigt sind.
    • Beispiel 23
  • Mit Hilfe eines Verfahrens, das dem von Beispiel 10 ähnlich ist, werden Mittel zur dermalen Verwendung hergestellt, deren Zusammensetzungen in Tabelle 1 gezeigt sind.
    • Beispiele 24-31
  • Mit Hilfe eines Verfahrens, das dem von Beispiel 14 ähnlich ist, werden Mittel zur Verwendung in Körperhöhlen hergestellt, deren Zusammensetzungen in Tabelle 1 gezeigt sind. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
    • Testbeispiel 1 (Konzentration von METOLOSE, pH-Wert und Geliertemperatur)
  • 3,5 g Natriumcitrat-Dihydrat und 6,0 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 wurden in 50 ml sterilisiertem Wasser gelöst, danach wurden der Lösung 0,3 g bis 2,0 g in 25 ml sterilisiertem Wasser gelöste METOLOSE SM 400 zugegeben und der pH- Wert wurde mit 3 N HCl oder 3 N NaOH auf 3,0 bis 10,0 eingestellt, das Volumen des Gemisches wurde mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile wurden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei eine wäßrige Zusammensetzung hergestellt wurde. Für jede wäßrige Zusammensetzung wurde die Geliertemperatur bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.
    • Testbeispiel 2 (Test der Empfindung bei Anwendung auf den Menschen)
  • 1,9 g bis 2,9 g Citronensäure und 4,2 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 wurden in 50 ml sterilisiertem Wasser gelöst, danach wurde der pH-Wert mit 3 N NaOH auf 6,8 eingestellt, das Volumen des Gemisches wurde mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile wurden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei die wäßrigen Zusammensetzungen 1-4 hergestellt wurden. Ferner wurden 1,9 g bis 2,9 g Citronensäure und 4,2 g POLYETHYLENGLYKOL 4000 in 50 ml sterilisiertem Wasser gelöst und der pH- Wert wurde mit Diethanolamin auf 6,0 eingestellt. Dazu wurden 0,7 g in 25 ml sterilisiertem Wasser gelöste METOLOSE SM 400 zugegeben und danach wurde der pH-Wert mit Diethanolamin auf 6,8 eingestellt, das Volumen des Gemisches wurde mit sterilisiertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und die Bestandteile wurden durch gründliches Rühren unter Kühlung auf Eis gelöst, wobei die wäßrigen Zusammensetzungen 5-8 hergestellt wurden.
  • Hinsichtlich des Reizes auf die Augen wurde ein sensorischer Test bei einer Gruppe von zwanzig Personen durchgeführt. Die Beurteilungs-Standards waren wie folgt: "-" bedeutet "kein Reiz", "+" bedeutet "geringfügiges Brennen" und "++" bedeutet "Brennen". Die Ergebnisse dieses Tests sind in den Tabellen 2 und 3 gezeigt. Tabelle 2
  • 1) Als Mittel zur Einstellung des pH-Wertes wurde Natriumhydroxid verwendet. Tabelle 3
  • 1) Als Mittel zur Einstellung des pH-Wertes wurde Diethanolamin verwendet.
  • Wie durch die Ergebnisse der Tabellen 2 und 3 klar gezeigt, erzeugte eine Citronensäure-Konzentration von mehr als 2,596 (Gew./Vol.) einen Reiz auf die Augen, ungeachtet der Citrat-Art. Im Gegensatz dazu erzeugten die erfindungsgemäßen wäßrigen Zusammensetzungen keinen Reiz auf die Augen.
    • Testbeispiel 3 (Test zur Untersuchung des Timolol-Transports in das Augenkammerwasser von Albino-Kaninchen)
  • Bei dem Verfahren von Beispiel 14 wurden Methylcellulose, Natriumcitrat und PEG durch 0,9 g Natriumchlorid ersetzt, wobei die Zusammensetzung 9 hergestellt wurde. Außerdem wurde in dem Verfahren von Beispiel 14 PEG weggelassen, wobei die Zusammensetzung 10 hergestellt wurde. Der Transport von Timolol, das in der Zusammensetzung von Beispiel 14 und in den Zusammensetzungen 9 und 10 enthalten war, in das Augenkammerwasser wurde in den Augen männlicher Albino-Kaninchen (Körpergewicht 2,5 kg - 3,5 kg) bestimmt, wobei eine Gruppe aus 6 Augen bestand. 50 ul der Augentropfen wurden in die Augen der Albino-Kaninchen eingeträufelt und die Konzentration von Timolol im Augenkammerwasser wurde 10 min. 30 min. 1 h, 2 h und 4 h nach Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
  • Wie durch die Ergebnisse von Tabelle 4 klar gezeigt, wurde durch die erfindungsgemäße wäßrige Zusammmensetzung eine hohe Konzentration über eine längere Zeitspanne aufrechterhalten als durch die Augentropfen, die in einem lokalen Bereich kein Gel bilden.
    • Testbeispiel 4 (Test zur Untersuchung des Transports von Timolol in das Blut von Albino-Kaninchen)
  • Der Transport von Timolol, das in der Zusammensetzung von Beispiel 9 und in der Zusammensetzung 9 enthalten war, wurde bei Albino-Kaninchen (Körpergewicht: 2,5 kg - 3,5 kg) bestimmt, wobei eine Gruppe aus 5 bis 6 Kaninchen bestand. 50 ul Augentropfen wurden in die Augen von Albino- Kaninchen eingeträufelt und die Timolol-Konzentration im Blut wurde 10 min. 30 min. 1 h, 2 h, 4 h und 6 h nach Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Fig. 2 gezeigt.
  • Wie durch die Ergebnisse von Fig. 2 klar gezeigt, unterdrückt die erfindungsgemäße wäßrige Zusammensetzung den Transport von Timolol in das Blut und kann im Vergleich zu den Augentropfen, die in einem lokalen Bereich kein Gel bilden, die systemischen Nebenwirkungen verringern.

Claims (15)

1. Wäßrige Arzneistoffzusammensetzung, die die Eigenschaft einer reversiblen durch Wärme regulierbaren Gelierung aufweist, umfassend die wirksame Menge von Arzneistoffen, die in der pharmazeutischen Therapie oder Diagnose verwendet werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung 0,2 bis 2% (Gew./Vol.) Methylcellulose mit einem Gehalt an Methoxygruppen im Bereich von 26 bis 33%, 1,2 bis 2,3% (Gew./Vol.) Citronensäure, 0,5 bis 13% (Gew./Vol.) Polyethylenglycol und ein pharmazeutisch verträgliches pHregulierendes Mittel in einer Menge aufweist, die ausreichend ist, den pH-Wert der Zusammensetzung in einem Bereich von 3 bis 10 einzustellen.
2. Wäßrige Arzneistoffzusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei Augenkrankheiten, wobei der pharmazeutisch wirksame Arzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chemotherapeutika, Antibiotikapräparaten, antiallergischen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Miotikapräparaten, Vitaminpräparaten, Vasokonstriktoren, Antihistaminen, Mydriatikapräparaten, Antiglaukom-Arzneistoffen, Antikatarakt-Arzneistoffen, Lokalanesthetika, diagnostischen Mitteln für Augenkrankheiten, immunsuppressiven Mitteln, antimetabolischen Mitteln, Dekongestionsmitteln, Mitteln für das autonome Nervensystem, Mitteln gegen diabetische Retinopathie, Aminosäuren und Gemischen davon.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Arzneistoff aus der Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist, bestehend aus Amphotericin B, Norfloxacin, Miconazolnitrat, Ofloxacin, Idoxuridin, Chloramphenicol, Colistinnatriummethansulfonat, Natriumcarbenicillin, Gentamicinsulfat, Ketotifenfumarat, Natriumcromoglycat, 3'-(1 H-Tetrazol-5-yl)-oxanilsäure, Betamethasonnatriumphosphat, Dexamethason, Fluormetholon, Dikaliumglycyrrhizinat, Lysozymchlorid, Natriumdiclofenac, Pranoprofen, Indomothacin, Cortisenacetat, Azulen, Allantoin, ε-Aminocapronsäure, Pilocarpinhydrochlorid, Carbachol, Flavinadenindinucleotid, Pyridoxalphosphat, Cyanocobalamin, Naphazolinnitrat, Phenylephrinhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Diphenhydraminhydrochlorid, Tropicamid, Timololmaleat, Carteololhydrochlorid, Glutathion, Pirenoxin, Oxybuprocainhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid, Natriumfluorescein, Ciclosporin, Azathioprin, Fluoruracil, Tegafur, Epinephrinhydrochlorid, Neostigminmethylsulfat, [5-(3-Thienyl)tetrazol-1-yl]-essigsäure und Chondroitinnatriumsulfat.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Chemotherapeutikum Idoxuridin oder Norfloxacin, das antibiotische Präparat Gentamicinsulfat, das antiallergische Mittei 3'-(1 H-Tetrazol-5-yl)-oxanilsäure oder Natriumcromoglycat, das entzündungshemmende Mittel Betamethasonnatriumphosphat oder Pranoprofen, das Vitaminpräparat Flavinadenindinucleotid, das Lokalanesthetikum Lidocainhydrochlorid, der Vasokonstriktor Naphazolinnitrat, das Miotikumpräparat Pilocarpinhydrochlorid, der Antiglaukom-Arzneistoff Timololmaleat, der Antikatarakt-Arzneistoff Pirenoxin, das immunsuppressive Mittel Ciclosporin, das antimetabolische Mittel Fluoruracil, das diagnostische Mittel für Augenkrankheiten Natriumfluorescein, das Mydriatikumpräparat Tropicamid und das Mittel gegen diabetische Retinopathie [5-(3-Thienyl)- tetrazol-1-yl]-essigsäure ist.
5. Wäßrige Arzneistoffzusammensetzung nach Anspruch 1 zur lokalen oder dermatoiogischen Verwendung, wobei der pharmazeutisch wirksame Arzneistoff aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Substanzen gegen Hautinfektionen, dermal zu verabreichenden Mitteln gegen Eiter, Schmerzmitteln und entzündungshemmenden Mitteln, Substanzen gegen Juckreiz, Lokalanesthetika und antimikrobiellen Substanzen zur dermatologischen Verwendung.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der Arzneistoff ausgewählt ist aus den Verbindungen Clotrimazol, Salicylsäure, Bifonazol, Siccanin, Bisdequalinacetat, Natriumsulfamethoxazol, Erythromycin, Gentamicinsulfat, Indomethacin, Ketoprofen, Diphenhydramin, Procainhydrochlorid Lidocainhydrochlorid, Iod, Povidoniod, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidingluconat, Bethamethasonvalerat und Fluocinolonacetonid.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Substanz gegen Hautinfektionen Clotrimazol, das dermal zu verabreichende Mittel gegen Eiter Gentamicinsulfat, das Schmerzmittel und entzündungshemmende Mittel Indomethacin, das Mittel gegen Juckreiz Diphenhydramin, das Lokalanesthetikum Lidocainhydrochlorid und das antimikrobielle Mittel zur dermatologischen Verwendung Povidoniod ist.
8. Wäßrige Arzneistoffzusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verabreichung in Körperhöhlen, wobei der pharmazeutisch wirksame Arzneistoff aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Antihistaminen, Mitteln zur Behandlung der Genitalien, Mitteln zur Verwendung im Ohren- und Nasenbereich, Bronchodilatatoren, antimetabolischen Mitteln, hypnotisierend und sedativ wirkenden Mitteln, fiebersenkenden Mitteln, Schmerzmitteln und entzündungshemmenden Mitteln, Nebennierenhormonpräparaten, Lokalanesthetika, dermal zu verabreichenden Mitteln gegen Eiter und synthetischen antibakteriellen Substanzen.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel aus der Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist, bestehend aus Diphenhydraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Clotrimazol, Miconazolnitrat, Tetryzolinhydrochlorid, Naphazolinnitrat, Ketotifenfumarat, Aminophyllin, Fluoruracil, Diazepam, Aspirin, Indomethacin, Sulindac, Phenylbutazon, Ibuprofen, Dexamethason, Triamcinolon, Hydrocortison, Lidocainhydrochlorid, Sulfisoxazol, Kanamycin, Tobramycin, Erythromycin, Norfloxacin und Nalidixinsäure.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Antihistamin Diphenhydraminhydrochlorid, das Mittel zur Behandlung der Genitalien Miconazolnitrat, das Mittel zur Verwendung im Ohren- und Nasenbereich Tetryzolinhydrochlorid, der Bronchodilatator Aminophyllin, das antimetabolische Mittel Fluoruracil, das hypnotisierend und sedativ wirkende Mittel Diazepam, das fiebersenkende Mittel, das Schmerzmittel und das entzündungshemmende Mittel Indomethacin, das Nebennierenhormonpräparat Bexamethason, das Lokalanesthetikum Lidocainhydrochlorid, das dermal zu veräbreichende Mittel gegen Eiter Erythromycin und das synthetische antibakterielle Mittel Norfloxacin ist.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei eine 2,0%ige wäßrige Lösung der Methylcellulose eine Viskosität von 13 bis 12.000 Millipascal · Sekunde bei 20 ºC hat.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polyethylenglycol ein Massenmittel des Molekulargewichts von 300 bis 50.000 aufweist.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine Geliertemperatur von etwa 20ºC bis etwa 40ºC aufweist und die Zusammensetzung bei darunterliegenden Temperaturen flüssig ist.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung mindestens eine Art eines pharmazeutisch verträglichen Puffers, Salzes, Konservierungsmittels oder Lösungsmittels umfaßt.
15. Wäßrige Arzneistoffzusammensetzung, die die Eigenschaft einer reversiblen durch Wärme regulierbaren Gelierung aufweist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den folgenden Zusammensetzungen:
(a) Zusammensetzung, umfassend 1,0% (Gew./Vol.) Natriumfluorescein, 2,1 % (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 15, 3,5% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat und 1,0% (Gew./Vol.) PEG 20.000, die auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt ist;
(b) Zusammensetzung, umfassend 1,0% (Gew./Vol.) Clotrimazol, 2,1% (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat, 5,0% (Gew./Vol.) PEG 4000 und 0,01% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid, die auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt ist;
(c) Zusammensetzung, umfassend 1,0% (Gew./Vol.) Diphenhydraminhydrochlorid, 2,1% (Gew./Vol.) MetoloseiM SM 1500, 1,8 % (Gew./Vol.) Natriumcitratdihvdrat. 5,0% (Gew./Vol.) PEG 4000 und 0,01 % (Gew./Vol) Benzalkoniumchlorid, die auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt ist; ·
(d) Zusammensetzung, umfassend 5,0% (Gew./Vol.) Povidoniod, 2, 1% (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat und 5,0% (Gew./Vol.) PEG 4000, die auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt ist;
(e) Zusammensetzung, umfassend 1,0% (Gew./Vol.) lndomethacin, 2,1% (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat, 5,0% (Gew./Vol.) PEG 4000 und 0,1% (Gew./Vol.) Methylparaben, die auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt ist;
(f) Zusammensetzung, umfassend 1,0% (Gew./Vol.) Miconazolnitrat, 2, 1% (Gew./Vol.) Metolose7 SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat und 5,0% (Gew./Vol.) PEG 4000, die auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt ist;
(g) Zusammensetzung, umfassend 0,1% (Gew./Vol.) Tetryzolinhydrochlorid, 2, 1% (Gew./Vol.) MetoloseiM SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat, 5,0% (Gew./Vol.) PEG 4000 und 0.005% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid, die auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt ist;
(h) Zusammensetzung, umfassend 0,1% (Gew./Vol.) Tetryzolinhydrochlorid, 2, 1% (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat, 13,0% (Gew./Vol.) PEG 4000 und 0,005% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid, die auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt ist;
(i) Zusammensetzung, umfassend 2,5% (Gew./Vol.) Aminophyllin, 2,1% (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat, 5,0% (Gew./Vol.) PEG 4000 und 0,005% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid, die auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt ist;
(j) Zusammensetzung, umfassend 0,5% (Gew./Vol.) Diazepam, 2,1% (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat, 5,0% (GewiVol.) PEG 4000 und 0,005% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid, die auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt ist;
(k) Zusammensetzung, umfassend 0,1% (Gew./Vol.) Dexamethason, 2,1% (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 1500, 1.8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat 5,0 % (Gew./Vol.) PEG 4000 und 0,005 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid, die auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt ist; und
(l) Zusammensetzung, umfassend 0,1% (Gew./Vol.) Erythromycin, 2,1% (Gew./Vol.) MetoloseTM SM 1500, 1,8% (Gew./Vol.) Natriumcitratdihydrat, 5,0% (Gew./Vol.) PEG 4000 und 0,005% (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid, die auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt ist.
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