DE68911444T2

DE68911444T2 - Selbstklebende Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Wirkstoffs.

Info

Publication number: DE68911444T2
Application number: DE89402421T
Authority: DE
Inventors: Bruno Bevan; Alain Guillemet; Philippe Reginault; Eric Teillaud
Original assignee: Laboratoires dHygiene et de Dietetique SA
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 1988-09-07
Filing date: 1989-09-06
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: HU205722B; EP0359625A1; DD287652A5; PT91637B; EP0359625B1; FR2635979B1; ATE98486T1; PT91637A; RU1799272C; FR2635979A1; DE68911444D1; HUT50637A; JPH02115119A; ES2062068T3; JP2644343B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Matrix zur Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg. Unter Matrix wird hier eine chemische Zusammensetzung von Bestandteilen verstanden, die eine perkutane Verabreichung eines Wirkstoffes im Hinblick auf einen lokalen, tiefliegenden lokalen oder systemischen Effekt erlaubt, und als Vorrichtung wird eine Anordnung verstanden, die aus der Matrix und ihrem Träger besteht.
Es wurden bereits zahlreiche Systeme zur Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg vorgeschlagen. Man kennt insbesondere Systeme, die dazu bestimmt sind, Trinitroglycerin zur Behandlung von Angina Pectoris auf perkutanem Weg zu verabreichen. Diese Systeme, die aus einem Träger bestehen, auf dem ein Reservoir oder eine Matrix abgelagert ist, das/die den Wirkstoff enthält, besitzen den Nachteil, daß ihre Adhäsionsfähigkeit auf der Haut mit der Zeit rasch abnimmt. In Falle eines Reservoirs wird der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst, das als Transportmittel des Wirkstoffes durch eine mikroporöse Membran zur Haut dient. Im Falle einer Matrix wird der in einem Polymerharz enthaltene Wirkstoff ebenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, das als Transportmittel dient. Das Reservoir oder die Matrix werden durch einen klassischen Kleber vom Acryltyp auf der Haut festgehalten, und das Lösungsmittel löst teilweise bestimmte Komponenten des Klebers, der so rasch seine Wirksamkeit verliert.
Um diesen Nachteil zu vermeiden wurde in EP-A-0159168 bereits eine Lösung als Matrix vorgeschlagen, die den Wirkstoff enthält, und die auf der Haut selbstklebende Eigenschaften besitzt. Diese einen Wirkstoff enthaltende Matrix besteht aus einem in Wasser löslichen Protein, einem mehrwertigen Alkohol, einem Klebemittel und einer ölartigen Substanz. Insbesondere kann das in Wasser lösliche Protein ein natürliches oder synthetisches, tierisches oder pflanzliches Protein sein, wie z.B. Gelatine, Collagen, Casein oder Leim, mit Anteilen von 5 bis 50 %; der mehrwertige Alkohol kann ein Glycol sein, z.B. Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol oder Polyethylenglycol, oder ein Triol oder Polyol, mit Anteilen von 5 bis 50 %; das Klebemittel kann Cellulose oder ein Derivat davon sein, wie z.B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Methylpropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose, ein Polysaccharid, ein Polyvinylalkohol oder ein Polyvinylpyrrolidon, mit Anteilen von 0,1 bis 15 %; und die ölartige Substanz kann sein ein Fettsäureester, ein Paraffin, Lanolin, ein höherer aliphatischer Alkohol, wie z.B. Octyldodecyl-, Palmitin-, Stearin- und Myristinalkohol, oder ein Silikonöl, mit Anteilen von 0,1 bis 25 %.
Ein Beispiel für die Matrix, die Glycerinmonolaurat als Permeationspromotor enthält, wird in der US-A-4746515 beschrieben.
In dieser Patentschrift stellt das Glycerinmonolaurat 25 % der Matrix dar, die 36 % EVA 40 (d.h. mit 40 % Vinylacetateinheiten) enthält.
Es ist bekannt, daß man in der Vergangenheit in Vorrichtungen zur perkutanen Absorption eines Medikamentes bereits Matrices vorgeschlagen hat, die ein EVA und einen Absorptionspromotor vom Fettsäureestertyp enthalten. Außerdem kennt man aus der EP-A-0272987 eine Zusammensetzung auf der Basis von EVA und Proplyenglycolmonolaurat, und aus der US-A-4568343 eine Zusammensetzung auf der Basis von EVA und Polyethylenglycolmonolaurat. Gemäß der EP-A-0272987 (siehe Seite 4, Zeilen 4 bis 7) und der US-A-4568343 (siehe Beispiel III, Spalte 5) wird zum Erhalt gewünschter mechanischer Eigenschaften eine Vorrichtung empfohlen, die mehrere Matrix- Schichten enthält.
Mit der vorliegenden Erfindung wird eine neue technische Lösung bereitgestellt, die eine selbstklebende Matrix betrifft, die sich vom durch die EP-A-0159158 gebildeten Stand der Technik durch die Natur des Hauptbestandteils, durch die Anteile der anderen Bestandteile, sowie durch die Leichtigkeit der industriellen Fertigung underscheidet, und sich von dem durch die US-A-4746515 gebildeten Stand der Technik dadurch unterscheidet, daß die Bestandteile der flüssigen Phase der erfindungsgemäßen Matrix in einer Menge vorhanden sind, daß sie nicht als Permeationspromotoren verwendet werden, sondern als Lösungsmittel des Wirkstoffes, und sich von dem durch die EP-A-0272987 und US-A-4568343 gebildeten Stand der Technik durch die nachstehenden Bestandteile (b) und (c) unterscheidet, und durch die Tatsache, daß die erfindungsgemäße Matrix im Gegensatz zu dem in der EP-A- 0272987 und US-A-4568343 empfohlenen Aufbau aus mehreren Schichten aus einer einzigen Schicht besteht.
Die erfindungsgemäße selbstklebende Matrix zur Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg ist dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:
(a) 30 bis 50 Gewichtsteile eines Copolymers von Ethylen und Vinylacetat,
(b) 20 bis 45 Gewichtsteile eines höheren aliphatischen Alkohols ausgewählt unter den C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0;-Monofettalkoholen,
(c) 5 bis 20 Gewichtsteile eines Cellulosederivates,
(d) 1 bis 20 Gewichtsteile eines Esters einer Fettsäure und eines mehrwertigen Alkohols, und
(e) 0,1 bis 20 Gewichtsteile des auf perkutanem Weg verabreichbaren Wirkstoffes.
Vorteilhafterweise verwendet man ein Copolymer von Ethylen und Vinylacetat (EVA), das einen Gehalt an Vinylacetateinheiten zwischen 35 und 55 Gew.-%, insbesondere von 45 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Ethylen/Vinylacetat-Copolymers, aufweist.
Als höheren aliphatischen Alkohol versteht man hier die gesättigten oder ungesättigten Monoalkohole mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. 2-Octyl-1-dodecanol, Palmitinalkohol, Stearinalkohol oder Myristinalkohol.
Unter einem Cellulosederivat versteht man hier die Alkylcellulosen, wie z.B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose oder Methylpropylcellulose und die Hydroxyalkylcellulosen, wie z.B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.
Unter einem Ester einer Fettsäure und eines mehrwertigen Alkohols versteht man hier die zwischen einem mehrwertigen Alkohol, insbesondere Glycerin und den Glycolen, und insbesondere den Alkylenglycolen, wie z.B. Ethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, Butylenglycol, Triethylenglycol und Diethylenglycol oder dem Polyethylenglycol und Polypropylenglycol, und einer Säure mit einer Gesamtzahl von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Pelargonsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Caprinsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure oder Ölsäure erhaltenen Ester.
Unter einem Wirkstoff versteht man hier jedes feste oder flüssige Produkt, das perkutan wirken kann und mindestens teilweise in der aus den Bestandteilen (b) und (d) aufgebauten Phase löslich ist. Als Wirkstoffe werden bevorzugt anti- inflammatorische nichtsteroide Wirkstoffe, wie z.B. Ibuprofen, Ketoprofen, Nifluminsäure oder Mefenaminsäure, die Calciumantagonisten vom Typ Dihydropyridin, wie z.B. Nifedipin oder Nicardipin, die β-Blocker, wie z.B. Timolol oder Propranolol und die β-Stimulantien, wie z.B. Procaterol oder Salbutamol.
Praktisch bevorzugt man einen Gehalt des Wirkstoffes, bei dem der Wirkstoff in der durch die Bestandteile (b) und (d) gebildeten Phase gesättigt vorliegt, und man bevorzugt Formulierungen, in denen das Verhältnis der Lösungsmittelphase [gebildet aus den Bestandteilen (b) und (d)] zur Polymerphase [gebildet aus den Bestandteilen (a) und (c)] in der Nähe von 1 liegt.
Der die Matrix aufnehmende Träger kann ein geschmeidiger Träger sein, der für die Bestandteile der Matrix undurchlässig ist und mit einer Dicke zwischen 50 und 1000 um. Man bevorzugt einen polymeren Träger, wie z.B. (i) Polyethylen, Polypropylen, Polyester, (ii) Schäume, insbesondere mikrocelluläre Schäume, Polyethylene, die insbesondere auf dem Gebiet der Verbandstoffe bekannt sind, und (iii) die Copolymere von mindestens 2 Monomeren ausgewählt aus Ethylen, Propylen, den C&sub1;-C&sub3;-Alkylacrylaten und -Methacrylaten.
In einer praktischen Ausführungsform kann die Matrix mit einer Schutzhaut überzogen sein, die vor der Verwendung der Vorrichtung abziehbar ist, die selbst mit einem wasserdichten Schutz umhüllt sein kann, wie z.B. aus Polyethylen-Aluminium.
Die erfindungsgemäße selbstklebende Vorrichtung zur Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg, die beim Kontakt mit der Haut sofort etwas klebend (oder klebrig, auf Englisch "tacky") ist, besitzt eine fortschreitende Klebekraft, die sich einige Minuten nach Aufbringen auf die Haut eines Patientens verstärkt. Die Vorrichtung oder die Matrix kann leicht ohne Beeinrichtigung der Haut entfernt werden, und dann mit gleicher Klebekraft wieder aufgebracht werden. Dies ist insbesondere für eine solche Vorrichtung von Vorteil, die vorher mehrere Tage von einem Patienten getragen wurde, und der diese Vorrichtung augenblicklich abnehmen kann, z.B. während eines Bades.
Der erfindungsgemäße Vorrichtung besitzt außerdem den Vorteil einer verringerten Oberfläche und minimaler Dicke. Aufgrund ihrer geeigneten Klebekraft ist es nicht notwendig, den Wirkstoffteil der Vorrichtung mit einer Klebemasse einzusäumen. Die gesamte Oberfläche der Vorrichtung ist gleichzeitig aktiv und klebend. Matrixdicken von einigen 100 um (150 bis 250 um, entsprechend einem Flächegewicht von 100 bis 300 g/cm²) genügen, um während mehrerer Stunden die notwendige Menge des Wirkstoffes durch die Haut zu liefern.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer selbstklebenden Matrix zur perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffes, daß die folgenden Stufen umfaßt, in denen man:
(1) die Komponente (a) und einen Teil der Komponente (b) bei einer Temperatur oberhalb oder gleich 110 ºC unter Rühren mischt und die Mischung während 0,5 Stunden homogenisiert,
(2) unter Rühren in kleinen Anteilen bei einer Temperatur oberhalb oder gleich 110 ºC die Komponente (c) zu der resultierenden Mischung der Stufe (1) zugibt und schließlich homogenisiert,
(3) den Rest der Komponente (b) unter Rühren bei einer Temperatur oberhalb oder gleich 110 ºC in die aus Stufe (2) resultierende Mischung einbringt,
(4) die so erhaltene Mischung bei einer Temperatur oberhalb oder gleich 110 ºC homogenisiert und schließlich mindestens 8 Stunden beläßt,
(5) die so erhaltene Mischung bei einer Temperatur von 50-70 ºC, und vorzugsweise bei 60 ºC, während mindestens 0.25 Stunden erhitzt und schließlich bei dieser Temperatur die Komponente (d) und den Wirkstoff in einem Lösungsmittel für den Wirkstoff, z.B. Ethanol, einbringt, wobei das Lösungsmittel 30 bis 100 Volumenprozent, vorzugsweise ungefähr 80 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile (a), (b), (c), (d) und (e) beträgt,
(6) die resultierende Mischung während mindestens 0,5 Stunden bei einer Temperatur von 50-70 ºC, vorzugsweise bei 60 ºC, homogenisiert,
(7) die so homogenisierte resultierende Mischung auf einen temporären Träger, insbesondere Silikonpapier, bei einer Temperatur von 50-70 ºC in einer Menge von 100 bis 300 g/m² aufbringt,
(8) die Anordnung aus temporärem Träger und Matrix bei einer Temperatur von 70-90 ºC erhitzt, um das Lösungsmittel für den Wirkstoff bis zu einem Restgehalt von weniger als 5 % zu verdampfen, und
(9) die resultierende trockene Matrix auf einen geeigenten Träger überträgt.
Die industrielle Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird durch die Tatsache erleichtert, daß die mit dem Wirkstoff beladene Matrix biegsam und auf einem Träger nach der als "voie fondue" bezeichneten Methode auftrag ist, d.h. durch Schmelzen in Abwesendheit eines Lösungsmittels. Mit der verwendeten Auftragsmethode (in Lösungsmittelphase oder auf dem "geschmolzenen Weg" ("voie fondue")) kann man deshalb große Flächen bestreichen und dann die Vorrichtung auf die gewünschte Größe zerschneiden, die berechnet wird als Funktion des pro Oberflächeeinheit vorhandenen Wirkstoffes und der Menge das während eines bestimmten Zeitraums einem Patienten zu verabreichenden Menge des Wirkstoffes.
Diese einfache Herstellungstechnik durch Zurechtschneiden einer variablen Oberfläche ist insbesondere zur Kommerzialisierung von Vorrichtungen verschiedener Größe interessant, weil sie verschiedene Gehalte an Wirkstoff erlaubt. Man weiß nämlich, daß für verschiedene Wirkstoffe, insbesondere die β-Blocker und die β-Stimulantien, die tägliche Dosierung dem Patienten, abhängig von den erhaltenen Ergebnissen, angepaßt werden muß. Insbesondere kann man mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung fortschreitend die Dosis erhöhen oder verringern, indem man Vorrichtungen mit einer wachsenden oder abnehmenden Oberfläche verwendet, um so genau den gewünschten Effekt zu erhalten.
Es wurden verschiedene erfindungsgemäße Vorrichtungen hergestellt und man hat ex vivo die Kinetik der Permeation durch eine 3.14 cm² große Scheibe einer Abdominal -Haut einer "nackten" Maus in einer statischen Glasszelle bestimmt, mit einem Volumenfassungsvermögen von 31 ml, die mittels eines Magnetsystems gerührt wird und in ein Thermostatbad von 37 eingetaucht ist. In den nachfolgenden Herstellungsbeispielen sind die für jede Herstellung erhaltenen durchschnittlichen Ergebnisse aus 3 identischen Versuchen angegeben.

Herstellung I

Beispiel 1

In ein 5 l Rührgefäß werden 1375 g LEVAPREN 450 p (EVA mit einem Gehalt an Vinylacetateinheiten von 45 %, vertrieben von der Firma Bayer) und 840 g EUTANOL G (2-Octyl-dodecanol, vertrieben von der Firma Henkel) eingebracht. Man erhitzt während 0,5 Stunden auf 140 ºC und gibt in kleinen Anteilen zur Mischung 305 g ETHOCEL 20 (Ethylcellulose mit einer Viskosität von 2x10&supmin;² Pa.s, vertrieben von der Firma Dow Chemical). Nach Homogenisierung der Mischung gießt man 420 g EUTANOL G zu. Man homogenisiert die Mischung während 0,5 Stunden und läßt währende 24 Stunden stehen. Man hält die Masse dann während 0,5 Stunden bei 60 ºC und gibt in Fraktionen eine Lösung von 350 g LAUROGLYCOL (Mischung des Mono- und Diesters von Proplyenglycol und Laurinsäure, vertrieben von der Firma GATTEFOSSE) und 210 g Nifluminsäure in 1910 g wasserfreiem Ethanol zu. Man homogenisiert das ganze während 1 Stunde bei 60 ºC. Man bringt diese Masse bei einer Temperatur von 60 ºC auf ein Silikonpapier einer Breite von 105 mm in einer Menge von (148 ± 5) g/m² auf. Zur Verdampfung von Ethanol bis auf einen Gehalt von weniger als 3,5 % wird das Silikonpapier bei 80 ºC behandelt, und die Matrix dann auf einen Polyethylenträger übertragen.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 39,3 %
- durchschnittliches (b): 36 %
- durchschnittliches (c): 8,7 %
- durchschnittliches (d): 10 %
- durchschnittliches (e): 6 %
- Gehalt an Wirkstoff: 888 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: physiologische Kochsalzlösung (0,9 % NaCl)/PEG 400 (80/20, V/V)
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 29,2 %
- mittlerer Durchfluß: 11,6 ug/cm²/h ± 12,3 %

Herstellung II

Beispiel 2

Man verfährt auf gleiche Weise wie für Herstellung I beschrieben, aber man ersetzt das LAUROGLYCOL durch die gleiche Menge LABRASOL (Mischung der Capryl-Caprinsäure-Ester von Glycerin und PEG 400, vertrieben von der Firma GATTEFOSSE) und bringt eine Menge von (138 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 39,3 %
- durchschnittliches (b): 36 %
- durchschnittliches (c): 8,7 %
- durchschnittliches (d): 10 %
- durchschnittliches (e): 6 %
- Gehalt an Wirkstoff: 828 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: physiologische Kochsalzlösung (0,9 % NaCl)/PEG 400 (80/20, V/V)
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 32,6 %
- mittlerer Durchfluß: 12,1 ug/cm²/h ± 6,8 %

Herstellung III

Beispiel 3

Auf gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben mischt man 1505 g LEVAPREN 450P , 925 g EUTANOL G und 330 g ETHOCEL 20 bei 140 ºC, und gießt 460 g EUTANOL G zu. Man gibt schließlich bei 60 ºC 105 g MIGLYOL 840 (Mischung der Diester von Propylenglycol und Caprin- und Caprylsäure, vertrieben von der Firma Dynamit Nobel) und 175 g Ibuprofen in 1910 gr wasserfreiem Methanol zu. Man verfährt dann auf die gleiche Weise wie bei der Herstellung I beschrieben, und trägt in einer Menge von (181 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 43 %
- durchschnittliches (b): 39,5 %
- durchschnittliches (c): 9,5 %
- durchschnittliches (d): 3 %
- durchschnittliches (e): 5 %
- Gehalt an Wirkstoff: 905 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: Phosphatbuffer pH = 7,4
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 56 %
- mittlerer Durchfluß: 22,8 ug/cm²/h ± 19 %

Herstellung IV

Beispiel 4

Man arbeitet nach der gleichen Weise wie bei der Herstellung III beschrieben, ersetzt aber das MIGLYOL 840 durch die gleiche Menge D.P.P.G. (Dipelargonat von Propylenglycol, vertrieben von der Firma GATTEFOSSE) und trägt in einer Menge von (183 ± 5)g/m².
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 43 %
- durchschnittliches (b): 39,5 %
- durchschnittliches (c): 9,5 %
- durchschnittliches (d): 3 %
- durchschnittliches (e): 5 %
- Gehalt an Wirkstoff: 915 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: Phosphatbuffer pH = 7,4
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 62 %
- mittlerer Durchfluß: 25,4 ug/cm²/h ± 19 %

Herstellung V

Beispiel 5

Auf gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben, mischt man 1425 g LEVAPREN 450P , 870 g EUTANOL G und 315 g ETHOCEL 20 bei 140 ºC, und gießt 435 g EUTANOL G zu. Man gibt schließlich bei 60 ºC 105 g D.P.P.G. und 350 g Ibuprofen in 1910 g wasserfreiem Ethanol zu. Man verfährt auf die gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben und trägt in einer Menge von (164 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 40,7 %
- durchschnittliches (b): 37,3 %
- durchschnittliches (c): 9 %
- durchschnittliches (d): 3 %
- durchschnittliches (e): 10 %
- Gehalt an Wirkstoff: 1640 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: Phosphatbuffer pH = 7,4
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 50 %
- mittlerer Durchfluß: 35,7 ug/cm²/h ± 5 %

Herstellung VI

Beispiel 6

Auf gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben, mischt man 1505 g LEVAPREN 450P , 925 g EUTANOL G und 330 g ETHOCEL 20 bei 140 ºC, und gießt 460 g EUTANOL G zu. Man gibt schließlich unter inaktinischer Beleuchtung und bei 60 ºC 105 g LAUROGLYCOL und 175 g Nifedipin in 1910 g wasserfreiem Ethanol zu. Man verfährt auf die gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben und trägt in einer Menge von (125 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 43 %
- durchschnittliches (b): 39,5 %
- durchschnittliches (c): 9,5 %
- durchschnittliches (d): 2,9 %
- durchschnittliches (e): 5 %
- Gehalt an Wirkstoff: 625 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: physiologische Kochsalzlösung (0,9 % NaCl)/PEG 400 (70/30, V/V)
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 6,4 %
- mittlerer Durchfluß: 1,99 ug/cm²/h ± 50 %

Herstellung VII

Beispiel 7

Auf gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben, mischt man 1390 g LEVAPREN 450P , 850 g EUTANOL G und 310 g ETHOCEL 20 bei 140 ºC, und gießt 425 g EUTANOL G zu. Man gibt schließlich bei 60 ºC 350 g HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE (Propylenglycolisostearat, vertrieben von der Firma Gattefosse) und 175 g Salbutamol in 1910 g wasserfreiem Ethanol zu. Man verfährt auf die gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben und trägt in einer Menge von (102 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 39,7 %
- durchschnittliches (b): 36,5 %
- durchschnittliches (c): 8,8 %
- durchschnittliches (d): 10 %
- durchschnittliches (e): 5 %
- Gehalt an Wirkstoff: 510 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: physiologische Kochsalzlösung (0,9 % NaCl)/PEG 400 (70/30, V/V)
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 83,5 %
- mittlererr Durchfluß: 18,44 ug/cm²/h ± 10,6 %

Herstellung VIII

Beispiel 8

Man verfährt auf gleiche Weise wie bei Herstellung VII beschrieben, ersetzt aber das HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE durch die gleiche Menge LAUROGLYCOL , und trägt in einer Menge von (106 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 39,7 %
- durchschnittliches (b): 36,5 %
- durchschnittliches (c): 8,8 %
- durchschnittliches (d): 10 %
- durchschnittliches (e): 5 %
- Gehalt an Wirkstoff: 530 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: physiologische Kochsalzlösung (0,9 % NaCl)/PEG 400 (70/30, V/V)
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 93,9 %
- mittlerer Durchfluß: 20,35 ug/cm²/h ± 4,9 %

Herstellung IX

Beispiel 9

Auf gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben, mischt man 1309 g LEVAPREN 450P , 800 g EUTANOL G und 290 g ETHOCEL 20 bei 140 ºC, und gießt 400 g EUTANOL G zu. Man gibt schließlich bei 60 ºC 350 g MIGLYOL 840 und 350 g Timololbase in 1910 g wasserfreiem Ethanol zu. Man verfährt auf die gleiche Weise wie bei Herstellung I beschrieben und trägt in einer Menge von (283 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 37,4 %
- durchschnittliches (b): 34,3 %
- durchschnittliches (c): 8,3 %
- durchschnittliches (d): 10 %
- durchschnittliches (e): 10 %
- Gehalt an Wirkstoff: 2830 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: Phosphatbuffer, pH = 7,4 (0,9 % NaCl)/PEG 400 (70/30, V/V)
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 73,6 %
- mittlerer Durchfluß: 77,2 ug/cm²/h ± 11 %

Herstellung X

Beispiel 10

Man verfährt auf gleiche Weise wie bei Herstellung IX beschrieben, ersetzt aber das MIGLYOL 840 durch die gleiche Menge HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE , und trägt in einer Menge von (273 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 37,4 %
- durchschnittliches (b): 34,3 %
- durchschnittliches (c): 8,3 %
- durchschnittliches (d): 10 %
- durchschnittliches (e): 10 %
- Gehalt an Wirkstoff: 2725 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: Phosphatbuffer, pH = 7,4 (0,9 % NaCl)/PEG 400 (70/30, V/V)
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 74 %
- mittlerer Durchfluß: 74,9 ug/cm²/h ± 3,0 %

Herstellung XI

Beispiel 11

Man verfährt auf gleiche Weise wie bei Herstellung IX beschrieben, ersetzt aber das MIGLYOL 840 durch die gleiche Menge D.P.P.G. , und trägt in einer Menge von (278 ± 5) g/m² auf.
- Eigenschaften der Matrix:
- durchschnittliches (a): 37,4 %
- durchschnittliches (b): 34,3 %
- durchschnittliches (c): 8,3 %
- durchschnittliches (d): 10 %
- durchschnittliches (e): 10 %
- Gehalt an Wirkstoff: 2780 ug/cm²
- Durchschnittliche für die Kinetik der Permeation ex vivo erhaltene Ergebnisse:
- Eluans: Phosphatbuffer, pH = 7,4 (0,9 % NaCl)/PEG 400 (70/30, V/V)
- Menge des in 24 Stunden absorbierten Wirkstoffes: 73,3 %
- mittlerer Durchfluß: 73,5 ug/cm²/h ± 1 %

Claims

1. Selbstklebende Matrix zur Verabreichung eines Wirkstoffes auf perkutanem Weg, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

(a) 30 bis 50 Gewichtsteile eines Copolymers von Ethylen und Vinylacetat,

(b) 20 bis 45 Gewichtsteile eines höheren aliphatischen Alkohols ausgewählt unter den C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0; -Monofettalkoholen,

(c) 5 bis 20 Gewichtsteile eines Cellulosederivates,

(d) 1 bis 20 Gewichtsteile eines Esters einer Fettsäure und eines mehrwertigen Alkohols, und

(e) 0,1 bis 20 Gewichtsteile des auf perkutanem Weg verabreichbaren Wirkstoffes.

2. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat einen Gehalt an Vinylacetateinheiten zwischen 35 und 55 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Copolymers, aufweist.

3. Matrix nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat einen Gehalt an Vinylacetateinheiten von 45 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Copolymers, aufweist.

4. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der höhere aliphatische C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkohol ausgewählt ist unter der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten Monoalkoholen.

5. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulosederivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Alkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Methylpropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.

6. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Fettsäure und des mehrwertigen Alkohols ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den aus Glycerin oder einem Glykol und einer Säure mit einer Gesamtzahl von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen erhaltenen Estern.

7. Matrix nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol ausgewählt ist unter der Gruppe bestehend aus den Alkylenglykolen, insbesondere Ethylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol, Butylenglykol, Triethylenglykol, Diethylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol.

8. Matrix nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pelargonsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Caprinsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Ölsäure.

9. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der auf perkutanem Weg verabreichbare Wirkstoff ein nichtsteroides anti-inflammatorisches Mittel, insbesondere Ibuprofen, Ketoprofen, Nifluminsäure oder Mefenaminsäure ist.

10. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der auf perkutanem Weg verabreichbare Wirkstoff ein Calcium-Antagonist vom Typ Dihydropyridin, insbesondere das Nifedipin oder das Nicardipin, ist.

11. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der auf perkutantem Weg verabreichbare Wirkstoff ein β- Blocker, insbesondere Timolol oder Propranolol, ist.

12. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der auf perkutanem Weg verabreichbare Wirkstoff ein β- Stimulans, insbesondere Procaterol oder Salbutamol, ist.

13. Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis (a) + (c) / (b) + (d) in der Größenordnung von 1 ist.

14. Verfahren der Herstellung einer Matrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

(1) die Komponente (a) und einen Teil der Komponente (b) bei einer Temperatur oberhalb oder gleich 110 ºC unter Rühren mischt und die Mischung während 0,5 Stunden homogenisiert,

(2) unter Rühren in kleinen Anteilen bei einer Temperatur oberhalb oder gleich 110 ºC die Komponente (c) in die resultierende Mischung der Stufe (1) zu gibt und schließlich homogenisiert,

(3) den Rest der Komponente (b) unter Rühren bei einer Temperatur oberhalb oder gleich 110 ºC in die aus Stufe (2) resultierende Mischung einbringt,

(4) die so erhaltene Mischung bei einer Temperatur oberhalb oder gleich 110 ºC homogenisiert und schließlich mindestens 8 Stunden beläßt,

(5) die so erhaltene Mischung bei einer Temperatur von 50-70 ºC während mindestens 0,25 Stunden erhitzt und schließlich bei dieser Temperatur die Komponente (d) und den Wirkstoff in einem Lösungsmittel für den Wirkstoff, wobei das Lösungsmittel 30 bis 100 Volumenprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile (a), (b), (c), (d) und (e) beträgt, einbringt,

(6) die resultierende Mischung während mindestens 0,5 Stunden bei einer Temperatur von 50-70 ºC homogenisiert,

(7) die so homogenisierte resultierende Mischung auf einen temporären Träger, insbesondere Silikonpapier, bei einer Temperatur von 50-70 ºC in einer Menge von 100 bis 300 g/m² aufbringt,

(8) den temporären Träger und die Matrix bei einer Temperatur von 70-90 ºC erhitzt, um das Lösungsmittel für den Wirkstoff bis zu einem Restgehalt von weniger als 5 % verdampfen,

(9) die resultierende trockene Matrix auf einen geeigneten Träger überträgt.