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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Lactonisierung
von Mevinsäure
oder homologen Verbindungen davon. Insbesondere betrifft die Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung von Lovastatin und Simvastatin in
hoher Ausbeute, umfassend die Schritte (1) Durchführung der
Lactonisierung von Mevinsäure und
homologen Verbindungen davon in Gegenwart eines gemischten organischen
Lösungsmittels
ohne einen Säurekatalysator
unter Stickstoffspülung;
(2) Herstellung von Kristallen; und (3) Trennung von Lovastatin
und Simvastatin in hoher Reinheit.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Hypercholesterinämie ist
bekannt als ein Hauptrisikofaktor für ischämische Herzerkrankung, wie
Arteriosklerose. Gallensäure-Sequestrationsmittel
wurden zur Behandlung dieser Erkrankungen verwendet. Jedoch erfüllt diese
Therapie selten all die Anforderungen, selbst wenn sie wirksam erscheint.
Dieses Arzneimittel sollte in einer großen Menge, nämlich mehreren
g auf einmal verabreicht werden.
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Gegenwärtig sind
Lovastatin und homologe Verbindungen davon und Simvastatin kommerziell
erhältlich
als hochwirksame therapeutische Mittel für Anti-Hypercholesterinämie. Sie
unterdrücken
HMG-CoA-Reduktase, wodurch die Cholesterinbiosynthese gehemmt wird. Über diese
Verbindungen, sogenannte Statine, wird berichtet, dass sie in einer
Dihydroxylsäureform
mit einer offenen Ringstruktur vorliegen, wie in Formel 2 dargestellt,
und in einer Lactonform existieren, wie in Formel 1 dargestellt.
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Hierin
ist Z Wasserstoff, Ammonium oder ein Metallkation, R ist ein Rest
der Formel 3 und R1 ist Wasserstoff oder
CH3.
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Es
ist bekannt, dass Statine in einer Dihydroxylsäureform physiologisch wirksam
sind, gewöhnlich aber
in Lactonform Patienten verabreicht werden. Daher ist es erforderlich,
ein effizientes Verfahren für
die Durchführung
einer Lactonisierung in hoher Produktausbeute zu entwickeln. Da
die Lactonisierung ein Gleichgewichtsprozess ist, sollten spezielle
Maßnahmen
ergriffen werden, um das Gleichgewicht in Richtung Lactone zu verschieben,
wie in der Reaktionsgleichung 1 dargestellt, um lactonisierte Produkte
in hoher Ausbeute herzustellen.
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<Reaktionsgleichung 1>
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Dihydroxylsäure (oder
Ammoniumsalz) ⟺ Lacton + H2O (+NH3)
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In
der US-PS 4,820,850 wird azeotrope Destillation oder Stickstoffspülung benutzt,
um die Lactonisierung durch Entfernung von Nebenprodukten der Reaktion
(Wasser oder Ammoniak) aus dem Reaktionsgemisch zu vervollständigen.
Jedoch bestehen mehrere Nachteile. Diese bestehen darin, dass im
Allgemeinen in Toluol als Lösungsmittel
unter Rückfluss
erhitzt wird und auf eine hohe Temperatur (110°C) erhitzt wird. Bei einer solch
hohen Temperatur erfolgt eine Wechselwirkung der lactonisierten
Produkte untereinander und dies hat einen Anstieg der Menge an Heterodimeren,
wie in Formel 1a dargestellt, zur Folge.
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Hierin
sind R und R1 wie vorstehend definiert.
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Hierbei
erreicht der Gehalt an Heterodimeren typischerweise etwa 0,4%. Es
ist schwierig, dieses Heterodimer aus den gewünschten Lactonprodukten zu
entfernen, selbst wenn eine sehr präzise Rekristallisationstechnik
angewendet wird. Für
den Fall, dass diese Art an Heterodimeren vorliegt, sinkt praktisch
die Gesamtproduktausbeute und die Reinheit der Lactonprodukte. Daher
wird das Reaktionsgemisch vor der Verwendung stark verdünnt, um
die Bildung von Heterodimeren zu minimieren. Jedoch ist dies auch
nachteilig für die
Effizienz der Reaktion.
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Des
Weiteren hat die koreanische Patentpublikation Nr. 97-11286 (US-PS
Nr. 4,916,239) ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Lactonen
offenbart, bei dem ein organisches Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser
mit einem ausreichend unterschiedlichen Lösungsvermögen für Hydroxylat und Lacton verwendet wurde.
Konkret wurden die getrennten Hydroxylate von Mevinsäure oder
homologen Verbindungen davon oder die Derivate der Ammoniumsalze
oder Metallsalze umgesetzt mit einer bzw. einem ausgewählt aus
Essigsäure,
einem Vermittler bzw. Beschleuniger und starkem Säurekatalysator
und anschließend
bildete sich ein Gleichgewicht zwischen dem getrennten Hydroxylat
und dem Lacton. Danach wurde Wasser in einer ausreichenden Menge
zugegeben, um das Lacton vollständig
auszukristallisieren. Leider sollen in diesem Verfahren starke Säuren, wie
Methansulfonsäure,
Salzsäure,
Schwefelsäure,
Trifluoressigsäure
und dergleichen, in einem Bereich von 1,2 ~ 1,5 M verwendet werden
und auch starke Basen sollen zugegeben werden in einer großen Menge,
um die Lösung
zu neutralisieren. Daher steht dieses Verfahren für die industrielle
Anwendung in großem
Maßstab
nicht zur Verfügung
und zudem ist es sehr schädlich
für die
Umwelt. Des Weiteren soll noch extra Wasser eingemischt werden,
um die Lactonisierung zu vervollständigen. Dies induziert jedoch nochmals
die Kristallisation an den bestehenden Kristallen, die dadurch inhomogen
werden. Des Weiteren bestehen einige andere Probleme. Das Verfahren
könnte
nicht effektiv sein, wenn das resultierende Produkt sorgfältig filtriert
wird. Dann benötigt
das Verfahren für
die Umsetzung und die Aufarbeitung sehr lange Zeit im Bereich von
9 ~ 12 Stunden, wodurch die Produktausbeute verringert wird. Des
Weiteren enthält
das gemäß dem vorstehenden
Verfahren hergestellte Lactonprodukt nach wie vor Heterodimere in
einer Menge von weniger als 0,2%, typischerweise in einer Menge
von etwa 0,15%. Um das vorstehende herkömmliche Verfahren zu verbessern,
beschreibt die US-PS
Nr. 5,917,058 ein Verfahren zur Herstellung von Lactonen, bei dem
die Dihydroxygruppen der Statine oder homologer Verbindungen davon,
insbesondere in Form eines Ammoniumsalzes, mit einem Essigsäuremedium
umgesetzt werden, ohne einen zusätzlichen
sauren Katalysator und zusätzliche
Wasser- oder Ammoniak-Entfernungsschritte, bei 35 bis 40°C. Danach
wird ein Lösungsmittel
zugegeben, in dem sich die Lactone nicht lösen, einschließlich Wasser,
Hexan, Cyclohexan oder dergleichen, um die Lactone zu bilden. Jedoch
wird bei diesem Verfahren Essigsäure
als Lösungsmittel
in einer 3- bis 7-fach höheren
Menge als die des Reaktanten verwendet und muss mit Basen neutralisiert
werden, und es bildet sich ein neutrales Salz (Ammoniumacetat) und
verbleibt in den letztendlich erhaltenen Lactonverbindungen. Daher ist
ein zusätzliches
Umkristallisationsverfahren erforderlich, welches aufwändig und
nicht ökonomisch
ist. Die Lactonverbindung und ihre neutralen Salze existieren in
einem Mischzustand und können
nicht sauber filtriert werden und das Herstellungsverfahren wird
ineffizient. Des Weiteren kann eine zusätzliche Verunreinigung beobachtet
werden, gebildet aus der 3-Hydroxygruppe des Cyclolactonrings durch
Dehydratation unter sauren Bedingungen und im erwärmten Zustand,
da nur Essigsäure
als Lösungsmittel
verwendet wird. Diese Verunreinigung kann nicht einfach entfernt
wer den, selbst durch Umkristallisation, und kann die Reinheit und
die Produktausbeute der Lactonverbindungen verringern.
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Daher
offenbaren die US-PSen Nr 4,916,239 und Nr. 5,917,058, dass die
Lactonisierung bei einer niedrigen Temperatur wegen der organischen
oder anorganischen Säure
durchgeführt
wird. Jedoch ist es eingeschränkt
in Bezug auf die Verringerung der Menge an Heterodimeren. Sobald
die Lactonisierung erfolgt ist, ist es unmöglich, die Heterodimeren zu
verringern, da die im Reaktanten anwesenden H+-Ionen
mit der Carbonylgruppe des Lactonrings reagieren und Heterodimere
mit anderen Lactonprodukten bilden.
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Internationale
Patentanmeldung WO 02/094804, die Stand der Technik gemäß Artikel
54(3) EPÜ ist, offenbart
ein Verfahren zur Herstellung von Simvastatin, umfassend das Erhitzen
der entsprechenden nicht-lactonisierten Hydroxysäure oder des Ammoniumsalzes
davon in einem organischen Lösungsmittel,
ausgewählt
aus Xylolen, Ethylbenzol und Gemischen davon, bei einer Temperatur
von 130–140°C.
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Wie
vorstehend erläutert,
ist es erforderlich, ein neues Verfahren zur Herstellung von Lactonverbindungen
in hoher Reinheit zu entwickeln. Genauer gesagt sollte, da die Lactonverbindungen
in einer Gleichgewichtsreaktion aus Mevinsäure oder homologen Verbindungen
davon hergestellt werden, das Nebenprodukt (Wasser und Ammoniak)
aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, so dass das Herstellungsverfahren
vollständig
erfolgt. Durch dieses Verfahren wird die Lactonverbindung in einer
hohen Ausbeute erhalten und die Menge an resultierenden Heterodimeren
wird verringert.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Erfinder haben Anstrengungen auf diesem technischen Gebiet unternommen,
um die vorstehend genannten und weitere Nachteile bei den vorstehend
beschriebenen Herstellungsverfahren zu überwinden. Als Ergebnis haben
die Erfinder ein vortreffliches Verfahren für die Lactonisierung bei der
Herstellung von Statinen entwickelt und haben die existierenden
Probleme gelöst
und die vorliegende Erfindung erfolgreich abgeschlossen.
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Daher
liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren
zur Herstellung von Lactonverbindungen bereitzustellen, bei dem
der Gehalt an Heterodimeren deutlich verringert wird und das bequem
und ökonomisch
ist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Lactonisierung
von Mevinsäure
oder homologen Verbindungen davon. Insbesondere betrifft die vorliegenden
Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
1, umfassend die Schritte (1) Durchführung der Lactonisierung einer
Verbindung der Formel 2 in Gegenwart eines gemischten organischen
Lösungsmittels
ohne einen Säurekatalysator
unter Stickstoffspülung,
und anschließend
(2) Überführung des
Lactonprodukts in Kristallform.
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Hierin
ist Z Wasserstoff, Ammonium oder ein Metallkation, R ist ein Rest
wie in Formel 3 angegeben und R1 ist H oder
CH3.
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Insbesondere
stellt die vorliegende Erfindung die Verbindung der Formel 1 bereit,
vorzugsweise 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl]-1(S)ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,
das Heterodimer-Verunreinigungen
von weniger als 0,05% enthält.
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Nachstehend
wird die vorliegende Erfindung genauer erläutert.
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In
der vorliegenden Erfindung ist das gemischte organische Lösungsmittel
ein Gemisch aus mehr als zwei Lösungsmitteln,
ausgewählt
aus der Gruppe, umfassend Toluol, Ethylacetat, Isopropylacetat,
Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran und Aceton, oder das
gemischte organische Lösungsmittel
ist ein Gemisch aus Toluol und Acetonitril oder aus Dichlormethan
und Acetonitril.
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In
diesem Moment bzw. gegenwärtig
wird das gemischte organische Lösungsmittel
vorzugsweise in einem Volumenverhältnis von 1:1 gemischt.
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Konkret
kann gemäß der vorliegenden
Erfindung unter Verwendung des gemischten organischen Lösungsmittels
der Gehalt an Heterodimeren der Formel 1a, die aus der Veresterung
der 3-Hydroxygruppe des 3-Hydroxylactons und separaten Säuren gebildet
werden, im Vergleich zu Ergebnissen des Standes der Technik deutlich
verringert werden.
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Vorzugsweise
erfolgt die Lactonisierung unter Stickstoffspülung bei Rückflusstemperatur und insbesondere
für etwa
3 Stunden.
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Das
Kristallisations-Lösungsmittel
kann eines oder ein Gemisch sein, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
Wasser, Ethanol, Isopropylalkohol, Acetonitril, Aceton, Dichlorethan
oder Chloroform. Vorzugsweise kann das Gemisch ein Lösungsmittelgemisch
aus Ethanol und Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch aus Toluol
und Cyclohexan sein.
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Vorzugsweise
umfasst das Lösungsmittelgemisch
mit einer Menge an Lösungsmittel
für die
Kristallisation 8 ~ 10 Gew.-Teile Wasser und 8 ~ 10 Gew.-Teile Ethanol,
oder umfasst 2 ~ 3 Gew.-Teile Toluol und 19 ~ 21 Gew.-Teile Cyclohexan
pro 1 Gew.-Teil an Dihydroxysäure,
einem Statin-Ammoniumsalz und homologen Verbindungen davon. Für den Fall,
dass die Lösungsmittelmengen
an Wasser/Ethanol und Toluol/Cyclohexan die angegebenen Bereiche übersteigen,
können
die Verunreinigungen gemäß der vorliegenden
Erfindung nicht leicht entfernt werden und ebenso verschwinden die
kristallinen Eigenschaften des Feststoffs, was nachteilig ist.
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BESTE AUSFÜHRUNGSFORM
DER ERFINDUNG
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Praktische
und gegenwärtig
bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen
dargestellt.
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Jedoch
ist für
den Durchschnittsfachmann ersichtlich, dass unter Berücksichtigung
der vorliegenden Offenbarung Modifikationen und Verbesserungen innerhalb
der Idee und des Bereichs der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden
können.
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<Beispiel 1> Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylbutylyloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl]-1(S)ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Simvastatin)
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Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2,2-dimethylbutylyloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoat
(2,42 g, 5,3 mmol) wurde unter Stickstoffspülung bei 80°C 3 Stunden in einem Gemisch
von Toluol (50 ml) und Acetonitril (50 ml) unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und 2,4 g Aktivkohle wurden
zugesetzt. Anschließend
wurde das umgesetzte Produkt 30 Minuten gerührt, filtriert und unter vermindertem
Druck bezüglich
Toluol destilliert, derart, dass ein 5 ml-Volumen der verbleibenden
Lösung
erhalten wurde. Diese Lösung
wurde mit 50 ml Cyclohexan gemischt und 3 Stunden gerührt. Die
dabei erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, unter Verwendung
von 20 ml Toluol/Cyclohexan (1:10 (V/V)) gewaschen und im Vakuum
bei 40°C
getrocknet. Als Ergebnis wurden 2,12 g der Verbindung (Ausbeute: 94,9%)
der vorliegenden Erfindung in einer Reinheit von 99% (HPLC) erhalten.
Hierbei erreichte die Menge an Heterodimeren 0,02%.
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<Beispiel 2> Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimethylbutylyloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl]-1(S)ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Simvastatin)
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Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2,2-dimethylbutylyloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoat
(2,42 g, 5,3 mmol) wurde unter Stickstoffspülung bei 80°C 3 Stunden mit einem Gemisch
aus Dichlorethan (50 ml) und Acetonitril (50 ml) unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und 2,4 g Aktivkohle wurden
zugegeben. Anschließend
wurde das umgesetzte Produkt 30 Minuten gerührt, filtriert und unter vermindertem
Druck destilliert. Danach wurden 21,2 ml Ethanol zu der verbleibenden
Lösung
gegeben und es wurde auf 40°C
erhitzt. Danach wurde ordentlich mit 21,2 ml Wasser vermischt und
es wurde 30 Minuten gerührt.
Damit sich Kristalle bildeten, wurde die resultierende Lösung auf
4°C abgekühlt und
2 Stunden gerührt.
Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, unter Verwendung von
etwa 20 ml eines Lösungsmittelgemisches
aus Wasser/Ethanol (1:1 (V/V)) bei 4°C gewaschen und sodann im Vakuum
bei 40°C
getrocknet. Als Ergebnis wurden 1,97 g (Ausbeute: 88,2%) der erfindungsgemäßen Verbindung
in einer Reinheit von 99% (HPLC) erhalten. Hierbei erreichte die
Menge an Heterodimeren 0,02%.
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<Beispiel 3> Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2-Methylbutylyloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl]-1(S)ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Lovastatin)
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Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2-methylbutylyloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoat
(2,42 g, 5,5 mmol) wurde als Ausgangsmaterial verwendet. Die weitere Vorgehensweise
entsprach der wie in Beispiel 1 beschrieben und es wurde die erfindungsgemäße Verbindung hergestellt.
Als Ergebnis wurden 2,1 g (Ausbeute: 93,0%) der erfindungsgemäßen Verbindung
in 99,0%iger Reinheit (HPLC) erhalten. Hierbei erreichte die Menge
an Heterodimeren 0,01%.
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<Beispiel 4> Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2-Methylbutylyloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl]-1(S)ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Lovastatin)
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Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2-methylbutylyloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoat
(2,42 g, 5,5 mmol) wurde als Ausgangsmaterial verwendet. Anschließend wurde
das weitere Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, durchgeführt, um
die erfindungsgemäße Verbindung
herzustellen. Als Ergebnis wurden 2,1 g (Ausbeute 93,5%) der erfindungsgemäßen Verbindung
in 99,1%iger Reinheit (HPLC) erhalten. Hierbei erreichte die Menge
an Heterodimeren 0,02%.
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INDUSTRIELLE
ANWENDBARKEIT
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung können
Lovastatin und Simvastatin in hoher Reinheit und hoher Ausbeute
hergestellt werden und insbesondere kann die Menge an Heterodimeren
als Nebenprodukt deutlich reduziert werden auf weniger als 0,5%
und im Allgemeinen weniger als 0,02%, wobei das gesamte Verfahren bequem
und ökonomisch
ist.
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Für den Durchschnittsfachmann
ist ersichtlich, dass solche äquivalenten
Ausführungsformen
nicht von der Idee und dem Bereich der Erfindung, wie sie in den
folgenden Ansprüchen
angegeben ist, abweichen.
worin Z Wasserstoff, Ammonium oder ein Metallkation ist, R ein Rest der Formel 3 ist und R1 H oder CH3 ist Ammonium oder ein Metallkation <Formel 3>
