DE602004007840T2 - Pyrazolopyrimidinon und ihre Verwendung als PDE-Inhibitoren - Google Patents

Pyrazolopyrimidinon und ihre Verwendung als PDE-Inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen umfassend Pyrazolopyrimidone sowie die Verwendung der Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments.
  • Substituierte Pyrazolopyrimidone sind im Stand der Technik gut bekannt, insbesondere als krampflösende Mittel, Beruhigungsmittel und entzündungshemmende und antisekretorische Magenmittel ( US-Patent Nr. 3,939,161 ) und zur Verwendung in der Behandlung von kardiovaskulären Störungen ( US-Patent Nr. 4,666,908 ).
  • Eine frühe Generation von PDE-Inhibitoren zeigte pharmakologische Wirkungen auf mehr als eine PDE. Dies ist so aufgrund einer riesigen Verteilung von PDEs in unterschiedlichen Organen im Körper und des Mangels eines vollständigen Verständnisses des Mechanismus solcher Inhibitoren. Obwohl PDE-Inhibitoren beansprucht werden, um selektiver auf eine PDE-Familie zu wirken, wird jedoch in ihrer pharmakologischen Wirkung gezeigt, auf mehr als eine einzelne Stelle (Organ) zu wirken. Dies kann ihrer Struktur zugeschrieben werden, welche üblicherweise eine Kombination aus zwei aktiven Teilen ist.
  • Die Behandlung einer erektilen Dysfunktion unterliegt einem immensen Fortschritt. Drei Hauptmedikamente als Phosphodiesteraseinhibitoren, nämlich Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil, sind kommerziell erhältlich. Von diesen Verbindungen ist bekannt, daß sie eine beträchtliche Toxizität und Nebenwirkungen zeigen.
  • EP 1 022 026 A2 offenbart Verfahren zur Behandlung einer Nitrat-induzierten Toleranz bei einem Säugetier durch Verabreichen einer spezifischen Verbindung in einer Nitrat-induzierten Toleranzbehandlungsmenge. Ebenfalls offenbart sind pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung einer Nitrat-induzierten Toleranz bei einem Säugetier, umfassend eine Nitrat-induzierte Toleranzbehandlungsmenge dieser Verbindung.
  • N.K. Terrett, A.S. Bell, D. Brown und P. Ellis, „Sildenafil, a potent and selective inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of male erectile dysfunction" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 6, Nr. 15, S. 1819-1824, 1996, offenbaren 5-(2'-Alkoxyphenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one, welche potente und selective Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase vom Typ 5 sowohl für Kaninchenblutplättchen als auch für menschlichen Schwellkörper sind.
  • EP 0 201 188 A1 offenbart 5-substituierte Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung kardiovaskulärer Störungen, wie Herzversagen oder Herzinsuffizienz, geeignet. Die Verbindungen binden Adenosinrezeptoren und inhibieren selektiv Phosphodiesterase.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Zusammensetzungen bereitzustellen, die zur Herstellung eines Medikaments, das als PDE-Inhibitor wirkt, verwendet werden können, wie für die Behandlung erektiler Dysfunktion, welche eine ausreichende Aktivität aufweisen und verminderte Toxizität und Nebenwirkungen im Vergleich zu gegenwärtigen Medikamenten zeigen.
  • Diese Aufgabe wird durch die neuen Zusammensetzungen erreicht, wie sie in Anspruch 1 und 2 offenbart werden, sowie durch die Verwendungen gemäß Ansprüchen 8 und 9.
  • Weiter bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen offenbart. Verbindung B ist in EP 1 219 614 A1 offenbart.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Wirkung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf PDE-enthaltende Gewebe höher ist verglichen mit Verbindungen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine synergistische Wirkung auf PDE-enthaltende Gewebe, wobei die Wirkung höher ist als für jede molekulare Einheit alleine oder wenn beide Teile zusammen in einer Verbindung verknüpft sind.
  • Überraschenderweise wurde ebenfalls gefunden, daß Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung insbesondere aktiv sind für die Behandlung erektiler Dysfunktion mit einer stark verbesserten Effizienz. Experimente haben gezeigt, daß solche Zusammensetzungen wenigstens so aktiv und günstiger sind bezüglich der Toxizität und der Nebenwirkungen als das gegenwärtig am häufigsten verwendete Medikament für die Behandlung erektiler Dysfunktion, nämlich Sildenafil (Viagra®).
  • Gegenwärtig werden beste Ergebnisse erhalten für Zusammensetzungen mit einer Verbindung (A), bei der R1 und R2 beides Wasserstoff sind, R3 Methyl ist und R4 n-Propyl ist. Ebenfalls ist bevorzugt für die Verbindung (B) der Zusammensetzungen, daß X N ist, R0 H, Methyl, Methoxy oder Ethoxy ist.
  • Die überraschende Wirkung, die durch die vorliegende Erfindung erzielt wird, wird nun weiter veranschaulicht im Beispielsabschnitt unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung (1), die für eine einzelne Verbindung A, eine einzelne Verbindung B, eine Mischung von Verbindungen A und B und Sildenafil die Abhängigkeit des Rests der maximalen ACH-Kontraktion (%) (residual of maximum ACH contraction) von der Konzentration der Verbindungen zeigt. Die verwendete Verbindung A weist die Struktur der Formel (III) auf, wobei R1 und R2 beides Wasserstoff sind, R3 Methyl ist und R4 n-Propyl ist. Wie klar aus der Figur erkannt werden kann, zeigt die Mischung beider Verbindungen A und B eine überlegene Aktivität verglichen mit jeder Verbindung alleine und sogar eine verbesserte Aktivität als Sildenafil.
  • Ferner wurde der Effekt der Verabreichung der obigen Zusammensetzungen durch Verabreichung derselben sowohl an Ratten als auch Kaninchen untersucht.
  • Der Zweck der Untersuchung war, die biologische Aktivität der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit derjenigen von Sildenafil zu vergleichen. Insbesondere wurden die Erektionsepisoden und die Peniserektionsindizes der Verbindungen und Zusammensetzungen in der Behandlung männlicher Ratten und Kaninchen bestimmt.
  • Der Peniserektionsindex (penile erection index) (PEI) wird berechnet oder ausdrückt als der Prozentanteil an Ratten oder Kaninchen, die wenigstens ein Auftreten einer Peniserektion zeigen, multipliziert mit der Anzahl an Gesamtauftreten, innerhalb einer Zeitdauer von zwei Stunden. Details der Bestimmung der PEI-Werte können beispielsweise in H.H. Ang und M.K. Sim, Effects of Eurycoma longifilia Jack an Penile Erection Indes and Homosexual Mounting in Rats, Pharmaceutical Sciences, 3 (1997), 117-19; und A. Benassi-Benelli, F. Ferrari und B. Pellegrini Quaratotti, Penile Erection Induced by Apomorphine and N-n-propyl-norapomorphine in Rats, Arch. Int. Pharmacodyn 242 (1979), 241-247 gefunden werden. Das Auftreten ist eine Beschreibung für eine Ratte, die an ihrem Penis saugt.
  • Kaninchenexperimente wurden gemäß E. Bischof und K. Schneider, „International Journal of Impotence Research", 13 (2001) 230-235 durchgeführt, und Rattenexperimente wurden gemäß EP 1 057 829 A1 durchgeführt.
  • Eine Untersuchung des Peniserektionsindex für Kaninchen in Abhängigkeit von der Zeit ergab die in Tabelle 1 für Sildenafil und die Verbindung (III) angegebenen Ergebnisse. Tabelle 1
    Zeit (min) Sildenafil Verbindung III
    0 0 0
    5 18,318 12,8
    10 16,694 9,5
    15 15,22 7,4
    20 13,108 5
    30 11,218 1,8
    40 7,364 1,8
    50 2,94 1
  • Die Daten aus Tabelle 1 zeigen, daß Sildenafil eine größere Wirksamkeit als Verbindung III aufweist. Jedoch ist der überraschende Effekt, daß die Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie in der vorliegenden Erfindung offenbart wird, zu einem beinahe ähnlichen Effekt wie demjenigen von Sildenafil führt, jedoch ist bei einer optimalen Konzentration und bei optimalen Mischungsverhältnissen die Nebenwirkung des Medikaments basierend auf den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kleiner als für Sildenafil. Selbstverständlich wird das Verhältnis abhängen von der Zielmedikation, beispielsweise erektile Dysfunktion oder einer Asthmabehandlung, etc.
  • Ferner wurde der Effekt auf die Penislänge bei Ratten untersucht und die folgenden Ergebnisse werden in Tabelle 2 für eine Verbindung, wie sie in der Erfindung offenbart wird, und in Tabelle 3 für Sildenafil gegeben. Die Penislänge ist anzeigend für die Wirksamkeit des verabreichten Medikaments. Tabelle 2 Verbindung III
    Dosis mg/kg Anzahl an Ratten Anzahl an Auftritten PEI
    Vehikel 10 0 0
    2 10 7 280
    5 10 13 910
    10 10 8 400
    20 10 9 270
    Tabelle 3 Sildenafil
    Dosis mg/kg Anzahl an Ratten Anzahl an Auftritten PEI
    Vehikel 10 0 0
    0,0781 10 3 90
    0,1562 10 5 150
    0,3125 10 7 350
    0,6250 10 14 980
  • Merkmale, die in der Beschreibung, in den Ansprüchen und in der Zeichnung offenbart werden, können sowohl getrennt als auch in irgendeiner Kombination zur Verwirklichung der Erfindung in ihren unterschiedlichen Formen wesentlich sein.

Claims (9)

  1. Zusammensetzung, die eine Mischung umfaßt einer Verbindung (A), dargestellt durch eine der Strukturformeln:
    Figure 00070001
    wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Carboxy oder Heterocyclyl sind, wobei alle diese Substituenten substituiert oder unsubstituiert sind, mit Ausnahme von Formel (III), bei der R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Piperidinomethyl, Methoxymethyl, N-Methylpiperazinomethyl, Carbethoxy, p-Chlorphenoxymethyl oder Ar-(CH2)n- ist, wobei n 0-4 ist; und wobei Ar
    Figure 00070002
    oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist, wobei X, Y und Z unabhängig (1) Wasserstoff; (2) niederes Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffen einschließlich; (3) Halogen; (4) Hydroxyl; (5) niederes Alkoxy mit eins bis sechs Kohlenstoffen, einschließlich; (6) Nitro; (7) Amino; (8) NR'R'', wobei R' und R'' jeweils unabhängig (a) Wasserstoff oder (b) niederes Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffen einschließlich, optional substituiert mit (i) Amino, (ii) Morpholino oder (iii) Cycloalkyl mit fünf bis sieben Kohlenstoffen, einschließlich, sind; (9) Sulfo; oder (10) -SO2NR'R'', wobei R' und R'' wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß nicht alle X, Y und Z gleichzeitig Nitro, Amino oder NR'R'' sein können; und wobei R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder
    Figure 00080001
    ist, wobei R ein Substituent der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Trifluormethyl und Di(C1-C4)alkylamino(C1-C4)alkyloxy ist; wenn R3 und R4 beide Methyl sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, und einer Verbindung (B), die dargestellt ist durch die Strukturformel
    Figure 00080002
    wobei X ausgewählt ist aus N und C; R0 ausgewählt ist aus H, einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer niederen O-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer niederen Aldehydgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Benzylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenylgruppe, die mit Halogen oder O-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einer heterocyclischen Amingruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit O-Alkyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und einer Furylgruppe; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; m 0 oder 1 ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  2. Zusammensetzung umfassend eine Mischung von Verbindung (III)
    Figure 00090001
    1 wobei R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 Methyl ist und R4 n-Propyl ist, und Verbindung (B), die durch die Strukturformel:
    Figure 00100001
    dargestellt wird, wobei X ausgewählt ist aus N und C; R0 ausgewählt ist aus H, einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer niederen O-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer niederen Aldehydgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Benzylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenylgruppe, die mit Halogen oder O-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, einer heterocyclischen Amingruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit O-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und einer Furylgruppe; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; m 0 oder 1 ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X N ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R0 ausgewählt ist aus H, Methyl, Methoxy und Ethoxy.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung (B) die folgende ist:
    Figure 00110001
  6. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 Methyl ist und R4 n-Propyl ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, weiter umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel, Vehikel oder Träger.
  8. Verwendung einer Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 7 für die Herstellung eines Medikaments, das als ein PDE-Inhibitor wirkt.
  9. Verwendung nach Anspruch 8 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung erektiler Dysfunktion.
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