DE4002938C2 - Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Rhizoma Petasitidis - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Petasitidis Rhizoma mit einem geringen Gehalt an Pyrrolizidin-Alkaloiden.

Als Hauptwirkstoff der aus den Wurzeln der Pestwurz (Rhizoma Petasitidis) isolierbaren Substanzen ist das spasmolytisch wirkende Petasin anzusehen, ein Ester aus Petasol und Angelicasäure. Daneben sind in dieser Arzneimittelpflanze eine ganze Reihe von Pyrrolizidin- Alkaloiden nachgewiesen worden wie z. B. das Hauptalkaloid Senecionin. Bei diesen Pyrrolizidin- Alkaloiden handelt es sich möglicherweise um mutagene bzw. carcinogene Substanzen, weshalb die Diskussion über den Nutzen dieser pflanzlichen Arzneimittel in der Öffentlichkeit kontrovers geführt wird. In jedem Fall ist es aus Gründen der Vorsorge wünschenswert, den Gehalt an Pyrrolizidin-Alkaloiden in diesen Arzneipflanzenextrakten möglichst gering zu halten.

Zur Lösung dieses Problems ist bisher lediglich ein Verfahren bekannt geworden, (vgl. Ch. Mauz et. al. in Pharmaceutica Acta Helvetiae Band 60 (1985) S. 256-59), gemäß dem man einen alkoholischen Extrakt der Pestwurz- Droge mit einem Kationenaustauscher behandelt. Auf diese Weise werden mehr als 93% der Pyrrolizidin-Alkaloide am Ionenaustauscher adsorbiert. Dieses Verfahren ist deshalb ziemlich aufwendig, weil der Extrakt anschließend vom Alkohol und vom Wasser wieder abgetrennt werden muß, was wegen der Temperaturempfindlichkeit der Pflanzeninhaltsstoffe nicht unproblematisch ist.

Entsprechend dem Stand der Technik (vgl. CA, 107 (1986) Ref. 174 260c oder Anal. Chim. Acta 213, (1988)) war es außerdem bekannt, daß man Alkaloide aus pflanzlichen Ausgangsmaterialien mit Hilfe von überkritischem CO₂ extrahieren kann.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Pestwurz- Extrakten mit einem geringen Gehalt an Pyrrolizidin- Alkaloiden zu entwickeln, welches die genannten Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern mit geringem technischen Aufwand eine möglichst hohe Ausbeute an pharmazeutisch wirksamen Pestwurz-Inhaltsstoffen ermöglicht.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man die Pestwurz-Droge einer Extraktion mit verdichtetem Kohlendioxid bei einem Druck von 100 bis 300 bar und einer Temperatur von 25 bis 45°C unterwirft und den Extrakt anschließend durch Dichteerniedrigung vom Lösemittel abtrennt.

Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, daß man auf diese Weise den Hauptwirkstoff der Pestwurz-Droge, nämlich das Petasin, in sehr guten Ausbeuten gewinnen und gleichzeitig den Gehalt an unerwünschten Pyrrolizidin- Alkaloiden drastisch reduzieren kann.

Beim Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung wird die Pestwurz-Droge, die in der Regel einen Pyrrolizidin-Alkaloid-Gehalt von 20-30 ppm und einen Wassergehalt von 8 bis 12 Gew.-% aufweist, vor der Extraktion zerkleinert, was nach den üblichen Methoden (wie z. B. Mahlen) und mit den bekannten technischen Vorrichtungen erfolgen kann.

Die Extraktionsbedingungen können insbesondere in Bezug auf den Druck in weiten Grenzen variiert werden. Hierzu wird in einem Druckbereich von 100 bis 300 bar, insbesondere 130 bis 260 bar, gearbeitet. Hinsichtlich der Temperatur ist die Variationsmöglichkeit nicht so groß, denn diese sollte zwar nicht wesentlich unter der kritischen Temperatur des CO₂ (31°C) liegen, trotzdem aber wegen der Temperaturempfindlichkeit der Drogeninhaltsstoffe 45°C nicht wesentlich überschreiten. Die Temperatur wird deshalb während der Extraktion auf 25° bis 45°C, vorzugsweise 32° bis 40°C, eingestellt.

Der CO₂-Durchsatz richtet sich im wesentlichen nach der Menge der eingesetzten Pestwurz-Droge und beträgt insbesondere 5 bis 50 kg CO₂ pro kg Ausgangsmaterial. Nach der Extraktionsstufe wird das Lösemittel in einer Abscheidestufe durch Dichteerniedrigung von dem Pestwurz-Extrakt abgetrennt. Die Abscheidung wird vorzugsweise bei einem Druck von 30 bis 50 bar und einer Temperatur von 10° bis 30°C vorgenommen, wobei der Pestwurz-Extrakt mit einem Wassergehalt von ≦ 20 Gew.-% anfällt.

Dieser Restwassergehalt und die damit verbundene starke Trübung kann durch Trocknen des Extraktes oder durch Filtration über ein Trockenmittel oder Zentrifugation so weit vermindert werden, daß ein klares, verkaufsfähiges Produkt mit einem Wassergehalt von < 1% entsteht.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, einen hochwertigen Pestwurz-Extrakt herzustellen, der aus bis zu 40 Gew.-% Petasin besteht und einen Gehalt an Pyrrolizidin-Alkaloiden von ≦ 1 ppm aufweist. Bezogen auf den Ausgangsgehalt der Droge wird der Pyrrolizidin-Gehalt um mindestens 95% reduziert und der Petasin-Wirkstoff mit einer Ausbeute von mindestens 90% erhalten.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

59 kg Rhizoma Petasitidis wurden auf eine mittlere Korngröße von 590 µm zerkleinert und in einen Hochdruckautoklaven gefüllt. Der Petasingehalt der Droge betrug ca. 1%; der Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden lag bei ca. 20 bis 30 ppm. Die Droge mit 12% Ausgangsfeuchte wurde mit überkritischem Kohlendioxid bei 250 bar und 35°C extrahiert. Der CO₂-Durchsatz betrug 270 kg CO₂ pro Stunde, die Extraktionsdauer 130 Minuten. Die Abscheidung des Extraktes aus dem Lösemittel erfolgte kontinuierlich während der gesamten Extraktionsdauer durch Dichteerniedrigung bei einem Druck von 40 bar und einer Temperatur von 24°C. Das aus dem Extraktabscheidebehälter abgedampfte Kohlendioxid wurde dem Extraktionsprozeß erneut zugeführt. Es wurden 3 985 g Primär-Extrakt mit einem Wassergehalt von ca. 19 Gew.-% erhalten. Nach der Trocknung durch Zentrifugation über eine Schicht aus Trocknungsmittel betrug der Wassergehalt des klaren Extraktes weniger als 0,5 Gew.-% und der Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden 0,43 ppm.

Beispiel 2

65 kg zerkleinerte Droge (mittlere Korngröße 1200 µm) aus dem Petasites-Rhizom mit einem Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden von ca. 20 bis 30 ppm und einer Feuchte von ca. 11% wurden einer Extraktion mit überkritischem Kohlendioxid bei 260 bar und 35°C unterzogen. Je Kilogramm Droge wurden 9,5 kg CO₂ eingesetzt. Die Extraktabscheidung erfolgte auch in diesem Versuch kontinuierlich durch Dichteerniedrigung (45 bar/30°C). Das Lösemittel Kohlendioxid wurde aus dem Abscheider wieder in den Extraktionsautoklaven zurückgeführt. Als Rohextrakt wurden 2,6 kg (4 Gew.-% ) eines trüben Extraktes mit einem Wassergehalt von ca. 20 Gew.-% erhalten. Nach Abtrennen des Wassers und Reinigen des Extraktes war der Wassergehalt des nun völlig klaren Extraktes auf unter 0,5% vermindert; Pyrrolizidinalkaloide waren im Fertigextrakt nicht mehr nachweisbar (Nachweisgrenze: 0,03 ppm).

Beispiel 3

2 kg einer gemahlenen Pestwurz-Droge aus dem Petasites- Rhizom mit einer Ausgangsfeuchte von 10% und einem Petasingehalt von ca. 1% und einem Pyrrolizidin- Alkaloid-Gehalt von ca. 20-30 ppm wurden einer Extraktion mit CO₂ bei einem Druck von 160 bar und einer Temperatur von 32°C unterworfen. Der CO₂-Gasdurchsatz betrug 20 kg CO₂ pro Stunde. Nach einer Stunde wurde die Extraktion beendet. Die Extraktabscheidung wurde bei einem Druck von 40 bar und einer Temperatur von 22°C vorgenommen. Es fallen 51,1 g Extrakt (Gesamtausbeute 2,56%) mit einem Petasingehalt von ca. 40% und einem Wassergehalt von 0,58% an, dessen Pyrralizidin-Gehalt nur noch 0,7 ppm betrug. Nach der Trocknung betrug der Wassergehalt des Extraktes nur noch < 0,1%.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Rhizoma Petasitidis mit einem geringen Gehalt an Pyrrolizidin- Alkaloiden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Droge einer Extraktion mit verdichtetem Kohlendioxid bei einem Druck von 100 bis 300 bar und einer Temperatur von 25 bis 45°C unterwirft und den Extrakt anschließend durch Dichteerniedrigung vom Lösemittel abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Extraktion bei einem Druck von 130 bis 260 bar durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Extraktionstemperatur auf 32 bis 40°C einstellt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der CO₂-Durchsatz 5 bis 50 kg CO₂ pro kg Ausgangsmaterial beträgt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abscheidung bei einem Druck von 30 bis 50 bar und einer Temperatur von 10 bis 30°C vornimmt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wassergehalt des Extraktes durch Trocknung entfernt.