DE3790355C2

DE3790355C2 - Prodn. of preparations of high gastric acid binding capacity

Info

Publication number: DE3790355C2
Application number: DE3790355A
Authority: DE
Inventors: Istvan Dr Racz; Janos Dr Plachy; Peter Dr Szentmiklosi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-06-24
Filing date: 1987-06-24
Publication date: 1998-08-20
Anticipated expiration: 2007-06-25
Also published as: AU604721B2; HU196711B; HUT45897A; DE3790355T; AU7548187A; JPS63503541A

Abstract

Prodn. of pharmaceutical prepns. of high acid neutralising capacity, of increased bioavailability and of delayed action and in given cases characterised by other actions in the gastrointestinal tract, esp. laxative action, comprises mixing 100 pts. wt. of a powdered basic magnesium cpd. or a powdered mixt. of basic magnesium cpds. and basic Al cpds. with 2-2500 pts. wt. of an in water-swelling, dry or in water swollen organic acid of polymeric character, pref. cellulose-glycolic acid, starch-glycolic acid or polymerised acrylic and/or methacrylic acids, then mixing this powder with 50-500 pts. wt. of water, allowing the mixt. to react at 20-80 deg.C for 1-24 hrs., granulating and drying the granules and after addn. of 5-60 pts. wt. of a smoothing agent and/or other pharmaceutical excipients, esp. colloidal silicic acid, PVA, sodium saccharimide and/or other flavouring or perfuming agents, prepg. tablets or other solid pharmaceutical prepns. or prepg. liquid suspensions from the mixt. contg. basic active ingredients and organic acids of polymeric character, by addn. of water and then the excipients.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutischer Präparate mit grosser säurebindender Kapazität, verzögerter Wirkungsdauer und hoher Bioverfügbarkeit als Magensäurebindemittel, gegebenenfalls auch anderer phar mazeutischer Spezialitäten, z. B. sogenannter "bulk"-Abführ mittel mit grossem Quellvermögen und wasserzurückhaltenden Eigenschaften.The invention relates to a method for producing new pharmaceutical preparations with large acid-binding Capacity, delayed effectiveness and high bioavailability as gastric acid binders, possibly also other phar pharmaceutical specialties, e.g. B. so-called "bulk" laxative medium with high swelling capacity and water retention Characteristics.

In den letzten Jahren hat die klinische Praxis der Arzneimit teltherapie weitgehend bewiesen, dass parallel zu den die Säure sekretion durch selektive Inhibition der H₂-Histaminrezeptoren hindernden Mitteln die klassischen Magensäureneutralisierungsmittel, sogenannte Antazida, in der Heilung von hyperaziden Zuständen und von Magengeschwüren auch weiterhin eine sehr bedeutende Rolle spielen. Diese Tatsache kann vor allem dadurch begründet werden, dass Antazida wesentlich weniger Nebenwirkungen hervorrufen und - anderseits gut formuliert und richtig dosiert - den therapeutischen Ansprüchen vollkommen entsprechen und zu verlässigen Heilergebnissen führen. Deshalb hat sich in den letzten Jahren die pharmazeutische Forschung auf die Entwicklung antazider Spezialitäten mit guter Bioverfügbarkeit konzentriert. In recent years, clinical practice in drug therapy has largely proven that, in addition to the agents that prevent acid secretion by selectively inhibiting the H ₂ histamine receptors, the classic gastric acid neutralizers, so-called antacids, continue to be used in the healing of hyperacid conditions and gastric ulcers play a very important role. This fact can be justified primarily by the fact that antacids cause fewer side effects and - on the other hand, well formulated and correctly dosed - fully meet the therapeutic requirements and lead to reliable healing results. That is why in recent years pharmaceutical research has focused on the development of antacid specialties with good bioavailability.

Die Bioverfügbarkeit der Aktivität eines antaziden Mittels, seine Wirkung auf den pH-Wert des Magensaftes und die Zeitabhängigkeit dieser Wirkung können durch die in Abb. 1 angegebenen Kurven charakterisiert werden, vgl. N.E. Rossett und M. L. Rice, Gastroenterology 26, 940 (1954) - der "Rossett-Rice-Test". Im Falle klassischer Antazidapräparate folgen im allgemeinen Wirkungsweise und -verlauf in Abhängigkeit von der Zeit gemäß Kurve I der Abb. 1. Daraus geht hervor, dass nach Verabreichung des Mittels der pH-Wert des hyperaziden Magensafts kurzzeitig nicht nur in das optimale Intervall von 3 bis 5, sondern auch wesent lich höher steigt. Die Kurve I ist in 2 Teile geteilt. Der Teil A_O dar Aktivitätsfläche unter der Kurve 1 entspricht dem optimalen pH-Bereich 3-5; der, den höheren pH-Werten entspre chende Teil A_re ist für den Organismus nicht nur wertlos, son dern wegen Verhinderung der Pepsinwirkung und wegen Hervorru fung reaktiver Salzsäurebildung (sogenannter "rebound-Effekt") ausgesprochen schädlich. Diesen Nachteil erstrebt man durch Anwendung von antaziden Mitteln mit verzögerter Auflösungsgeewindigkeit zu eliminieren, wobei der pH-Wert nicht unnötig, sprunghaft und hoch ansteigt, sondern lange an dauernd im optimalen Bereich bleibt, sodass die antazide Akti vität dieser Arzneimittel biologisch vollkommen ausgenützt wird, wie das die Kurve II der Abb. 1 zeigt.The bioavailability of the activity of an antacid agent, its effect on the pH of the gastric juice and the time dependence of this effect can be characterized by the curves shown in Fig. 1, cf. NE Rossett and ML Rice, Gastroenterology 26, 940 (1954) - the "Rossett-Rice test". In the case of classic antacid preparations, the mode of action and course follow the time according to curve I of Fig. 1, depending on the time . This shows that after administration of the agent, the pH of the hyperacid gastric juice not only briefly in the optimal interval from 3 to 5, but also increases significantly higher. Curve I is divided into two parts. The part A _{0 of the} activity area under curve 1 corresponds to the optimal pH range 3-5; the part A _re corresponding to the higher pH values is not only worthless for the organism, but also extremely harmful because of the prevention of the pepsin effect and because of the generation of reactive hydrochloric acid formation (so-called "rebound effect"). This disadvantage is sought to be eliminated by using antacid agents with a delayed dissolution rate, the pH not increasing unnecessarily, abruptly and high, but remaining in the optimal range for a long time, so that the antacid activity of these medicinal products is fully exploited biologically, such as which shows the curve II of Fig. 1.

Die zur Zeit am meisten angewendeten Säureneutralisationsmittel sind nicht-systemische Antazida, d. h. ihre Aktivsubstanzen ha ben einen basischen Charakter, deren Kationen in der Form von im Darm entstehender, schlecht löslicher Salze eliminiert wer den, sodass das Säure-Basengleichgewicht des Körpers auch bei lang anhaltender Benutzung dieser Mittel nicht gestört wird. So verlässt zum Beispiel das Magnesiumkation den Organismus als im Darm schlecht lösliches Magnesiumkarbonat. The most commonly used acid neutralizers are non-systemic antacids, i.e. H. their active substances ha ben a basic character, whose cations in the form of poorly soluble salts that occur in the intestine are eliminated den, so that the acid-base balance of the body also long-term use of these agents is not disturbed. For example, the magnesium cation leaves the organism than magnesium carbonate, which is poorly soluble in the intestine.

In den letzten Jahren hat man vielfach versucht, Wirkstoffe dieses Typs enthaltende Antazida zu entwickeln, welche grösse re Säurebindungskapazität, verzögerte Wirkungsdauer und/oder einen besseren Geschmack haben, bzw. leichter oder angenehmer verabreicht werden können. So beschreibt z. B. US 4 271 142 A die Herstellung eines leicht zu behandeln den Präparates mit angenehmen Geschmack, welches vor der Ein nahme in situ in Suspensionsform überführbar ist.In recent years, many attempts have been made to use active ingredients to develop antacids containing this type, which size re acid binding capacity, delayed duration of action and / or have a better taste, or lighter or more pleasant can be administered. For example, B. US 4 271 142 A making an easy to handle the preparation with a pleasant taste, which before the on can be converted into suspension in situ.

Eine andersartige technische Lösung wird in US 3 843 778 A vorgeschlagen, wonach das den Wirkstoff enthal tende Granulat mit einer kohlenwasserstoffhaltigen Wachsschicht bezogen wird. Aus diesem Granulat werden geschmacklose Pro dukte, die beliebig aromatisiert werden können.Another technical solution is described in US 3,843,778 A. proposed that the contained the active ingredient granules with a hydrocarbon wax layer is related. These granules become tasteless pros Products that can be flavored as desired.

Auch für die Verlängerung der Wirkungsdauer wurden verschie dene neue Verfahren entworfen. Die CH 621 083 gibt z. B. ein Verfahren zur Herstellung von aus mehreren Schichten bestehenden Tabletten mit verzögerter Wir kung an. Das Verfahren kann jedoch nur für solche Tabletten ver wendet werden, welche nicht mehr als 300 mg Wirkstoff pro Tab lette enthalten. Der Wirkstoffgehalt antazider Präparate ist jedoch oft 800 mg oder noch mehr pro Tablette, sodass das oben beschriebene Verfahren für diese Zwecke wenig geeignet ist. Die Erfinder beschreiben in ihrer un garischen Patentschrift Nr. 167 604 ein Verfahren zur Herstel lung von Tabletten mit gesteuerter Abgabe des Wirkstoffs, die dadurch erzielt wird, dass man bei der Granulierung der Pulver mischung von Wirkstoff und Träger eine aussergewöhnliche Emul sion anwendet, welche einen regulierten "HLB" (hydrophil-lipo phil balance)-Wert hat, dieser wird durch An wendung einer hydrophoben Komponente, z. B. Stearinsäure, und einer, aus zwei verschiedenen Emulgatoren bestehenden hydro philen Komponente eingestellt.For the extension of the duration of action were also different designed new processes. The CH 621 083 gives e.g. B. a process for the production of multi-layer tablets with delayed WE kung. However, the method can only be used for such tablets which do not contain more than 300 mg of active ingredient per tab lette included. The active substance content of antacid preparations is however, often 800 mg or more per tablet, so that The methods described above are not suitable for these purposes is. The inventors describe in their un Garish patent no. 167 604 a process for the manufacture development of tablets with controlled release of the active ingredient is achieved by granulating the powder mixture of active ingredient and carrier an exceptional emul sion uses, which a regulated "HLB" (hydrophilic lipo phil balance) value, this is determined by An use of a hydrophobic component, e.g. B. stearic acid, and one hydro consisting of two different emulsifiers phile component set.

Von denselben Autoren stammt die ungarische Patentschrift Nr. 179 474, laut welcher ein festes Arzneimittel mit gere gelter Wirkstoffabgabe und verlängerter Wirkungsdauer dadurch erhalten werden kann, dass man zum trockenen Granulat des Wirkstoffes mit Trägersubstanzen amphotere gelbildende Subs tanzen, z. B. pulverisierten trockenen Tragakanth und/oder das Natriumsalz der Karboxymethylcellulose hinzugibt. Die gelbildende Substanz kann teilweise schon vor der Granulierung der Pulvermischung zugegeben werden. Die amphotere gelbildende Substanz bewirkt das Anhaften der Granulatkörnchen an der Magenwand, wodurch sich das antazide Mittel eine längere Zeit als gewöhnlich in dem Magen aufenthält, was zu verzögerter Wirkstoffabgabe führt. Die sogenannten "Flusswaffel" (liquid wafer)-Tabletten bedeu ten eine neue Erscheinung in der Herstellung von Arzneimit teltabletten. Sie zerfallen sofort, nachdem sie in die Mund höhle gelangen und rufen meistens Abkühlung und reichliche Speichelbildung hervor. Infolgedessen kann das zerfallene Arznei mittel mit Hilfe der grossen Speichelmenge leicht und schnell geschluckt werden. Das Trinken von Wasser kann dadurch vermie den werden, was nicht nur das Komfortgefühl des Patienten steigert, sondern das schnelle Einnehmen des Arzneimittels unter den verschiedensten unkomfortablen Bedingungen, z. B. bei einer Reise, ermöglicht. The Hungarian patent originates from the same authors No. 179 474, according to which a solid drug with gere effective drug delivery and extended duration of action can be obtained that the dry granules of the Active ingredient with carrier substances amphoteric gel-forming subs dance, e.g. B. powdered dry tragacanth and / or that Adds sodium salt of carboxymethyl cellulose. The gel-forming substance can sometimes even before granulation of the powder mixture be added. The amphoteric gel-forming substance causes the granules sticking to the stomach wall, causing the antacid has been in for a longer time than usual in the stomach, which leads to delayed drug delivery. The so-called "river wafer" (liquid wafer) tablets mean a new phenomenon in the manufacture of pharmaceuticals tablet tablets. They disintegrate immediately after being in your mouth Cave get and call mostly cooling and plentiful Salivation. As a result, the disintegrated drug medium easily and quickly with the help of the large amount of saliva to be swallowed. Drinking water can be avoided be what is not just the patient's feeling of comfort increases, but the rapid taking of the drug below the most diverse uncomfortable conditions, e.g. B. at a Trip, enables.

Das nach GB 1 601 833, aus gearbeitete Verfahren zur Herstellung von "Flusswaffel"-Tab letten kann auch für antazide Präparate verwendet werden. In diesem Falle verwendet man neben den Wirkstoffen Aluminium- und Magnesiumoxid als Sprengmittel das Natriumsalz einer organischen Polymersäure, dessen grosses Quellvermögen im Erreichen der erwünschten physikalischen Eigenschaften der Tabletten eine bedeutende Rolle spielt. Bis heute hat man es nicht erreicht, mit solchen sofort zerfallenden Tabletten des "Flusswaffel"-Typs Präparate mit verlängerter Wirkunksdauer herzustellen, was im Falle der Antazida äusserst wünschenswert ist. Man kennt aus der Literatur keine Beispiele der gleichzei tigen Verwirklichung des "Flusswaffel"-Prinzips und der verlängerten Wirkungsdauer in einem und demselben Präparat.That according to GB 1 601 833 Processed manufacturing of "river waffle" tab Latvian can also be used for antacid preparations will. In this case, one uses in addition to the active ingredients Aluminum and magnesium oxide as a disintegrant the sodium salt of an organic Polymeric acid, whose large swelling capacity in the Achieving the desired physical properties of the Tablets plays a significant role. You still have it today not reached with such instantly disintegrating tablets of the "River waffle" types Preparations with an extended duration of action to manufacture what is extremely desirable in the case of antacids is. No examples of the same time are known from the literature implementation of the "river waffle" principle and the prolonged duration of action in one and the same preparation.

Im Gegenteil betrachtet man das "Flusswaffel"-Prinzip, welches das Kennzeichen des schnellen Zerfallens in sich trägt, im allgemeinen als unvereinbar mit jenen Verfahren, die man zwecks Verzögerung der Wirkstoffabgabe, wie Zugabe von schwer quellenden Hilfsubstanzen oder Anwendung verschiedener Einbettungs- und Überziehungsverfahren, allgemein verwendet.On the contrary, one considers the "river waffle" principle, which the Characteristic of rapid disintegration, in general as incompatible with those procedures that one in order to delay the delivery of the active ingredient, such as adding difficult to swell auxiliary substances or Application of various embedding and Overdraft procedure, commonly used.

Die vorliegende Erfindung ist die Folge der überraschenden Erkenntnis, dass man verzögertes Säurebindungsvermögen und "Flusswaffel"- Charakter in ein und demselben Präparat mit einem einzi gen technologischen Schritt erreichen kann, wenn man innerhalb einer einzigen Dosierungseinheit des Präparats, d. h. innerhalb der Masse einer Normaltablette, gleichzeitig ein grosses Säurebindungsvermögen sicherstellt. Im Sinne dieser Erfin dung wird dies dadurch erzielt, dass man als Antazid-Wirk stoff eine Magnesiumverbindung mit großer Basizität verwen det, die man in wässrigem Medium mit einer polymerartigen, schwachen organischen Säure kontaktiert. Durch chemische Reak tion zwischen der schwachen Säure und der basischen Metallver bindung entsteht ein stark quellfähiges Produkt, welches dann auf üblichem Wege in eine zur Verabreicherung geeignete Form, zielgemäss in Tablettenform überführt wird. In so einem Prä parat sichert das erwähnte quellende Produkt einerseits den schnellen Zerfall und dadurch den "Flusswaffel"-Charakter der Tablette, anderseits das Anhaften der in den Magen gekommenen Körnchen an der Magenwand, und es reagiert mit der Magensalzsäure, die stärker als die Polymer-Säurekomponente ist, wodurch es das Säurebindungsvermögen anhaltend sicherstellt.The present invention is the result of the surprising finding that delayed acid binding and "river waffle" - Character in one and the same preparation with one technological step if you go inside a single dosage unit of the preparation, i.e. H. within the mass of a normal tablet, at the same time a large one Ensures acid binding capacity. In the sense of this inven This is achieved by using an antacid use a magnesium compound with high basicity det, which one in an aqueous medium with a polymer-like, weak organic acid contacted. Through chemical reac tion between the weak acid and the basic metal ver binding creates a strong swellable product, which then in the usual way into a form suitable for administration, is purposefully converted into tablet form. In such a pre the swelling product mentioned secures the rapid disintegration and thereby the "river waffle" character of the Tablet, on the other hand the sticking of those that got into the stomach Granules on the stomach wall and it reacts with the gastric hydrochloric acid, which is stronger than the polymeric acid component, which makes it ensures the acid binding capacity on a permanent basis.

Einen wichtigen Vorteil des hier beschriebenen Verfahrens bildet die Tatsache, dass man in dieser Weise unter Aufrechter haltung des "Flusswaffel"-Charakters und der grossen Säure bindungskapazität die verlängerte Wirkungsdauer mit einer schnellen Anfangswirkung kombinieren kann. Im Sinne der Er findung geschieht dies dadurch, dass man die basische Magnesium verbindung mit weniger polymer artiger schwacher Saure vermischt, als das der Stöchiometrie entspricht. Diese Mischung unterwirft man dann einer gewöhn lichen Feuchtgranulation. An important advantage of the method described here constitutes the fact that one is upright in this way Maintaining the "river waffle" character and the great acidity binding capacity the extended duration of action with a can combine a quick initial effect. In the sense of Er This is done by making the basic magnesium connection with less polymer like weak acid mixed than that of stoichiometry corresponds. You then subject this mixture to an ordinary person wet granulation.

Unter solchen Umständen reagiert nur eine Fraktion des antaziden Wirkstoffes mit der Polymersäure, die spezifische Säurebindungskapazität wird nur in geringem Masse vermindert, die Masse des Produkts mit grossem Quellungsvermögen bleibt jedoch ausreichend zur Sicherstellung des schnellen Tablettenzerfalls und dadurch zur Aufrechthaltung des "Flusswaffel"-Charakters, gleichzeitig sichert der freigebliebene Teil des antaziden Wirkstoffs eine schnelle Säureneutralisation. Bei der Einnahme sichert also dieser vom stöchiometrischen Gesichtspunkt aus "überflüssige" Teil den schnell reagierenden Anteil während der mit der Polymersäure abreagierte Teil des Wirkstoffs infolge des langsamer mit der Magensalzsäure reagierenden Polymersalzes den langsam reagierenden Anteil innerhalb einer Einzeldosis sicherstellt. Man kann also in dieser ausserordentlich vorteilhaften Verwirklichungsform der vorliegenden Erfindung in einfacher Weise mittels eines üblichen Granulierungsverfahrens Präparate mit optimalisierter Bioverfügbarkeit, grosser Säurebindungs kapazität, sofortiger Anfangs- und langer Dauerwirkung verfügende antazide Präparate des "Flusswaffel"-Typs herstellen, in denen das Verhältnis zwischen Anfangs- und Dauerwirkung innerhalb breiter Grenzen durch Änderung des Mengenverhältnisses zwischen antazidem Wirkstoff und der schwachen Polymersäure variiert werden kann. In such circumstances, only a fraction of the antacid drug with the polymeric acid, the specific Acid-binding capacity is low reduced, the mass of the product with great swelling capacity however, remains sufficient to ensure fast Tablet disintegration and thereby to maintain the "River waffle" character, at the same time the free part of the antacid active ingredient a quick Acid neutralization. So when it is taken, it secures from the stoichiometric point of view "superfluous" Share the quickly responding part during the part of the polymer acid reacted Active ingredient due to the slower rate of gastric hydrochloric acid reacting polymer salt the slow reacting Ensures proportion within a single dose. One can therefore be extremely advantageous in this Implementation form of the present invention in a simple manner preparations using a conventional granulation process with optimal bioavailability, high acid binding capacity, immediate initial and long lasting effect decreed antacid preparations of the "river waffle" type establish where the relationship between Initial and long-term effects within broad limits Change in the quantity ratio between antacid active ingredient and the weak polymeric acid can be varied.

Aus diesen Tatsachen folgt, dass bei Anwendung von stöchiometrisch äquivalenten Mengen des basischen antaziden Wirkstoffs und der organischen Polymersäure, oder wenn die Menge der organischen Polymersäure in stöchiometrischem Überschuss ist, d. h. in Fällen, in denen die Gesamtmenge des basischen antaziden Wirkstoffs mit der organischen Polymersäure in Reaktion treten kann, nur die verzögerte Wirkung, nicht aber die So fortwirkung in Kraft gesetzt werden kann. Wenn man jedoch die organische Polymersäure in sehr grossem, z. B. 30-50fachem, Überschuss zum Wirkstoff verwendet, tritt infolge des grossen Quellungs- und Wasserzurückhaltungsvermögens der organischen Polymersäure, z. B. Celluloseglykolsäure, die Abführwirkung in den Vordergrund, sodass man auf Grund dieser Erfindung auch antazide "Flusswaffel"- Abführmittel herstellen kann, weil die Stuhlmenge durch das intestinal gebundene Wasser vergrössert wird.From these facts it follows that when using stoichiometrically equivalent amounts of the basic antacid active ingredient and the organic polymer acid, or if the amount of organic polymeric acid in is stoichiometric excess, d. H. in cases in which is the total amount of the basic antacid active ingredient react with the organic polymeric acid can, only the delayed effect, but not the Sun. effect can be put into effect. However, if you the organic polymer acid in very large, e.g. B. 30-50 times, Excess used to the active ingredient occurs due to the large swelling and water retention capacity the organic polymeric acid, e.g. B. cellulose glycolic acid, the laxative effect in the foreground, so that one due to this invention also antacid "river waffle" - Laxatives can produce because of the amount of stool the intestinal bound water is increased.

Die Erfindung bezieht sich also auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit grossem Säurebindungsvermögen, vegrösserter Bioverfügbarkeit, und verzögerter Magensäurebindewirkung, welche gegebenenfalls auch andere, z. B. laxative Wirkung im Magen-Darmtrakt ausüben, dadurch gekennzeichnet, dass man 100 Massenteile einer basischen Magnesiumverbindung in Pulverform mit 2-2500 Massenteilen einer pharmazeutisch zulässigen, in Wasser quellenden organischen Polymersäure aus Zelluloseglykolsäure, Stärkeglykolsäure oder polymerisierter Acrylsäure und/oder Methacrylsäure vermischt, diese Pulvermischung mit 50-500 Massenteilen Wasser befeuchtet, 1-24 Stunden bei 20-80°C stehen läßt, granuliert, und die getrocknete, körnchenförmige Substanz nach Zugabe von 5-50 Massenteilen Fliessmittel und/oder anderer pharmazeutischer Hilfsmittel wie kolloidale Kieselsäure, Poly vinylpyrrolidon, Natriumsaccharimid und/oder verschiedener geschmack oder geruchbessernder Zutaten, in Tablettenform oder in eine andere feste Form überführt. Man kann auch die Pulvermischung mit basischem Wirkstoff und organischer Polymersäure mit Wasser und gegebenenfalls mit den angeführten Hilfsmitteln zu einer Suspension formulieren Im Verfahren gemäß dieser Erfindung können als basische Ver bindungen Magnesiumoxyd, Magnesiumhydroxyd oder Magnesiumhydrogenkarbonat verwendet werden. Als in Wasser quellende, organische Polymersäuren werden freie Karboxylgruppen enthal tende organische Polymere, wie Celluloseglykolsäure Stärkeglykolsäure, sowie Akryl- und Metakrylsäurepolymere insbesondere das auch pharmazeutisch verwendete Eudragit L 100-55^®, verwendet werden. Wie schon früher erwähnt, werden die organischen Polymersäuren in bezug auf den basischen Wirk stoff
The invention thus relates to a process for the preparation of pharmaceutical preparations with high acid binding capacity, increased bioavailability, and delayed gastric acid binding effect, which may also have other, e.g. B. exert a laxative effect in the gastrointestinal tract, characterized in that 100 parts by mass of a basic magnesium compound in powder form is mixed with 2-2500 parts by mass of a pharmaceutically acceptable, water-swelling organic polymeric acid from cellulose glycolic acid, starch glycolic acid or polymerized acrylic acid and / or methacrylic acid, these Powder mixture moistened with 50-500 parts by mass of water, left to stand at 20-80 ° C. for 1-24 hours, granulated, and the dried, granular substance after the addition of 5-50 parts by mass of flow agent and / or other pharmaceutical auxiliaries such as colloidal silica, poly vinylpyrrolidone , Sodium saccharimide and / or various taste or odor-improving ingredients, converted into tablets or into another solid form. It is also possible to formulate the powder mixture with a basic active ingredient and organic polymeric acid with water and, if appropriate, with the auxiliaries mentioned to form a suspension. In the process according to the invention, magnesium oxide, magnesium hydroxide or magnesium hydrogen carbonate can be used as basic compounds. Free organic carboxyl-containing organic polymers, such as cellulose glycolic acid, starch glycolic acid, and acrylic and metacrylic acid polymers, in particular the pharmaceutically used Eudragit L 100-55 ^® , are used as water-swelling organic polymer acids. As mentioned earlier, the organic polymer acids are based on the basic active ingredient

a) applied in stoichiometric amounts, if one from the pre only a delayed release of active ingredients wait;
b) in smaller than stoichiometric amounts if the pre ready a combined, immediate and extended time Should have an effect, according to the ratio of the two Effects;
c) in significant excess, if also of preparation laxative effect is expected.

Die anzuwendenden vorteilhaftesten Mengen können in allen Fäl len auf Grund der Zahl der reaktionsfähigen basischen Gruppen des basischen Stoffes und auf Grund der Zahl freier Karboxyl gruppen der organischen Polymersaure bestimmt werden.The most advantageous amounts to be used can in all cases len due to the number of reactive basic groups of the basic substance and due to the number of free carboxyls groups of organic polymeric acid can be determined.

Die Wirkung der angewendeten, mit Wasser quellbaren organischen Polymersauren, die Wirkungsverzögerung hervorrufen, kann dadurch begründet werden, dass sie bei der Salzbildung mit einer basischen Magnesiumverbindung bei dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren ihre Viskositäten erheblich vergrössern. Das so entstandene Salz liegt im Magen in der Form einer klebrigen hochviskosen Masse vor, aus der die Magensalzsäure den basischen Wirkstoff nur sehr langsam herauslösen kann. Diese Eigenschaft der organischen Säuren polymeren Charakters kann man auch experimentell illustrie ren: Abb. 2 zeigt, wie die Viskosität einer 1%-igen wässri gen Dispersion von Eudragit L 100-55^® von dem jeweiligen pH- Wert abhängig ist. Man kann sehen, dass die anfangs geringe Viskosität der sauren Dispersion durch Zugabe von wachsenden Mengen Natriumhydroxids stufenweise anwächst; bei schwach ba sischem pH-Wert erreicht die anfängliche, sowie die dem durch Auflockerung der Gelstruktur entstehenden, durch wiederholte Messungen bestimmbaren Gleichgewicht entsprechende Viskosität ein Maximum; später, bei - unter physiologischen Verhältnissen nicht vorkommenden - sehr hohen pH-Werten sinkt die Viskosität wieder. Ein solches Viskositätsmaximum bei schwach basischen PH- Werten kann auch durch Salzbildung mit basischen Magnesiumver bindungen erreicht werden.The effect of the water-swellable organic polymer acids used, which cause a delay in action, can be justified by the fact that they significantly increase their viscosities when salting with a basic magnesium compound in the process described in this invention. The resulting salt is present in the stomach in the form of a sticky, highly viscous mass from which gastric hydrochloric acid can only very slowly extract the basic active ingredient. This property of the organic acids of a polymeric nature can also be illustrated experimentally: Fig. 2 shows how the viscosity of a 1% aqueous dispersion of Eudragit L 100-55 ^® depends on the respective pH value. It can be seen that the initially low viscosity of the acidic dispersion increases gradually by adding increasing amounts of sodium hydroxide; in the case of a weakly basic pH value, the initial viscosity and the viscosity which corresponds to the equilibrium formed by loosening the gel structure and which can be determined by repeated measurements reaches a maximum; later, at very high pH values - which do not occur under physiological conditions - the viscosity drops again. Such a viscosity maximum at weakly basic pH values can also be achieved by salt formation with basic magnesium compounds.

Diese Eigenschaft der mit Wasser quellenden orga nischen Säuren polymeren Charakters setzt sich auch in dem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung durch: Das nach der Salzbildung mit einer Magnesiumverbindung gebildete Polymer mit erhöhter Viskosität und starker Adhäsion verlängert den Aufenthalt des antaziden Wirkstoffes im Magen und seine Freisetzungsdauer.This property of the water swelling orga African acids of a polymeric character are also found in the Process according to the present invention by: That after salt formation polymer formed with a magnesium compound with increased Viscosity and strong adhesion extend the stay of the antacid active ingredient in the stomach and its duration of release.

Im Laufe der Herstellung von Präparaten im Sinne dieser Er findung verläuft die Reaktion zwischen der basischen Verbindung und der quellbaren organischen Polymersäure in der Gegenwart von Wasser und benötigt gewisse Zeit, bis sie ganz beendet wird. Es ist deshalb vorteilhaft, die Mischung der basischen Substanz und der quellungsfähigen organische Polymersäure vor der Feucht granulation eine gewisse Zeit stehen zu lassen, damit die Quellung der organischen Polymersäure und ihre Reaktion mit der basischen Verbindung abklingen können.In the course of the preparation of preparations in the sense of this Er the reaction takes place between the basic compound and the swellable organic polymeric acid in the presence of water and takes time to finish. It is therefore advantageous to mix the basic substance and the swellable organic polymeric acid before wet granulation for a certain time so that the Swelling of the organic polymeric acid and its reaction with the base compound can subside.

Das obige Ziel, die Reaktion zwischen der basischen Verbindung und der Polymersäure zu erreichen, kann erfindungsgemäß auch so erreicht werden, dass man zuerst die organische Säure in Wasser quellen lässt und dann die basische Verbindung in die gequollene Masse einmischt. Von der erwünschten Zusammenset zung abhängend werden dann dieser Mischung weitere Mengen basischer Verbindung und/oder Wasser zur Erzielung einer granulierbaren Konsis tenz zugesetzt, und die entstandene nasse Masse wird granuliert. Falls erwünscht kann man dem getrockneten Granulat vor dem Tablettenpressen oder der Überführung in andere feste Arzneiformen in der Pharmazie übliche Hilfstoffe, besonders Geschmacks- und/oder Geruchskorrigenzien, wie Mannit, Xylit und/oder ätherische Öle, sowie tablettenzerfallfördernde Mittel, wie "cross- linked" Polyvinylpyrrolidon, zusetzen.The above goal, the reaction between the basic compound and to achieve the polymeric acid can also according to the invention can be achieved in such a way that the organic acid in Water swells and then the basic compound mixed into the swollen mass. Of the desired composition Depending on the mixture, this mixture then becomes more basic Compound and / or water to achieve a granular consis added, and the resulting wet mass is granulated. If desired, you can dry the granules before Tablet presses or transfer to other solid dosage forms auxiliaries customary in pharmacy, especially flavorings and / or Odor corrections such as mannitol, xylitol and / or essential oils and tablet disintegration-promoting agents, such as "cross linked "polyvinylpyrrolidone.

Im Sinne dieser Erfindung können auch flüssige Suspensionspräparate hergestellt werden. In diesem Falle wird die Mischung der basischen Magnesiumverbindung und der Polymersäure mit einer grösse ren Menge Wasser zu einer Suspension verdünnt. Diese kann dann ggf. weiter mit Wasser verdünnt, nach zweckmässiger Zugabe eines Konservierungsmittels wie Natriumbenzoat, als antazides Mittel ver wendet werden, oder man kann aus ihr ein anderes, physiologisch vor teilhaftes Produkt, z. B. ein antazid wirksames Erfrischungsgetränk herstellen.Liquid suspension preparations can also be used for the purposes of this invention getting produced. In this case, the mixture of the basic Magnesium compound and the polymeric acid with one size diluted amount of water to a suspension. This can then if necessary further diluted with water, after the appropriate addition of a Preservatives such as sodium benzoate, as an antacid agent can be applied, or one can make another, physiological partial product, e.g. B. an antacid soft drink produce.

Die Erfindung wird im folgenden durch folgende Beispiele näher illustriert:The invention is illustrated below by the following examples illustrated in more detail:

example 1

500 g Magnesiumoxyd und 50 g trockenes, pulverförmiges Akrylsäure polymerisat (Carbopol/940^®) werden vermischt, homogenisiert und durch ein 0,5 mm Mesh Sieb durchgesiebt. Der gesiebten Pulvermi schung werden 600 g demineralisiertes Wasser zugesetzt. 500 g of magnesium oxide and 50 g of dry, powdery acrylic acid polymer (Carbopol / 940 ^® ) are mixed, homogenized and sieved through a 0.5 mm mesh sieve. 600 g of demineralized water are added to the sieved powder mixture.

Die geknetete Masse wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen ge lassen, durch ein Sieb mit 2 mm Porenweite granuliert, und das Granulat getrocknet. Das über ein 1,2 mm-Sieb regranulierte, trockne Granulat wird mit 170 g Mannit, 23,5 g "cross-linked" Polyvinylpyrrolidon ("Polyplasdon XL"^®) 2 g hydrophobisierte kolloidale Kieselsäure ("Aerosil R 972"^®) und 0,75 g Natriumsacchari mid vermischt, und diese Mischung zu Tabletten von je 0,75 g Gewicht gepresst. Die Wirkungsdauer des obigen antaziden Präparats im Vergleich mit Magnesiumoxid von Arzneibuch-Qualität ist aus der Neutralisations kurve der Abb. 3 ersichtlich. Während im sauren Medium mit einem konstanten pH-Wert 3 bei 37°C und mit 300 U/Min gemischt das Magnesiumoxid praktisch sofort neutralisiert wird, geht die Neut ralisation des dieselbe Menge Magnesiumoxid enthaltenden Präpa rats laut Beispiel 1 auch noch nach 120 Minuten nicht zu Ende.The kneaded mass is left to stand at room temperature for 24 hours, granulated through a sieve with a pore size of 2 mm, and the granules are dried. The dry granules regranulated over a 1.2 mm sieve are mixed with 170 g mannitol, 23.5 g "cross-linked" polyvinylpyrrolidone ("Polyplasdon XL" ^® ), 2 g hydrophobicized colloidal silica ("Aerosil R 972" ^® ) and 0.75 g of sodium sacchari mixed mid, and this mixture is pressed into tablets each weighing 0.75 g. The duration of action of the above antacid preparation in comparison with pharmacopoeia-grade magnesium oxide can be seen from the neutralization curve in FIG. 3. While the magnesium oxide is neutralized practically immediately in an acidic medium with a constant pH value of 3 at 37 ° C and mixed at 300 rpm, the neutralization of the preparation containing the same amount of magnesium oxide does not occur even after 120 minutes according to Example 1 The End.

Example 2

30 g Zelluloseglykolsäure, hergestellt durch Fällung aus dem Natriumsalz der Karboxymethylzellulose, die den Vorschriften des VI. Ungarischen Arzneibuchs entspricht, mit höchstkonzentrierter Salzsäure enthaltenden Alkohol und Karboxymethylzellulose-H wird bei 40°C mit 100 g demineralisiertem Wasser während 2 Stunden gequollen, mit 500 g Magnesiumoxid und weiteren 700 g Wasser ver setzt, und das Ganze zum Schluss zu einer homogenen Masse gekne tet. Die nasse Masse wird nach Beispiel 1 granuliert und zu Tab letten aufgearbeitet.30 g of cellulose glycolic acid, prepared by precipitation from the Sodium salt of carboxymethyl cellulose, which meets the requirements of VI. Hungarian pharmacopoeia corresponds, with highly concentrated Alcohol containing hydrochloric acid and carboxymethyl cellulose-H will at 40 ° C with 100 g demineralized water for 2 hours swollen with 500 g magnesium oxide and another 700 g water sets, and finally the whole thing to a homogeneous mass tet. The wet mass is granulated according to Example 1 and tab Latvians worked up.

Example 3

Eine Pulvermischung von 700 g basischen Magnesiumkarbonat und 50 g Akrylsäure-Metakrylsärepolymerisat (Eudragit L 100-55^®) wird mit 700 g demineralisiertem Wasser befeuchtet und zu einer ho mogenen Masse geknetet. Die nasse Masse wird nach Beispiel 1 behandelt und granuliert. Dem trocknen Granulat werden 200 g Mannit, 42,5 g "cross-linked" Polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL^®), 2,5 g hydrofobisierte kolloidale Kieselsäure (Aerosil R 972^®) und 2,5 g Natriumsaccharimid zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten mit je 1 g Gewicht gepresst. A powder mixture of 700 g basic magnesium carbonate and 50 g acrylic acid-metacrylic polymer (Eudragit L 100-55 ^® ) is moistened with 700 g demineralized water and kneaded to a homogeneous mass. The wet mass is treated and granulated according to Example 1. The dry granules are admixed (972 ^® Aerosil R) and 2.5 g Natriumsaccharimid 200 g mannitol, 42.5 g of "cross-linked" Polyvinylpyrrolidone (Kollidon CL ^®), 2.5 g hydrofobisierte colloidal silica. Tablets, each weighing 1 g, are pressed from this mixture.

Example 4

50 g Magnesiumoxid und 950 g pulverförmige Zelluloseglykolsäure (Karboxymethylzellulose-H) werden gemischt und mit 2,5 Liter demineralisiertem Wasser versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden lang stehengelassen, dann über ein 2 mm Sieb durchgedrückt granuliert. Die Körnchen werden unterhalb 60°C getrocknet und über ein 1,2 mm Sieb regranuliert. Das granulierte Produkt ist ausserordentlich quellungsfähig, in wässrigem Medium quillt es etwa auf das dreissigfache seines trockenen Umfangs. Dieses Produkt ist für die Herstellung von Tabletten des "Flusswaffel"- Typs wie für die Herstellung von Abführpräparaten gleich gut geeignet.50 g magnesium oxide and 950 g powdered cellulose glycolic acid (Carboxymethylcellulose-H) are mixed and mixed with 2.5 liters demineralized water. The mixture is 2 hours left long, then pressed through a 2 mm sieve granulated. The granules are dried below 60 ° C and regranulated over a 1.2 mm sieve. The granulated product is extremely swellable, swells in aqueous medium about thirty times its dry circumference. This Product is for the production of tablets of the "river waffle" - Types as well as for the production of laxative preparations suitable.

Claims

1. A process for the preparation of pharmaceutical preparations with a large acid binding capacity, a longer duration of action and increased bioavailability for the purpose of high acid neutralization or with a purgative effect on the gastrointestinal tract with the addition of 3-60 lubricants and / or other pharmaceutical auxiliaries, preferably colloidal silica, polyvinylpyrrolidone, sodium saccharimide and / or taste- or odor-improving ingredients, characterized in that 2-10000 parts by mass of a therapeutically acceptable, water-swelling organic acid polymeric character in dry or already swollen form, selected from cellulose glycolic acid, starch glycolic acid or to 100 parts by mass of a powdery basic magnesium compound polymerized acrylic acid and / or methacrylic acid, mixed, the resulting powder mixture after addition of 50-500 parts by mass of water for 1-24 hours at 20-80 ° C, then granulated, and the ge Dried granules are formulated into tablets or other solid pharmaceutical preparations, or the mixture containing the basic active ingredient and the organic acid polymeric character is converted into a liquid suspension by adding water.

2. The method according to claim 1, characterized records that one with the organic acid at least the same amount of water for at least an hour swell for a long time and then with the basic Magnesium compound mixed.

3. The method according to claims 1 or 2, characterized characterized in that the organic polymer acid is swelled first with part of the water, the swollen organic polymer acid the basic Magnesium compound and the rest of the prescribed Amount of water mixed in and finally the one obtained moist mass is granulated.

4. The method according to claim 1, characterized records that the basic magnesium compound or part of those with the organic polymeric acid and with one for preparing a liquid dispersion appropriate amount of water, then this Dispersion another amount of the basic magnesium compound admixed and the moist mass obtained is granulated.

5. The method according to any one of claims 1 or 4, characterized characterized in that the granulated mixture 1-6 mass percentages of ease the tablet disintegration the excipient with a swelling capacity of 5-100 ml / g, advantageously "cross-linked" polyvinylpyrrolidone, and organic polymeric acid, advantageously carboxypolymethylene, is added in an amount of 1-20 percent by volume.

6. The method according to any one of the above claims for production of a gastric acid-neutralizing preparation with delay ter duration of action, characterized net that the organic polymer acid in an amount applies the least to react with the whole Amount of the basic active ingredient is sufficient.

7. The method according to any one of claims 1-5 for the production of a gastric acid-neutralizing preparation with instanti low initial effect and prolonged duration, characterized in that the basic magnesium compound in a larger amount applies than to react with the total amount of organic polymeric acid is necessary.