DE3752217T2

DE3752217T2 - Topische antimikrobielle Arzneimittel

Info

Publication number: DE3752217T2
Application number: DE3752217T
Authority: DE
Inventors: Jon Joseph Galena Ill. Kabara
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-04-21
Filing date: 1987-04-21
Publication date: 1999-05-12
Anticipated expiration: 2007-04-22
Also published as: EP0243145B1; IE940583L; DE3786481D1; IE62534B1; EP0243145A3; JP2543883B2; JPS62267225A; CA1302280C; EP0530861A2; NZ219973A; AU607133B2; EP0530861A3; EP0243145A2; AU7180387A; DE3786481T2; ES2122980T3; IE870990L; EP0530861B1; DE3752217D1; ES2058109T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen topische pharmazeutische Zusammensetzungen und im besonderen wäßrige Lösungen, die einzigartige antimikrobielle Eigenschaften aufweisen.
Die Verwendung von antimikrobiellen Agenzien spielt derzeit eine wichtige Rolle in der medizinischen Therapie. Dies gilt vor allem für die Dermatologie, wo die effektivsten Behandlungen der Haut, von mukösen Membranen, Haarläsionen oder Infektionen häufig die Verwendung eines topischen antimikrobiellen Agens einschließen. Die vorliegende Erfindung schließt topische Zusammensetzungen und Verwendungen ein, die eine einzigartige Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von Mikroben zusammen mit exzellenter Geschwindigkeit aufweisen.
Von verschiedenen Carbonsäuren ist bekannt, daß sie gute antimikrobielle Agenzien sind. Wenn diese sauren Lösungen allerdings direkt auf die Haut eines Tieres aufgebracht werden, können sie beispielsweise die Wundheilung stören oder Irritationen oder Entzündungen hervorrufen. Außerdem haben diese Lösungen schlechte Löslichkeitseigenschaften in Wasser, was wiederum die Effizienz wäßriger Lösungen beschränkt, in denen diese Materialien angewendet werden.
Ferner ist allgemein anerkannt, daß gegenwärtig ein Bedürfnis nach einem milden antimikrobiellen Präparat besteht, das ohne Gefahr auf die Haut und auf muköse Membranen, wie die Zitzen, Ohren und Augen von Tieren, aufgetragen werden kann, das im wesentlichen unschädlich für die behandelte Region ist, aber das Wachstum beispielsweise von Bakterien, Pilzen oder Schimmel zum Stillstand bringt, hemmt oder wesentlich reduziert. Die vorliegende Erfindung erfüllt dieses Bedürfnis.
Im Stand der Technik sind verschiedene Carbonsäuren bekannt, die im allgemeinen für die Unterdrückung des Wachstums beispielsweise von Pilzen, Bakterien und Schimmel geeignet sind. US-Pa tent Nr. 4,406,884 von Fawzi ffenbart eine topische antimikrobielle Zusammensetzung in Gestalt eines wäßrigen Gels oder einer Lotion. Diese Zusammensetzung enthält C&sub5;- bis C&sub1;&sub2;-Fettsäuren und hat einen pH-Wert, der nicht größer als etwa 5 ist. US-Patent Nr. 4,343,798 von Fawzi lehrt eine topische antimikrobielle anti-inflammatorische Zusammensetzung mit einem pH-Wert weniger als etwa 5, die C&sub5;- bis C&sub1;&sub2;-Fettsäuren zusammen mit einer kortikosteroiden Komponente enthält. US-Patent Nr. 4,489,097 von Stone lehrt die Zugabe von antifungiziden/antibakteriellen Materialien zu sterilen Zusammensetzungen. Das offenbarte antifungizide/antibakterielle Material ist ein C&sub4;- bis C&sub9;-Carboxylatantimikrobielles Agens, das einen pH-Wert von etwa 6,0 oder niedriger hat. US-Patent Nr. 4, 410, 442 von Lucas et al. lehrt Lösungen zur Verwendung mit hydrophilen weichen Kontaktlinsen, die C&sub5;- bis C&sub1;&sub2;-Fettsäuren enthalten, insbesondere Octansäure. US-Patent Nr. 4,392,848 von Lucas et al. lehrt einen Katheter, der ein Flüssigkeitsreservoir mit einem antimikrobiellen Agens hat, das durch das Lumen des Katheters fließt. Das offenbarte antimikrobielle Agens ist eine geradkettige Carbonsäure oder das Salz einer Carbonsäure mit einer C&sub4;- bis C&sub9;-Kette. US-Patent Nr. 4,430,381 von Harvey et al. lehrt ein Verfahren, mit dem einem Material antimikrobielle Eigenschaften verliehen werden können. Das antimikrobielle Agens ist dabei ein C&sub3;- bis C&sub1;&sub2;-Alkan-, Alken- oder Alkinmonocarboxylat. US-Patent Nrn. 4,343,788 und 4,479,795, in beiden Fällen von Mustacich et al., lehrt medizinische Polymere, welche gewissen Carboxylat-antimikrobiellen Agenzien Diffusionsvermögen verleihen. US-Patent Nr. 4,002,775 von Kabara lehrt eine lebensmittelgeeignete mikrobizide Zusammensetzung, die als primäres Mikrobizid einen Monoester mit einer C&sub1;&sub2;-aliphatischen Fettsäure hat. US-Patent Nr. 1,772,975 von Weiland lehrt die Verwendung von Milchsäure, Essigsäure oder Kombinationen davon als Antiseptika bei richtig eingestellten pH-Werten. US-Patent Nr. 2,154,449 von Hoffman et al. lehrt die Verwendung aliphatischer C&sub3;- bis C&sub1;&sub2;-Carbonsäuren und deren Salze als Schimmelinhibitoren in Lebensmittelzusammensetzungen. US- Patent Nr. 2,190,714 von Hoffman et al. lehrt den Zusatz einer C&sub3;- bis C&sub1;&sub2;-Carbonsäure zur Inhibition von Wachstum in anderen Lebensmitteln als Margarine und Sauerteig. US-Patent Nr. 3,404,987 von Koistra et al. lehrt ein antimikrobielles Agens, das ein eßbares Mineralsalz und eßbare Säurekonservierungsstoffe enthält, insbesondere Propionsäure. US-Patent Nr. 2,466,663 von Russ et al. lehrt die Verwendung einer topischen oder intravenösen Caprylsäurelösung zur Bekämpfung von mykotischen Infektionen oder mykotischem Wachstum. US-Patent Nr. 2,729,586 von Peck lehrt eine therapeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Salz einer C&sub3;- bis C&sub1;&sub1;-Monocarbonsäure und wasserlösliches Chlorophyll umfaßt.
Andere Materialien offenbaren ebenfalls die Verwendung von Fettsäuren für die Unterdrückung von beispielsweise Pilzen, Bakterien oder Schimmel. Kabara, J., Medium-chain Fatty Acids and Esters as Antimicrobial Agents, Cosmetic and Drug Preservation, Seiten 275-304, 1984, lehrt die Verwendung von C&sub6;- bis C&sub2;&sub2;-gesättigten und ungesättigten Fettsäuren als antimikrobielle Agenzien. Kabara, J., Toxicological, Bactericidal and Fungicidal Properties of Fatty Acids and Same Derivatives, The Journal of American Oil Chemists' Society, Vol. 56, nr. 11, Seiten 760A- 767A (1979) lehrt das Auftragen von Fettsäuren auf die Haut und die Augen von Tieren. Bei einigen Fettsäuren wurde festgestellt, daß sie Haut und Augen reizen. Kabara, J., Inhibition of Staphylococcus Aureus In a Model Agar-Meat System By Mnolaurin: A Research Note, Journal of Food Safety, Vol. 6, Seiten 197-201 (1984) lehrt die Verwendung von Monolaurin als Lebensmittelkonservierungsstoff zur Bekämpfung von Mikroorganismen. Kabara, J., Antimicrobial Agents Derives from Fatty Acids, JAOCS, Vol. 61, Nr. 2, Seiten 397-403 (1984) lehrt die Verwendung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren als antimikrobielle Agenzien. Kabara, J., GRAS Antimicrobia Agents for Cosmetic Products, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Vol. 31, Seiten 1- 10 (1980) lehrt, daß die Zusammensetzung aus Monolaurin, einem Phenol, Di-tert.-butylanisol und einem chelatbildendem Agens wie Ethylendiamintetraessigsäure bei der Zerstörung von Gram-positi ven und Gram-negativen Bakterien verwendet werden kann. Schemmel, R., Lynch, P., Krohn, K. und Kabara, J., Monolaurin as an Anticaries Agent, lehrt die Verwendung von Glycerolmonolaurin bei der Inhibition der Entwicklung von Karies auf weichen Oberflächen in Ratten, die mit Streptokokkenmutanten inokuliert wurden. Kabara, Jr., Ohkawa, M., Ikekawa, T., Katori, T., und Mishikawa, Y., Examination an Antitumor, Immunological and Plant-Growth Inhibitory Effects of Monoglycerides of Caprylic, Capric, an Lauric Acids and Related Compounds, Pharmacological Effects of Lipids, Vol. II, Seiten 263-272 (1985) lehrt die Verwendung von Monoglyceriden oder Capryl-, Capron- und Laurinsäuren bei der Regulation von Antitumor-, immunologischer und Pflanzenwachstumsaktivität. Li, C., und Kabara, J., Effects of Lauricidin an Fames Annosus and Phellinus Weirii, ACCS Monograph Nr. 5, Seiten 45-47 (1978) lehrt die Verwendung von Monolaurin bei der Bekämpfung von Wurzelfäulnispilzen im Koniferenwald. Kenney, D., Cosmetic Formulas Preserved With Food-Grade Chemicals, Cosmetics and Toiletries, Part 1, Vol. 97, Seiten 71-76 (1982) und Kabara, J. und Wernette, C., Cosmetics Formulas Preserved with Food-Grade Chemicals, Cosmetics and Toiletries, Part II, Vol. 97, Seiten 77-84 (1982) lehrt die Verwendung von einem Monoglyceridemulgator, lebensmittelgeeigneten Phenolen und einem Chelatbildner bei der Konservierung von Kosmetika. Kabara, J., A New Preservative System For Food, Journal of Food Safety, Vol. 4, Seiten 13-25 (1982) lehrt die Verwendung von Monolaurin, einem lebensmittelgeeigneten phenolhaltigen Stoff, und einem Chelatbildner als ein antimikrobielles Agens bei der Konservierung von Lebensmitteln. Branan, A. und Davison, P. Antimicrobials in Foods, Marcel Dekker, New York 1983, Seiten 109-140 lehrt die Verwendung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren und Estern von Fettsäuren als antimikrobielle Agenzien und die Verwendung dieser Bestandteile bei der Konservierung von Lebensmitteln. Kabara, J., Fatty Acids and Derivatives as Antimicrobial Agents A Review, ACCS Monograph Nr. 5, Seiten 1-14 (1978) lehrt die Verwendung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren und Estern von Fettsäuren als antimikrobielle Agenzien und die Verwendung dieser Bestandteile bei der Permeabilisierung von Zellmembranen von Mikroorganismen zum Töten der Mikroorganismen.
Im Stand der Technik sind ferner zahlreiche Verfahren zur Ethoxylierung bekannt. Nonionic Surfactants, Schick, M. J., Marcel Dekker, Inc., New York (1966) und Dillan, K., Effects of the Ethylene Oxide Distribution an Nonionic Surfactant Properties, JAOCS, Vol. 62, Nr. 7, Seiten 1144-1151 (1985) lehrt die Ethoxylierung von primären Alkoholen zur Herstellung von nichtionischen Surfactants.
JP-A-59216577 beschreibt ein Konservierungsmittel für Lebensmittel, das umfaßt (i) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Fettsäure oder deren Glycerol-, Sucrose-, Sorbitan- und/oder Propylenglykolmonoester (ii) eine C&sub1;&sub4;&submin;&sub1;&sub8;-gesättigte Fettsäure und (iii) den Monoester von (ii) mit Glycerol und/oder Propylenglykol.
Diese Diskussion gibt deutlich den unklaren Stand der Technik im Hinblick auf die Eignung und die Auswahl von auf Fettsäure basierenden Materialien als antimikrobielle Agenzien wieder, insbesondere bei der topischen oder konservierenden Anwendung. Die im Stand der Technik offenbarten Materialien variieren stark in ihrer Effizienz und weisen einen noch größeren Variationsbereich bezüglich ihrer Nebenwirkungen auf, insbesondere wenn sie in veterinären topischen Materialien unter ungünstigen oder angespannten Bedingungen verwendet werden (die Begriffe Glyceryl und Glycerol können hier gegeneinander ausgetauscht werden, wenn Fettsäureester beschrieben werden).
Die vorliegende Erfindung betrifft konservierende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendungen, insbesondere diejenigen, welche bei der topischen Anwendung verwendet werden können und welche eine gute Lagerstabilität aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft die Erkenntnis, daß die gesamte antimikrobielle Effizienz und pharmazeutische Akzeptanz von gewissen Glycerolfettsäureestern dramatisch erhöht werden kann, entweder (1) durch den Zusatz von verschiedenen Ethergruppen, insbesondere Ethoxy- und Propoxyeinheiten; (2) durch Verwendung in Kombination mit ausgewählten Fettsäurematerialien, (3) durch eine Kombination aus (1) und (2). Solche modifizierten Glycerolfettsäureestermaterialien bewahren oder zeigen sowohl ein verbessertes allgemeines Spektrum als auch eine verbesserte Aktivitätsgeschwindigkeit, während sie weniger oder reduzierte (bezüglich der Schwere) Nebenwirkungen hervorrufen. Solch ein Material ist, verglichen mit einem nicht-modifizierten Material, besonders geeignet, da es wesentlich geringere Irritationen an der Anwendungsstelle hervorruft.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Erkenntnis, daß das Spektrum und die Aktivitätsgeschwindigkeit von sowohl modifizierten als auch unmodifizierten Fettsäureestern signifikant erhöht werden kann, wenn sie in einem tertiären Gemisch oder in Kombination mit zwei oder mehr C&sub6;- bis C&sub1;&sub8;-Fettsäuren verwendet werden, vorzugsweise C&sub6;- bis C&sub1;&sub2;-Fettsäuren. All diese Materialien werden ihrerseits in Kombination mit einem topischen Trägerstoff verwendet. Solche Materialien besitzen eine effektive topische antimikrobielle Aktivität und können daher bei der Behandlung und der Prävention von Beschwerden verwendet werden, welche durch mikrobielle Organismen (einschließlich Viren) auf der Haut und auf mukösen Membranen hervorgerufen oder verschlimmert werden, oder welche auf eine andere Art und Weise mit Mikroben im Zusammenhang stehen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen darüberhinaus außergewöhnliche konservierende Applikationen. Zusätzlich zur Konservierung der endgültigen Zusammensetzung und der Stabilisierung des Materials mit dem Ziel, die Effizienz in kalten Klimaten oder Bedingungen zu erhöhen, besitzen die vorliegenden Zusammensetzungen außergewöhnliche konservierende Eigenschaften, wenn sie primär als ein Konservierungsmittel zu Lebensmitteln, kosmetischen Zusammensetzungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen (topisch; parenteral; intramuskulär; und intravenös) gegeben werden. Die konservierenden Anwendungen werden weiter diskutiert in EP-A-0 244 144.
Solche Zusammensetzungen können beispielsweise in veterinären Applikationen wie Zitzen-Dips oder bei einer Behandlung der Augen oder der Ohren verwendet werden. Eine sichere und effiziente Menge der oben beschriebenen Zusammensetzungen wird einem Tier, das solch eine Behandlung benötigt, in der Region, die behandelt werden soll, ein oder mehrere Male täglich verabreicht.
Der Glycerylfettsäureester zur Verwendung in den Zusammensetzungen und Anwendungsformen der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus polyhydrierten Alkoholen, Polyglycerolen, Sucrose, Glucose, Sorbitol, Propylendiol und Glycerylfettsäureestern, die etwa 6 bis etwa 21 Kohlenstoffatome haben. Solche bevorzugten Bestandteile schließen ein Monocaprylin, Monocaprin, Monolaurin, Monomyristin, Monopalmitolein, α-Monopalmitin, Monostearin, Monoolein, 1-Monolinolein, 1- Monolinolenin, und Mischungen derselben. Besonders bevorzugt sind Monocaprylin, Monocaprin, Monolaurin, Monomyristin, Monopalmitolein, Monoolein, Monoicosenin und Monoerucin und Mischungen derselben. Die ganz besonders bevorzugten Komponenten schließen ein Monocaprylin, Monocaprin und Monolaurin und Mischungen derselben. Monolaurin ist am meisten bevorzugt wenn man Kosten, Verfügbarkeit und Aktivität berücksichtigt.
Wie oben erläutert wurde ferner beobachtet, daß eine Kombination aus einem Glycerylfettsäureesterbestandteil (entweder ethoxyliert/ propoxyliert und nicht-ethoxyliert/ propoxyliert) in einem Gemisch mit mindestens einer und vorzugsweise zwei oder mehreren Säuren, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C&sub6;- bis C&sub1;&sub8;-Fettsäuren, auch eine bemerkenswerte Effizienz zeigt. Auch von anderen Polyolen wie beispielsweise Polyglyceryl-, Sucrose-, Glucose- und Sorbitolzuckerestern wurde gezeigt, daß sie eine zufriedenstellende Aktivität zeigen, wenn sie den Glycerylfettsäureester ersetzen. Die verwendbaren Glycerylfettsäureester schließen diejenigen ein, die aus den Gruppen bestehend aus Glycerylfettsäureestern mit 6 bis 21 Kohlenstoffatomen und Fettsäuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind. Die bevorzugten Glycerylfettsäureesterbestandteile schließen ein Monocaprylin, Monocaprin, Monolaurin, Monomyristin, Monopalmitolein, α-Monopalmitin, Monostearin, Monoolein, 1-Monolinolein, 1- Monolinolenin, und Mischungen derselben. Besonders bevorzugte Komponenten schließen ein Monocaprylin, Monocaprin, Monolaurin, Monomyristin, Monopalmitolein, Monoolein, Monoicosenin und Monoerucin und Mischungen derselben. Die ganz besonders bevorzugten Komponenten schließen ein Monocaprylin, Monocaprin, und Monolaurin und Mischungen derselben. Die hier geeigneten tertiären Gemische schließen einen Glycerylfettsäureester, eine erste Fettsäurekomponente und eine zweite Fettsäurekomponente ein. Die bevorzugten ersten und zweiten Fettsäurekomponenten zur Verwendung in solchen tertiären Gemischen oder Kombinationen sind geradkettige Materialien und schließen ohne Beschränkung Capronsäure, Heptansäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Heptadecansäure und Stearinsäure ein. Die besonders bevorzugten Materialien schließen Capronsäure, Heptansäure, Caprylinsäure, Caprinsäure, Undecansäure und Laurinsäure ein. Ganz besonders bevorzugte Materialien schließen Heptansäure, Caprylinsäure und Caprinsäure ein.
Die Glycerylfettsäureester, erste Fettsäure und zweite Fettsäure werden in sicheren und effektiven Mengen zu einem pharmazeutisch verträglichen topischen Trägerstoff gegeben. Das auf das Gewicht bezogene Verhältnis des Esters zu den gesamten Fettsäurebestandteilen beträgt 1 : 10 to 1 : 5, wobei der Glycerylester in einer Menge von 0,5 bis 5% vorliegt, vorzugsweise 0,1 bis 2%; und besonders bevorzugt 0,5 bis 1% der endgültigen Zusammensetzung.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in jeder geeigneten Form hergestellt und angewendet werden, werden aber vorzugsweise in Gestalt von (ohne Beschränkung) beispielsweise wäßrigen Lösungen, Lotionen, Balsamen, Gelen, Cremes, Salben, großen Pillen und Suppositorien hergestellt. Dementsprechend können die Zusammensetzung und Verwendungen zusätzlich gewöhnliche kompatible pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffmaterialien umfassen, die für solche Anwendungen geeignet sind. Es ist wünschenswert, daß der ausgewählte Trägerstoff in der Lage ist, die in der Zusammensetzung verwendeten Materialien zu lösen oder zu suspendieren. Trägermaterialien, die für die Verwendung in der Instantzusammensetzung geeignet sind, schließen daher diejenigen ein, die bei die Verwendung in der Kosmetik und Medizin üblich sind als Basis für beispielsweise Salben, Lotionen, Cremen, Balsame, Aerosole, Suppositorien oder Gele. Ein bevorzugter Trägerstoff umfaßt in der Regel Alkohole, chelatbildende Agenzien, Surfactants, Parabene und Wasser.
Die für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen geeigneten Alkohole können aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykol, Phenoxyethanol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Mischungen derselben ausgewählt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden sie ausgewählt aus der Gruppe Propylenglykol, Phenoxyethanol und Mischungen derselben; besonders bevorzugt ist eine Mischung aus Propylenglykol und Phenoxyethanol.
Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen geeignete Surfactants schließen diejenigen ein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sarcosinaten, Pluronic F68, Natriumlaurylsulfat, Sorbitanmonolaurat, Lauryldimethylaminoxid, Laurat-diethanolamid, PEG-Ester (Polyethylenglykoldilaurat), Kokosnußhydroxyethylimidazolin, Natriumsulfosuccinatester von Laurat MA, Natriumsulfosuccinatester von ethoxyliertem Laurylalkohol, Laurat-Monoethanolamid, Bis-(2-hydroxyethyl)- kokosaminoxid IPA, Bis-(2-hydroxyethyl)talgaminoxid IPA, Di- methylkokosaminoxid IPA, Dimethylkokosaminoxid, (negative Inhibitoren), Polyoxypropylenbasen, Kokosnußfettsäure, 2-Sulfo ester, Natriumsalz, N-Kokosnußölacyl-N-methyltaurin, Natriumsalz, Lauroylsarcosin, 30% Natriumlaurylsarcosinat, Natriumlaurylsarcosinat, Myristoylsarcosin, Oleolylsarcosin, Stearoylsarcosin, Polyoxyethylen-21-stearylether (0,1% BHA & 0,005% Zitronensäure als Konservierungsstoffe), Lauroamphoglycinat, Lauroamphocarboxyglycinat, Lauroamphocarboxypropinat, Lauroamphocarboxyglycinat-sulfanat, Natriumlaurylsulfat (66% Lauryl, 27% Myristyl, 71% Cetyl), Polyoxyethylensorbitarunonooleat, und Mischungen derselben. Bevorzugt sind Sarcosinate, Aminoxide, Pluronic F68, Natriumlaurylsulfat und Mischungen derselben, besonders bevorzugt sind Pluronic F68, Natriumlaurylsulfat, Aminoxide und Mischungen derselben.
Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen geeignete chelatbildende Agenzien schließen diejenigen ein, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus EDTA, EDTA(Na)&sub2;, EDTA(Na)4, TEA, Milchsäure, Zitronensäure und Mischungen derselben. Bevorzugt sind Milchsäure, Zitronensäure, EDTA(Na)&sub2;, ED- TA(Na)&sub4;, TEA, und Mischungen derselben, besonders bevorzugt sind Milchsäure, EDTA(Na)&sub2;, EDTA(Na)&sub4;, Zitronensäure und Mischungen derselben, ganz besonders bevorzugt sind Milchsäure, EDTA(Na)&sub2;, EDTA(Na)&sub4; und Mischungen derselben.
Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen geeignete Parabene können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Propylparaben. Diese können das Methyl allein besitzen oder in Kombination mit 1-Propylparaben oder 4- Methyl-1-propyl und Mischungen derselben (und Ester).
Wasser q. s. kann den Rest des Trägerstoffes darstellen und kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus sterilem Wasser, destilliertem Wasser, deionisiertem Wasser, Leitungswasser und Quellwasser. Bevorzugte Ausführungsformen sind steriles Wasser, destilliertes Wasser oder deionisiertes Wasser. Emulsionen können auch verwendet werden.
Die oben diskutierten Alkohole können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen in jeder geeigneten Menge verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform sind sie in einer Menge von 5 bis 60% (W/V), vorhanden, besonders bevorzugt in 10 bis 30% (W/V) und in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform in 20 bis 25% (W/V).
Die oben diskutierten Surfactants können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen in jeder geeigneten Menge verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform sind sie in einer Menge von 0,25 bis 10% (W/V) vorhanden, besonders bevorzugt in 2 bis 10% (W/V) und ganz besonders bevorzugt in 4 bis 8% (W/V).
Die oben diskutierten Parabene können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen in jeder geeigneten Menge verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform sind sie in einer Menge von 0,05 bis 0,5% (W/V) vorhanden, besonders bevorzugt in 0,1 bis 0,5% (W/V) und ganz besonders bevorzugt in 0,1 bis 0,3% (W/V).
Die oben diskutierten Chelatbildner können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in jeder geeigneten Menge verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform sind sie in einer Menge von 0,05 bis 3% (W/V) vorhanden, besonders bevorzugt in 0,1 bis 0,5% (W/V) und ganz besonders bevorzugt in 0,1 bis 0,2% (W/V).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich weitere Hilfsstoffe umfassen, die gewöhnlich in pharmazeutischen Zusammensetzungen in im Stand der Technik bekannter Art und Menge gefunden werden. Daher können die Zusammensetzungen beispielsweise zusätzliche verträgliche pharmazeutisch aktive Materialien zur Kombinationstherapie enthalten (wie ergänzende antimikrobielle, juckreizvermindernde, adstringierende, lokalanästhetisch wirkende oder anti-inflammatorische Agenzien), oder sie können Materialien enthalten, die für die physkalische Formulierung verschiedener Dareichungsformen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, wie Arzneimittelträger, Farbstoffe, Parfüme, Verdickungsmittel, Stabilisatoren, Mittel zur Steigerung des Haut- Penetrationsvermögens, Konservierungsstoffe oder Antioxidantien.
Topische Behandlungspläne unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen das Auftragen einer sicheren und effektiven Menge der hier beschriebenen Zusammensetzungen direkt auf die infizierte oder gefährdete Haut oder muköse Membran, bei einer veterinären Verwendung insbesondere auf die Zitzen, Augen, Gebiete der Ohren oder auf jeden anderen besonders für mikrobielle Kontaminationen anfälligen Bereich. Die Lösung kann beispielsweise auf die zu behandelnde Region aufgesprüht, aufgetropft, aufgerieben, gedippt, gegossen oder gerieben werden. Die Anwendung kann einmal oder vorzugsweise mehrmals am Tag erfolgen, um zu verhindern, daß beispielsweise Bakterien, Pilze oder Schimmel auf der Haut, den Zitzen, Ohren und Augen der Tiere auftreten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

BEISPIEL 1

Hinsichtlich der folgenden Formulierungen wurde gefunden, daß sie gegen eine wesentliche Gruppe von Organismen aktiv sind. Außerdem wurde gefunden, daß diese Formulierungen als eine Ohren/Augen-Präparation im wesentlichen nicht reizend sind.
Ethoxyliertes Glycerolmonolaurin (Monolaurin EO) 0,05-1,0%
Caprylsäure/Caprinsäure-Mischung 0,1-5,0%
Parabene 0,0-0,3%
Pluronic F68 1,0-10%
Phenoxyethanol 0,0-1,0%
EDTA(Na)&sub2; 0,05-0,3%
Wasser 82,4-98,65%
Glycerolmonolaurin wird durch etwa 1 Mol Ethylenoxid pro Mol Glycerolmonolaurin durch gewöhnliche Ethoxylierungsverfahren wie hier beschrieben ethoxyliert.

BEISPIEL 2

Hinsichtlich der folgenden konzentrierten Formulierung wurde gefunden, daß sie gegen eine bestimmte Gruppe von Organismen, besonders Rindermastitis, aktiv ist. Ebenso wurde gefunden, daß die konzentrierte Formulierung nicht irritierend wirkt, wenn sie als ein Zitzenbademittel angewendet wird.
Ethoxyliertes Glycerolmonolaurin 0,5-2,0%
Caprylsäure und Caprinsäure-Mischung 0,5-8,0%
Phenoxyethanol 0,0-2,5%
Propylenglykol 10-30%
Parabene 0,0-1,0%
Pluronic F68 5-13,0%
EDTA(Na)&sub2;/Milchsäure 1-15%
H&sub2;O 30-80%
Monolaurin wird durch etwa 0,5 bis etwa 1,5 Mol Ethylenoxid durch gewöhnliche Verfahren ethoxyliert.
Die oben genannten Formulierungen (Beispiele I und II) können in humanen oder veterinären Behandlungen verwendet werden, beispielsweise bei der Behandlung von Nasengewebekrankheiten, Augenkrankheiten, durch Pilze ausgelösten Hornhautinfektionen von Pferden, Lungenkrankheiten, Genitalieninfektionen und Otitis externa. Die Formulierung können in insektiziden oder germiziden Formulierungen auf der humanen oder tierischen Haut verwendet werden und in Anlagen, Kathetern, beim Waschen von Eiern, Windeln und Wundpräservativen. Die Formulierungen sind ebenfalls effektiv beim Bekämpfen von Geflügelmilben, Ohrmilben und Zecken.
Die oben genannten Formulierungen sind effektiv gegen Hefe, Gram-negative und Gram-positive Organismen und Protozonen, besonders: C. albicans, C. parapsilosis, S. cerevisiae, E. coli, Ps. aeruginosa, S. epidermis, S. aureus, Bacillus subtilis, Streptococcus faecalis, Streptococcus pyogenec, Corynebacterium, Strep mutans und Trichomonus vaginalis.

BEISPIEL 3

Die folgende konzentrierte Formulierung wurde gegen eine Hefe, einen Gram-negativen und einen Gram-positiven Organismus getestet:
Gew.-%
(Monolaurin EO) Ethoxyliertes Glycerolmonolaurin 1,0
Capryl und Caprin-Mischung 1,5
Propylenglykol 22
Parabene 0,5
Phenoxyethanol 2,5
Pluronic F-68 5,0
EDTA(Na)&sub2; 2,0
dH&sub2;O q. s.
Nachdem die Formulierung 1 : 10 Wasser verdünnt wurde, wurde die Verdünnung zu E. coli und zu C. parapsilosis Organismen gegeben. Die Resultate sind wie folgt:

E. COLI

Zeit Kolonie bildende Einheiten/ml
T&sub0; 4,3 · 10&sup6;
T = 2 min < 30
T = 10 min < 30

C. PARAPSILOSIS

Zeit Kolonie bildende Einheiten/ml
T&sub0; 1,7 · 10&sup6;
T = 2 min 2,5 · 10³
T = 10 min < 30
Die Formulierung von Beispiel III wurde 1 : 20 in Wasser verdünnt und dann wurde die Verdünnung zu S. aureus gegeben. Die Resultate sind wie folgt:

S. AUREUS

Zeit Kolonie bildende Einheiten/ml
T&sub0; 1,6 · 10&sup6;
T = 2 min < 5,0 · 10¹
T = 10 min < 30
Die obige Formulierung von Beispiel III wurde 1 : 8 mit Wasser verdünnt und prophylaktisch auf einen Kuheuter 2mal täglich aufgebracht. Als Resultat wurde nach Analyse des Kuheuters kein wesentliches Wachstum von Mikroorganismen auf dem Euter gefunden. Dieselbe Handlung wurde auf einem Kuheuter durchgeführt, wobei die Umgebungstemperatur wesentlich unter 40ºF lag und im wesentlichen wurden die gleichen Resultate gefunden. Normalerweise wird ein wesentliches Wachstum gefunden.

BEISPIEL 4

Formulierung 4-1

Gew.-%
Monolaurin 1,0
(Monolaurin EO) Ethoxyliertes Glycerolmonolaurin 1,75
Capryl und Caprin-Mischung 5,0
Pluronic F-68 13,0
EDTA(Na)&sub2; 4,0
H&sub2;O 75,25

Formulierung 4-2

Gew.-%
(Monolaurin EO) 1,75
Ethoxyliertes Glycerolmonolaurin Capryl und Caprin-Mischung 6,0
Pluronic F-68 13,0
Milchsäure (85%) 15,0
H&sub2;O 64,25
Nachdem die Formulierung von Beispiel 4-1 und 4-2 1 : 8 in Wasser verdünnt wurden, wurde die Verdünnung zu Strep Agalactial und Staph Aureus Organismen gegeben. Die Resultate zeigen die logarithmische Reduktion der Organismen nach 2minütiger Exposion mit der Verdünnung. Ebenso angegeben sind die Resultate der logarithmischen Reduktion von anderen Lösungen, die im Stand der Technik verwendet werden. Logarithmische Reduktion von Organismen

BEISPIEL 5

Die folgende Formulierung wurde gegen die dargestellten Organismen mit den folgenden Resultaten getestet.

Formulierung 5

Gew.-%
(Monolaurin EO) 0,15
Ethoxyliertes Glycerolmonolaurin Capryl und Caprin-Mischung 0,30
Parabene 0,05
Dowanol 0,1
Pluronic F-68 5,0
EDA(Na)&sub2; 0,1
EDTA(Na)&sub4; 0,1
dH&sub2;O 94,2

Ps. AERUGINOSA

Zeit Kolonie bildende Einheiten/ml
T&sub0; 1,2 · 10&sup6;
T = 2 min < 30
T = 10 min < 30

E. COLI

Zeit Kolonie bildende Einheiten/ml
T&sub0; 3,0 · 10&sup6;
T = 2 min < 30
T = 10 min < 30

BEISPIEL 6

Die folgende Formulierung wurde gegen die dargestellten Organismen mit den folgenden Resultaten getestet.
Gew. -%
(Monolaurin EO) 0,15
Ethoxyliertes Glycerolmonolaurin
Capryl und Caprin-Mischung 0,30
Dowanol 0,10
Pluronic F-68 5,0
EDA(Na)&sub2; 0,1
EDTA(Na)&sub4; 0,1
dH&sub2;O 94,25

Ps. AERUGINOSA

Zeit Kolonie bildende Einheiten/ml
T&sub0; 1,2 · 10&sup6;
TZ < 30
T&sub1;&sub0; < 30

E. COLI

Claims

1. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein tertiäres Gemisch, welches umfaßt:

a) einen Glycerylfettsäureester;

b) ein Gemisch aus Fettsäuren umfassend:

(i) ein erstes Fettsäure antimikrobielles Agens, welches eine C&sub6;- bis C&sub1;&sub8;-Fettsäure ist; und

ii) ein zweites Fettsäure antimikrobielles Agens, welches eine C&sub6;-bis C&sub1;&sub8;-Fettsäure ist; und

c) einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff; wobei das auf das Gewicht bezogene Verhältnis des Esters zu der Kombination aus der ersten und der zweiten Fettsäure 1 : 10 bis 1 : 5 beträgt.

2. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die erste Fettsäure und/oder die zweite Fettsäure eine geradkettige Fettsäure mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.

3. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der der Glycerylfettsäureester ein Monoester ist.

4. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der der Monoester 6 bis 21 Kohlenstoffatome enthält.

5. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, in der der Monoester Monocaprylin, Monocaprin, Monolaurin, Monomyristin, Monopalmitolein, Monolein, Monoicosenoin, Monoerucin oder ein Gemisch derselben ist.

6. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, in der der Monoester in einer Menge von 0,025 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.

7. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der der Trägerstoff einen Alkohol, Chelatbildner, Surfactant, Paraben, Wasser oder ein Gemisch derselben umfaßt.

8. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der der pharmazeutische Trägerstoff einen Alkohol, welcher Propylenglykol, Phenoxyethanol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, oder ein Gemisch derselben ist; einen Chelatbildner, welcher EDTA, Na&sub2;(ED- TA), Na&sub4;(EDTA), TEA, Milchsäure, Zitronensäure oder ein Gemisch derselben ist; ein Surfactant, welches ein Sarcosinat, ein Aminoxid, Pluronic 68, Natriumlaurylsulfat oder ein Gemisch derselben ist; oder ein Paraben, welches Methylparaben, Propylparaben oder ein Gemisch derselben ist, umfaßt.

9. Eine topische, antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 7 oder 8, welche 5 bis 60 Vol.% des Alkohols; 0,25 bis 10 Gew.-% des Surfactants; 0,05 bis 5 Gew. -% des Parabens; 0,05 bis 4 Gew. -% des Chelatbildners umfaßt.

10. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als ein topisches, antimikrobielles Agens.

11. Verwendung einer Zusammensetzung nach jeglichem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines topischen, antimikrobiellen Medikamentes.