DE3631387A1

DE3631387A1 - Mittel zur bekaempfung von parasitaeren schaedlingen

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Publication number: DE3631387A1
Application number: DE19863631387
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Maienfisch; Martin Dr Riediker
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1985-09-18
Filing date: 1986-09-15
Publication date: 1987-03-26

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 13-Methyliden-Milbemycin-Derivate der nachstehenden Formel I, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen wie Ekto- und Endoparasiten, ferner Schädlingsbekämpfungsmittel, die mindestens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die Formel I worin
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht;
R₁ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht.

Unter dem Begriff Alkyl selbst oder als Bestandteil eines anderen Substituenten sind im folgenden je nach Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome beispielsweise folgende geradkettige Gruppen zu verstehen: Methyl, Ethyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, usw. sowie ihre verzweigten Isomeren, wie z. B. Isopropyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Isopentyl usw.. Unter Halogen soll hier und im folgenden Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden werden, vorzugsweise Chlor oder Brom. Beispiele für Cycloalkyl selbst oder als Bestandteil von Cycloalkoxy sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Unter OH-Schutzgruppen für den Substituenten R₁ sollen hier und im folgenden die in der organischen Chemie üblichen Schutzfunktionen verstanden werden. Dabei handelt es sich insbesondere um Silylgruppen. Die 5-OH-Gruppe kann aber z. B. auch durch eine araliphatische oder Alkoxyalkoxymethylgruppe (z. B.) Benzylether, Methoxiethoximethylether, usw.) verethert vorliegen.

Als geeignete Silylgruppen für R₁ kommt der Rest -Si(R₂)(R₃)(R₄) in Frage, wobei R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander vorzugsweise für C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen und beispielsweise eine der Gruppen Trimethylsilyl, Thexyldimethylsilyl, tris(tert.-Butyl)silyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl, Bis(isopropyl)methylsilyl, Triphenylsilyl usw. und insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl bildet.

Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine Schutzgruppe darstellt, lassen sich durch einfache, z. B. hydrolytische Abspaltung der Schutzfunktion in die hochaktiven freien 5-Hydroxi-derivate (R₁=H) überführen und haben somit Zwischenprodukte-Charakter. Im übrigen wird der biologische Wert dieser Verbindungen durch die Schutzgruppe im Prinzip nicht gemindert.

Verbindungen der nachstehenden Formel X sind aus der Literatur als Milbemycine bekannt: R = CH₃ Milbemycin A₃ aus US-PS 39 50 360
R = C₂H₅ Milbemycin A₄ aus US-PS 39 50 360
R = isoC₃H₇ Milbemycin D aus US-PS 43 46 171
R = sec.C₄H₉ 13-Desoxi-22,23-dihydro-C-076-Bla-aglycon, oder
13-Desoxi-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon aus US-PS 41 73 571.

Verbindungen, worin R sek.Butyl darstellt, sollen hier und im folgenden gleichfalls zu den Milbemycin-Derivaten gerechnet werden, obwohl sie nach der üblichen Systematik von Avermectin-Derivaten abgeleitet sind. Avermectin-Aglykone (mit einer OH-Gruppe in 13-Position) lassen sich jedoch gemäss US-PS 41 73 571 in Milbemycin-Homologe überführen.

Auf Grund ihrer parasitiziden Wirkung sind folgende Gruppen von Verbindungen der Formel I zunehmend bevorzugt:

a) Verbindungen der Formel I, worin
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und
R₁ für Wasserstoff, Araliphatischer rest, Alkoxyalkoxymethyl oder
die Gruppe Si(R₂)(R₃)(R₄) steht, wobei
R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander für C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen.

b) Verbindungen der Formel I, worin
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und
R₁ für Wasserstoff, Benzyl oder Methoxymethoxymethyl oder für eine der Gruppen Trimethylsilyl, Thexyldimethylsilyl, Tris(tert.- butyl)silyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl, Bis(isopropyl)methylsilyl, Triphenylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl steht.

c) Verbindungen der Formel I, worin
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und
R₁ Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugte Einzelsubstanzen mit R₁ = H sind:
13-Methyliden-milbemycin A₃
13-Methyliden-milbemycin A₄
13-Methyliden-milbemycin D
13-Methyliden-13-deoxy-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglycon
sowie mit R₁ = Schutzgruppen sind:

5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13-methylidenmilbemycin A₃
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methylidenmilbemycin A₄
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methylidenmilbemycin D
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methyliden-22,23-dihydro- avermectin-Bla-aglycon.

Die Verbindungen worin R₁ für Wasserstoff steht sind klar bevorzugt.

Die vorliegende Erfindung betrifft nicht nur die Verbindungen der Formel I, sondern gleichermassen das neue Verfahren zu deren Herstellung.

Das nachfolgend im einzelnen beschriebene, erfindungsgemässe Verfahren erlaubt in der 13-Position von Milbemycin- und 13-Desoxy- 22,23-dihydro-avermectin-aglykon-Derivaten eine exo-Methyliden- Gruppe gezielt einzuführen und damit zu hochwirksamen neuen Parasitiziden der Formel I zu gelangen.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss, dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R₁ und R₂ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem zur Freisetzung des Titankomplexes der Formel III befähigten Reagenz umsetzt.

Geeignete Reagenzien dieser Art sind Verbindungen der Formel IV, worin Y Aluminium bedeutet; und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander für C₁-C₆-Alkyl stehen;

b) -X(R₇)- für -CH₂- steht;
Y ein vierbindiges Kohlenstoffatom repräsentiert; und
R₅ und R₆ zusammen eine unsubstituierte oder durch C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl substituierte C₃-C₆-Alkylenbrücke bilden; oder

c) X für -CH(R₇)- steht;
R₅ Wasserstoff bedeutet;
Y ein vierbindiges Kohlenstoffatom repräsentiert; und
R₆ und R₇ zusammen eine C₃-C₆-Alkylenbrücke bilden; oder

d) -X(R₇)- für -CH₂- steht;
Y ein vierbindiges Kohlenstoffatom repräsentiert; und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl stehen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden Verbindungen der Formel IV eingesetzt, worin Y Aluminium bedeutet; und
R₅ und R₆ für Methyl stehen;

b) -X(R₇)- für -CH₂- steht;
Y ein vierbindiges Kohlenstoffatom repräsentiert; und
R₅ und R₆ zusammen eine unsubstituierte oder durch Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl substituierte Butylen- oder Pentylenbrücke repräsentieren; oder

c) X für -CH(R₇)- steht;
R₅ Wasserstoff bedeutet;
Y ein vierbindiges Kohlenstoffatom repräsentiert; und
R₆ und R₇ zusammen eine Propylen- oder Butylenbrücke bilden; oder

d) -X(R₇)- für -CH₂- steht;
Y ein vierbindiges Kohlenstoffatom repräsentiert; und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, tert.-Butyl oder Phenyl steht.

In der nachfolgenden Tabelle werden typische Vertreter von Verbindungen der Formel IV aufgelistet, wobei der Cyclopentadienring als Cp bezeichnet wird.

Zwischenprodukte der Formel IV:

Besonders geeignet sind die Verbindungen Nr. Z1, Z4, Z8, Z9 und Z11.

Verbindungen der Formel IV sind aus der Literatur [R. H. Grubbs et al. Pure & Appl. Chem. 55, pp 1733-1738 (1983)] bekannt oder lassen sich analog zu den dort genannten Vertretern herstellen.

Im allgemeinen wird die Reaktion so durchgeführt, dass die Verbindung der Formel III in situ im Reaktionsmedium aus einer Verbindung der Formel IV gebildet wird. Man arbeitet üblicherweise bei Temperaturen von -80°C bis +100°C, zweckmässigerweise in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Es eignen sich hierfür z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Petrolether, Hexan und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether usw.), Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und Gemische dieser untereinander.

Man arbeitet häufig in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer organischen Base, wie z. B. Pyridin, 4-Dimethylaminopepiden, Lutiden, N-Dialkylanilin (Dimethylanilin) oder eines Trialkylamins (Triethylamin).

Die Ausgangsverbindungen der Formel II (13-Oxomilbemycine) lassen sich aus 13β-Hydroxy-Milbemycinen der Formel V durch Oxidiation mit Dialkylsulfiden oder Dialkylsulfoxiden, insbesondere in ihrer aktivierten Form, herstellen, wobei vorzugsweise in Gegenwart einer Base gearbeitet wird. Besonders geeignet sind Dimethylsulfid (DMS) und Dimethylsulfoxid (DMSO). Als aktivierte Form soll hier und im folgenden die Kombination aus Dialkylsulfoxid bzw. -sulfid und einem Atkivator dienen. Geeignete Aktivatoren sind z. B.: Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Schwefeltrioxid-pyridin (Pyridin·SO₃), N-Halogensuccinimide wie N-Chlorsuccinimid (NCS), Carbonsäureanhydride wie Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid (SOCl₂), Sulfurylchlorid (SO₂Cl₂) sowie Oxalylchlorid. Manchmal ist der Zusatz von CF₃COOH vorteilhaft. Als Basen werden z. B. organische Basen wie tertiäre Amine, insbesondere Trialkylamine wie Triethylamin und Pyridin eingesetzt. Als Lösungsmittel kommen die Dialkylsulfide und -sulfoxide selbst sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid in Frage. Die Reaktionen werden bei Temperaturen von -100°C und +60°C, vorzugsweise -80°C bis +40°C durchgeführt. Einen Ueberblick über aktiviertes DMSO, DMS und günstige Reaktionsbedingungen gibt die nachfolgende Tabelle:

Tabelle Besonders bevorzugte Reaktionsbedingungen

13β-Hydroxy-Milbemycine der Formel V können gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

Das Verfahren ist gekennzeichnet, durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit Chromat-, Halochromat- oder Dichromat-Ionen, insbesondere mit Pyridiniumdichromat (=PDC) [=(Pyr)₂H₂CrO₇] oder mit Pyridiniumchlorochromat [= Pyr · ClCrO₃H].

Es werden inerte wasserfreie, vorzugsweise polare Lösungsmittel, z. B. Diemthylformamid (=DMF) verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -10°C bis +60°C, bevorzugt +10°C bis +40°C durchgeführt.

Verbindungen der Formel VI lassen sich aus 14,15-Epoxi-Milbemycinen der Formel VII herstellen, gemäss dem Reaktionsschema:

Die Ueberführung von VII in VI erfolgt mit Hilfe des Komplex-Reagens [HN₃]_m/Al(Ethyl)₃]_n, worin m und n unabhängig die Zahl 1 oder 2 einen Zahlenwert zwischen 1 und 2 darstellen, in inerten trockenen Lösungsmitteln im Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, vorzugsweise +20°C bis +80°C.

Als inerte Lösungsmittel kommen vorzugsweise aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether; Ether wie Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol in Frage.

Die Reaktion wird vorteilhaft unter Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon durchgeführt.

Stickstoffwasserstoffsäure HN₃ lässt sich in statu nascendi in den [HN₃]_m/[Al(Et)₃]_n-Komplex überführen, indem man im vorgesehenen trockenen Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Gemisch Na-Azid suspendiert und daraus mit einer stärkeren Säure, z. B. H₂SO₄ (bevorzugt Oleum, um absolut trockene Reaktionsbedingungen zu gewährleisten), HN₃ in der Lösung in Freiheit setzt. Al(Et)₃ sollte in der Lösung bereits vorliegen oder kurz danach zugegeben werden. Die zur Reaktion vorgesehene Epoxi-Verbindung kann gleichfalls bereits vorliegen oder zu einem geeigneten Zeitpunkt zur Lösung dosiert werden.

Die Verbindungen der Formel VII lassen sich gemäss nachfolgendem Reaktionsschema aus den eingangs genannten, bekannten Verbindungen der Formel X herstellen:

Die Epoxidierung wird in einer Lösungsmittelphase im Temperaturbereich von -10°C bis +20°C, vorzugsweise -5°C bis +5°C, durchgeführt.

Zur Epoxidierung kommen Persäuren wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, Chlorperbenzoesäure und andere in Frage.

Die Einführung einer Schutzgruppe (R₁ = Schutzgruppe) in eines der vorstehend genannten Milbemycin-derivate (Formeln I bis VII) erfolgt nach literaturbekannten Methoden. Steht R₁ für die genannte Silylgruppe Si(R₂)(R₃)(R₄) so erfolgt die Einführung durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel VIII wobei U eine Silylabgangsgruppe bedeutet. Zu den Silylabgangsgruppen U zählen beispielsweise Bromid, Chlorid, Cyanid, Azid, Acetamid, Trifluoracetat, Trifluormethansulfonat. Diese Aufzählung stellt keine Limitierung dar, der Fachmann kennt weitere typische Silylabgangsgruppen. Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder lassen sich analog zu den bekannten Vertretern herstellen. 5-O-Silylierungen werden in wasserfreiem Milieu, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln und besonders bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktion läuft vorteilhaft im Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, bevorzugt bei 10°C bis 40°C, ab. Vorzugsweise wird eine organische Base zugegeben. Es kommen als solche beispielsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Triethylendiamin, Triazol und bevorzugt Pyridin, Imidazol oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- undec-7-en (DBU) in Frage.

Die Entfernung dieser Silyl- und Acylreste R₁ in der 5-Position geschieht durch selektive milde Hydroylse → R₁ = H) mit z. B. Arylsulfonsäure in alkoholischer Lösung oder nach einer anderen dem Fachmann geläufigen Methode.

Das beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in allen Teilschritten ein Bestandteil vorliegender Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich ausgezeichnet zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen, darunter tierparasitären Ekto-Parasiten. Zu letzteren zählen unter der Ordnung Acarina insbesondere Schädlinge der Familien Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae, Psoroptidae; die Ordnungen Mallophaga; Siphonaptera, Anoplura (z. B. Familie der Haemotopinidae); unter der Ordnung Diptera insbesondere Schädlinge der Familien Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophilidae.

Die Verbindungen I sind auch einsetzbar gegen Hygiene-Schädlinge, insbesondere der Ordnungen Diptera mit den Familien Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae; der Ordnung Orthoptera, der Ordnung Dictyoptera (z. B. Familie Blattidae) und der Ordnung Hymenoptera (z. B.) Familie Formicidae).

Die Verbindungen I besitzen auch nachhaltige Wirksamkeit bei pflanzenparasitären Milben und Insekten. Bei Spinnmilben der Ordnung Acarina sind sie wirksam gegen Eier, Nymphen und Adulte von Tetranychidae (Tetranychus spp. und Panonychus spp.).

Hohe Aktivität besitzen sie bei den saugenden Insekten der Ordnung Homoptera, insbesondere gegen Schädlinge der Familien Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Loccidae, Diaspididae und Eriophydidae (z. B. die Rostmilbe auf Citrusfrüchten): Der Ordnungen Hemiptera; Heteroptera und Thysanoptera; sowie bei den pflanzenfressenden Insekten der Ordnungen Lepidoptera; Coleoptera; Diptera und Orthoptera.

Sie sind ebenfalls als Bodeninsektizid gegen Schädlinge im Erdboden geeignet.

Die Verbindungen der Formel I sind daher gegen alle Entwicklungsstadien saugender und fressender Insekten an Kulturen wie Getreide, Baumwolle, Reis, Mais, Soja, Kartoffeln, Gemüse, Früchte, Tabak, Hopfen, Citrus, Avocados und anderen wirksam.

Die Verbindungen der Formel I sind auch wirksam gegen Pflanzen-Nematoden der Arten Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus und andere.

Besonders aber sind die Verbindungen gegen Helminthen wirksam, unter denen die endoparasitären Nematoden die Ursache schwerer Erkankungen an Säugetieren und Geflügel sein können, z. B. an Schafen, Schweinen, Ziegen, Rindern, Pferden, Eseln, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ziervögeln. Typische Nematoden dieser Indikation sind: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, 19xocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris. Der besondere Vorteil der Verbindungen der Formel I ist ihre Wirksamkeit gegen solche Parasiten, die gegen Wirkstoffe auf Benzimidazol-Basis resistent sind.

Gewisse Spezies der Arten Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum greifen den Intestinaltrakt des Wirtstiers an, während andere der Arten Haemonchus und Ostertagia im Magen und solche der Art Dictyocaulus im Lungengewebe parasitieren. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae finden sich im internen Zellgewebe und den Organen, z. B. dem Herzen, den Blutgefässen, den Lymphgefässen und dem subcutanen Gewebe. Hier ist vor allem der Herzwurm des Hundes, Dirofilaria immitis, zu nennen. Die Verbindungen der Formel I sind gegen diese Parasiten hoch wirksam.

Sie sind ferner zur Bekämpfung von humanpathogenen Parasiten geeignet, unter denen als typische, im Verdauungstrakt vorkommende Vertreter solche der Arten Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius zu nennen sind. Wirksam sind die Verbindungen vorliegender Erfindung auch gegen Parasiten der Arten Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa aus der Familie der Filariidae, die im Blut, im Gewebe und verschiedenen Organen vorkommen, ferner gegen Dracunculus und Parasiten der Arten Strongyloides und Trichinella, die speziell den Gastro-Intestinalkanal infizieren.

Die Verbindungen der Formel I werden in unveränderter Form oder vorzugsweise zusammen mit den in der Formulierungstechnik üblichen Hilfsmitteln eingesetzt und werden daher z. B. zu Emulsionskonzentraten, direkt versprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen, Spritzpulvern, löslichen Pulvern, Stäubemitteln, Granulaten, auch Verkapselungen in z. B. polymeren Stoffen in bekannter Weise verarbeitet. Die Anwendungsverfahren wie Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen oder Giessen werden gleich wie die Art der Mittel den angestrebten Zielen und den gegebenen Verhältnissen entsprechend gewählt.

Die Verbindungen der Formel I werden bei Warmblütern in Aufwandmengen von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht angewendet, über geschlossenen Kultur-Anbauflächen, in Pferchen, Stallungen oder sonstigen Räumen in Mengen von 10 g bis 1000 g pro Hektar.

Die Formulierungen, d. h. die den Wirkstoff der Formel I enthaltenden Mittel, Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch inniges Vermischen und/oder Vermahlen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, wie z. B. mit Lösungsmitteln, festen Trägerstoffen, und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (Tensiden).

Als Lösungsmittel können in Frage kommen: Aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen C₈ bis C₁₂, wie z. B. Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester, wie Ethanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder -ethylether, Ketone wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie N-Methyl-2- pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, sowie gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle, wie epoxidiertes Kokosnussöl oder Sojaöl; oder Wasser.

Als feste Trägerstoffe, z. B. für Stäubemittel und dispergierbare Pulver, werden in der Regel natürliche Gesteinsmehle verwendet, wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive Granulatträger kommen poröse Typen wie z. B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z. B. Calcit oder Sand in Frage. Darüberhinaus kann eine Vielzahl von vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesondere Dolomit oder zerkleinerte Pflanzenrückstände verwendet werden.

Als oberflächenaktive Verbindungen kommen je nach der Art des zu formulierenden Wirkstoffes nichtionogene, kation- und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensidgemische zu verstehen.

Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.

Als Seifen seien die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C₁₀-C₂₂), wie z. B. die Na- oder K-Salze der Oel- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, wie z. B. aus Kokosnuss- oder Talgöl gewonnen werden können, genannt. Ferner sind auch die Fettsäure-methyl- taurinsalze zu erwähnen.

Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.

Die Fettsulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschliesst, z. B. das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches. Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Aethylenoxid-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2-Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit 8 bis 22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z. B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnapthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure- Formaldehydkondensationsproduktes.

Ferner kommen auch entsprechende Phsophate wie z. B. Salze des Phosphorsäureesters eines p-Nonylphenol-(4-14)-Aethylenoxid-Adduktes oder Phospholipide in Frage.

Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u. a. in folgender Publikation beschrieben:
"Mc Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual"
MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1982.

Die pestiziden Zubereitungen enthalten in der Regel 0,01 bis 95%, insbesondere 0,1 bis 80%, Wirkstoff der Formel I, 5 bis 99,99% eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes und 0 bis 25%, insbesondere 0,1 bis 25%, eines Tensides.

Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel mit 1-10'000 ppm Wirkstoffgehalt.

Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung betrifft daher Schädlingsbekämpfungsmittel, die neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln als mindestens einen Wirkstoff eine Verbindung der Formel I enthalten.

Die Mittel können auch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie Dünger oder andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte enthalten.

Herstellungsbeispiele α-Herstellung von Zwischenprodukten 1. Herstellung von wasserfreiem HN₃

1.1. In Benzol. Die Herstellung erfolgte nach der Vorschrift von H. Wolf, Org. Reactions 3, 307 (1946). Die dabei erhaltene Lösung von HN₃ in Benzol wurde zweimal über wasserfreie, Na₂SO₄ (30 min. auf einer Flamme erhitzt und im Exsikkator abgekühlt) getrocknet und bei 0°C→5°C durch Watte abfiltriert. Die Lösung wurde bei 4°C im Kühlschrank aufbewahrt.

1.2. In Ether. Die Herstellung erfolgte analog zur obigen Vorschrift, ausser dass bei der Zugabe der Schwefelsäure die Reaktionstemperatur zwischen -20°C und -10°C gehalten wurde; nach beendeter H₂SO₄ Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf -5°C erwärmt.

2. Herstellung von 14,15-Epoxi-Milbemycin D (Formel VII)

Zu einer Lösung von 550 mg Milbemycin D in 5 ml Dichlormethan wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 170 mg Chlorperbenzoesäure in 5 ml Dichlormethan gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C bis 5°C wurden nochmals 170 mg des Oxidationsmittels hinzugefügt und weitere 30 min. gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Lösung in eine eisgekühlte Lösung von Natriumsulfit gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographierung über eine Silicagel-Säule (Elutionsmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester 20:15) gereinigt. Es wurden 450 mg 14,15-Epoxi-Milbemycin D als amorphe, weisse Substanz erhalten.

3. Herstellung von 15-Hydroxi-Δ¹³,¹⁴-Milbemycin D (Formel VI)

Es wurden bei -20°C zu einer Lösung von 2,1 ml (1,75 g, 15,3 mmol) Triethylaluminium in 8,5 ml (0,41 g, 9,53 mmol) einer 6,96 proz. Lösung von HN₃ in Diethylether gegeben, die dann bei -10°C unter stark exothermer Reaktion zu 1,8 g (3,15 mmol) 14,15-Epoxi- Milbemycin D (in Substanz) gegeben wurde. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 4 ml absoluter Ether zugegeben und das gallertige Reaktionsgemisch wurde kräftig gerührt. Nach 4 Stunden wurde wie in Vorschrift 2 aufgearbeitet und die Chromatographie an 70 g Kieselgel (CH₂Cl₂/Aceton 10:1) ergab 200 mg (10%) 14-Azido-15-hydroxi- Milbemycin D und 820 mg (45%) 15-Hydroxy-Δ¹³,¹⁴-Milbemycin D, Smp.: 151°C-153°C (aus Methanol).

4. Herstellung von 5-O-t-Butyldimethylsilyl-14,15-epoxi- Milbemycin D

Eine Lösung von 2,21 g (3,86 mmol) 14,15-Epoxi-Milbemycin D, 757 mg (5,02 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan und 342 mg (5,02 mmol) Imidazol in 4 ml DMF wurde 90 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurden 80 ml Diethylether zugegeben, und das Gemisch wurde über 20 g Kieselgel filtriert und eingeengt. Es wurden 2,65 g (100%) 5-O-t-Butyldimethylsilyl-14,15-epoxi-Milbemycin D erhalten.
¹H-NMR (300 MHz. Lösungsmittel CDCl₃. Messwerte δ bezogen auf Si(CH₃)₄ = TMS).
0,12 ppm (s) (CH₃)₂Si-O-;
0,92 ppm (s) (t.-C₄H₉)Si-O-;
1,23 ppm (breites s) (C₁₄CH₃, d. h. Signal der CH₃-Gruppe in 14-Position);
2,56 ppm (d; J = 9) (C₁₅H, d. h. Signal des Protons in 15-Position).

Ahnlich lässt sich durch Reaktion mit Trimethylsilyl-trifluormethansulfonat das entsprechende 5-O-Trimethylsilyl-14,15-epoxi- Milbemycin D herstellen, Smp. 92-97°C.

5. Herstellung von5-O-t-Butyldimethylsilyl-15-hydroxi- Δ¹³,¹⁴-Milbemycin D (Formel VI)

Eine Lösung des HN₃/Et₃Al-Komplex-Reagenz (hergestellt aus einer Lösung von 4,97 ml Triethylaluminium in 7 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) und 9,15 ml einer 2,39 M Lösung von NH₃ (21,9 mmol) in abs. Diethylether wurde unter Argon zu einer Lösung von 5.0 g (7,29 mmol) 5-O-Butyldimethylsilyl-14,15-epoxi-Milbemycin D in ca. 20 ml abs. THF gegeben, und das Gemisch wurde 16 Std. unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurden bei Raumtemperatur 250 ml Ether, 2 ml Methanol und schliesslich ein Gemisch von 10 g Na₂SO₄ · 10 H₂O und 10 g Celite zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, eingeengt, und die Chromatographie des Rohproduktes an 160 g Kieselgel (0-30% Essigsäureethylester in Hexan) ergab 2,37 g (47%) 5-O-t-Butyldimethylsilyl- 15-hydroxi-Δ¹³,¹⁴-Milbemycin D.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
1,59 (d; J = 1) (C₁₄CH₃);
4,06 (dd; J₁ = 11;J₂ = 4) (C₁₅H);
5,15 (d; J = 8) (C₁₃H).

Daneben wurden 109 mg (2%) 13β-azido-5-O-t-butyldimethylsilyl- Milbemycin D gewonnen.

6. Herstellung von 14,15-Epoxi-Milbemycin A₄ (Formel VII) (R₂=C₂H₅)

Zu einer Lösung von 5,7 g (10,5 mmol) Milbemycin A₄ in 140 ml Dichlormethan und 120 ml 0,5 M NaHCO₃-Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,43 g (14,08 mmol) m-Chlorobenzopersäure in 760 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur kräftig gerührt und dann mit 300 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit wässriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Es wurden 5,7 g Epoxid als Rohprodukt erhalten.

7. Herstellung von 5-O-t-Butyldimethylsilyl-14,15-epoxi-Milbemycin A₄ (Formel VII)

5,7 g 14,15-Epoxi-Milbemycin A₄ wurden in 10 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gelöst. Bei Raumtemperatur wurden 0,63 g (9,16 mmol) Imidazol und 1,4 g (9,34 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und an 150 g Kieselgel chromatographiert (Hexan/Ether 4:1), wobei 2,84 g (40% d. Th. Ausbeute, bezogen auf Milbemycin A₄) des silylierten Epoxi- Derivates erhalten wurden.

8. Herstellung von 5-O-t-Butyldimethylsilyl-15-hydroxi-Δ¹³,¹⁴- Milbemycin A₄ (Formel VI)

Das Komplex-Reagenz HN₃/Al (Ethyl)₃ wurde wie folgt hergestellt: 2,8 ml (12,2 mmol) Al(C₂H₅)₃ in 4 ml abs. THF wurden unter Argon bei ca. -20°C langsam mit 5,28 ml (20,4 mmol) einer 10%igen Lösung von HN₃ in abs. Diethylether versetzt. Zu dieser Lösung wurde unter Argon eine Lösung von 2,84 g (4,25 mmol) der im Beispiel 7 erhaltenen Verbindung gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 4 Std. unter Rückfluss erhitzt. Bei Raumtemperatur wurden 500 ml Diethyl- Ether, 10 g Na₂SO₄ · 10H₂O und 10 g Celite zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Die Chromatographie des Rohproduktes an 100 g Kieselgel (Hexan/Diethylether 7:2) ergab 1,72 g (60% d.Th.) der Titel-Verbindung.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
1,59 (br. s) (C₁₄CH₃);
4,05 (br. s) (C₁₅H);
5,15 (d; J = 6) (C₁₃H).

Daneben wurden 0,1 g 13β-Azido-5-O-t-butyldimethylsilyl-Milbemycin A₄ erhalten.

9. Herstellung von 15-Hydroxi-Δ¹³,¹⁴-Milbemycin A₄(Formel VI)

Die Hydrolyse der im Beispiel 8 genannten Titelverbindung mit einer 1%igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methanol und die Aufarbeitung in Diethylether mit 5%ig. Na-Hydrogencarbonat-Lösung ergab die Titel-Verbindung.

10. Herstellung von 14,15-Epoixi-Milbemycin A₃ (Formel VII) (R₂ = CH₃)

Nach der Vorschrift des Beispiels 2 werden aus 220 mg Milbemycin A₃ in 5 ml Dichlormethan und 320 mg Benzopersäure in 5 ml Dichlormethan bei -2°C bis +5°C während 1,5 Std. und Reinigung über eine Silicagel- Säule 190 mg 14,14-Epoxid-Milbemycin A₃ gewonnen.

11. Herstellung von 5-O-Methyldiphenylsilyl-14,15-epoxi- Milbemycin A₃

Nach der Vorschrift des Beispiels 4 werden aus 190 mg 14,15-Epoxi- Milbemycin A₃ und 120 mg Diphenylmethylchlorsilan in Gegenwart von Imidazol 217 mg der Titel-Verbindung erhalten.

12. Herstellung von 5-O-Methyldiphenylsilyl-15-hydroxi-Δ¹³,¹⁴- Milbemycin A₃ (Formel VI)

Analog zur Epoxid-Spaltung des Beispiels 5 werden aus 210 mg 5-O-Methyldiphenylsilyl-14,15-epoxi-Milbemycin A₃ in absolutem Diethylether mit Hilfe des Komplex-Reagenz HN₃/Et₃Al unter Argon nach anschliessender Reinigung 203 mg der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (300 MHz CDCl₃);
1,58 (br. s) (C₁₄CH₃);
4,05 (br. s) (C₁₅H);
5,15 (d; J=6) (C₁₃H).

13. Herstellung von 15-Hydroxi-Δ¹³,¹⁴-Milbemycin A₃(Formel VI)

Analog zu Beispiel 2 wird das Reagenz HN₃/Al(C₂H₅)₃ frisch hergestellt und bei -10°C zu einer Lösung von 830 mg (3,05 mmol) 14,15-Epoxi-Milbemycin A₃ in 7 ml trockenem Diethylether getropft. Nach der Aufarbeitung werden 385 mg 15-Hydroxi-Δ¹³,¹⁴-Milbemycin A₃ und 92 mg 14-Azido-15-hydroxi-Milbemycin A₃ erhalten.

14. Herstellung von 13-Deoxi-14,15-epoxi-22,23-dihydro- avermectin-Bla-aglykon (R₂ = sec.C₄H₉) (Formel VII)

Analog zu Beispiel 6 erhält man aus 520 mg 13-Deoxi-22,23-Dihydro- avermectin-Bla-aglykon [Tetrahedron Letters, Vol. 24, No. 48, pp. 5333-5336 (1983)] und 210 mg m-Chlorbenzopersäure in 20 ml Dichlormethan 510 mg der Titelverbindung.

15. Herstellung von 5-O-t.-Butyldimethylsilyl-13-deoxi-14,15- epoxi-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon (Formel VII)

Analog zu Beispiel 7 erhält man aus 220 mg der Titelverbindung von Beispiel 14 und 55 mg tert.-Butyldimethylchlorsilan in Gegenwart von 25 mg Imidazol in 5 ml trockenem DMF 108 mg der Titelverbindung.

16. Herstellung von 13-Deoxi-15-hydroxy-Δ¹³,¹⁴-22,23-dihydro- avermectin-Bla-aglykon (Formel VI)

Analog zu Beispiel 3 erhält man aus 220 mg der Titelverbindung von Beispiel 15 mit dem Komplex-Reagenz, bestehend aus 320 mg Al(C₂H₅)₃ und 110 mg einer 6,96%igen Lösung von HN₃ in total 16 ml trockenem Diethylether 112 mg der Titelverbindung. Daneben werden 61 mg 13-Deoxi-14-azido-15-hydroxi-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon erhalten.

17. Herstellung von 13-Oxo-Milbemycin D (Formel II)

Zu einer Lösung von 53 mg (0,077 mmol) 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl- 13-oxo-Milbemycin D in 1 ml Methanol werden 1 ml einer 2%igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methanol gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur über 5 g Kieselgel gefiltert, eingeengt und das erhaltene Rohprodukt an 10 g Kieselgel mit Essigester/Hexan 1:1 chromatographiert. Man erhält 31 mg (70%) 13-Oxo-Milbemycin D.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃)
3,04 (6t, J = 8) (C₂₅H)
4,30 (dt, J_d = 15, J_t = 7) C₂H)
4,67 (dd, J₁ = 15, J₂ = 2) (C₂₇ HH)
4,74 (dd, J₁ = 15, J₂ = 2) (C₂₇HH)
5,86 (dt, J_d = 12, J_t = 2,5) (C₉H)
6,05 (dd, J₁ = 12, J₂ = 15) (C₁₀H)
6,24 (t, J = 9) (C₁₅H)

18. Herstellung von 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13-oxo-Milbemycin D (Formel II)

Eine Lösung von 280 µl (3,26 mmol) Oxalylchlorid in 5 ml Methylenchlorid wird bei -60°C mit 460 µl (6,48 mmol) DMSO versetzt. Nach 5 min. wird eine Lösung von 1,11 g (1,62 mmol) 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13β- hydroxy-Milbemycin D in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 30 min. bei -60°C bis -40°C werden 2,3 ml (16,5 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man auf 20°C erwärmen, filtert an 5 g Kieselgel und engt die Lösung ein. Die Chromatographie des Rohprodukts an 50 g Kieselgel (Aether/Hexan 1:2) ergab 0,99 g (90%) 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13-oxo-Milbemycin D.
¹H-NMR (250 MHz; CDCl₃);
3,04 (bd, J = 8) (C₂₅H)
4,43 (bd, J = 6) (C₅H)
4,60 (dd, J₁ = 15, J₂ = 3) (C₂₇ HH)
4,72 (dd, J₁ = 15, J₂ = 2) (C₂₇HH)
5,82 (bd, J = 12) (C₉H)
6,04 (dd, J₁ = 15, J₂ = 12) (C₁₀H)
6,23 (t, J = 9) (C₁₅H)

19. Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-oxo-Milbemycin A₄ (Formel II)

Analog Beispiel 18 werden aus 470 mg (0,69 mmol) 5-O-tert.- Butyldimethylsilyl-13β-hydroxy-Milbemycin A₄ und 118 µl (1,37 mmol) Oxalylchlorid, 195 µl (2,75 mmol) DMSO und 0,96 ml (6,88 mmol) Triethylamin 412 mg (88%) 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13-oxo- Milbemycin A₄ erhalten.
¹H-NMR (250 MHz; CDCl₃)
3,05 (dt, J_d = 2, J_t = 9) (C₂₅H)
4,45 (bd, J = 6) (C₅H)
4,61 (dd, J₁ = 15, J₂ = 3) (C₂₇ HH)
4,75 (dd, J₁ = 15, J₂ = 3) (C₂₇HH)
5,83 (bd, J = 12) (C₉H)
6,02 (dd, J₁ = 15, J₂ = 12) (C₁₀H)
6,22 (t, J = 9) (C₁₅H)

20. Herstellung von 13-Oxo-Milbemycin A₄ (Formel II)

Eine Lösung von 54 mg (0,081 mmol) 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13- oxo-Milbemycin A₄ in 1 ml 40% HF/Acetonitril (5:95) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, über Kieselgel filtriert und eingeengt. Die Chromatographie an 10 g Kieselgel mit Essigester/Hexan (1:1) ergibt 35 mg (78%) 13-Oxo-Milbemycin A₄
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃)
3,03 (dt, J_d = 3, J_t = 10) (C₂₅H)
4,31 (dt, J_d = 2, J_t = 7) C₅H)
4,68 (dd, J₁ = 15, J₂ = 2) (C₂₇ HH)
4,74 (dd, J₁ = 15, J₂ = 2) (C₂₇HH)
5,85 (dt, J_d = 12, J_t = 2) (C₉H)
6,03 (dd, J₁ = 15, J₂ = 12) (C₁₀H)
6,21 (t, J = 9) (C₁₅H)

21. Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-oxo-Milbemycin D (Formel II)

Eine Lösung von 158 mg (0,23 mmol) 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-15- hydroxy-Δ¹³,¹⁴-milbemycin D und 500 mg (1,33 mmol) PDC in 1 ml DMF wurden 40 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, durch 5 g Kieselgel filtriert und eingeengt. Die Chromatographie des Rohproduktes an 20 g Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 1:4) ergab 67 mg 5-O-t-Butyldimethylsilyl-13- oxo-Milbemycin D und zeigte die in Beispiel 18 genannten NMR-Spektren.

22a. Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13β-hydroxy- milbemycin D und von 13β-Hydroxy-milbemycin D (Formel V)

Eine Lösung besteht aus 286 mg (0,41 mmol) 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl- 15-hydroxi-Δ¹³,¹⁴-milbemycin D und 209 mg (0,56 mmol) Pyridiniumdichromat (PDC) in 3 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde 1 ml Isopropanol zugegeben, 5 min. weitergerührt und dann mit 50 ml Ether verdünnt. Nach weiteren 10 min. wurde das Gemisch durch Kieselgel filtriert und eingeengt. Bei der Chromatographie des Rohproduktes an 20 g Kieselgel (Ether/Hexan 1:2) wurden 165 mg (57%) 5-O-t- Butyldimethylsilyl-13Δ-hydroxi-Milbemycin D erhalten.
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃; TMS):
1,59 (br. s)(C₁₄CH₃)
3,70 (d; J = 10)(C₁₃H).

105 mg (0.153 mmol) der so gewonnenen Verbindung wurde mit 1 ml einer 1%igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methanol 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml Ether verdünnt, durch Kieselgel filtriert, eingeengt, und der Rückstand wurde an ca. 10 g Kieselgel chromatographiert (Aceton/Dichlormethan 1:4), wobei 73 mg (83%) 13β-Hydroxi-Milbemycin D erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃; TMS):
1,58 (br. s) (C₁₄CH₃)
3,71 (d; J = 10)(C₁₃H).

22b. Herstellung von 5-O-tert.-Butylmethylsilyl-13β-hydroxy- milbemycin A₄ und von 13β-Hydroxi-milbemycin A₄ (Formel V)

Analog zu Vorschrifft 22a erhält man 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl- 13β-hydroxi-milbemycin (Massenspektrum m/e: 672), das nach Abspaltung der tert.-Butyldimethylsilylgruppe gemäss Vorschrift 33a zu 13β-Hydroximilbemycin A₄ führt (Massenspektrum m/e: 558).

β-Herstellungsbeispiele für Endprodukte der Formel I Herstellung von Verbindungen der Formel I H1: Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methyliden- Milbemycin D

Eine Lösung von 102 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-oxo- Milbemycin D in 1,5 ml Toluol und 0,5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 µl Pyridin versetzt und dann auf -40°C abgekühlt. Nach der Zugabe von 0,45 ml einer 1M Lösung von Cp₂TiCH₂AlCl(CH₃)₂(IV, Z1) in Toluol wurde 5 Minuten bei -40°C unter Argon gerührt und dann über eine Periode von 90 Minuten auf 0°C aufwärmen gelassen. Nach dem Abkühlen auf -20°C wurden 160 µl 15% NaOH zugegeben und langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Diethylether verdünnt, mit MgSO₄ getrocknet, mit Hilfe von Celite filtriert und eingedampft. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Diethylether/Hexan 1:9 konnten 63 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl- 13-methyliden-Milbemycin D isoliert werden.
¹H-NMR (250MH₃,CDCl₃):
3,08 ppm (m) (C₂₅H und C₁₂H)
4,45 ppm (bs) (C₅H)
4,73 ppm (bs) (C₁₂=CHH)
4,94 ppm (bs) (C₁₂=CHH)
MS: m/e: 682 (M⁺; C₄₀H₆₂O₇Si)

H2: Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methyliden- Milbemycin A₃

Analog Herstellungsbeispiel H1 lässt sich aus 5-O-tert.Butyldimethylsilyl- 13-oxo-Milbemycin A₃ 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl- 13-methyliden-Milbemycin A₃ gewinnen.

H3: Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methyliden- Milbemycin A₄

Eine Lösung von 92 mg 5-O-tert.-Butylmethylsilyl-13-oxo-Milbemycin A₄ in 2 ml Toluol/Tetrahydrofuran (3:1) wird mit 10 µl Pyridin versetzt und dann auf -40°C abgekühlt. Nach der Zugabe von 200 µl einer 1M Lösung von Cp₂TiCH₂AlCl(CH₃)₂ (IV,Z1) in Toluol wird 15 Min bei -40°C unter Argon gerührt und das Gemisch ca. 30 Min weitergerührt bis es sich auf -20°C erwärmt. Nach erneutem Abkühlen auf -40°C werden weitere 80 µl einer 1M Lösung von Cp₂TiCH₂AlCl(CH₃)₂ (IV, Z1) zugegeben, dann wird die Mischung 15 Min bei -40°C gerührt und innerhalb von ca. 30 Min auf -20°C gebracht. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 70 µl 15% NaOH versetzt und nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur mit 50 ml Diethylether verdünnt. Die erhaltene Suspension wird mit MgSO₄ getrocknet, mit Hilfe von Celite filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Diethylether/Hexan (1:6) ergibt 66 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methyliden-Milbemicyin A₄.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
3,04 ppm (m) C₂₅H und C₁₂H)
4,43 ppm (bs, w = 12) (C₅H)4,69 ppm (bs, w = 5) (C₁₃ = CHH)4,91 ppm (bs, w = 5) (C₁₃ = CHH)
MS: m/e: 668 (M⁺; C₃₉H₆₀O₇Si)

H4: Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methyliden- 22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon

Analog Beispiel H1 erhält man aus 80 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl- 13-oxo-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon 50 mg 5-O- tert.-Butyldimethylsilyl-13-methyliden-22,23-dihydro-avermectin- Bla-aglykon.

H5: Herstellung von 13-Methyliden-Milbemycin D

Eine Lösung von 52 mg 5-O-tert.-Butylmethylsilyl-13-methyliden- Milbemycin D in 2 ml 40% HF/Acetonitril 5:95 wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Diethylether verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 20 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und 20 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Diethylether/Hexan 1:1 erhält man 40 mg 13-Methyliden- Milbemycin D
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃):
3,08 ppm (m) (C₂₅H und C₁₂H)
4,31 ppm (bt, J = 7) (C₅H)
4,70 ppm (bs) (C₁₃=CHH)
4,94 ppm (bs) (C₁₃=CHH)
MS: m/e: 568 (M⁺; C₃₄H₄₈O₇).

H6: Herstellung von 13-Methyliden-Milbemycin A₄

61 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methyliden-Milbemycin A₄ werden analog zu Beispiel H5 mit 2 ml 40% HF/Acetonitril (5:95) behandelt. Die Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (1:2) ergibt 44 mg der Titel-Verbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
3,06 ppm (m) C₂₅H und C₁₂H)
4,29 ppm (bt, J = 7,5) (C₅H)4,69 ppm (bs, w = 4) (C₁₃ = CHH)4,93 ppm (bs, w = 4) (C₁₃ = CHH)
MS: m/e: 554 (M⁺; C₃₃H₄₆O₇)

H7: Herstellung von 13-Methyliden-Milbemycin A₃

Analog Beispiel H5 lässt sich aus 5-O-tert.-Butyldimethyl-13- methyliden-Milbemycin A₃ 13-Methyliden-Milbemycin A₃ herstellen.

H8: Herstellung von 13-Methyliden-22,23-dihydro-avermectin- Bla-aglykon

Durch Behandlung von 39 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13- methyliden-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglykon mit HF/Acetonitril erhält man analog Beispiel H5 28 mg 13-Methyliden-22,23-dihydro- avermectin-Bla-aglykon.

Gemäss den beschriebenen Arbeitsweisen lassen sich auch die nachfolgend aufgelisteten Verbindungen der Formel I herstellen, wobei die Auflistung beispielhaft zu verstehen ist und demnach keinen limitierenden Charakter besitzt.

Tabelle 1: Verbindungen der Formel I mit R₁ = H

Tabelle 2: Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine Schutzgruppe steht.

Formulierungsbeispiele für den Wirkstoff der Formel I

(% = Gewichtsprozent)

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer geeigneten Mühle gut vermahlen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.

Emulsions-Konzentrat

Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.

Stäubemittel

Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit dem Träger vermischt und auf einer geeigneten Mühle vermahlen wird.

Extruder Granulat

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermahlen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschliessend im Luftstrom getrocknet.

Tabellen bzw. Boli

Methylcellulose in Wasser einrühren und quellen lassen; Kieselsäure in die Quellung einrühren und homogen suspendieren. Wirkstoff und Maisstärke mischen. In diese Mischung die wässrige Suspension einarbeiten und zu einem Teig kneten. Diese Masse durch ein Sieb (Maschenweite 12 M) granulieren und dann trocknen.

Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen
Phasen I und II mischen und zu Tabletten oder Boli verpressen.

Falls die Verbindungen der Formel I bzw. entsprechende Mittel zur Bekämpfung von endoparasitären Nematoden, Cestoden und Trematoden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden, verwendet werden, können sie den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg pro kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Der Wirkstoff bzw. die ihn enthaltenden Mittel können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Wirkstoffkombinationen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew. %. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral den Tieren verabreicht werden. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Verbindungen der Formel I bzw. die enthaltende Mittel an Tieren auch beispielsweise subcutan injiziert, intraruminal verabreicht oder mittels der Pour-on-Methode auf den Körper der Tiere appliziert werden. Ferner ist eine Verabreichung des Wirkstoffs an die Tiere auch durch Lecksteine (Salz) oder Molasse-Blöcke möglich.

Biologische Beispiele B-1. Insektizide Frassgift-Wirkung bei Spodoptera littoralis

Eingetopfte Baumwollpflanzen im 5-Blatt-Stadium werden mit einer acetonisch/wässrigen Versuchslösung besprüht, die 3, 12,5 oder 50 ppm der zu prüfenden Verbindung enthält.

Nach dem Antrocknen des Belags werden die Pflanzen mit ca. 30 Larven (L₁-Stadium) von Spodoptera littoralis besetzt. Pro Versuchsverbindung und pro Test-Spezies verwendet man zwei Pflanzen. Der Versuch wird bei ca. 24°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit durchgeführt. Auswertungen und Zwischenauswertungen auf moribunde Tiere, Wachstum und Larven und Frassschäden erfolgen nach 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden.

Verbindungen aus den Tabellen 1 und 2 erzielten bereits bei einer Wirkstoffkonzentration von 3 ppm eine vollständige Abtötung nach 24 Stunden.

B-2. Wirkung gegen pflanzenschädliche Akariden OP-sensible Tetranychus urticae

Die Primärblätter von Bohnenpflanzen (Phaseolus vulgaris) werden 16 Stunden vor dem Versuch mit einem durch T. urticae infestierten, aus einer Massenzucht stammenden Blattstück belegt. Die so mit allen Milben-Stadien infestierten Pflanzen werden nach Entfernung des Blattstücks mit einer Versuchslösung bis zur Tropfnässe besprüht, die wahlweise 0,4 ppm oder 1,6 ppm der zu prüfenden Verbindung enthält. Die Temperatur in der Gewächshauskabine beträgt ca. 25°C.

Nach sieben Tagen wird unter dem Binokular auf Prozentsatz mobiler Stadien (Adulte und Nymphen) und auf vorhandene Eier ausgewertet.

Verbindungen aus den Tabellen 1 und 2 erzielten bereits bei einer Wirkstoffkonzentration von 0,4 ppm vollständige Abtötung.

B-3. Wirkung gegen L₁-Larven von Lucilia sericata

1 ml einer wässrigen Suspension der zu prüfenden Aktivsubstanz werden so mit 3 ml eines speziellen Larvenzuchtmediums bei ca. 50°C vermischt, dass ein Homogenisat von wahlweise 250 ppm oder 125 ppm Wirkstoffgehalt entsteht. In jede Reagenzglas-Probe werden ca. 30 Lucilia-Larven (L₁) eingesetzt. Nach 4 Tagen wird die Mortalitätsrate bestimmt. Die Verbindungen aus den Tabellen 1 und 2 erzielten mit 250 ppm eine Wirkung von 100%.

B-4. Akarizide Wirkung gegen Boophilus microplus (Biarra-Stamm)

Auf einer PVC-Platte wird waagrecht ein Klebstreifen so befestigt, das darauf 10 mit Blut vollgesogene Zecken-Weibchen von Boophilus microplus (Biarra-Stamm) nebeneinander in einer Reihe mit dem Rücken aufgeklebt werden können. Jeder Zecke wird mit einer Injektionsnadel 1 µl einer Flüssigkeit injiziert, die eine 1:1-Mischung von Polyethylenglykol und Aceton darstellt und in der eine bestimmte Wirkstoffmenge von wahlweise 1, 0,1 oder 0,01 µl pro Zecke gelöst ist. Kontrolltiere erhalten eine wirkstofffreie Injektion. Nach der Behandlung werden die Tiere unter Normalbedingungen in einem Insektarium bei ca. 28°C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten, bis die Eiablage erfolgt und die Larven aus den Eiern der Kontrolltiere geschlüpft sind.

Die Aktivität einer geprüften Substanz wird mit der IR₉₀ bestimmt, d. h. es wird jene Wirkstoffdosis ermittelt, bei der noch nach 30 Tagen 9 von 10 Zeckenweibchen (= 90%) Eier ablegen, die nicht schlupffähig sind.

Verbindungen aus den Tabellen 1 und 2 erzielen eine IR₉₀ von 0,1 µg.

B-2. Versuch an mit Nematoden (Haemonchus concortus und Trichostrongylus colubriformis) infizierten Schafen

Der Wirkstoff wird als Suspension formuliert mit einer Magensonde oder durch Injektion in den Pansen eines Schafes gegeben, das mit Haemonchus concortus und Trychostrongylus colubriformis künstlich infiziert worden ist. Pro Dosis werden 1 bis 3 Tiere verwendet. Jedes Schaf wird nur einmal mit einer einzigen Dosis behandelt, und zwar wahlweise mit 1 mg oder 0,5 mg/kg Körpergewicht. Die Evaluierung erfolgt durch Vergleich der Anzahl der vor und nach Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier.

Gleichzeitig und gleichartig infizierte aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle. Schafe, die mit einer Verbindung aus den Tabellen 1 und 2 bei 1 mg/kg behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu unbehandelten, aber infizierten Vergleichsgruppen keinen Nematodenbefall (= komplette Reduktion der Wurmeier im Kot).

B-6. Kontaktwirkung auf Aphis craccivora

Erbsenkeimlinge, die mit sämtlichen Entwicklungsstadien der Laus infiziert sind, werden mit einer aus einem Emulsionskonzentrat hergestellten Wirkstofflösung besprüht, die wahlweise 50 ppm, 25 ppm oder 12,5 ppm Wirkstoff enthält. Nach 3 Tagen wird auf mehr als 80% tote bzw. abgefallene Blattläuse ausgewertet. Nur bei dieser Wirkungshöhe wird ein Präparat als wirksam eingestuft.

Verbindungen aus den Tabellen 1 und 2 erzielten bei einer Konzentration von 12,5 ppm eine vollständige Abtötung (= 100%).

B-7. Larvizidwirkung gegen Aedes aegypti

Auf die Oberfläche von 150 ml Wasser, das sich in einem Behälter befindet, wird soviel einer 0,1%igen acetonischen Lösung des Wirkstoffes pipettiert, dass Konzentrationen von wahlweise 10 ppm, 3,3 ppm und 1,6 ppm erhalten werden. Nach Verdunsten des Acetons wird der Behälter mit ca. 30-40 3 Tage Aedes-Larven beschickt. Nach 1, 2 und 5 Tagen wird die Mortalität geprüft.

Verbindungen aus den Tabellen 1 und 2 bewirken in diesem Test bei einer Konzentration vonf 1,6 ppm bereits nach einem Tag eine vollständige Abtötung sämtlicher Larven.

Claims

1. Verbindungen der Formel I worin
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht;
R₁ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, worin
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und
R₁ für Wasserstoff, Aralipathischer Rest, Alkoxyalkoxymethyl oder die Gruppe Si(R₂)(R₃)(R₄) steht, wobei
R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander für C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, worin
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und
R₁ für Wasserstoff, Benzyl oder Methoxymethoxymethyl oder für eine der Gruppen Trimethylsilyl, Thexyldimethylsilyl, Tris(tert.-butyl)- silyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl, Bis(isopropyl)methylsilyl, Triphenylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl steht.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 3, worin
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und
R₁ Wasserstoff bedeutet.

5. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Reihe 13-Methyliden-milbemycin A₃
13-Methyliden-milbemycin A₄
13-Methyliden-milbemycin D
13-Methyliden-13-deoxy-22,23-dihydro-avermectin-Bla-aglycon.

6. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, ausgewählt aus der Reihe 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methylidenmilbemycin A₃
5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-methylidenmilbemycin A₄
5-O-tert. Butyldimethylsilyl-13-methylidenmilbemycin D
5-O-tert. Butyldimethylsilyl-13-methyliden-22,23-dihydroavermectin- Bla-aglycon.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R₁ und R₂ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem zur Freisetzung des Titankomplexes der Formel III befähigten Reagenz umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der zur Freisetzung von Verbindungen der Formel III um eine Verbindung der Formel IV handelt worin Y Aluminium bedeutet; und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander für C₁-C₆-Alkyl stehen;

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV einsetzt, worin Y Aluminium bedeutet; und
R₅ und R₆ für Methyl stehen;

d) -X(R₇)- für -CH₂ steht;
Y ein vierbindiges Kohlenstoffatom repräsentiert; und
R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₃- Alkyl, tert.-Butyl oder Phenyl steht.

10. Mittel zur Bekämpfung von parasitären Schädlingen, dadurch gekennzeichnet, dass es neben üblichen Formulierungshilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 enthält.

11. Mittel gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es als Verbindung der Formel I mindestens eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 2 oder 6 enthält.

12. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bekämpfung von Ekto-, Endoparasiten und Insekten an Tieren und Pflanzen.

13. Verwendung gemäss Anspruch 12, zur Bekämpfung von Endoparasiten im Warmblüter.

14. Verwendung gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Endoparasiten um Nematoden handelt.

15. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 auf oder in das Tier, auf die Pflanze oder beider Lebensraum appliziert.