DE3433675A1 - AGENT FOR TREATING PSYCHOMOTORIC EXCITATION STATES - Google Patents
AGENT FOR TREATING PSYCHOMOTORIC EXCITATION STATESInfo
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Description
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von psychomotorischen Erregungszuständen, das L- oder DL-Erythro-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-serin (nachstehend als "Erythro-DOPS" bezeichnet) zusammen mit einem Decarboxylase-Heiraner enthält.The invention relates to a medicament for the treatment of psychomotor agitation states, L- or DL-erythro-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -serine (hereinafter referred to as "Erythro-DOPS") together with a decarboxylase heiraner contains.
Das Erythro-DOPS ist eine Hydroxyaminosäure der Formel: 10The Erythro-DOPS is a hydroxy amino acid with the formula: 10
CH-CH-CO0HCH-CH-CO 0 H
I I 2 II 2
OH NHo 15OH NHo 15
Die Erfindung schließt auch die Salze davon ein.The invention also includes the salts thereof.
Sehr starke psychomotorische Erregungszustände stellen charakteristische Symptome bei mehreren Geisteskrankheiten dar. Typische Beispiele werden in der manischen Phase von manisch-depressiven Krankheiten und insbesondere beim katatonischen Typ der Schizophrenie gezeigt.Very strong psychomotor arousal states are characteristic symptoms of several mental illnesses Typical examples are in the manic phase of manic-depressive illnesses and especially in the catatonic Schizophrenia type shown.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Erythro-DOPS zur Verbesserung und Behandlung von Symptomen von Manien und des katatonischen Typs der Schizophrenie. Das Hauptsymptom der letztgenannten Krankheit sind psychomotorische Erregungszustände.The invention therefore relates to the use of erythro-DOPS for the improvement and treatment of symptoms of Manias and the catatonic type of schizophrenia. The main symptom of the latter disease is psychomotor States of excitement.
Manien entwickeln andauernde euphorische Zustände oder Reizbarkeit, Hyperthymie, Ideenflucht, Erhöhung des Egogefühls etc. Solche Gemütsexaltationen sollen eng mit psychomotorischen Erregungszuständen verbunden sein. Es besteht die ausgeprägte Möglichkeit, daß sie sich nur in der Art und Weise der Entwicklung unterscheiden, jedoch in ihrem kausalen Mechanismus gleich sind.Manias develop persistent euphoric states or irritability, hyperthymia, flight of ideas, increase in the ego feeling etc. Such emotional exaltations are said to be closely connected with psychomotor states of excitement. It there is a strong possibility that they differ only in the manner of development, but in are equal to their causal mechanism.
Bislang werden verschiedene Haupttranquilizer zur medizinischen Behandlung von Manien oder manischen Zuständen verwendet. Neuerdings sind Lithiummittel, wie Lithiumcarbonat und dergleichen, als Arzneimittel für Manien entwickelt worden. Es ist auch festgestellt worden, daß Carbamazepin einen antimanischen Effekt aufweist.To date, various main tranquilizers have been used for the medical treatment of mania or manic conditions. Recently, lithium agents such as lithium carbonate and the like have been developed as medicines for mania. It has also been found that carbamazepine has an anti-manic effect.
In vielen Fällen werden Haupttranquilizer zur Behandlung des katatonischen Typs der Schizophrenie verwendet.In many cases, primary tranquilizers are used to treat the catatonic type of schizophrenia.
Diese Arzneimittel bringen jedoch gewisse Probleme mit sich und sie sind nicht immer zufriedenstellend. Chlorpromazin, Levomepromazin (Phenothiazinmittel), Haioperidol (Butyrophenonmittel) etc., die starke tranquilizierende Effekte haben, werden oftmals als Haupttranquilizer verwendet. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln führt aber manchmal zu unnatürlichen oder zu starken tranquilizierenden Effekten oder sie bewirkt verschiedene schädliche Nebenwirkungen (z.B. extrapyramidale Syndrome).However, these drugs have certain problems and they are not always satisfactory. Chlorpromazine, Levomepromazine (phenothiazine agent), Haioperidol (butyrophenone agent) etc., which have strong tranquilizing effects, are often used as primary tranquilizers. the However, treatment with these drugs sometimes leads to unnatural or strong tranquilizing effects or it causes various harmful side effects (e.g. extrapyramidal syndromes).
Andererseits besitzen die Lithiummittel, die zur Behandlung von Manien verwendet werden, den Vorteil, daß sie sehr natürliche tranquilizierende Effekte besitzen.On the other hand, the lithium agents used for treating manias have the advantage that they are very have natural tranquilizing effects.
Es ist aber notwendig, vor der Verabreichung der Lithiummittel allgemeine Blut- und Urintests durchzuführen und das Herz der Patienten zu untersuchen. Patienten mit Herz- und Nierenerkrankungen sind von der Therapie auszuschließen. Dazu kommt noch, daß Patientinnen im AnfangsStadium der Schwangerschaft oder in der Laktationsperiode ebenfalls von der Behandlung wegen einer teratogenen Wirkung der Lithiummittel ausgeschlossen werden müssen.However, it is necessary to perform general blood and urine tests before administering the lithium medication and examine the patient's heart. Patients with heart and kidney diseases should be excluded from therapy. In addition, patients in the early stages of Pregnancy or in the lactation period also from treatment because of a teratogenic effect of lithium drugs must be excluded.
Bei der Verabreichung von Lithiumcarbonat muß auch eine mögliehe Vergiftung durch Lithium berücksichtigt werden. Eine Lithiumvergiftung soll bereits dann auftreten, wenn das Blut kontinuierlich eine Lithiumkonzentration von 2,0 mÄq/1When administering lithium carbonate, one must also be possible Lithium poisoning should be considered. Lithium poisoning should already occur if that Blood continuously a lithium concentration of 2.0 meq / 1
1 oder mehr besitzt. Die Vergiftung kann aber auch schon dann auftreten, wenn die Blutkonzentration unterhalb des genannten Werts liegt. Es ist daher immer erforderlich, im Blut die Lithiumkonzentration zu messen und klinische Symptome sorgfältig zu beobachten.1 or more. The poisoning can also occur if the blood concentration is below the above Worth. It is therefore always necessary to measure the lithium concentration in the blood and clinical symptoms to watch carefully.
Die Behandlung mit Lithiumcarbonat benötigt drei bis acht Tage, bis ein feststellbarer Effekt auftritt. Die Wirkung ist auch im Vergleich zu den Haupttranquilizern mild. In einigen Fällen können daher die Effekte durch Verabreichung von Lithiumcarbonat allein nicht erwartet werden. Bei diesen Fällen müssen die Lithiumverbindungen in Kombination mit einem Haupttranquilizer verabreicht werden. Da manische Patienten im allgemeinen ihre eigene Erkrankung nicht wissen, ein erhöhtes Egogefühl haben und nicht dazu imstande sind, therapeutische Weisungen anzunehmen, ist es schwierig, diese unter medizinische Betreuung zu bringen.Treatment with lithium carbonate takes three to eight days before a noticeable effect occurs. The effect is also mild compared to the main tranquilizers. In some cases, therefore, the effects can be achieved through administration cannot be expected from lithium carbonate alone. In these cases, the lithium compounds must be used in combination administered with a main tranquilizer. Since manic patients generally do not have their own illness know, have a heightened sense of the ego and are unable to take therapeutic advice, it is difficult to to bring them under medical care.
Aus diesen Gründen besteht ein Bedarf nach Arzneimitteln, die günstigere Effekte zur Behandlung von Manien besitzen. Aus dem gleichen Grund besteht weiterhin ein Bedarf nach besseren Arzneimitteln zur Behandlung des katatonischen Typs der Schizophrenie.For these reasons, there is a need for drugs that have more beneficial effects for treating mania. For the same reason, there continues to be a need for better drugs for treating catatonic disease Type of schizophrenia.
Ausgedehnte Untersuchungen bezüglich neuer Arzneimittel mit einem unterdrückenden Effekt auf psychomotorische Erregungszustände oder abnormale Erregungszustände des psychotischen Zustands bei Manien und beim katatonischen Typ der Schizophrenie haben ergeben, daß Erythro-DOPS mit einem peripheren Decarboxylase-Hemmer für diesen Zweck geeignete Wirkung besitzt.Extensive research into new drugs with a suppressive effect on psychomotor agitation or abnormal states of excitement of the psychotic state in mania and in the catatonic type of Schizophrenia have shown that erythro DOPS with a peripheral decarboxylase inhibitor are suitable for this purpose Has an effect.
3- (3,4-Dihydroxyphenyl)-serin ist eine aromatische Aminosäure, die als "DOPS" abgekürzt wird. Sie umfaßt die Threo-Form (Threo-DOPS) und die Erythro-Form (Erythro-DOPS). Die beiden Formen unterscheiden sich in ihrer sterischen Konfiguration und beide Formen haben optische Isomere.3- (3,4-Dihydroxyphenyl) -serine is an aromatic amino acid, which is abbreviated as "DOPS". It includes the threo-form (Threo-DOPS) and the erythro-form (Erythro-DOPS). the both forms differ in their steric configuration and both forms have optical isomers.
DOPS hat die vier Stereoisomeren L-Threo-DOPS und D-Threo-DOPS und L-Erythro-DOPS und D-Erythro-DOPS. Jede Form der Threo-DOPS und der Erythro-DOPS schließt eine razemische Form (DL-Form), d.h. ein Gemisch aus gleichen Mengen der D-Form und der L-Form, ein.DOPS has the four stereoisomers L-threo-DOPS and D-threo-DOPS and L-Erythro-DOPS and D-Erythro-DOPS. Any form of Threo-DOPS and the Erythro-DOPS include a racemic form (DL-form), i.e. a mixture of equal amounts of the D-form and the L-shape, a.
Es ist bekannt, daß L-DOPS durch eine aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase in vivo eine Decarboxylierungsreaktion erfährt, wodurch es in Noradrenalin (nachstehend als "NA" bezeichnet) umgewandelt wird. Es ist auch schon darüber berichtet worden, daß L-Threo-DOPS in 1-NA, das eine biologisch aktive natürliche Form ist, und daß L-Erythro-DOPS in d-NA, das eine biologisch inaktive nicht-natürliche Form ist, umgewandelt wird.It is known that L-DOPS is caused by an aromatic L-amino acid decarboxylase undergoes a decarboxylation reaction in vivo, converting it to noradrenaline (hereinafter referred to as "NA" designated) is converted. It has also been reported that L-Threo-DOPS in 1-NA, the one biological active natural form, and that L-erythro-DOPS in d-NA, which is a biologically inactive non-natural form is converted.
Es sind auch schon verschiedene Untersuchungen über die pharmakologischen Eigenschaften von DOPS durchgeführt worden. Aufgrund von Tierversuchen ist festgestellt worden, daß Erythro- oder Threo-DOPS einen antihypertensiven oder antidepressiven Effekt (US-PS 3 920 728) aufweist und daß Threo-DOPS einen Hemmeffekt auf harmalininduzierten Tremor (JA-OS 125630/1977) aufweist.Various studies have also been carried out on the pharmacological properties of DOPS. Animal experiments have shown that erythro- or threo-DOPS are antihypertensive or has an antidepressant effect (US Pat. No. 3,920,728) and that Threo-DOPS has an inhibitory effect on harmaline-induced tremors (JA-OS 125630/1977).
Es wurde auch schon beschrieben, daß Threo-DOPS zur Behandlung von orthostatischem Hochdruck klinisch wirksam war (US-PS 4 330 558) oder daß es zur Behandlung des Gefrierphänomens bei der Parkinson'sehen Krankheit wirksam war (veröffentlichte britische Patentanmeldung 2106388).Threo-DOPS has also been reported to be clinically effective for treating orthostatic hypertension (U.S. Patent 4,330,558) or that it was effective in treating the freezing phenomenon in Parkinson's disease (British published patent application 2106388).
Von den Erfindern wurde Erythro-DOPS Tieren verabreicht, um die pharmakologischen Effekte dieser Substanz zu untersuchen. Dabei wurde festgestellt, daß das Erythro-DOPS psychomotorische Erregungen dämpft, wie sich aus den nachstehenden Versuchsbeispielen 1 bis 3 ergibt.The inventors administered erythro-DOPS to animals in order to study the pharmacological effects of this substance. It was found that the erythro-DOPS is psychomotor Attenuates excitations, as can be seen from Experimental Examples 1 to 3 below.
Wenn man berücksichtigt, daß psychomotorische Erregungszustände das Hauptsymptom sind, das Manien und Katatonie cha-Taking into account that psychomotor agitation is the main symptom that causes mania and catatonia
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rakterisiert, dann kann gesagt werden, daß Erythro-DOPS zur Besserung und Behandlung von Manien und Katatonien verwendet werden kann.characterized, then it can be said that erythro-DOPS for Amelioration and treatment of manias and catatonia can be used.
Man geht davon aus, daß die dämpfenden Wirkungen von Erythro-DOPS auf psychomotorische Erregungszustände auf folgender Wirkung beruhen.It is believed that the depressant effects of Erythro-DOPS based on psychomotor arousal states on the following effect.
Von den Erfindern wurden auch die Veränderungen des Gehalts der Amine im Gehirn (NA, Dopamin, Serotonin) untersucht, wenn Erythro-DOPS an Tiere verabreicht wird. Dabei wurde festgestellt, daß, wie in den Versuchsbeispielen 4 und 5 gezeigt wird, nur der Gehalt an NA signifikant erhöht wird. Diese Erhöhung des NA-Gehalts ist vermutlich auf d-NA (nichtnatürliche Form) von L-Erythro-DOPS, die durch Wirkung der aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase im Gehirn hergestellt wird, zurückzuführen.The inventors also examined the changes in the content of amines in the brain (NA, dopamine, serotonin), when erythro-DOPS is administered to animals. It was found that, as in Experimental Examples 4 and 5 is shown, only the content of NA is increased significantly. This increase in NA content is believed to be due to d-NA (unnatural Form) of L-Erythro-DOPS, which is produced by the action of the aromatic L-amino acid decarboxylase in the brain will be attributed.
Es sind schon umfangreiche klinische Untersuchungen bezüglieh
des Zusammenhangs zwischen Manien oder manischen Zuständen und dem Gehalt von Monoaminen im Gehirn durchgeführt
worden. Im manischen Zustand wird eine Beschleunigung der Stoffwechselumdrehung der NA (natürliche Form) im
zentralen Nervensystem beobaditet.
25Extensive clinical studies have been carried out into the relationship between manias or manic states and the levels of monoamines in the brain. In the manic state, an acceleration of the metabolic rate of NA (natural form) in the central nervous system is observed.
25th
Die allgemeine Ansicht geht daher dahin, daß Manien und manische Zustände mit einer Erregung des zentralen Nervensystems im Zusammenhang stehen.The general view is therefore that manias and manic states are associated with excitation of the central nervous system in association with.
Der dämpfende Effekt von Erythro-DOPS auf psychomotorische Erregungszustände kann daher wie folgt interpretiert werden: d-NA im Gehirn, das aus verabreichter Erythro-DOPS erzeugt wird, dämpft die Erregung des noradrenergischen zentralen Neuronsystems.The dampening effect of erythro-DOPS on psychomotor arousal states can therefore be interpreted as follows: d-NA in the brain, which is generated from administered erythro-DOPS, attenuates the excitation of the noradrenergic central neuron system.
Der dämpfende Effekt des Erythro-DOPS auf das zentrale noradrenergische Neuronsystem wird im Versuchsbeispiel 6The dampening effect of the erythro-DOPS on the central noradrenergic neuron system is shown in experimental example 6
gezeigt. In diesem Beispiel wird die durch Tetrabenazin induzierte Ptose durch Verabreichung von Erythro-DOPS erhöht. Es ist bereits beschrieben worden, daß die tetrabenazininduzierte Ptose durch die Verminderung der Aktivität des zentralen noradrenergischen Neuronsystems bewirkt wurde. Dieses Ergebnis stützt den wie oben vorgeschlagenen Mechanismus. shown. In this example the induced by tetrabenazine Ptosis increased by administration of erythro-DOPS. It has already been described that the tetrabenazine-induced Ptosis was caused by the decrease in the activity of the central noradrenergic neuron system. This finding supports the mechanism proposed above.
Von den Erfindern wurde auch festgestellt, daß die oben angegebenen Effekte von Erythro-DOPS durch kombinierte Anwendung mit einem peripheren Decarboxylase-Hemmer (nachstehend als "DCH" bezeichnet), wie Benserazid oder Carbidopa, erhöht werden. Dies wird aus den Versuchsbeispielen 6 und ersichtlich.The inventors also found that the above Effects of erythro-DOPS through combined application with a peripheral decarboxylase inhibitor (hereinafter referred to as "DCH") such as benserazide or carbidopa will. This can be seen from experimental examples 6 and.
Diese Feststellung weist darauf hin, daß DCH die Decarboxylierung der Erythro-DOPS im peripheren System hemmen kann. Daher kann mehr Erythro-DOPS durch die Blut-Hirn-Schranke in das zerebrale Parenchym eindringen.This finding indicates that DCH can inhibit the decarboxylation of the erythro-DOPS in the peripheral system. Therefore, more erythro-DOPS can penetrate the blood-brain barrier into the cerebral parenchyma.
Der von den Erfindern gefundene positive Effekt von DCH muß als ziemlich unerwartet angesehen werden, da bislang beschrieben wurde, daß der Effekt von DCH auf den NA-Gehalt im Gehirn negativ ist (vgl. G. Bartholini et al.,The positive effect of DCH found by the inventors must be regarded as quite unexpected since so far it was described that the effect of DCH on the NA content in the brain is negative (cf. G. Bartholini et al.,
J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 193, 523 bis 532 (1975)).J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 193 , 523-532 (1975)).
Das erfindungsgemäß verwendete Erythro-DOPS sollte ein Substrat einer aromatischen L-Aminosäure-Decarboxylase 0 sein. Somit schließt das erfindungsgemäß verwendete Erythro-DOPS L- oder DL-Erythro-DOPS ein, welche Verbindungen· nach bekannten Methoden hergestellt werden können.The erythro DOPS used in the present invention should be a Be the substrate of an aromatic L-amino acid decarboxylase 0. The erythro-DOPS used according to the invention thus closes L- or DL-Erythro-DOPS, which compounds can be produced by known methods.
Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:The invention is explained in more detail with reference to the accompanying drawings. Show it:
Fig. 1 bis 3 Diagramme, die die Effekte des erfindungsgemäß verwendeten Erythro-DOPS zeigen.1 to 3 diagrams showing the effects of the erythro-DOPS used according to the invention.
Figur 1 zeigt den Effekt von DL-Erythro-DOPS auf das quantitative Ausmaß der spontanen Bewegung von Mäusen. Die Figur 2 zeigt den Effekt des DL-Erythro-DOPS auf das quantitative Ausmaß der spontanen Bewegung von Mäusen, die durch Verabreichung von Methamphetamin erhöht wird. Die Figur zeigt schließlich den Effekt des DL-Erythro-DOPS auf das quantitative Ausmaß der spontanen Bewegung von Mäusen, denen Tranylcypromin verabreicht worden war.FIG. 1 shows the effect of DL-erythro-DOPS on the quantitative extent of the spontaneous movement of mice. The figure 2 shows the effect of the DL-Erythro-DOPS on the quantitative extent of the spontaneous movement of mice which by Administration of methamphetamine is increased. Finally, the figure shows the effect of the DL-Erythro-DOPS on the quantitative extent of spontaneous movement in mice administered with tranylcypromine.
Versuchsbeispiel 1Experimental example 1
Drei Mäuse als eine Gruppe wurden in einen Meßkasten für die Bewegung von Animex eingegeben. Das quantitative Ausmaß der spontanen Bewegungen der Mäuse wurde zu bestimmten Zeitintervallen gemessen.Three mice as a group were placed in a measuring box for the movement of Animex. The quantitative extent the spontaneous movements of the mice were measured at specific time intervals.
Die in den Bewegungsmeßkasten eingebrachten Mäuse nahmen ein suchendes Verhalten ein. Sie zeigten ein hohes Ausmaß einer spontanen Bewegung. Danach wurden sie allmählich ruhig und kauerten nach etwa 30 bis 4 0 min nieder, was zu einer erheblichen Verminderung des Ausmaßes der spontanen Bewegung führte. ß-Phenylisopropylhydrazinhydrochlorid (Warenzeichen Catron) (nachstehend als "PIH" bezeichnet), d.h. ein Monoaminoxidase-Hemmer .(MAOH) , wurde den Mäusen in einer Menge von 50 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Der obige Versuch wurde mit den Mäusen nach dem Verstreichen von 16 h nach der Verabreichung durchgeführt, um herauszufinden, ob die Neigung einer Erhöhung des Ausmaßes der spontanen Bewegung und der Erhöhung der Zeit, die erforderlich war, bis die Mäuse ruhig wurden, bestand.The mice placed in the movement measuring box adopted a searching behavior. They showed a high degree a spontaneous movement. After that, they gradually became quiet and crouched down after about 30 to 40 minutes, resulting in led to a significant decrease in the amount of spontaneous movement. β-phenylisopropylhydrazine hydrochloride (Trademark Catron) (hereinafter referred to as "PIH"), i.e. a monoamine oxidase inhibitor (MAOH), was administered to mice administered intraperitoneally in an amount of 50 mg / kg. The above experiment was carried out on the mice after the lapse of 16 hours after the administration to find out whether the tendency of an increase in the extent the spontaneous movement and the increase in the time required for the mice to calm down.
Gesondert wurden 200 mg/kg DL-Erythro-DOPS intraperitoneal den Mäusen injiziert und die Effekte davon untersucht. Wie in Figur 1 gezeigt wird, wurde eine auffallende Verminderung des Ausmaßes der spontanen Bewegung der Mäuse festgestellt. Separately, 200 mg / kg of DL-erythro-DOPS were injected intraperitoneally into the mice and the effects thereof were examined. As As shown in Figure 1, a marked decrease in the amount of spontaneous movement of the mice was observed.
In Figur 1 gibt die Ordinate das Ausmaß der Bewegung (Zählungen/5 min) und die Abszisse die Zeit (min) vom Beginn der Messung des Ausmaßes der spontanen Bewegung, die 30 min nach Verabreichung der DL-Erythro-DOPS erfolgte, an.In Figure 1, the ordinate gives the amount of movement (counts / 5 min) and the abscissa the time (min) from the beginning the measurement of the extent of spontaneous movement that occurred 30 minutes after administration of the DL-erythro-DOPS.
πτΓϊπ zeigt die Ergebnisse, als nur PIH (50 mg/kg) intra-πτΓϊπ shows the results when only PIH (50 mg / kg) intra-
peritoneal verabreicht wurde. ' ' zeigt die Ergebnisse-,administered peritoneally. '' shows the results-,
als DL-Erythro-DOPS (20 0 mg/kg) den mit dem PIH vorbehandelten Mäusen intraperitoneal verabreicht wurde.as DL-Erythro-DOPS (20 0 mg / kg) was administered intraperitoneally to the mice pretreated with the PIH.
Versuchsbeispiel· 2Experimental example 2
In diesem Beispiel wurde das gleiche Versuchssystem zur Messung des Ausmaßes der spontanen Bewegung der Mäuse wie im Versuchsbeispiel 1 angewendet. Bei der intraperitonealen Verabreichung von Methamphetamin (1,4 mg/kg), das ein Stimulans ist, an die Mäuse nahm das Ausmaß der spontanen Bewegung abrupt zu und es begann nach 50 min nach der Injektion abzunehmen. Es ging nach 2 h nahezu auf den erstgenannten Zustand zurück.In this example, the same test system was used to measure the amount of spontaneous movement of the mice as used in experimental example 1. With intraperitoneal administration of methamphetamine (1.4 mg / kg), the one As a stimulant, the amount of spontaneous movement on the mice increased abruptly and started 50 minutes after the injection to decrease. It almost went back to the former state after 2 hours.
Als andererseits DL-Erythro-DOPS (200 mg/kg) intraperitoneal zusammen mit dem genannten Methamphetamin verabreicht wurde, war keine Erhöhung des Ausmaßes der Bewegung erkennbar. Die Wirkung von Methamphetamin auf die Erhöhung des Ausmaßes der spontanen Bewegung war, wie in Figur 2 gezeigt, zurückgegangen.On the other hand, DL-Erythro-DOPS (200 mg / kg) administered intraperitoneally together with the aforementioned methamphetamine no increase in the amount of movement was seen. The effect of methamphetamine on the increase the amount of spontaneous movement had decreased as shown in FIG.
In der Figur 2 gibt die Ordinate das Ausmaß der spontanen Bewegung und die Abszisse die Zeit (min), als die Zeit, zu der die Verabreichung von Methamphetamin (1,4 mg/kg) allein oder von Methamphetamin mit DL-Erythro-DOPS (200 mg/kg) als Nullpunkt durchgeführt wurde, an.In Figure 2, the ordinate indicates the amount of spontaneous movement and the abscissa indicates time (min) as time the administration of methamphetamine (1.4 mg / kg) alone or of methamphetamine with DL-erythro-DOPS (200 mg / kg) as Zero point has been carried out.
) I zeigt die Ergebnisse, als nur Methamphetamin verabreicht wurde. ΠΤΓΓΠ zeigt die Ergebnisse bei der gemeinsamen ) I shows the results when only methamphetamine was administered. ΠΤΓΓΠ shows the results of the joint
Verabreichung von Methamphetamin und DL-Erythro-DOPS. Versuchsbeispiel 3Administration of methamphetamine and DL-erythro-DOPS. Experimental example 3
In diesem Beispiel wurde das gleiche Versuchssystem zur Messung des Ausmaßes der spontanen Bewegung der Mäuse wie im Versuchsbeispiel 1 verwendet.In this example, the same test system was used to measure the amount of spontaneous movement of the mice as used in experimental example 1.
Als 50 mg/kg Tranylcypromin, das ein MAOH ist und einen
ähnlichen stimulierenden Effekt als Amphetamin aufweist, intraperitoneal an Mäuse verabreicht wurde, nahm die spontane
Bewegung der Mäuse allmählich zu und sie erreichte 120 min nach Verabreichung ein Maximum. Dieses Ausmaß der
Bewegung wurde beibehalten.
15When 50 mg / kg of tranylcypromine, which is a MAOH and has a similar stimulating effect as amphetamine, was intraperitoneally administered to mice, the spontaneous movement of the mice gradually increased and reached a maximum 120 minutes after the administration. This level of movement was maintained.
15th
Wenn andererseits DL-Erythro-DOPS nach 180 min verabreicht wurde, begann sich das Ausmaß der Bewegung nach etwa 20 min zu vermindern. Diese Verminderung dauerte 30 bis 90 min an. Sodann begann das Ausmaß der Bewegung allmählieh zuzunehmen und es kehrte auf den ursprünglichen erhöhten Zustand zurück, wie es in Figur 3 gezeigt wird.On the other hand, when DL-Erythro-DOPS is administered after 180 min the amount of agitation began to decrease after about 20 minutes. This reduction lasted to 30 to 90 min. Then the amount of movement gradually began increase and it returned to the original elevated state as shown in FIG.
In der Figur 3 zeigt die Ordinate das Ausmaß der spontanen Bewegung und die Abszisse das Verstreichen der Zeit (min) an. Der Pfeil gibt die Zeit der Verabreichung an.In FIG. 3, the ordinate shows the amount of spontaneous movement and the abscissa shows the lapse of time (min). The arrow indicates the time of administration.
Versuchsbeispiel 4Experimental example 4
Eine physiologische Kochsalzlösung oder PIH (50 mg/kg) wurde intraperitoneal Mäusen injiziert und nach 17 h wurde der Amingehalt im Gehirn gemessen.A physiological saline solution or PIH (50 mg / kg) was injected intraperitoneally into mice and after 17 h it was injected the amine content in the brain measured.
Die Messung erfolgte im wesentlichen nach der Methode von Ogasaware et al. (J. Chromatography 180, 119). Der Gehalt wurde als ng/g-Nettogewicht ausgedrückt und ist als Durchschnittswert von drei Mäusen - SD angegeben.The measurement was carried out essentially according to the method of Ogasaware et al. (J. Chromatography 180 , 119). The content was expressed as ng / g net weight and is given as the mean value of three mice - SD.
Amingehalt im Gehirn von Mäusen, denen PIH verabreicht worden war Amine levels in the brains of mice given PIH
Verabreichung Noradrenalin Dopamin SerotoninAdministration of norepinephrine dopamine serotonin
(NA)(N / A)
physiologischephysiological
Kochsalzlösung 365 - 25 791 - 57 399 - 47Saline solution 365 - 25 791 - 57 399 - 47
PIH 1085 - 79* 1026 - 122**1260 ^39*PIH 1085 - 79 * 1026 - 122 ** 1260 ^ 39 *
*: P < 0,005
**: P < 0,05*: P <0.005
**: P <0.05
Versuchsbeispiel 5Experimental example 5
PIH (50 mg/kg) wurde zuvor Mäusen verabreicht und nach 17h wurde physiologische Kochsalzlösung oder DL-Erythro-DOPS (200 mg/kg) den Mäusen intraperitoneal injiziert.PIH (50 mg / kg) was administered to mice beforehand and after 17 h physiological saline or DL-erythro-DOPS (200 mg / kg) was injected intraperitoneally into the mice.
Der Amingehalt des Gehirns wurde 30 min nach der Injektion 0 gemessen.The amine content of the brain was measured 30 minutes after the injection 0.
Der Gehalt wurde als ng/g-Nettogewicht ausgedrückt. Er ist als Durchschnittswert von drei Mäusen - SD angegeben.The content was expressed as ng / g net weight. It is given as the mean of three mice - SD.
Amingehalt im Gehirn von Mäusen, denen Erythro-DOPS verabreicht worden warAmine content in the brain of mice given Erythro-DOPS
PIH + physiologi-PIH + physiological
sehe Kochsalzlösung 832 - 88 941 ί 56 942 - 133 PIH + DL-Erythro-DOPS 1476 - 105* 895 - 52 821 - 92see saline solution 832 - 88 941 ί 56 942 - 133 PIH + DL-Erythro-DOPS 1476 - 105 * 895 - 52 821 - 92
*: P < 0,005
35*: P <0.005
35
-"14'-- "14'-
VersuchsbeispielExperimental example
L-Threo-DOPS (100 mg/kg und 200 mg/kg) wurde intrapertitoneal zum gleichen Zeitpunkt mit der intraperitonealen Injektion von Tetrabenazin (40 mg/kg) und 1 h nach der intraperitonealen Injektion von Benserazid oder Carbidopa injiziert.L-Threo-DOPS (100 mg / kg and 200 mg / kg) was administered intrapertitoneally at the same time with the intraperitoneal injection of tetrabenazine (40 mg / kg) and 1 h after intraperitoneal injection of benserazide or carbidopa.
Die Bewertung der Ptose wurde nach de.r Methode von Fukushima et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Therp. 229, 163, 1977) 3 h nach der Injektion von Tetrabenazin gemessen.The ptosis was assessed according to the method of Fukushima et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Therp. 229 , 163, 1977) measured 3 hours after the injection of tetrabenazine.
Effekte von L-Erythro-DOPS allein und der Kombination mit Benserazid oder Carbidopa auf die durch Tetrabenazin induzierte Ptose Effects of L-erythro-DOPS alone and the combination with benserazide or carbidopa on the ptosis induced by tetrabenazine
Arzneimitteldrug
N Ptosebewertung (Durchschnitt - S.E.N Ptosis Rating (Average - S.E.
20 25 3020 25 30
1mg/kg i.p.10 0 mg / kg ip
1mg / kg ip
+ BenserazidL- erythro-DOPS
+ Benserazide
1mg/kg i.p.100mg / kg ip
1mg / kg ip
+ CarbidopaL-erythro-DOPS
+ Carbidopa
1mg/kg i.p.200mg / kg ip
1mg / kg ip
+ BenserazidL-erythro-DOPS
+ Benserazide
1mg/kg i.p.200mg / kg ip
1mg / kg ip
+ CarbidopaL-erythro-DOPS
+ Carbidopa
3535
Versuchsbeispiel 7Experimental example 7
L-Erythro-DOPS (100, 200 und 400 mg/kg) wurde intraperitoneal 1 h nach intraperitonealer Injektion von Benserazid (1 mg/kg) injiziert.L-erythro-DOPS (100, 200 and 400 mg / kg) was given intraperitoneally Injected 1 h after intraperitoneal injection of benserazide (1 mg / kg).
Die Messung der motorischen Aktivität erfolgte auf einer Automex-Vorrichtung mit fünf Mäusen in jedem Käfig 30 min nach L-Erythro-DOPS. Die motorische Aktivität wurde 60 min gemessen.The motor activity was measured on an Automex device with five mice in each cage for 30 minutes according to L-Erythro-DOPS. Motor activity was measured for 60 minutes.
Effekte von L-Erythro-DQPS allein und in Kombination mit Benserazid auf die spontane motorische AktivitätEffects of L-Erythro-DQPS alone and in combination with benserazide on spontaneous motor activity
Kontrollecontrol
L-Erythro-DOPS 100 mg/kgL-Erythro-DOPS 100 mg / kg
L-Erythro-DOPS 200 mg/kgL-Erythro-DOPS 200 mg / kg
L-Erythro-DOPS 400 mg/kgL-Erythro-DOPS 400 mg / kg
Benserazid 1 mg/kg
+ L-Erythro-DOPS 200 mg/kgBenserazide 1 mg / kg
+ L-erythro-DOPS 200 mg / kg
* ρ < 0,05, verglichen mit der Kontrolle* ρ <0.05 compared to the control
# ρ < 0,05, verglichen zu L-Erythro-DOPS allein# ρ <0.05 compared to L-erythro DOPS alone
Die Erythro-DOPS kann auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Als geeignete .Säuren können beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc., und organische Säuren, wie Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure etc., genannt werden.The erythro DOPS can also be used in the form of its pharmaceutically acceptable acid addition salts. As suitable .Acids can, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., and organic acids such as fumaric acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, etc. can be mentioned.
Das Erythro-DOPS, das der erfindungsgemäße Wirkstoff ist, kann oral oder parenteral in einer geeigneten Dosis für den jeweiligen Anwendungszweck verabreicht werden. Somit kann die Verbindung in einer therapeutischen Menge oral in den üblichen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Sirups, Suspensionen etc., verabreicht werden. Sie kann weiterhin parenteral durch Injektion der Verbindung in Form von Flüssigkeiten, wie Lösungen, Emulsionen,Suspensionen etc., verabreicht werden.The erythro-DOPS, which is the active ingredient according to the invention, can be administered orally or parenterally in an appropriate dose for the particular application. Consequently the compound can be administered orally in a therapeutic amount in the usual forms, such as tablets, capsules, syrups, Suspensions, etc., can be administered. You can continue parenterally by injecting the compound in the form of Liquids such as solutions, emulsions, suspensions etc., administered.
Geeignete Formen können auch durch Vermischung des Wirk-Suitable forms can also be obtained by mixing the active
Stoffs mit üblichen annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Stabilisatoren etc. hergestellt werden. Bei Verwendung in Form von injizierbaren Zubereitungen können Puffer, Auflösungshilfsmittel, isotonische Mittel etc. zugesetzt werden.Substance with commonly acceptable carriers, diluents, binders, stabilizers, etc. are made. When used in the form of injectable preparations, buffers, dissolution aids, isotonic agents can be used etc. are added.
Die Dosierung und die Anzahl der Verabreichung des erfindungsgemäß verwendeten Erythro-DOPS. variiert entsprechend der Verabreichungsform und dem Ausmaß der zu behandelnden psychomotorischen Erregungszustände. Im Falle der oralen Verabreichung kann die Verbindung beispielsweise in einer Menge von 0,1 bis 4 g/Tag an Erwachsene entweder auf einmal oder in mehreren Einzeldosen pro Tag verabreicht werden. Im Falle der intravenösen Injektion können 0,1 bis 2 g/Tag an Erwachsene entweder einmal oder in mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden.The dosage and the number of times of administration of the invention used erythro DOPS. varies according to the mode of administration and the extent to which it is to be treated psychomotor arousal. In the case of oral administration, for example, the compound can be in a Amount of 0.1 to 4 g / day to be administered to adults either all at once or in several individual doses per day. In the case of intravenous injection, 0.1 to 2 g / day can be given to adults either once or in several Doses per day to be administered.
DCH kann in einer Menge eines bestimmten Bereichs für Erythro-DOPS verwendet werden. Er kann im allgemeinen im Molverhältnis von 0,0025 bis 0,5, bezogen auf Erythro- . DOPS, verwendet werden.DCH can be used for erythro DOPS in an amount of a certain range. It can generally in a molar ratio of 0.0025 to 0.5, based on Erythro- . DOPS, can be used.
Die Toxizität des erfindungsgemäß verwendeten Erythro-DOPS ist extrem niedrig. Der LD5„-Wert ler Verabreichung ist höher als 5 g/kg.The toxicity of the erythro-DOPS used according to the invention is extremely low. The LD 5 "value for administration is higher than 5 g / kg.
DOPS ist extrem niedrig. Der LD5„-Wert für Mäuse bei ora-DOPS is extremely low. The LD 5 "value for mice with ora
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