DE3319469A1

DE3319469A1 - System for the transdermal administration of substances with pharmacotherapeutic activity

Info

Publication number: DE3319469A1
Application number: DE19833319469
Authority: DE
Inventors: Dieter Prof. Dr. 4712 Werne Mayer; Karel Dr. 4670 Lünen Moravec; Klaus Dr. 8765 Erlenbach Schneider
Original assignee: Akzo GmbH
Current assignee: Akzo Patente 5600 Wuppertal De GmbH
Priority date: 1983-05-28
Filing date: 1983-05-28
Publication date: 1984-11-29
Also published as: DE3319469C2

Abstract

The invention relates to a system for the transdermal administration of active substances, which consists of a microporous film which has been produced from a thermoplastic polymer and has a pore structure in which essentially spherical cells with an average diameter C of 0.5 to 100 mu m are connected by pores with an average diameter P which is less than the diameter of the cells. The cavity volumes formed from the contributions of the cells and pores is 10 to 90% by volume. The film has a smooth surface with a degree of openness of 10 to 90% and contains a solution or dispersion of a pharmacotherapeutic agent. This system is particularly suitable for administering nitroglycerine. No control membrane is necessary for metered delivery of the active substance onto the skin. Since both the cell or pore size and the total cavity volume contribution can be varied, a large number of therapeutic programmes is possible with the system. It is possible to employ virtually all active substances which can be used transdermally in veterinary and human medicine.

Description

System zur transdermalen Applikation vonSystem for the transdermal application of

pharmakotherapeutisch wirksamen Substanzen Die Erfindung betrifft ein therapeutisches System zum Aufbringen von pharmakotherapeutisch wirksamen Substanzen auf die Haut eines Menschen oder eines Tieres.Pharmacotherapeutically active substances The invention relates to a therapeutic system for the application of pharmacotherapeutically active substances on the skin of a human or an animal.

Es ist sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärkunde bekannt, daß es bei der Behandlung von Krankheiten, zum Vorbeugen, zur Behebung von Mangelerscheinungen, bei der Anwendung von empfängsnisverhütenden Mitteln u.dgl. nicht nur darauf ankommt, das richtige Mittel einzusetzen, sondern daß es auch eine große Rolle spielt, auf welche Art und Weise das Mittel appliziert wird. Dabei ist die Dosierung eines Wirkstoffs für eine erfolgreiche Behandlung oft von ebenso großer Bedeutung wie der Wirkstoff selbst.It is known in both human medicine and veterinary science, that in the treatment of diseases, for the prevention, for the elimination of deficiency symptoms, when using contraceptive agents and the like, it is not only important using the right remedy, but that it also plays a major role which way the agent is applied. Here is the dosage of an active ingredient for a successful treatment it is often just as important as the active ingredient self.

Werden Medikamente oral oder durch Injektion appliziert, so steigt die Konzentration des Wirkstoffs im Körper in kurzer Zeit auf einen hohen Wert, der infolge des natürlichen Abbaus allmählich unter eine gerade noch wirksame Grenzkonzentration fällt, bevor die Konzentration dann im Laufe der Zeit auf Null absinkt.If drugs are administered orally or by injection, it increases the concentration of the active ingredient in the body in a short time on one high value, which gradually falls below a level as a result of natural degradation effective limit concentration falls before the concentration then over time drops to zero.

Zur Durchführung einer längeren Therapie muß die Applikation wiederholt werden. Die Folge sind stark schwankende Wirkstoffkonzentrationen, hinzu kommt die Gefahr der Über-oder Unterdosierung.The application must be repeated in order to carry out longer therapy will. The result is strongly fluctuating drug concentrations, plus the Risk of over or underdosing.

Man hat bereits eine ganze Reihe von Systemen entwickelt, um den Wirkstoff kontrolliert zu dosieren.A number of systems have already been developed in order to obtain the active ingredient to dose in a controlled manner.

So kann man über ein Tropfgefäß durch Infusion dem Patienten über längere Zeit Medikamente in gleichbleibenden Konzentrationen zuführen. Eine solche Behandlung ist jedoch sehr aufwendig und bedarf ständiger Kontrolle durch medizinisches Personal und ist deshalb im allgemeinen auf die Anwendung in Krankenhäusern, insbesondere auf den Intensivstationen beschränkt. Außerdem ist der Patient dadurch, daß er am Tropf hängt, in seiner Bewegungsfreiheit gehindert.So you can infuse the patient over a drip container Apply medication in constant concentrations for a longer period of time. Such However, treatment is very complex and requires constant medical control Personnel and is therefore generally applicable to hospitals, in particular limited to the intensive care units. In addition, the fact that he is on Drip hangs, restricted in its freedom of movement.

Dosieren kann man auch mit Systemen, die nach Art von diffusionskontrollierten Wirkaeoffdepots arbeiten (s. Strathmann et al. Chem.-Ing.-Techn. 50 (2)113-5(1978), d.h. eine bestimmte Menge eines Wirkstoffs in fester oder flüssiger Form ist von einer Membran umgeben bzw. eingekapselt. Solche Kapseln können oral eingenommen oder auch implantiert werden.Dosing can also be done with systems that are diffusion-controlled Wirkaeoff depots work (see Strathmann et al. Chem.-Ing.-Techn. 50 (2) 113-5 (1978), i.e. a certain amount of an active ingredient in solid or liquid form is of surrounded or encapsulated by a membrane. Such capsules can be taken orally or implanted.

Im Laufe der Zeit diffundiert der Wirkstoff durch den Mantel und gelangt so in den Körper.Over time, the active ingredient diffuses through the jacket and gets there so in the body.

Ein anderes therapeutisches System stellen die sogenannten osmotischen Pumpen dar, bei denen der Wirkstoff in einem aus einer elastischen Membran gebildeten, mit einer öffnung versehenen Reservoir gespeichert ist. Das Ganze ist von einer semipermeablen Membran umgeben. Zwischen semipermeabler und elastischer Membran befindet sich eine gesättigte Salzlösung, die noch einen Überschuß an festem Salz enthält.Another therapeutic system is the so-called osmotic system Pumps represent in which the active ingredient in one out an elastic one Membrane formed, provided with an opening reservoir is stored. That The whole is surrounded by a semipermeable membrane. Between semi-permeable and elastic membrane is a saturated saline solution, which still has an excess contains solid salt.

Durch Diffusion von Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, durch die semipermeable Wand erhöht sich der osmotische Druck zwischen semipermeabler und elastischer Membran, so daß der Wirkstoff aus dem elastischen Reservoir langsam herausgepreßt wird.By diffusion of liquid, for example water, through the semipermeable wall increases the osmotic pressure between semipermeable and elastic membrane, so that the active ingredient from the elastic reservoir slowly is squeezed out.

Den osmotischen Pumpen zuzurechnen ist auch das sogenannte Oros-System, bei dem der osmotische Druck durch den Wirkstoff selbst erzeugt wird. Das Orost-System wird auch als elementare osmotische Pumpe bezeichnet. Nähere Einzelheiten über dieses System werden in der Schweizer Apotheker-Zeitung 118(21)515-9(1980) beschrieben. Damit dieses System den Wirkstoff über eine gewisse Zeit mit konstanter Geschwindigkeit abgeben kann, sind bestimmte Löslichkeiten des Wirkstoffs erforderlich. Die öffnung in diesem System muß mit Hilfe eines Laserstrahles gebildet werden, was eine verhältnismäßig komplizierte Technik erforderlich macht. Außerdem besteht einerseits die Gefahr, daß die öffnung verstopft; ferner ist nicht auszuschließen, daß durch mechanische Beanspruchung Rißbildung auftritt, was zu unkontrollierter Abgabe des Wirkstoffs führen kann.The so-called Oros system can also be assigned to the osmotic pumps, in which the osmotic pressure is generated by the active substance itself. The Orost system is also known as the elementary osmotic pump. More details about this System are described in the Schweizer Apotheker-Zeitung 118 (21) 515-9 (1980). So that this system the active substance over a certain time with constant speed can give off, certain solubilities of the active ingredient are required. The opening in this system must be formed with the help of a laser beam, what a relatively requires complicated technology. On the one hand, there is also the risk of that the opening is clogged; furthermore, it cannot be ruled out that by mechanical Stress cracking occurs, leading to uncontrolled release of the active ingredient can lead.

Eine weitere Möglichkeit, einen Wirkstoff kontrolliert abzugeben, besteht in der sogenannten transdermalen Applikation.Another way of delivering an active ingredient in a controlled manner, consists of the so-called transdermal application.

Die einfachste Art und Weise ein Medikament transdermal aufzubringen ist, es in Form einer Salbe auf die Haut zu streichen.The easiest way to apply a drug transdermally is to smear it on the skin in the form of an ointment.

Dies hat jedoch den Nachteil, daß unmittelbar nach dem Aufbringen der Salbe dem Körper verhältnismäßig viel Wirkstoff angeboten wird; ferner ist es schwierig, die Menge der Salbe genau abzumessen. Auch muß bei einer solchen Behandlung Sorge dafür getragen werden, daß die Salbe nicht in die Kleidung gelangt.However, this has the disadvantage that immediately after application the ointment gives the body a relatively large amount of active ingredient is offered; furthermore, it is difficult to accurately measure the amount of ointment. Must also be with one In such treatment care should be taken that the ointment does not get into clothing got.

Man hat deshalb eine Reihe von mehrschichtigen Systemen entwickelt, wie sie z.B. in der DE-OS 27 55 661 oder der US-OS 3 742 951 beschrieben sind. Solche Systeme bestehen im wesentlichen aus einem als Schicht ausgebildeten Reservoir sowie einer oder mehreren Schichten, welche die Diffusion des Wirkstoffs zur Haut kontrollieren sollen.A number of multilayer systems have therefore been developed as described, for example, in DE-OS 27 55 661 or US-OS 3,742,951. Such Systems essentially consist of a reservoir designed as a layer as well one or more layers that control the diffusion of the active ingredient to the skin should.

Diese Systeme weisen meistens noch Stütz- und Abdeckschichten auf.These systems mostly still have support and cover layers.

Auch für die transdermale Applikation von Nitroglycerin sind derartige Systeme bereits bekannt und z.B. in der DE-OS 29 02 183 beschrieben.These are also used for transdermal application of nitroglycerin Systems already known and described, for example, in DE-OS 29 02 183.

All diesen Systemen ist gemeinsam, daß sie eine besondere Steuermembran für die Diffusion benötigen und daß sie aus mehreren Schichten zusammengesetzt sind und somit einen komplizierten Aufbau aufweisen. Im übrigen sind derartige Systeme druckempfindlich, so daß bei Druckschwankungen auch unterschiedliche Mengen des Wirkstoffs auf die Haut gelangen. Ist die Steuermembran beschädigt, z.B. durch Fabrikationsfehler oder wird sie durch unsachgemäßes Behandeln verletzt, kann an den beschädigten Stellen der Wirkstoff in unkontrollierten Mengen auf die Haut gelangen.All these systems have in common that they have a special control membrane for diffusion and that they are composed of several layers and thus have a complicated structure. Otherwise such systems are pressure-sensitive, so that different amounts of the Get on the skin. If the control diaphragm is damaged, e.g. due to a manufacturing fault or if it is injured by improper handling, it can be in the damaged areas the active substance gets onto the skin in uncontrolled amounts.

Es besteht deshalb noch ein Bedürfnis nach verbesserten Systemen zur transdermalen Applikation von pharmakotherapeutisch wirksamen Substanzen, welche obengenannte Nachteile nicht aufweisen.There is therefore still a need for improved systems for transdermal application of pharmacotherapeutically effective substances which do not have the disadvantages mentioned above.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein System zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen zur Verfügung zu stellen, das sich durch einen einfachen Aufbau auszeichnet und das sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin anwenden läßt, das einfach und wirtschaftlich herzustellen ist, mit dem eine konstante und kontrollierte Abgabe des Wirkstoffs möglich ist und das insbesondere gegenüber Druckänderungen, wie sie z.B. beim Tragen eines entsprechenden Pflasters auftreten können, verhältnismäßig unempfindlich ist.The object of the invention is therefore to provide a system for transdermal Application of active ingredients to make available, which is through a simple Structure is characterized by both human and veterinary medicine can apply, which is easy and economical to manufacture, with which a constant and controlled release of the active ingredient is possible, especially in relation to Changes in pressure, such as those that occur when wearing a suitable plaster, for example can, is relatively insensitive.

Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ein System z-ur Verfügung zu stellen, das auch bei Verletzung des Systems durch äußere Einflüsse, z.B. durch Einreißen, Schneiden u#dgl. nicht unkontrolliert den Wirkstoff abgibt.It is also an object of the invention to provide a system that even if the system is damaged by external influences, e.g. by Tearing, cutting and the like does not release the active ingredient in an uncontrolled manner.

Diese Aufgabe.wird gelöst durch ein System zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen, das gekennzeichnet ist durch eine gleichzeitig als Speicherschicht und Steuermembran dienende mikroporöse Folie aus einem mikroporösen thermoplastischen Polymer mit einer Porenstruktur, bei der im wesentlichen sphärische Zellen eines mittleren Durchmessers C von 0,5 bis 100 ßm durch Poren eines mittleren Durchmessers P, der kleiner ist als der Durchmesser der Zellen, verbunden sind, deren Hohlraumvolumen, gebildet aus Zellen- und Porenanteil, 10 bis 90 Volumen-% beträgt, deren zur Auflage auf die Haut bestimmte Seite eine im wesentlichen glatte Oberfläche mit einem öffnungsgrad von 10 bis 90 % aufweist und die eine Lösung oder Dispersion eines pharmakotherapeutisch wirksamen Mittels enthält. Vorzugsweise besitzt die mikroporöse Folie Zellen eines mittleren Durchmessers C von 1 bis 30 Am.This task is achieved by a system for transdermal application of active ingredients, which is characterized by a storage layer at the same time and control membrane serving microporous film made from a microporous thermoplastic Polymer with a pore structure in which essentially spherical cells of a mean diameter C of 0.5 to 100 µm through pores of a mean diameter P, which is smaller than the diameter of the cells, are connected whose void volume, formed from the proportion of cells and pores, 10 to 90% by volume, their to support On the side intended for the skin, an essentially smooth surface with a degree of opening from 10 to 90% and which is a solution or dispersion of a pharmacotherapeutic contains effective agent. The microporous film preferably has cells of one mean diameter C from 1 to 30 am.

Das Verhältnis des mittleren Durchmessers C zu dem mittleren Durchmesser P beträgt zweckmäßigerweise 2 bis 200. Es ist vorteilhaft, wenn der Hohlraumvolumenanteil 50 bis 90 %, insbesondere 60 bis 80 % beträgt.The ratio of the mean diameter C to the mean diameter P is expediently 2 to 200. It is advantageous if the void volume fraction is 50 to 90%, in particular 60 to 80%.

Als thermoplastisches Polymer für die mikroporöse Folie ist Polypropylen besonders geeignet.The thermoplastic polymer for the microporous film is polypropylene particularly suitable.

Das pharmakotherapeutisch wirksame Mittel kann in der mikroporösen Folie in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel vorliegen.The pharmacotherapeutically active agent can be in the microporous The film is in the form of a solution in an organic solvent.

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems ist das pharmakotherapeutisch wirksame Mittel in einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln gelöst.In a particularly advantageous embodiment of the invention Systems is the pharmacotherapeutically active agent in a mixture of organic Solvents dissolved.

Der pharmakotherapeutisch wirksame Stoff kann auch in Wasser gelöst oder dispergiert sein. Das Wasser, welches zur Lösung oder Dispersion des pharmakotherapeutisch wirksamen Mittels dient, kann ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Das wirksame Mittel kann auch in einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert sein.The pharmacotherapeutically active substance can also be dissolved in water or be dispersed. The water which is used to dissolve or disperse the pharmacotherapeutic Serving agent may contain a surfactant. The effective one Means can also be in a mixture of water and one or more organic Solvents be dissolved or dispersed.

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die mikroporöse Folie Nitroglycerin als pharmakotherapeutisch wirksames Mittel. Als Lösungsmittel für Nitroglycerin ist im Rahmen der Erfindung Propandiol-(1.2) sehr geeignet.Contains in a particularly advantageous embodiment of the invention the microporous film nitroglycerin as a pharmacotherapeutically effective agent. As a solvent for nitroglycerin is propanediol (1.2) in the context of the invention very suitable.

Das Nitroglycerin kann auch in Gemischen von organischen Lösungsmitteln, insbesondere in einem Gemisch von Äthanol und Propandiol-(1.2) gelöst sein. Vorzugsweise enthält die Lösung 1 bis 5,0 % Nitroglycerin.The nitroglycerin can also be used in mixtures of organic solvents, be dissolved in particular in a mixture of ethanol and propanediol (1.2). Preferably the solution contains 1 to 5.0% nitroglycerin.

Unter System im Sinne der Erfindung ist ein therapeutisches System zu verstehen, mit dem es möglich ist, einen oder mehrere Arzneistoffe an einem festgelegten Anwendungsort transdermal kontrolliert und kontinuierlich über einen bestimmten Zeitraum an den menschlichen oder tierischen Körper abzugeben. Das System ist sowohl zur Abgabe von Wirkstoffen geeignet, die lokal wirken als auch für Wirkstoffe, die systemisch angewendet werden.For the purposes of the invention, a system is a therapeutic system to understand with which it is possible to have one or several drugs Transdermally controlled and continuously at a specified application site to be released into the human or animal body over a certain period of time. The system is suitable both for the delivery of active ingredients that act locally as also for active substances that are used systemically.

Neben Polypropylen, das als Polymer für die mikroporöse Folie gemäß der Erfindung bevorzugt wird, können als thermoplastische Polymere auch Polyamide, Polyester, Polyäthylen, Polyvinylidenfluorid, Äthylenvinylacetatcopolymere, Polyurethane, Polylactide und dergleichen verwendet werden, sofern sie die vorstehend erwähnte mikroporöse Struktur und die geforderte Oberflächenbeschaffenheit aufweisen.In addition to polypropylene, which is used as a polymer for the microporous film according to of the invention is preferred, as thermoplastic polymers, polyamides, Polyester, polyethylene, polyvinylidene fluoride, ethylene vinyl acetate copolymers, polyurethanes, Polylactides and the like can be used as long as they are those mentioned above have a microporous structure and the required surface quality.

Die Dicke der mikroporösen Folie kann je nach Anwendungszweck und nach dem vorgesehenen therapeutischen Programm innerhalb eines breiten Bereichs gewählt werden, so sind sehr dünne Folien z.B. von einer Stärke von 90 Am und darunter möglich; weitere brauchbare Stärken sind 250, 300 und 500 ßm.The thickness of the microporous film can depending on the application and according to the intended therapeutic program within a wide range are chosen, very thin foils are, for example, 90 μm thick and less possible; other useful thicknesses are 250, 300 and 500 µm.

Auch größere Stärken wie 1 oder 3 mm oder darüber sind möglich.Greater thicknesses such as 1 or 3 mm or more are also possible.

Zur Herstellung einer für das erfindungsgemäße System einsetzbaren Folie geht man von einem geeigneten thermoplastischen Polymer aus, wie sie z.B. in der DE-OS 27 37 745 angegeben werden. Ein solches Polymer wird allein oder auch in Mischung mit einem oder mehreren weiteren Polymeren in einer geeigneten Flüssigkeit gelöst. Kombinationen von Polymeren und Flüssigkeiten, die nach ihrer Verarbeitung als homogene einphasige Lösung zu mikroporösen Strukturen der oben erwähnten Art führen, werden in der DE-OS 27 37 745 angegeben. Insoweit wird sich auf die Offenbarung in dieser DE-OS hier ausdrücklich bezogen.To produce one that can be used for the system according to the invention A suitable thermoplastic polymer is used as the starting point for the film, e.g. in DE-OS 27 37 745 are given. Such a polymer becomes alone or also in a mixture with one or more other polymers in a suitable liquid solved. Combinations of polymers and liquids after their processing as a homogeneous single-phase solution to microporous structures of the type mentioned above lead, are given in DE-OS 27 37 745. To that extent it will refer to the revelation in this DE-OS expressly referred to here.

Folien, wie sie zum Aufbau des erfindungsgemäßen Systems benötigt werden, können z.B. hergestellt werden, indem man ein homogenes Gemisch, d.h. eine homogene einphasige Lösung aus einem in der DE-OS 27 37 745 genannten Polymer und einer geeigneten verträglichen Flüssigkeit auf einer Unterlage ausgießt, z.B. einer Metallplatte oder einer Glasplatte, die ausgegossene Lösung zu einem Film ausstreicht und die Masse mit einer Geschwindigkeit abkühlen läßt, so daß die gewünschte mikroporöse Struktur entsteht. Der Film wird sodann von seiner Unterlage entfernt und extrahiert, um die verträgliche Flüssigkeit zu entfernen.Films as required for the construction of the system according to the invention can be prepared, for example, by making a homogeneous mixture, i.e. a homogeneous single-phase solution of a polymer mentioned in DE-OS 27 37 745 and a suitable, compatible liquid is poured out onto a support, e.g. Metal plate or a glass plate that spreads the poured solution into a film and allowing the mass to cool at a rate such that the desired microporous Structure emerges. The film is then removed from its base and extracted, to remove the compatible liquid.

Man kann die Lösung auch auf eine sich drehende Walze gießen, die gegebenenfalls gekühlt wird und auf diese Weise die Folien kontinuierlich herstellen.The solution can also be poured onto a rotating roller, which is optionally cooled and in this way produce the films continuously.

Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der als Speicher dienenden mikroporösen Folie für das System gemäß der Erfindung wird in der DE-OS 28 33 623 beschrieben. Dabei wird das homogene einphasige Gemisch aus thermoplastischem Polymer und der verträglichen Flüssigkeit in ein Bad extrudiert, welches die verträgliche Flüssigkeit enthält, in welchem das thermoplastische Polymer gelöst ist. lauf die Offenbarung in dieser DE-OS 28 33 623 wird sich hier besonders bezogen.A particularly suitable method for producing the memory Serving microporous film for the system according to the invention is described in DE-OS 28 33 623. The homogeneous single-phase mixture of thermoplastic Polymer and the compatible liquid extruded into a bath, which the compatible Contains liquid in which the thermoplastic polymer is dissolved. run the Disclosure in this DE-OS 28 33 623 is particularly related here.

Eine weitere besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung derartiger mikroporöser Folien bzw. Membranen wird in der am 15.2.1982 unter dem Aktenzeichen P 32 05 289.8-43 hinterlegten deutschen Patentanmeldung beschrieben. Nach der Offenbarung in dieser Patentanmeldung, auf die sich besonders bezogen wird, wird ein Polymer durch Erwärmen über die obere kritische Temperatur T in einem Gemisch zweier, bei der Lösec temperatur flüssigen und mischbaren Verbindungen A und B gelöst, wobei das eingesetzte Gemisch Polymer, Verbindungen A und B im flüssigen Aggregatzustand eine Mischungslücke aufweist, die Verbindung A ein Lösungsmittel für das Polymer ist und die Verbindung B die Phasentrennungstemperatur einer Lösung, bestehend aus dem Polymer und der Verbindung A, heraufsetzt. Diese Lösung wird sodann geformt und durch Abkühlen zur Entmischung und Erstarrung gebracht; die Komponenten A und/oder B werden anschließend gegebenenfalls extrahiert.Another particularly advantageous method for producing such microporous foils or membranes is registered on 02.15.1982 under the file number P 32 05 289.8-43 deposited German patent application described. According to the revelation in this patent application, to which particular reference is made, is a polymer by heating above the upper critical temperature T in a mixture of two, at the Lösec temperature liquid and miscible compounds A and B dissolved, with the mixture used, polymer, compounds A and B in the liquid Physical state has a miscibility gap, compound A is a solvent for the polymer and compound B is the phase separation temperature of a solution, consisting of the polymer and the compound A, increases. This solution is then shaped and brought to segregation and solidification by cooling; the components A and / or B are then optionally extracted.

Mit diesem Verfahren ist es möglich, besonders gut das Gesamthohlraumvolumen, d.h. das Volumen aus Zellen und Poren, die Hohlraumgröße und auch die Wandung der Zellen und Poren sehr einfach einzustellen. So kann man die therapeutischen Programme des erfindungsgemäßen Systems zur transdermalen Applikation innerhalb weiter Bereiche einstellen.With this method it is possible to determine the total void volume particularly well, i.e. the volume of cells and pores, the cavity size and also the wall of the Very easy to adjust cells and pores. So you can do the therapeutic programs of the system according to the invention for transdermal application within wide ranges to adjust.

Das Füllen der mikroporösen Folie mit dem zu applizierenden pharmakotherapeutisch wirksamen Mittel kann auf verschiedene Weise geschehen. So ist es z.B. möglich, die Folie in eine entsprechende Lösung oder Dispersion des Wirkstoffs zu tauchen.Filling the microporous film with the pharmacotherapeutic to be applied Effective means can be done in several ways. For example, it is possible to dip the film in an appropriate solution or dispersion of the active ingredient.

Aufgrund der im Inneren der Folie herrschenden Kapillarkräfte saugt sich die Folie verhältnismäßig schnell mit der Lösung voll. Man kann die Folie auch durch einseitiges Aufbringen der Lösung füllen. Ein solches Verfahren empfiehlt sich besonders, wenn die mikroporöse Folie vor dem Füllen bereits auf einer Seite mit einer Abdeckfolie, z.B. einer Aluminiumfolie versehen ist. Diese Abdeckfolie dient dazu, das Diffundieren des Wirkstoffs in einer anderen Richtung als zu der Haut zu verhindern.Sucks due to the capillary forces prevailing inside the film the film fills up with the solution relatively quickly. You can also use the slide fill by applying the solution on one side. Such a procedure recommends especially if the microporous film is already on one side before filling is provided with a cover foil, e.g. an aluminum foil. This cover film serves to prevent the active ingredient from diffusing in a different direction than to that Prevent skin.

Unter bestimmten Voraussetzungen ist es auch möglich, direkt bei der Herstellung der Folie den Wirkstoff mitzuverarbeiten.Under certain conditions it is also possible to contact the Production of the film to process the active ingredient.

Dies ist z.B. möglich, wenn Wirkstoff und Polymer ein binäres Gemisch bilden, das bei der Verarbeitung als Lösung zu einem Formkörper unter bestimmten Abkühlbedingungen zu einer Struktur führen, die mikroporös ist, wenn man den Wirkstoff extrahiert. Der Wirkstoff erfüllt hier die Funktion der inerten Flüssigkeit im Sinne der Lehren der DE-OS 27 37 745 und der DE-OS 2 833 623. Auch kann man bei Verfahren, wie sie in der deutschen Patentanmeldung 32 05 289.8-43 beschrieben werden, bei der Herstellung der Membran entweder Gemische A und B verwenden, bei denen A oder B der Wirkstoff ist oder man gibt zusätzlich zu dem Gemisch A und B eine bestimmte Menge Wirkstoff zu und beläßt den Wirkstoff einschließlich der Komponenten A und B in der Folie. Derartige Systeme sind dann zur transdermalen Applikation im Rahmen der Erfindung geeignet, wenn die gewählten Verbindungen A und B therapeutisch unbedenklich sind, so z.B., wenn man für A und B entsprechende ble verwendet, wie Speiseöle oder Rizinusöl.This is possible, for example, if the active ingredient and polymer are a binary mixture form that when processed as a solution to form a molded body under certain Cooling conditions lead to a structure that is microporous when one takes the active ingredient extracted. The active ingredient here fulfills the function of the inert liquid in the sense the teachings of DE-OS 27 37 745 and DE-OS 2 833 623. You can also use methods as described in German patent application 32 05 289.8-43 Use either mixtures A and B for the production of the membrane, in which A or B is the active ingredient or a certain one is added to the mixture A and B. Amount of active ingredient and leaves the active ingredient including components A and B in the slide. Such systems are then in the frame for transdermal application of the invention suitable if the selected compounds A and B are therapeutically harmless are, for example, if you use corresponding ble for A and B, such as edible oils or Castor oil.

Auch nach dem Verfahren, wie es in der DE-OS 28 33 623 beschrieben wird, ist es möglich, Folien, welche Wirkstoff enthalten, direkt herzustellen. Dazu ist es erforderlich, daß zur Herstellung des einphasigen Genisches aus thermoplastischem Polymer und der verträglichen Flüssigkeit entweder der Wirkstoff als die verträgliche Flüssigkeit verwendet wird und auch das Bad, in welches das Gemisch extrudiert wird, die verträgliche Flüssigkeit enthält. Selbstverständlich kann auch bei dem in der DE-OS 28 33 623 beschriebenen Verfahren ein einphasiges Gemisch aus thermoplastischem Polymer und einer sonstigen inerten Flüssigkeit verwendet werden, dem der Wirkstoff zugesetzt ist.Also by the method as described in DE-OS 28 33 623 it is possible to produce films that contain active substances directly. In addition it is necessary that for the production of the single-phase mixture from thermoplastic Polymer and the compatible liquid either the active ingredient as the compatible Liquid is used and also the bath into which the mixture is extruded, contains the compatible liquid. Of course, the one in the DE-OS 28 33 623 described a single-phase mixture of thermoplastic Polymer and another inert liquid can be used, which the active ingredient is added.

Eine Extraktion von inerter Flüssigkeit ist nach Herstellung der mikroporösen, die inerte Flüssigkeit und den Wirkstoff enthaltenen Folie nicht mehr erforderlich. Selbstverständlich muß es sich bei der inerten Flüssigkeit um eine Flüssigkeit handeln, die therapeutisch unbedenklich ist.An extraction of inert liquid is required after the microporous, the inert liquid and the active ingredient contained Don't slide more required. Of course, the inert liquid must be act a liquid that is therapeutically harmless.

Das erfindungsgemäße System ist grundsätzlich zur transdermalen Applikation von allen pharmakotherapeutisch wirksamen Mitteln geeignet, die entweder lokal oder systemisch ihre Wirksamkeit entfalten. Dabei kommen insbesondere all die Wirkstoffe in Frage, die aufgrund ihrer molekularen Größe geeignet sind, durch die Haut des Menschen oder eines Tieres hindurchzuwandern. Selbstverständlich ist es möglich, das Durchdringen der Wirkstoffe durch die Haut mittels von die Hautdurchdringung fördernden Mittel zu unterstützen. Dabei kann dieses Mittel vorher auf die Stellen der Haut gebracht werden, auf welche die Folie aufgelegt wird. Es ist auch möglich, das die Hautdurchdringung fördernde Mittel zusammen mit dem Wirkstoff in der mikroporösen thermoplastischen Folie unterzubringen. Besonders geeignet sind im Rahmen der Erfindung Systeme, welche als Lösungs- oder Dispergierflüssigkeit eine Flüssigkeit enthalten, welche die Hautdurchdringung des Wirkstoffs fördert.The system according to the invention is basically for transdermal application suitable for all pharmacotherapeutically active agents, either locally or systemically develop their effectiveness. In particular, all the active ingredients come here in question, which due to their molecular size are suitable to pass through the skin of the To wander through humans or an animal. Of course it is possible the penetration of the active ingredients through the skin by means of the skin penetration to support promotional funds. This means can be applied to the bodies beforehand the skin on which the film is placed. It is also possible, the skin penetration promoting agent together with the active ingredient in the microporous to accommodate thermoplastic film. Are particularly suitable within the scope of the invention Systems that contain a liquid as a solvent or dispersing liquid, which promotes the skin penetration of the active ingredient.

Zu den Wirkstoffen, welche im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden können, gehören u.a. systemisch wirkende Alkaloide, Blutdruck senkende Mittel wie Clonidin, sogenannte ß-Blocker, Scopolamin u.dgl.The active ingredients which are used in the context of the invention can include systemic alkaloids, antihypertensive agents such as Clonidine, so-called ß-blockers, scopolamine and the like.

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems besteht der Wirkstoff aus Nitroglycerin.In a particularly advantageous embodiment of the invention Systems, the active ingredient consists of nitroglycerin.

Nitroglycerin, auch 1,2,3-Propantrioltrinitrat oder Glyceroltrinitrat genannt, wird insbesondere zur Behandlung von ischämischer Herzerkrankung eingesetzt, wobei Angina Pectoris besonders zu nennen ist.Nitroglycerin, also 1,2,3-propanetriol trinitrate or glycerol trinitrate called, is used in particular to treat ischemic heart disease, Angina pectoris is particularly worthy of mention.

Auch andere Vasodilatoren, wie z.B. Natrium-Nitroprussid kann mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems transdermal appliziert werden.Other vasodilators such as sodium nitroprusside can also be used Can be applied transdermally using the system according to the invention.

Wenn der eingesetzte Wirkstoff nicht selbst flüssig ist oder nicht zumindest über eine gewisse Viskosität verfügt, werden die Wirkstoffe in Form von Lösungen oder Dispersionen eingesetzt. Dabei können übliche Lösungsmittel genommen werden unter der Voraussetzung selbstverständlich, daß die verwendeten Lösungsmittel nicht selbst eine schädliche Wirkung im tierischen oder menschlichen Organismus entfalten.If the active ingredient used is not itself liquid or not Has at least a certain viscosity, the active ingredients are in the form of Solutions or dispersions used. Usual solvents can be used are of course provided that the solvents used does not itself have a harmful effect in the animal or human organism unfold.

Es können auch Mittel verwendet werden, welche die Viskosität des Wirkstoffs, je nach Bedarf, herauf- oder herabsetzen.Agents which reduce the viscosity of the Increase or decrease the active ingredient as required.

Als Lösungsmittel, welche insbesondere beim Einsatz von Nitroglycerin sehr geeignet sind, seien folgende Verbindungen erwähnt: Isopropylmyristat, Tetraäthylenglykol, Diäthylenglykolmonoäthyläther (Transcutol(R)), 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (Solketal Die erwähnten Lösungsmittel sowie weitere geeignete Lösungsmittel können allein oder auch in Mischung eingesetzt werden.As a solvent, which is especially useful when using nitroglycerin are very suitable, the following compounds may be mentioned: isopropyl myristate, tetraethylene glycol, Diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol (R)), 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane (Solketal The solvents mentioned and other suitable solvents can be used can be used alone or as a mixture.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems ist sowohl die Applikation von einem als auch von mehreren Wirkstoffen gleichzeitig möglich.With the help of the system according to the invention, both the application of one as well as of several active ingredients possible at the same time.

Die mikroporöse Folie kann auf einer Seite mit einer für den Wirkstoff undurchlässigen Sperrschicht bzw. Abdeckschicht versehen werden. Diese Schicht kann z.B. eine dünne Folie sein, z.B. eine Aluminiumverbundfolie oder eine undurchlässige Kunststoff-Folie. Sie hat die Aufgabe, dafür zu sorgen, daß der Wirkstoff während der Applikation nur in einer Richtung, nämlich in Richtung der Haut, aus der mikroporösen Folie diffundiert. Er soll außerdem das Verflüchtigen und gegegebenenfalls auch das Verdampfen eines miteingesetzten Lösungsmittels verhindern.The microporous film can have one on one side for the active ingredient impermeable barrier layer or cover layer are provided. This layer can e.g. a thin foil, e.g. an aluminum composite foil or an impermeable one Plastic film. Her job is to make sure that the Active ingredient during application only in one direction, namely in the direction of the Skin, diffused from the microporous film. It is also supposed to volatilize and, if necessary, also prevent the evaporation of any solvent used.

Es ist auch möglich, daß die Sperrschicht aus dem Polymer besteht, aus dem die mikroporöse Folie selbst aufgebaut ist; so kann die Sperrschicht bereits Bestandteil der mikroporösen Folie sein.It is also possible that the barrier layer consists of the polymer from which the microporous film itself is constructed; so the barrier layer can already Be part of the microporous film.

Die mit dem Wirkstoff gefüllte mikroporöse Folie kann, geschnitten auf ein entsprechendes Format, direkt auf die Haut des zu behandelnden Menschen oder Tieres aufgebracht werden.The microporous film filled with the active ingredient can be cut in an appropriate format, directly on the skin of the person to be treated or animal.

Die Befestigung des Folienstücks kann mit Hilfe eines einfachen Pflasters oder eines Verbandes geschehen. Es ist auch möglich, daß die mikroporöse Folie auf der Seite, welche auf die Haut appliziert wird, einen Klebstoff aufweist, der entweder auf der ganzen Fläche der Folie oder nur an einzelnen Stellen, z.B. am Rand oder punktuell verteilt ist. Diese Klebeschicht bewirkt ein Haften der Folie auf der Haut. Es versteht sich von selbst, daß die mit Wirkstoff versehene Folie, welche eine Abdeckfolie oder eine undurchlässige Schicht aufweist, auf der Seite, welche auf die Haut aufgebracht wird, mit einer Abziehfolie abgedeckt sein kann, welche verhindern soll, daß vor Gebrauch der mikroporösen Folie der Wirkstoff herauswandern kann.The attachment of the piece of film can be done with the help of a simple plaster or an association. It is also possible that the microporous film is on the side that is applied to the skin has an adhesive that either on the entire surface of the film or only in individual places, e.g. on the edge or is distributed selectively. This adhesive layer causes the film to adhere to the Skin. It goes without saying that the film provided with active substance, which has a cover sheet or an impermeable layer on the side which is applied to the skin, can be covered with a release liner, which is intended to prevent the active ingredient from migrating out before the microporous film is used can.

Die Folie kann in den verschiedensten Größen und Formaten konfektioniert werden, so daß eine Auflage auf kleinen oder größeren Hautstellen möglich ist. Neben der Anwendung auf kleineren Stellen des Körpers lassen sich auch Behandlungen durchführen, bei dem der menschliche oder tierische Körper großflächig behandelt werden soll. So können die Folien wie ein Verband, beispielsweise um ein Körperglied, z.B. das Bein oder den Arm, herumgelegt werden. Es ist sogar möglich, Folien um den ganzen Oberkörper herumzuführen, so daß sowohl die Brust als auch der Rücken mit der Folie bedeckt wird.The film can be made up in a wide variety of sizes and formats so that it can be placed on small or large areas of skin. Next to the application on smaller parts of the body, treatments can also be carried out, in which the human or animal body is to be treated over a large area. So the slides can like a bandage, for example around a limb, e.g. the leg or the arm, are lying around. It's even possible to put slides around move your whole torso around so that both your chest and your back are covered is covered with the foil.

Es war besonders überraschend, daß es möglich ist, mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems zahlreiche Wirkstoffe, insbesondere Nitroglycerin auf einfache und vorteilhafte Weise transdermal kontrolliert zu applizieren. Da das Porenvolumen, die Porengrößen und die Porengrößenverteilung in weitem Maße variiert werden können und außerdem die Größe der Folienabschnitte als auch die Dicke der Folie innerhalb weiter Grenzen eingestellt werden kann, ist es möglich, die verschiedensten therapeutischen Programme aufzustellen. Da man mikroporöse Folien mit einem Hohlraumvolumenanteil bis zu 90 % einsetzen kann, ist es möglich, Folien zu verwenden, die ein Mehrfaches ihres Eigengewichts an Wirkstofflösung aufnehmen können.It was particularly surprising that it is possible with the aid of the invention Systems numerous active ingredients, especially nitroglycerin in a simple and beneficial way Way to apply transdermally in a controlled manner. As the pore volume, the pore sizes and the pore size distribution can be varied widely and furthermore the size of the film sections and the thickness of the film within wide limits can be set, it is possible to run the most diverse therapeutic programs to set up. Since microporous films with a void volume fraction of up to 90 %, it is possible to use foils that are a multiple of their Can absorb its own weight of active ingredient solution.

So ist es möglich, über längere Zeit hinaus den Wirkstoff kontrolliert abzugeben. Man kann sowohl die Konzentration des abgegebenen Wirkstoffs mit Hilfe der Auflagefläche steuern als auch durch Einstellen der Konzentration der verwendeten Lösung innerhalb des Porensystems der Folie. So ist man in der Lage, den Wirkstoff sowohl bei einer vorbeugenden Behandlung einzusetzen, bei der eine geringere Dosis erforderlich ist, als auch bei besonders akuten Fällen, bei denen eine sofortige größere Dosis benötigt wird. Auch kann die Abgabegeschwindigkeit durch die Wahl des Lösungsmittels gesteuert werden.So it is possible to control the active ingredient over a longer period of time submit. One can use both the concentration of the released active ingredient control the support surface as well as by adjusting the concentration of the used Solution within the pore system of the film. So you are able to get the active ingredient to be used both in preventive treatment, in which a lower dose is necessary, as well as in particularly acute cases in which an immediate larger dose is needed. Also the delivery speed can be changed by choosing of the solvent can be controlled.

Da das erfindungsgemäße System im Prinzip nur aus einer einzigen Folie besteht und die Abdeckfolie sehr dünn gehalten sein kann und nicht als Stützschicht fungieren muß, ist das erfindungsgemäße System sehr elastisch und paßt sich bei der Anwendung gut dem Körper an. Die Folie macht während des Tragens auch die Bewegungen des Körpers weitgehend mit, so daß sie stets gut aufliegt und eine kontinuierliche Abgabe gewährleistet ist.Since the system according to the invention consists in principle only of a single film exists and the cover film can be kept very thin and not as a support layer must act, that is System according to the invention very elastic and adapts well to the body when used. The foil makes while wearing also the movements of the body to a large extent, so that it always rests well and continuous delivery is guaranteed.

Da die Folie während der Applikation praktisch mit der gesamten Berührungsfläche nur lose auf der Haut aufliegt, wird die Haut während der Applikation auch sehr schonend behandelt, so daß eine wiederholte Applikation an der gleichen Stelle des Körpers möglich ist, ohne daß die Haut dabei wund wird oder sonst Schaden erleidet.Since the film practically covers the entire contact surface during application only rests loosely on the skin, the skin becomes very thick during application treated gently so that a repeated application at the same point of the Body is possible without the skin becoming sore or otherwise suffering.

Auch bei Einsatz eines Klebemittels ist es möglich, sich mit ganz geringen Klebe flächen zu begnügen, so daß die eigentlichenKontaktzonen, welche für die Übermittlung des Wirkstoffs sorgen, locker auf der Haut liegen können. So wird auch beim Entfernen der mikroporösen Folie von der Haut nach der Applikation die Haut nicht in Mitleidenschaft gezogen.Even with the use of an adhesive it is possible to deal with the whole small adhesive surfaces, so that the actual contact zones, which ensure the transmission of the active ingredient, can lie loosely on the skin. So is also used when removing the microporous film from the skin after application the skin is not affected.

Von besonders großem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäße Folie weitgehend druckunabhängig ist. 'Kommt es während des Tragens einer entsprechenden Folie dazu, daß von außen Druckeinwirkungen auf die Folie stattfinden, z.B. durch Anstoßen an einen spitzen oder eckigen Gegenstand usw., so erwirkt diese Druckerhöhung keineswegs, daß aus der Folie plötzlich größere Mengen an Wirkstoff abgegeben werden, da die Folie gegenüber solchen Druckeinwirkungen in ihrer Gesamtheit weitgehend unempfindlich ist.It is particularly advantageous that the film according to the invention is largely is pressure independent. '' If you are wearing a corresponding film, that there is pressure on the film from the outside, e.g. by knocking it against it a pointed or angular object, etc., this increase in pressure by no means brings about, that suddenly larger amounts of active ingredient are released from the film, since the The film as a whole is largely insensitive to the effects of pressure is.

Aufgrund des eigentümlichen Porensystems kann es auch nicht vorkommen, daß die Folie bei einer Beschädigung, z.B. einem Riß, sozusagen ausläuft und innerhalb kurzer Zeit den Wirkstoff an die Haut abgibt.Due to the peculiar pore system, it cannot happen that the film runs out, so to speak, in the event of damage, for example a tear, and within briefly releases the active ingredient to the skin.

Aufgrund ihrer Flexibilität kann die Folie an praktisch allen Stellen des menschlichen oder tierischen Körpers angebracht werden, selbst an Orten, bei denen es bisher aufgrund der geometrischen Verhältnisse schwierig war.Due to its flexibility, the film can be used in practically any place of the human or animal body, even in places where which up to now it was difficult due to the geometrical conditions.

Die Folie ist nach der Behandlung sofort abhebbar und hinterläßt keinerlei Spuren auf der Haut. Sie haftet auch nicht fest am Körper, insbesondere wenn sie ohne Klebstoff appliziert wird. Aufgrund der hervorragenden Eigenschaften ist es möglich, den Wirkstoff sparsam zu dosieren und ihn seine Wirksamkeit entfalten zu lassen, ohne daß es dabei zu unerwünschten Nebenwirkungen kommt, wie das der Fall ist, wenn der Wirkstoff in unkontrollierten, insbesondere in zu hohen Konzentrationen angewandt wird.The film can be removed immediately after the treatment and does not leave anything behind Traces on the skin. It also doesn't cling tightly to the body, especially if it does is applied without adhesive. Because of the excellent properties it is possible to dose the active ingredient sparingly and to develop its effectiveness without causing undesirable side effects, as is the case is when the active ingredient in uncontrolled, especially in too high concentrations is applied.

Da die Folie trotz ihrer Elastizität und Biegsamkeit selbsttragend ist, benötigt sie auch keine Stützschicht, welche ihre Anwendbarkeit einschränken könnte.Because the film is self-supporting despite its elasticity and flexibility is, it also does not require a support layer, which restrict its applicability could.

Man kann die Folie für eine kurze Behandlungsdauer, z.B. für einige Stunden konfektionieren; es ist auch möglich, sie mit Wirkstoffmengen zu füllen, welche einer Tagesdosis oder einer Wochendosis und mehr entsprechen. Sie läßt sich insbesondere auch bei Wirkstoffen einsetzen, deren Halbwertszeit im menschlichen Körper sehr niedrig ist.You can use the film for a short treatment time, e.g. for some Assemble hours; it is also possible to fill them with amounts of active ingredient, which correspond to a daily dose or a weekly dose and more. She lets herself especially for active ingredients whose half-life is in the human Body is very low.

Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher erläutert: Beispiel Eine 150 ßm dicke Folie aus Polypropylen mit einem Hohlraumvolumenanteil von 70 % wird zu einer kreisrunden Scheibe mit einem Durchmesser von 4 cm geschnitten und durch thermisches Verschweißen mit einer Aluminiumverbundfolie verbunden. Die Verbundfolie besteht aus einer Aluminiumfolie und einer Polyvinylidenchloridschicht. Die Polypropylenfolie wird auf der Seite der Verbundfolie befestigt, auf der sich die Polyvinylidenschicht befindet. Das Verbinden der Polypropylenfolie mit der Aluminiumverbundfolie geschieht über einen 2 mm breiten Randstreifen.The invention is explained in more detail by the following example: Example A 150 µm thick polypropylene film with a void volume fraction of 70 % is cut into a circular disc with a diameter of 4 cm and connected to an aluminum composite film by thermal welding. the Composite film consists of an aluminum foil and a polyvinylidene chloride layer. The polypropylene film is attached to the side of the composite film on which the polyvinylidene layer is located is located. The polypropylene film is connected to the aluminum composite film over a 2 mm wide marginal strip.

Nach Verbinden der Polypropylenfolie mit der Aluminiumfolie wird eine beidseitig klebende Adhäsivschicht aufgebracht, wobei eine der Wirkfläche der Polypropylenfolie entsprechendes Loch in der Adhäsivschicht freigelassen wird. Dies wird durch vorheriges Stanzen eines Lochs in das beidseitig klebende Klebeband erreicht.After joining the polypropylene foil with the aluminum foil, a Adhesive layer adhesive applied on both sides, with one of the active surface of the polypropylene film corresponding hole is left free in the adhesive layer. This is supported by previous Punching a hole in the double-sided adhesive tape achieved.

Sodann wird mittels einer Spritze mit Kanüle im Mittelpunkt der Polypropylenfolie eine 1%ige Nitroglycerinlösung in einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Propandiol-(1.2) aufgebracht. Die Nitroglycerinlösung wird schnell aufgrund der Kapillarwirkungen der Folie aufgenommen und verteilt sich gleichmäßig über der gesamten Oberfläche der Folie und gelangt schnell ins Innere derselben. Nach Sättigung der Folie mit Nitroglycerinlösung wird eine undurchlässige Abziehfolie aufgebracht. Durch Druckeinwirkung wird die Einheit abgedichtet und kann sofort verpackt werden.A syringe with a cannula is then used in the center of the polypropylene film a 1% nitroglycerin solution in a mixture of equal parts of ethanol and Propanediol- (1.2) applied. The nitroglycerin solution is quickly due to the Capillary effects of the film absorbed and distributed evenly over the entire Surface of the film and quickly gets inside the same. After saturating the Film with nitroglycerin solution is applied to an impermeable peel-off film. The unit is sealed by applying pressure and can be packed immediately.

In ähnlicher Weise können auch andere Konzentrationen in der Polypropylenfolie oder in Folien aus anderem mikroporösen Material gemäß der Erfindung eingebracht werden. Auf analoge Weise werden auch Systeme mit anderen Wirkstoffen als Nitroglycerin hergestellt.Similarly, other concentrations can also be used in the polypropylene film or incorporated in films of other microporous material according to the invention will. Systems with active ingredients other than nitroglycerin are also used in an analogous manner manufactured.

Entsprechende Lösungen oder Dispersionen lassen sich auch in weiteren an sich bekannten Aufmachungen für die transdermale Applikation von Wirkstoffen einbringen.Corresponding solutions or dispersions can also be used in further known packaging for the transdermal application of active ingredients bring in.

Claims

System for transdermal application of active ingredients, characterized by one which serves as a storage layer and control membrane at the same time microporous film made of a microporous thermoplastic polymer with a pore structure, in which essentially spherical cells with a mean diameter C of 0.5 to 100 .mu.m through pores with an average diameter P that is smaller than the diameter of cells are connected, their void volume, formed from cell and pore portion 10 to 90% by volume, the side of which is intended to be placed on the skin has a substantially smooth surface with an opening degree of 10 to 90% and a solution or dispersion of a pharmacotherapeutically active agent contains.

2. System according to claim 1, characterized by a microporous film with cells with a mean diameter C of 1 - 30 µm.

3. System according to claims 1 or 2, characterized by a ratio of the mean diameter C to the mean diameter P of 2-200.

4. System according to any one of claims 1 to 3, characterized by a Void volume fraction of 50 to 90%.

5. System according to one of claims 1 to 4, characterized by polypropylene as a microporous thermoplastic polymer.

6. System according to one of claims 1 to 5, characterized by a solution of the pharmacotherapeutically active agent in an organic solvent.

7. System according to claim 6, characterized by a solution of the pharmacotherapeutic active agent in a mixture of organic solvents.

8. System according to one of claims 1 to 5, characterized by a solution or dispersion of the pharmacotherapeutically active agent in water.

9. System according to one of claims 1 to 5, characterized by a solution or dispersion of the pharmacotherapeutically active agent in one Mixture of water and one or more organic solvents.

10. System according to claim 8, characterized by a solution or Dispersion of the pharmacotherapeutically active agent in water, which is a surface-active agent Contains funds.

11. System according to one of claims 1 to 7, characterized by Nitroglycerin as a pharmacotherapeutically effective agent.

12. System according to claim 11, characterized by a solution of Nitroglycerin in propanediol- (1.2).

13. System according to claim 11, characterized by a solution of nitroglycerin in a mixture of ethanol and propanediol- (1.2).

14. System according to any one of claims 11 to 13, characterized by a 1.0 to 5.0% solution of nitroglycerin.