DE3228999A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter wirkstofffreigabe - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter wirkstofffreigabe

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DE3228999A1 DE19823228999 DE3228999A DE3228999A1 DE 3228999 A1 DE3228999 A1 DE 3228999A1 DE 19823228999 DE19823228999 DE 19823228999 DE 3228999 A DE3228999 A DE 3228999A DE 3228999 A1 DE3228999 A1 DE 3228999A1
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Description

3228993
dr. V. SCHMIED-KOWARZIK, · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München dipping. G. DANNENBERC · dr. D. GUDEL- dipl-ing. S. SCHUBEFiT · Frankfurt
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
SIEGFRIEDSTRASSE β βΟΟΟ MÖNCHEN
TELEFON« (0891 335024 + 335025
TELEGRAMME: WIRPATENTE
TELEX: 5215679
BA/SW
Case: FC 82/MT
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
Via C. Imbonati 24
20159 Mailand
Italien
Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter
Wirkstoffreigabe
III".."
- -ar -
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Präparate mit verzögerter Freigabe in Form von Tabletten, den für ihre Herstellung verwendeten Exzipienten, die Verwendung des Exzipienten und der Polymere und/oder Copolymere, die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, mit verzögerter Freigabe zu deren Oberzug verwendet wurden, und schließlich auf ein Verfahren zur Herstellung der erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue pharmazeutasche Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe in FoTin von Tabletten, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß der aktive Bestandteil in geeigneten Verhältnissen mit dem Exzipienten, der gegebenenfalls bereits in granulierter Form vorliegt, und mit Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässerigem Medium praktisch unlöslich oder schwer löslich sind, überzogen ist, gemischt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Exzipient zur Herstellung der Tabletten, welcher dadurch gekennzeichnet ist., daß er gegebenenfalls bereits in granulierter Form vorliegt und mit Polieren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässerigem Medium praktisch unlöslich oder nur schwer löslich sind, überzogen ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Verwendung dieses Exzipienten, welcher gegebenenfalls bereits in granulierter Form vorliegt und mit Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässerigem Medium praktisch unlöslich oder schwer löslich sind, überzogen ist, für die Herstellung dieser Tabletten.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wä.'.scrigcm Medium praktisch
unlöslich oder schwer löslich sind, für die Herstellung des besagten Exzipienten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Herstellung der erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe durch Mischen des Exzipienten, welcher gegebenenfalls in granulierter Form vorliegt und mit Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässerigem Medium praktisch unlöslich oder schwer löslich sind, überzogen ist, mit dem aktiven Bestandteil und, wenn gewünscht, mit Geschmacksstoffen, Farbstoffen, Süßstoffen, Schmiermitteln und Fließmitteln, wobei die so erhaltene Mischung zu Tabletten oder kompakten Schichten verpreßt wird.
Nach dem bekannten Stand der Technik kann man bei oralen Darreichungsformen zur Erzielung einer verzögerten Freigabe des aktiven Bestandteils auf verschiedene Arten verfahren:
Beispielsweise kann die verzögerte Freigabe erzielt werden durch Absch/wächung oder Verminderung der Zerkleinerungsrate des Heilmittels, durch Veränderung der Moleküle von der Salzform zur nichtionisierten Form, durch Änderung des Gegenions des Salzes durch Einwirkung auf die kristalline Form oder durch Komplexbildung.
Weiterhin kann der Effekt der verzögerten Freigabe dadurch erreicht werden, daß zwischen dem Heilmittel und den Lösungsflüssigkeiten eine physikalische Barriere gesetzt wird, die jeden direkten Kontakt ausschließt: Dieses Gebiet umfaßt alle technologischen Prozesse (beispielsweise Überziehen mit Filmen, Koazervierung, Bildung von Mikrokapseln) (1) (2), nach welchen die aktive Substanz allein oder die pharmazeutische Zusammensetzung insgesamt (beispielsweise Tablette, Granule, Chronoid) mit Schutzsubstanzen überzogen werden kann.
Der Effekt der verzögerten Freigabe kann auch erzielt werden, indem die Kompressionsstärke zur Regelung der Freigabe einge-
3 2 2 §9 9
setzt wird, beispielsweise bei doppelt komprimierten .Tabletten oder in Vielschichttabletten (3) (4) (5). Die in den letzten Jahren am meisten angewandte Technik besteht darin, die Teilchen der Aktivsubstanz, sowohl als Pulver als auch Endprodukt, mit einem Film aus polymeren, pharmako-toxikologisch inerten Substanzen zu überziehen: Nach diesem Verfahren wird die Bioverfügbarkeit der aktiven Substanz durch ihre Diffusionsgeschwindigkeit durch die Polymerbarriere geregelt (6) (7).
Die Verfügbarkeit, als Freisetzung der Aktivsubstanz aus der pharmazeutischen Mischung, kann in diesem Fall nicht total sein und es ist jedenfalls der Nachteil der technischen Bearbeitungen, welchen die Aktivsubstanz unterliegt, beträchtlich, wenn man die Verfahrensverluste und niemals quantitative Ausbeuten in Betracht zieht, wobei außerdem die Bearbeitung der Aktivsubstanz gemäß G.M.P. und G.L.P. (gute Fabrikationspraxis und gute Laboratoriumspraxis) durchgeführt werden muß. All dies schlägt stark auf die Herstellungszeit und die Herstellungskosten mit beträchtlichen Nachteilen durch.
Außerdem ist es außerordentlich schwierig, Zusammensetzungsschemata und Arbeitsbedingungen festzulegen, um die verzögerte Freigabe gerade innerhalb der gewünschten Grenzen zu erzielen.
Darüberhinaus existieren immer Probleme hinsichtlich möglicher chemischer und physikalischer Unverträglichkeiten zwischen Akti\rsubstanz und den beim Oberzugsverfahren verwendeten Polymeren und/oder ihren Lösungsmitteln.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, und dies ist ein Gegenstand der vorliAgenden Erfindung, daß die obzitiorten Nachteile vermieden und die verzögerte Freigabe · immer erzielt werden kann durch neue pluirmazeuti sehe Zusammensetzungen, die in Tablettenform vorliegen, wenn der aktive Bestandteil in geeigneten Verhältnissen mit dem Exzipientcn gemischt wird, der gegebenenfalls bereits granuliert sein kann und mit Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässerigem Medium praktisch
unlöslich sind, überzogen ist.
Die angeführten Polymere und/oder Copolymere sind vorzugsweise Polyvinylchlorid, Polyvinylalkohol, Polyurethan, PoIytetrafluoräthylen, Polystyrol, Polysiloxan, Polypropylen, PoIymethylmethacrylat, Polymilchsäure, Polyhydroxyäthylmethacrylat, Polyglykolsäure, Methylacrylatmethylmethacrylat, Polyäthylenterephthalat, Polyäthylen, Polyamid, Polyacrylnitril, Polycarbonat, Cyanacrylat, Celluloseacetat und Epoxydharze.
Exzipienten, die sich für die Herstellung der Tabletten, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, eignen, sind beispielsweise: Calciumphosphat, Calciumsulfat, Magnesiumoxyd, Lactose, Mannit, Maisstärke, Weizenstärke, Saccharose, Glucose, Sorbit und Substanzen, die im Handel als "Emcompress" (regigistrierte Marke; Hersteller: E. Mendell und Co.), "Elcema" (registrierte Marke; Hersteller: Degussa"), "Avicel" (registrierte Marke; Hersteller: PMC Corporation), "Aerosil" (registrierte Marke; Hersteller: Degussa), "Celutab" (registrierte Marke; Hersteller: Mendell), "Methocel" (registrierte Marke; Hersteller: Dow Chemical Co.), "Kollidon" (registrierte Marke; Hersteller: BASF), "Starx" (registrierte Marke; Hersteller: Staley), "Primojel" (registrierte Marke; Hersteller: Schölten) bekannt sind, und insgesamt alle Substanzen, die gewöhnlich bei der Herstellung der festen pharmazeutischen Formen verwendet werden, die durch Verpressung erzielt werden können.
Das Überziehen dieser Exzipienten mit Polymeren und/oder Copolymer en oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren verschlechtert nicht die wichtigsten Big'-nschii ften dieser P.xzipienten, wie sie durch die Car r-lndex-Bestiiniriungcn (8) gezeigt werden (welche nicht nur die Fließeigenschaften sondern auch die Kompressibilitätseigenschaften des Granulats zeigen), sondern verbessert sie sogar: die in Tabelle I angegebenen Ergebnisse, erhalten durch verschiedene granulometrische Klassen eines Granulats bestehend aus Maisstärke-Lactose-PVP (Verhältnis 16 : 8 : 1) bestätigen, daß auch nach dem Überziehen mit dem Copolymer Methylacrylatmethylmethacrylat die Fließfähigkeit und Kompressibilität des Exzipienten bei sehr guten Werten verbleibt."
TABELLE I CCarr-Index-Begriffe)
EXZIPIENT 1 allein Teilchengröße
(in mm)		 lose Schütt
dichte		 gerüttelte
Schüttdichte		 Carr-
Index
% 		Mit Copolymer überzogener Exzipient % Copolymer-
überzug auf
dem Exzipienten		 lose
Schütt
dichte		 gerüttelte
Schütt
dichte		 Carr-
Index
%
0,600-0,340
0,340-0,270
0,270-0,225
0,225-0,195
0,195-0,170		 0,4124
0,4082
0,4124
0,4167
0,4396		 0,4706
0,4819
0,500
0,5063
0,5333		 12,37
15,29
17,52
17,70
17,57		 Teilchengröße
(in mm)		 6
. 4
8
2
6
10
4
8
6		 0,4884
0,4672
0,4544
0,4709
0,4781
0,4882
0,4515
0,4771
0,4950		 0,5224
0,5430
0,5190
0,540
0,560
0,5801
0,5430
0,5779
0,600		 11 ,58
13,96
12,45
12,80
14,62
15,85
16,85
17,44
17,50
0,675-0,380
0,380-0,300
0,300-0,250
0,250-0,220
0,220-0,195
Exzipient: Maisstärke : Lactose : PVP Π Verhältnis 64 : 32 : 4)
Copolymer: Methylacrylatmethylmethacrylat
KJ 'GQ CD CD iCD
Den Zusammensetzungen können auch in geeigneten Anteilen, die durch den Fachmann leicht bestimmt werden können, andere pharmazeutisch akzeptable Substanzen zugesetzt werden, um den Tabletten besondere organoleptische Qualitäten zu verleihen, wie beispielsweise Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Süßmittel oder Substanzen, die den Herstellungsprozeß erleichtern, wie beispielsweise Schmier- und Flußmittel.
Die erfindungsgemäßen Tabletten haben Auflösungsgeschwindigkeiten, welche von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden variieren können, wenn man die verschiedenen Veränderlichen, welche die Freisetzung der Aktivsubstanz aus den Tabletten beeinflussen, entsprechend einstellt: Diese Veränderlichen, von nun an kurz. "Parameter" genannt, sind der Prozentsatz von Polymeren und/oder Copolymeren als Oberzug des Exzipienien, das Verhältnis von Exzipient zu Aktivsubstanz, die eingesetzte Kompressionsstärke und die Teilchengröße des Exzipienten.
Es sei darauf hingewiesen, daß mit gleichem aktiven Bestandteil die Qualität des zu überziehenden Exzipienten den erwarteten Effekt der verzögerten Freigabe überhaupt nicht beeinflußt.
Durch Verändern der obziticrten Parameter ist es außerordentlich leicht, und dies ist ein beträchtlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung, die Freisetzungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils nach den gewünschten Werten durch ;'.ec:i </,nete Auswahl der technologischen Bedingungen und geeigne;e Dosierung der Komponenten der zu komprimierenden Mischung zu erhöhen oder zu erniedrigen. Es ist weiterhin durch geeignete Wahl der angeführten Parameter möglich , nicht zerfallende Tabletten herzustellen, bei welchen das Strukturgerüst unverändert bleibt, dabei jedoch die gewünschte Freigabe oder die Gesaratverfügbarkeit des Heilmittels zu erlauben.
Fig. 1 bezieht sich auf Tabletten, welche Acetyl salicylsäure als aktives Heilmittel enthai ten,.und zeigt, wie es möglich ist, den Effekt der verzögerten Freigabe durch Vor-
322§'999
änderung einiger Parameter zu erhöhen oder zu erniedrigen.
Fig. 2 bezieht sich auf Tabletten, welche als Aktivsubstanz 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure , im folgenden kurz Ketoprofen genannt, enthalten, und zeigt, wie es möglich ist, den Effekt der verzögerten Freigabe zu verstärken, wenn man den Prozentsatz an Exzipient erhöht und seine Teilchengröße erniedrigt.
Fig. 3 bezieht sich auf Tabletten, welche Ketoprofen als Aktivsubstanz enthalten, und zeigt, wie es möglich ist, durch Erhöhung der Härte der Tabletten den Effekt der verzögerten Freigabe zu verstärken.
In Fig. A wird gezeigt, daß der Effekt der verzögerten Freigabe mit den gleichen Parametern auch von den chemo-physikalischen Eigenschaften der Aktivsubstanz abhängt; es ergibt sich, daß verschiedene aktive Heilmittelsubstanzen, identischen Formulierungen zugesetzt, Auflösungsraten zeigen, die entsprechend den jeweiligen Löslichkeiten im Lösungsmedium schwanken.
Die Veränderungsraten der angeführten Parameter, welche stark die Erzielung der gewünschten verzögerten Freigabe beeinflussen, liegen im allgemeinen zwischen 0,685 und 0,T50 mm, vorzugsweise zwischen 0,380 und 0,220 mm, für die Teilchengröße des Ι!λ zip i enten , zwischen 0,50 % und 50 %, vorzugsweise zwischen 1 ';. und 10 %, für den Anteil der Überzugspolymeren und/ oder -copolymeren, zwischen 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen und 10, für das Verhäl!nis Exzipient/Ileilmittel, während die Härte meist unter 20 kg !',ehalten wird.
Die oberwähntc Möglichkeit, durch Einwirkung auf die verschiedenen Parameter den Effekt der verzögerten Freigabe zu verstärken oder abzuschwächen, ist ein bemerkenswerter Vorteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Wenn man
nun bei einem gegebenen aktiven Bestandteil 51 Testformulierungen herstellt und dabei das dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannte Berechnungsschema von Cochran-Cox anwendet, ist es möglich, vorauszusehen, welche Kombinationen der vier Parameter jede gewünschte Freigabegeschwindigkeit ergeben, wodurch wiederum mit äußerster Anpassungsfähigkeit und Leichtigkeit die geeignetste Formulierung für den geivünschten ZAveck ausgewählt werden kann.
Dies ist in Tabelle II gezeigt:
TABELLE II : Ergebnisse und. Parameter von Probef orn-ulierungen
Charge PARAMET \ Copolymer-
überzug		 Exzip./Heil
mittel
Verhältnis		 Tabletten-
härte
(kg)		 • R Zeit
Cmin)		 0S gelöster Wirk
stoff		 experimentell Δ«
1 6 2,5 12,5 Teilchengröße
des überzogenen
ExzipientenCmnO		 120
43		 erwartet 86,98
44,80		 3,35
11,1
2 4 5 15 0,675-0,380 270
130		 90
50		 82,0
57,0		 ■8,8
14,8
3 6 3,25 15 0,250-0,220 300
165		 90
50		 79,47
52,50		 11,7
5,0
4 6 3,5 15 0,220-0,195 300
136		 90
50		 89,70
54,45		 0,33
8,9
0,380-0,300 90
50
(zur Erklärung siehe Text auf Seite 12)
KX)
to •oq CO
3 2 2 8'9 9 g
-νί-
Auf Grund der Ergebnisse der im vorhergehenden beschriebenen Experimentalwerte wurden 4 Serien von Werten der Parameter ausgewählt und es wurde die jeweilige trn? un^ tqn? berechnet (trQ ist die Auflösungszeit von 50 % der Aktivsubstanz und tgo die Auflösungszeit von 90 % der Aktivsubstanz); gemäß den ausgewählten Werten wurden vier Tablettenchargen hergestellt und es wurde die Auflösungsgeschwindigkeit der darin enthaltenen Aktivsubstanz (Ketoprofen) bestimmt. Die geringen erhaltenen Differenzen zeigen, wie die vorher bestimmten Daten tatsächlich in Übereinstimmung mit den experimentellen Ergebnissen stehen.
Fig. 5 zeigt, wie die Werte der Parameter ausgewählt werden können, um vorherbestimmte Auflösungsgeschwindigkeiten der Aktivsubstanz zu erzielen.
In der Ordinate ist das Verhältnis Exzipient/Heilmittel und in der Abszisse der Pro zentsatz Copolymerüberzug des Exzipienten angegeben; die Härte ist bei jeder Kurve konstant. Der Härtewert in kg ist für jede Kurve angegeben. Bei allen Diagrammen ist weiterhin der Parameter Teilchengröße konstant.
Fig. 6 zeigt die Photographien einiger Tabletten, welche, obwohl sie dem Lösungstest bis zur vollständigen Herauslösung des Heilmittels ausgesetzt waren, ihie physikalische Struktur unverändert beibehalten haben, jedoch logischerweise porös geworden sind. In der !Beschreibung sind diese Tabletten als nicht-zcrfal 1 ende Tabletten definiert.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Präparate, wobei die Erfindung jedoch nicht hierauf beschränkt sein soll.
In den folgenden Beispielen bedeuten: ASA Acetylsalicylsäure; Ketoprofen 2- (3-BcnzoylphenyDpropionsäure; Cnroxazon 4II-3-Carboxamidomcthyl-1,3-benzoxazin-2-on; 4-Demcthoxydaunomycin-
3229999
hydrochloric! (7S: 9S) -9-Acetyl-7,8 , 9 ,1 0-tetrahydro-6 , 7 , 9,11 tetrahydroxy-7,0-(3' -amino-2 ' ,3' ,6 ' -trideoxy-oi-L-lyxisopyranosid)-5,1Z-napthacendion-hydrochlorid; Indoprofen 4-C1,3-Dihydro-1 -oxy-2H-isoindol-2-yl) -oi-methylbenzolessigsäure und MAMMA (°) Methylacrylatmethylmethacrylat-Copolymer ( (°) = registrierte Marke: MAMMA resin 100).
Diese Aktivbestandteile wurden ausgewählt, um einen ziemlich großen Löslichkeitsbereich zu überdecken.
Beispiel 1 : 100 g Granulat, bestehend au:; 64 % Lactose, 32 % Maisstärke und 4 % Polyvinylpyrrolidon, mit einer Teilchengröße zwischen 0,34 und 0,27 mm werden in 250 ml einer Lösung von Methylenchlorid suspendiert, in welcher Lösung vorher 5 g MAMMA-Copolymer aufgelöst worden waren.
Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockene abgedampft, wobei das System geschüttelt wird.
Das erhaltene Co-Präzipitat wird als Exzipient bei der Her- . stellung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet :
ASA (in Mikrokapseln,) 150 mg
obiger Exzipient 330 mg
Magnesiumstearat 10 mg.
Die Ingredientien werden gemischt und dann mit einem tiefkonkaven Preßstempel, Durchmesser 11 mm, r 10 mm, komprimiert.
Es werden Tabletten mit einer Härte von 8 kg erhalten, deren Zerfallszeit 6 Stunden beträgt und bei denen die Auflösung des aktiven Bestandteils nach 5 Stunden, wie unten angegeben, 50 %
C-TTV. i rht .
Zeit (Stunden) 1 2 3 4 5
% gelöster aktiver
Bestandteil		 18 29 36 42 50
B e i s ρ i:e 1 2: 10Og Granulat, bestehend aus 3 Teilen CaHPO4.2H2O und 1 Teil mikrokristalliner Zellulose, angefeuchtet mit wenigen ml einer Rindelösunp, von Polyvinylpyrrolidon, werden in einem Wi rbcl bett 1 rockner {-.(-trocknet. Dann wird das Granulat, \\relches eine Teilchengröße zwischen 0,34 und 0,27 mm besitzt, mit 20 g PARALOID A 11 Copolymer (registrierte Marke; Hersteller Rohm und Haas), gelöst in 100 ml CH2Cl2, überzogen. Der so erhaltene Exzipient wird dann zur Herstellung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet:
Xetoprofen 100 mg
Exzipient 180 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg.
Die Komponenten werden vermischt und mit einem tief-konkaven Preßstempel, Durchmesser 8 mm, r 6 mm, zu Tabletten verpreßt.
Es werden Tabletten mit einer Masse von 285 mg erhalten, welche eine Härte von 6 kg besitzen. Die Herauslösung des aktiven Bestandteils erreichte nach 3 Stunden 90 %, wie im folgenden angegeben:
Zeit (Minuten) 15 30 60 90 120 180
0 gelöster aktiver
IJestandtci 1		 12,29 34 ,23 46,5 9 58,83 75,31 89, 24
Die gleiche Zusammensetzung, wie in diesem Beispiel 2 beschrieben, erhalten jedoch mit einem Exzipienten, der nicht mit dem Copolymer überzogen war, zeigte eine völlige Auflösung in weniger als 20 Minuten.
Beispiel 3:100g Granulat, bestehend aus 64 % Lactose, 32 % Maisstärke und 4 \ Poy1vinylpyrrolidon, mit einer Teilchengröße zwischen 0,38 und 0,30 mm, werden in 250 ml einer Methylenchloridlösung suspendiert, in welcher vorher 5 g MAMMA-
Copolymer aufgelöst worden waren.
Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum bis zur Trockene abgedampft, wobei das System geschüttelt wird.
Es wird ein Copolymer-Co-Präzipitat auf dem Exzipienten erhalten, welcher dann zur Bildung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet wird:
Ketoprofen . 150 mg
Exzipient 330 mg
Magnesiumstearat . .. 10 mg.
Die Komponenten werden vermischt und dann mit einem tief-konkaven Preßstempel, Durchmesser 11 mm, r 10 mm, zu Tabletten verpreßt. Es werden Tabletten mit einer Härte von 8 kg erhalten, welche eine Zerfallsgeschwindigke.it von 1,3 Stunden und eine Auflösung des Aktivbestandteiles von 90 % nach 3 Stunden, wie unten angegeben, zeigen:
Zeit (Minuten) 15 30 60 90 120 180 240
% gelöster aktiver
Bestandteil		 10,08 15,46 27,87 45,95 64,41 90,11 98,48
Beispiel 4: Nach der im vorhergehenden beschriebenen Arbeitsweise werden 100 g Granulat, bestehend aus AVlCEL PH 102, überzogen mit 6 % MAMMA-Copolymer im Wirbelbetttrockner und mit tuner Teilchengröße zwischen 0,685 und 0,380 mm als Exzipient. zur Tablettenherstellun<> mit folgender einheitlicher Zusamrnenset zung eingesetzt:
Ketoprofen 150 mg
Exzipient 500 mg
Magnesiumstearat 13 mg.
Es werden Tabletten mit einer Masse von 663 mg, einer Härte von 6 kg und der im folgenden angegebenen Auf1ösungsgeschwin-
digkeit des aktiven Bestandteils erhalten:
Zeit (Stunden) 1 2 3 4 5
% gelöster aktiver Be
standteil		 34,6 55,2 76,8 94,2 9S,9
Beispiel 5: Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch die Preßstärke gesteigert wird, so daß Tabletten mit einer Härte von 12 kg erhalten werden, werden Tabletten erhalten, deren Auflösungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils, wie im folgenden angegeben, modifiziert ist:
Zeit (Stunden) 1 2 3 4 i> 6
% gelöster aktiver
Bestandteil		 22,8 43,6 61 ,5 79,2 8 8,7 96,5
Beispiel 6:100g ELCEMA G 250 , überzogen mit 2 % MAMMA-Copolymer, und einer Teilchengröße zwischen 0,38 und 0,30 mm, werden für eine Tablettenformulierung mit folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet:
Caroxazon 100 mg
Ex ζ ipient 300 mg
Magnesiunistearat 8 rag. ■
Durch Komprimieren der Mischung mit einem flachen Preß.stempel, Durchmesser 9 mm, werden Tabletten erhalten, welche 408 mg wiegen, eine Härte von 8 kg und eine Auflösungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils, wie im folgenden angegeben, besitzen:
Zeit (Stunden) 1 2 4 6 8 10 12
% gelöster aktiver
Bestandteil		 8,1 17,4 29,3 38,7 47,3 60,5 73,6
Beispiel 7 : Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden 100 g Exzipient-Lactose, überzogen mit 10 % PARALOID A 11 (registrierte Marke; Hersteller Rohm und Haas), mit einer Teilchengröße zwischen 0,30 und 0,25 mm zur Tablettenherstellung folgender Zusammensetzung verwendet:
Ketoprofen 150 mg
Exzipient 600 mg
Magnesiumstearat 15 mg.
I;s weiden Tabletten mit einer Masse von 765 mg erhalten, welche eine Härte von etwa 6 kg und eine Auflösungsgeschwindigkeit des Aktivbestandteils, wie im folgenden mit Bezug auf die ähnlichen Tabletten von Beispiel 4 und Beispiel 2 modifiziert,
aufweisen:
Zeit (Stunden) 1 2 3 4 5 6
% gelöster aktiver
Bestandteil		 12 29 51 74 91 98
Beispiel 8:1 kg Lactose mit einer Teilchengröße zwischen 0,25 und 0,22 mm wird in eine Dragiertrommel gegeben und durch Aufsprühen von 500 ml einer 8 9oigen MAMMA-Lösung überzogen. Durch Einsatz dieses Ex::ipicnten wird die folgende '-' ab] ei { cn formul ierung hergestel 11:
Indoprofen 150 mg
Exzipient 4 50 mg
Magnesiumstearat 1 2 mg .
Die so erhaltenen Tabletten wiegen jeweils 612 mg, haben eine Härte von 12 kg und zeigen die im folgenden angegebene Auflösungsgeschwindigkeit :
/ι*
Zeit (Minuten) 60 84 115 180 290 395 560 750
% gelöster aktiver
Bestandteil		 20 50 40 !.0 60 70 80 90
Beispiel 9: Nach der im Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Tablettenformulierung hergestellt, welche sich von der vorhergehenden bezüglich der Teilchengröße des Exzipienten unterscheidet: es wird nämlich Lactose mit einer Teilchengröße zwischen 0,38 und 0,30 mm eingesetzt.
Die Auflösungsgeschwindigkeit des Aktivbestandteils ist dadurch wie folgt modifiziert:
Zeit (Minuten) 21 4 5 75 105 140 185 245 287
% gelöster aktiver
Bestandteil		 20 30 40 50 60 70 80 90
Beispiel 10: Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Granulats (jedoch mit 4,04 % MAMMA überzogen) werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
ASA 150 mg
Exzipient 399 mg
Magnesiumstearat 1*1 mg.
Die Tabletten besitzen eine Härte von 10 kg und eine1 Zerfall szeit von 510 min und die Auflösungsgeschwindigkeit des Aktivbestandteil .s ist wie folgt:
Zeit (Minuten) 35 94 162 264
?o gelöster aktiver
Bestandteil		 10 20 30 40
Beispiel 11: 100 g Mannit werden in einen Wirbelbett-
trockner eingebracht und mit 4 g Methylacrylatmethylmethacrylat-Copolymer (MAMMA) in wässeriger Emulsion überzogen.
Der überzogene Exzipient wird dann klassiert und es wird die Fraktion isoliert, deren Tei1chengιößc zwischen 0,30 und 0,25 mrn liegt. Dieser Exzipient wird zur Herstellung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet:
4-Demethoxydaunomycin.HCl 10 mg
Exzipient 80 mg
Magnesiumstearat 1,8 mg.
Die Komponenten werden miteinander vermischt und dann mit einem tief-konkaven Preßstempel, Durchmesser 5 mm, r 3,5 mm,
komprimiert. Es werden Tabletten mit einer Masse von 91,8 mg, einer Härte von 5 kg und mit der im folgenden angegebenen Auf lösungsgeschwindigkeit des Aktivbestandteils erhalten:
Zeit (Stunden) 1 2 4 6 8 12
% gelöster aktiver
Bestandteil		 11,3 18,5 27,1 46,4 60,9 78,4
Beispiel 12: Nach der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Arbeitsweise werden 100 mg Mannit mit 6 % MAMMA-Harz 100 ^ überzogen und dann zu einer Teilchengröße zwischen 0,25 und 0,22 mm kla;siert.
Dieser Ex~ipient wird zur Herstellung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung für .ein Implantierungsgerät verwendel :
4-Dcmcthoxydaunomycin .HCl 8 mg
Exzipient 80 mg
Magnesiumstearat 1,7 mg.
Die Komponenten werden gemischt und dann mit einem flachen
3228Ό99
ZA
Preßstcmpel, Durchmesser .'. mm, zu Tabletten verpreßt.
Es werden Tabletten mit einer Masse von 89,7 mg erhalten, de ren Härte 10 kg beträgt und die eine sehr geringe Auflösegeschwindigkeit des Aktivbestandteiles, wie im folgenden angegeben, besitzen:
Zeit (Tage) 2 3 4 5 6 8
% gelöster aktiver
Bestandteil		 23 37 48 56 64 76
Leerseite

Claims (9)

Patentansprüche :
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Form von Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß der Aktivbestandteil in geeigneten Verhältnissen mit dem Exzipient, welcher gegebenenfalls bereits granuliert ist und mit Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche
in wässerigem Medium praktisch unlöslich oder nur schwer löslich sind, überzogen ist, in Mischung vorliegt.
2. Exzipient für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er in granulierter Form vorliegt und mit Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, \^elche in wässerigem Medium praktisch unlöslich oder nur schwer löslich sind, überzogen ist.
3. Verwendung des in Anspruch 2 beschriebenen Exzipienten bei der Herstellung von pharmazeutischen Mischungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes.
4. Verwendung von Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässerigem Medium praktisch unlöslich oder nur schwer löslich sind, bei der Herstellung eines Exzipient.en gemäß Anspruch 2.
5. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Mischungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Form von Tabletten gemäß Anspruch 1, dadurch {',ckcnnzcichnct., daß
3220999
der Aktivbestandteil mit dem Exzipienten gemischt wird, welcher gegebenenfalls bereits in granulierter Form vorliegt, und mit Polymeren und/oder Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässerigem Medium praktisch unlöslich oder nur schwer löslich sind, überzogen ist, und die so erhaltene Mischung, zu welcher gegebenenfalls Hilfssubstanzen zur Verbesserung der Herstellung und/oder Modifikation der organolcptischen Eigenschaften zugesetzt wurden, zur gewünschten Harte verpreßt wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte
Copolymer Methylacrylatmethylmethacrylat ist.
7. Exzipient nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Copolymer Methylacrylatmethy] metliacrylat ist.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet» daß als Copolymer Methylacrylatmethylmethacrylat eingesetzt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie selbst nicht zerfallen, jedoch eine totale Freigabe des Wirkstoffes gewährleisten .
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