DE3100968A1 - Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Luigi 20151 Milano Bernardi
Pietro 20154 Milano Giardino
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Description

  • Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft neue Antitumormittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Mittel enthaltende Arzneimittel.
  • Gegenstand der Erfindung sind Anthracyclinderivate der allgemeinen Formel I in der einer der Substituenten R1 und R2 für ein Wasserstoffatom und der andere für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; R3 für eine Daunosaminyl-, 4-epi-Daunosaminyl-, 3 ,4-Bis-epi-daunosaminyl- oder 4-Deoxydaunosaminylgruppe oder ein N-Trifluoracetylderivat davon steht; R4 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen Anthracyclinglycoside der Formel I sind bislang unbekannte Aglycone der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 für ein Wasserstoffatom steht.
  • Die Synthese der Anthracyclinone II kann nach folgendem Schema erfolgen: Die Verbindung III wird selektiv in das Monoketal IV umgewandelt, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart von Äthylenglykol und wasserfreier p-Toluolsulfonsäure durchgeführt wird. Die Verbindung IV liefert bei der Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran die Verbindung V, die ihrerseits durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol oder Toluol in die Verbindung VI umgewandelt wird.
  • Durch Reduktion von VI mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird VII erhalten und dieses wird in VIII durch Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylendichlorid oder Chloroform umgewandelt. Durch Benzylbromid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, wird VIII in IX umgewandelt. Der Oxiranring von IX wird durch R4Mg X (R4 hat die obige Definition und X bedeutet ein Halogenatom) beim Erhitzen in Benzol gespalten, wodurch die Verbindung X erhalten wird. Die katalytische Hydrierungvon X auf Pd/C liefert XI, das durch Behandlung mit Dicyclohexyl-carbodiimid/Dimethylsulfoxid in Benzol in XII oxidiert wird. Durch eine Friedel-Craft-Reaktion mit Phthalsäure-inonomethylester-monochlorid, das im aromatischen Ring substituiert oder nicht substituiert ist, in Gegenwart von Aluminiumchlorid und nachfolgende Hydrolyse und Behandlung mit flüssiger Fluorwasserstoffsäure wird XIII erhalten und diese Verbindung wird nach herkömmlichen Methoden in das Ketal XIV umgewandelt.
  • Die Verbindung XIV wird durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Licht und nachfolgende saure Methanolyse in XV umgewandelt, das seinerseits durch Aluminiumchlorid in Methylendichlorid und sodann mit Trifluoressigsäure die Verbindung II zusammen mit kleinen Mengen der 7-Epimeren liefert. Diese können in die Verbindung II mit der Gruppierung 7-a-OH nach der Gleichgewichts-Verfahrensweise, beschrieben in J.Am.Chem.Soc.98, 1967 (1976), umgewandelt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R5 für ein Wasserstoffatom steht und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Bei diesem Verfahren geht man so vor, daß man ein Anthracyclinon mit der hierin angegebenen allgemeinen Formel II mit einem 1-Halogen-N,O-bis-trifluoracetyl-daunosamin, 1 -Halogen-N,O-bis-trifluoracetyl-4-epi-daunosamin, 1-Halogen-N,O-bis-trifluoracetyl-3,4-bis-epi-daunosamin oder 1-Halogen-N-trifluoracetyl-4-deoxy-daunosamin in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, in Gegenwart eines löslichen Silbersalzes, z.B. Silbertrifluormethan-sulfonat, als Katalysator umsetzt und daß man, wenn vorhanden, die O-Trifluoracetylgruppe durch Behandlung mit Methanol in Gegenwart von Triäthylamin als Katalysator entfernt und gegebenenfalls die N-Trifluoracetylgruppe durch milde alkalische Hydrolyse entfernt.
  • Die Doxorubicinderivate der allgemeinen Formel I, in der R5 für eine Hydroxylgruppe steht und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können aus den entsprechenden Daunorubicinderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
  • Diese Herstellung, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegt, sieht die Umsetzung des Daunorubicinderivats I mit Brom und die Behandlung des resultierenden 14-Bromderivats mit wäßrigem Natriumformiat vor. Die Reaktionsbedingungen sind vorzugsweise diejenigen, die in der US-PS 3 803 124 beschrieben werden.
  • Der 1-Halogensubstituent in dem Daunosaminderivat, das mit dem Anthracyclinon der allgemeinen Formel II kondensiert wird, ist vorzugsweise ein 1-Chlorsubstituent. Die Reaktionsbedingungen dieser Kondensation sind vorzugsweise diejenigen, die in der US-PS 4 046 878 beschrieben werden.
  • Diese Verfahren werden unter Bezugnahme auf die Formel XVI näher erläutert.
  • a) R6 = NHCOCF3, R8 = OCOCF3, R = R9 = H b) R6 = NHCOCF3, R9 = OCOCF3, R7 = R8 = H c) R7 = NHCOCF3, R9 = OCOCF3, R6 = R8 = H d) $6 = NHCOCF3, R7 = R8 = R9 = H e) R6 = NHCOCF3, R8 = OH, R7 = R9 = H f) R6 = NHCOCF3, R9 = OH, R7 = R8 = H g) R7 = NHCOCF3, R9 = OH, R6 = R8 = H h) R6 = NH2, R8 = OH, R7 = R9 = H i) R6 = NH2, R9 = OH, R7 = R8 = H j) R7 = NH2, R9 = OH, R6 = R8 = H k) R6 = NH2, R7 = R8 = R9 = H.
  • Die Kondensation fuhrt zu den Verbindungen XVIa-d.
  • Die Verbindungen XVIa-c werden durch Behandlung mit Methanol und mit katalytischen Mengen von Triäthylamin in XVIe-g umgewandelt, in denen die Zuckeraminogruppe immer noch als Trifluoracetylderivat geschützt ist. Letzteres kann hydrolysiert werden, wodurch die freien Aminoderivate XVIh-j durch milde alkalische Behandlung, wie in den folgenden Beispielen beschrieben, erhalten werden. Eine ähnliche Hydrolyse von XVId liefert XVIk. Die Umwandlung von XVIh-k in I (R5 = OH) wird nach der Methode durchgeführt, die in der US-PS 3 803 124 zur chemischen Umwandlung von Daunorubicin in Doxorubicin beschrieben wird.
  • Die neuen Verbindungen I zeigen eine antimitotische Aktivität und sind verwendbare therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das ein Anthracyclinderivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
  • Beispiel 1 4-Demethoxy-8-methyldaunomycincon (11: R1 =R2=R5=H ; R4=CH3) (a) 1,4-Dimethoxy-6-(1t,1'-äthylendioxyäthyl)-tetral-8-on(IV) 25 g 1,4-Dimethoxy-6-acetyl-tetral-8-on (III) wurden in 400 ml wasserfreiem Benzol, das 56,6 ml Äthylenglykol und 1,87 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure enthielt, aufgelöst.
  • 1 Äquiv. Wasser wurde azeotrop abdestilliert und eine gesättigte, wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zugegeben, bis der pH-Wert ungefähr 8 war.
  • Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Die Kristallisation aus Methanol lieferte 19 g des Ketals in reiner Form (Fp.138 bis 1400C).
  • (b) 1,4-Dimethoxy-6-(l',? '-äthylendioxyäthyl)-tetral-8-ol (V) 40 g 1,4-Dimethoxy-6-(1',1'-äthylendioxyäthyl)-tetral-8-on IV, hergestellt gemäß Beispiel 1(a), wurden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 12,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 2 h war die Reaktion vollständig. Nach herkömmlichen Aufarbeitungsmaßnahmen wurden 40 g der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten (Fp. 93 bis 95°C nach Kristallisation aus Methanol).
  • (c) 1 ,4-Dimethoxy-6-acetyl-6,7-dihydro-tetralin (VI) 40 g 1,4-Dimethoxy-6-(1',1'-äthylendioxyäthyl)-tetral-8-ol (V), hergestellt gemäß Beispiel 1(b), wurden in 1,7 1 Benzol aufgelöst und ein langsamer Argonstrom wurde durch die Lösung 10 O min lang hindurchperlen gelassen. 4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter einer Argonatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung und Waschen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis zur Neutralität wurde die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde sodann in Methylendichlorid aufgelöst, und es wurden 24 g des gewünschten Produktes durch Behandlung mit Diisopropyläther erhalten (Fp. 123 bis 1240C).
  • (d) 1,4-DimethOxy-6-(1'-hydroxyäthyl)-6,7-dShydrotetralin(VII) 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid wurden portionsweise zu 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Abkühlen auf einem Wasserbad wurden 14,4 g 1,4-Dimethoxy-6-acetyl-6,7-dihydrotetralin VI, hergestellt gemäß Beispiel 1(c), gelöst in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise zugesetzt.
  • Innerhalb von 30 min war die Reaktion beendigt. Nach herkömmlichen Aufarbeitungsmaßnahmen wurden 14 g reines Produkt (Fp. 100 bis 1020C) erhalten.
  • (e) 1 ,4-Dimethoxy-6- (1 -benzyloxyäthyl)-6,7-dihydrotetralin (VIII) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 6,5 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl portionsweise zu 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. 10,2 g 1,4-Dimethoxy-6-(l'-hydroxyäthyl)-6,7-dihydrotetralin (VII), hergestellt gemäß Beispiel 1(d), und 8 ml Benzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran wurden hierauf zugesetzt. Nach 1 1/2-stündigem Rückflussen wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Methanol versetzt, um überschüssiges Natriumhydrid zu eliminieren. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Es wurden 6,5 g der in der Uberschrift genannten Verbindung (Fp. 69 bis 700C) erhalten.
  • (f) 1,4-Dimethoxy-6-(1'-benzyloxyäthyl)-6,7-epoxytetralin (IX) 8,6 g 70%ige m-Chlorperbenzoesäure wurden in 130 ml Methylendichlorid aufgelöst und mit 10 g 1,4-Dimethoxy-6-(1'-benzyloxyäthyl)-6,7-dihydrotetralin (VIII), hergestellt gemäß Beispiel 1(e), versetzt. Innerhalb von 1 h war die Reaktion beendigt. Nach Waschen mit Wasser und Eindampfen zur Trockene wurde das Rohprodukt chromatographiert (Silikagel, Petroläther; Petroläther:Diäthyläther), wodurch 6,5 g 1,4-Dimethoxy-6-(1 '-benzyloxyäthyl)-6,7-epoxytetralin erhalten wurden (Fp. 102 bis 1050 nach Kristallisation aus Diäthyläther/ Petroläther).
  • (g) 1,4-Dimethoxy-6-(1'-benzyloxyäthyl)-6-hydroxy-7-methyltetralin (X: R4=CH3) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,6 g Magnesiumdrehspäne in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert und ein rascher Strom von Methylbromid wurde durch die Suspension perlen gelassen. Die Reaktion erfolgte rasch, und es wurden 150 ml Diäthyläther zugesetzt. Nach Verbrauch des Magnesiums wurde der Diäthyläther abdestilliert und durch 300 ml wasserfreies Benzol ersetzt. 3 g 1,4-Dimethoxy-6-(1'-benzyloxyäthyl)-6,7-epoxytetralin (IX), hergestellt gemäß Beispiel 1(f), wurden in 150 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst und rasch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Nacht lang am Rückfluß gekocht, sodann abgekühlt und mit 7 g Ammoniumchlorid in 25 ml Wasser behandelt und mit Wasser gewaschen.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch Behandlung mit Petroläther wurden 2 g 1,4-Dimethoxy-6-(1'-benzyloxyäthyl)-6-hydroxy-7-methyl-tetralin (Fp. 113 bis 1150C) erhalten.
  • (h) 1,4-Dimethoxy-6-(1 '-hydroxyäthyl)-6-hydroxy-7-methyltetralin (XI: R4 = CH3) 2,3 g 1 , 4-Dimethoxy-6- (1 -benzyloxyäthyl) -6-hydroxy-7-methyltetralin (X: R4=CH3), hergestellt gemäß Beispiel 1(g), wurden in 50 ml absolutem Äthanol aufgelöst. 400 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 330 mg 5% Palladium-auf-Holzkohle, suspendiert in 5 ml Wasser, wurden zugesetzt. Nach Hydrierung bei gewöhnlichem Druck wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wodurch 1,6 g 1,4-Dimethoxy-6-(1'-hydroxyäthyl)-6-hydroxy-7-methyl-tetralin erhalten wurden (Fp. 119°C nach Kristallisation aus Benzol).
  • (i) 1 ,4-Dimethoxy-6-acetyl-6-hydroxy-7-methyltetralin (XII: R4 = CH3) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,5 g 1,4-Dimethoxy-6-(1'-hydroxyäthyl)-6-hydroxy-7-methyl-tetralin (XI: R4=CH3), hergestellt gemäß Beispiel 1(h), in 2,7 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid aufgelöst, und es wurden 2,7 ml wasserfreies Benzol, 0,14 ml Pyridin und 0,07 ml Trifluoressigsäure sowie 1,12 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Lösung von Oxalsäure gegossen, mit Benzol extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Aceton aufgelöst und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde erneut im Vakuum abgedampft. Nach Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel wurden 0,2 g 1 ,4-Dimethoxy-6-acetyl-6-hydroxy-7-methyltetralin (Fp. 114 bis 115,5°C) erhalten.
  • (j) 4-Demethoxy-6 7,11-trideoxy-6,11-dimethoxy-8-methyldaunomycinon (XIII: R1=R2=H; R4=CH3) 2,3 g Phthalsäuremonomethylester-monochlorid, gelöst in 4 ml wasserfreiem Methylendichlorid, wurden tropfenweise zu einer Suspension von 1,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 5 ml wasserfreiem Methylendichlorid, das auf -10°C abgekühlt worden war, gegeben. 0,5 g 1,4-Dimethoxy-6-acetyl-6-hydroxy-7-methyl-tetralin (XII: R4=CH3), hergestellt gemäß Beispiel 1(i), in 5 ml Methylendichlorid wurden tropfenweise zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis -50C gehalten. Sodann wurde es mit 100 ml Methylendichlorid verdünnt und bis zur Neutralität gewaschen.
  • Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 12 ml 965'igem Äthanol aufgelöst.
  • 1,6 g Kaliumhydroxid in 8 ml Wasser wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 600C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde daraus abgedampft und der Rückstand wurde in ein KCl-F-Gefäß eingegossen und mit 10 ml wasserfreier Fluorwasserstoffsäure versetzt. Nach 3 h wurde die Fluorwasserstoffsäure im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Eindampfen und der Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel wurden 250 mg 4-Demethoxy-6,7,11-trideoxy-6,11-dimethoxy-8-methyl-daunomycinon (Fp.186 bis 1880C) erhalten.
  • (k) 4-Demethoxy-6,7,11-trideoxy-6,11-dimethoxy-8-methyl-9-(1',1t-äthylendioxyäthyl)-daunomycinon (XIV: R1=R2=H; R4=CH3) 1 g 4-Demethoxy-6,7,11-trideoxy-6,11-dimethoxy-8-methyldaunomycinon (XIII: R1=R2=H; R4=CH3), hergestellt gemäß Beispiel 1(j), wurde zu 1,5 ml Äthylenglykol und 1 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das während der Reaktion gebildete Wasser wurde azeotropisch abdestilliert, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. Nach dem Waschen und der Chromatographie des Rohproduktes auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel wurden 0,9 g 4-Demethoxy-6,7,11-trideoxy-6,11-dimethoxy-8-methyl-9-(1',1'-äthylendioxyäthyl)-daunomycinon (Fp. 164 bis 1660C) erhalten.
  • (1) SDemethoxy-6,7,11-trideoxy-6 11-dimethoxy-8-methyl-daunomycinon (XV: R1=R2=H; R4=CH3) 3 g 4-Demethoxy-6,7,11-trideoxy-6,11-dimethoxy-8-methyl-9-(1 lt äthylendioxyäthyl) -daunomycinon (XIV: R1 =R2=H; R4=CH3), hergestellt gemäß Beispiel 1(k), wurden in 95 ml Tetrachlorkohlenstoff durch Erhitzen mit einer 500 W-Wolframlampe aufgelöst. Es wurden 1,68 g N-Bromsuccinimid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 20 min am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde teilweise abdestilliert, und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Die Waschwässer wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 95 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Nach 1stündigem Kochen am Rückfluß wurden 38 ml 10%ige wäßrige Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde eine weitere Stunde am Rückfluß gekocht. Nach herkömmlichen Aufarbeitungsverfahren und nach Chromatographie auf Silikagel (Chloroform als Elutionsmittel) wurden 0,7 g 4-Demethoxy-6,7,11-trideoxy-6,7,11-trimethoxy-8-methyl-daunomycinon als Öl erhalten.
  • (m) 4-Demethoxy-8-methyl-daunomycinon und sein 7-Epimeres (11: R1=R2=H; R4=R5=CH3) 1 g 4-Demethoxy-6,7,11-trideoxy-6,7,11-trìmethoxy-8-methyldaunomycinon (XV: R1=R2=H;R4=CH3), hergestellt gemäß Beispiel 1(1), wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in 100 ml wasserfreiem Methylendichlorid, das auf 0°C abgekühlt worden war, aufgelöst. Es wurden 2 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben. Die Reaktion lief beim 45minütigen Stehenlassen bei OOC zur Vervollständigung ab. 30 g Oxalsäure und 60 ml Wasser wurden unter Rühren zugesetzt, das 30 min weitergeführt wurde. Nach Extraktion mit Methylendichlorid und Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit 15 ml Trifluoressigsäure, die 2% Wasser enthielt, aufgelöst. Nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur war die Reaktion vollständig. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, gelöst in Chloroform, bis zur Neutralität gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde erneut zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit 1096 wäßrigem Ammoniak bis zur Basizität behandelt. Nach 20 min war die Reaktion vollständig und nach üblichen Aufarbeitungsmaßnahmen wurden zwei Produkte erhalten: 4-Demethoxy-8-methyl-daunomycinon und sein 7-Epimeres.
  • Der Rückstand wurde auf Silikagel (Chloroform/Aceton = 98:2, bezogen auf das Volumen, als Elutionsmittel) chromatographiert, wodurch 0,2 g des gewünschten Aglycons (Fp. 227 bis 2280C) erhalten wurden. Das 7-epimere Aglycon kann in das Aglycon mit der natürlichen Konfiguration durch Behandlung mit verdünnter Trifluoressigsäure nach der Verfahrensweise gemäß J.Am. Chem.Soc., 98, 1967 (1976), umgew,andelt werden.
  • Beispiel 2 4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-daunomycinon (II: R1=R4= CH3; R2=R5=H) Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das 3,6-Dimethylphthalsäure-monomethylester-monochlorid anstelle des Phthalsäure-monomethylester-monochlorids in Stufe (j) verwendet wurde. Am Schluß wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.
  • Beispiel 3 4-Demethoxy-2,25-dimethyl-8-methyl-daunomycinon (II: R1=R5=H; R2=R4=CH3) Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde 4,5-Dimethylphthalsäure-monomethylester-monochlorid anstelle des Phthalsäuremonomethylester-monochlorids in Stufe (j) verwendet. Am Schluß wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.
  • Beispiel 4 (+)-4-Demethoxy-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin (VIe R1=R2=R5=H; R4=CH3) Zu einer Lösung von 0,5 g 4-Demethoxy-8-methyl-caunomycinon, hergestellt gemäß Beispiel 1, und 0,35 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl a-L-lyxopyranosylchlorid (1-Chlor-N,O-bis-trifluoracetyl-daunosamin) in 50 ml wasserfreiem Methylendichlorid wurden 0,49 g Silbertrifluormethansulfonat in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, das eine katalytische Menge von Triäthylamin enthielt, aufgelöst und 2 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf Silikagel (Chloroform/Aceton = 95:5, ausgedrückt durch das Volumen, als Elutionsmittel) chromatographiert, wodurch 260 mg (+)-4-Demethoxy-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin (Fp. 125 bis 1280C) und 130 mg des diastereomeren (-) -Demethoxy-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicins (Fp.140 bis 1420C) erhalten wurden.
  • Beispiel 5 (+) -4-Demethoxy-8-methyl-daunorubicin(XVIh: R1=R2=R5=H; R4= CH3) Zu einer Lösung von 175 mg Natriumhydroxid in 30 ml Wasser wurde ein rascher Stickstoffstrom einperlen gelassen. Sodann wurden 260 mg 4-Demethoxy-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin, gelöst in 20 ml Aceton, unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Ansäuern mit 2N Salzsäure und rascher Neutralisation mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. 85 mg 4-Demethoxy-8-methyl-daunorubicin in Form des Hydrochlorids wurden durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt und gesammelt (Fp.145 bis 1480C); [a]D = (+) 1280 (c=0,15' Methanol).
  • Beispiel 6 (-)-4-Demethoxy-8-methyl-daunorubicin (XVIh: R1 =R2=R5=H; R4= CH3) Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei 100 mg (-)-4-Demethoxy-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin als Ausgangsmaterial verwendet wurden. Es wurden 50 mg (-)-4-Demethoxy-8-methyl-daunorubicin-hydrochlorid erhalten (Fp.148 bis 1500C); [α]D20 = -250° (c=0,1% Methanol).
  • Beispiel 7 (+)-4-Demethoxy-8-methyl-daunomycinon (II: R1 =R2=H; R4=R5=CH3) 4,5 mg (+)-4-Demethoxy-8-methyl-daunorubicin-hydrochlorid wurden in 0,2 N Salzsäure aufgelöst und die Lösung wurde 1 h bei 90°C in einem verschlossenen Rohr behandelt. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Wasser wurden 2,5 mg (+)-4-Demethoxy-8-methyl-daunomycinon erhalten; [a]20 = +1160 (c=0,194 Dioxan).
  • Beispiel 8 (-)-4-Demethoxy-8-methyl-daunomycinon (II: R1=R2=H; R4=R5=CH3) Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, wobei als Ausgangsmaterial 4,66 mg (-)-4-Demethoxy-8-methyl-daunorubicin-hydrochlorid verwendet wurden. Es wurden 3 mg (-)-4-Demethoxy-8-methyldaunomycinon erhalten; [a120 = 1160 (c=0, 1% Dioxan).
  • Beispiel 9 (+)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin (XVIe: R1=R4=CH3; R2=R5=H) Nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurden unter Verwendung von 4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-daunomycinon, hergestellt gemäß Beispiel 2, als Ausgangsmaterial (+)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin und (-)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin erhalten.
  • 3 e i 5 p i e 1 10 (+)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-daunorubicin (XVIh: Ri =R4=CH3; R2=R5=H) Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 und unter Verwendung von (+)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-N-trifluor acetyl-daunorubicin, hergestellt gemäß Beispiel 9, als Ausgangsmaterial wurde (+)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyldaunorubicin-hydrochlorid hergestellt.
  • B e i 5 p i e 1 11 (-)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-daunorubicin (XVIh: R1=R4=CH3; R2=R5=H) Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 und unter Verwendung von (-)-4-Demethoxy-1 ,4-dimethyl-8-methyl-N-trifluoracetyldaunorubicin, hergestellt gemäß Beispiel 9, als Ausgangsmaterial wurde (-)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-daunorubicin-hydrochlorid hergestellt.
  • Ende der Beschreibung.

Claims (10)

  1. Anthracyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Patentansprüche Anthracyclinderivate der allgemeinen Formel (I) in der einer der Substituenten R1 und R2 für ein Wasserstoffatom und der andere für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht; R3 für eine Daunosaminyl-, 4-epi-Daunosaminyl-, 3,4-Bis-epi-daunosaminyl- oder 4-Deoxydaunosaminylgruppe oder ein N-Trifluoracetylderivat davon steht; R4 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  2. 2. (+)-, (+)- oder (-)-4-Demethoxy-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin sowie dessen Hydrochlorid.
  3. 3. (+)-, (+)- oder (-)-4-Demethoxy-8-methyl-daunorubicin sowie dessen Hydrochlorid.
  4. 4. (+)-, (+)- oder (-)-4-Demethoxy-1,4-dimethyl-8-methyl-N-trifluoracetyl-daunorubicin sowie dessen Hydrochlorid.
  5. 5. (+)-, (+)- oder (-)-4-Demethoxy-1 ,4-dimethyl-8-methyldaunorubicin sowie dessen Hydrochlorid.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinderivaten der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anthracyclinon der allgemeinen Formel (11) in der R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 für ein Wasserstoffatom steht, mit einem 1 -Halogen-N, O-bis-trifluoracetyl-daunosamin, einem 1 -Halogen-N,O-bis-trifluoracetyl-4-epi-daunosamin, einem 1-Halogen-N,O-bis-trifluoracetyl-3 ,4-bis-epi-daunosamin oder einem 1-Halogen-N-trifluoracetyl-4-deoxy-daunosamin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines löslichen Silbersalzes als Katalysator kondensiert, und die O-Trifluoracetylgruppe, falls vorhanden, durch Behandlung mit Methanol in Gegenwart von Triäthylamin als Katalysator entfernt, und daß man gegebenenfalls entweder eine oder beide der folgenden Stufen (a) Entfernung der N-Trifluoracetylgruppe durch milde alkalische Hydrolyse und (b) Umwandlung des resultierenden Daunorubicinderivats in ein Doxorubicinderivat durch Umsetzung mit Brom und Behandlung des resultierenden 14-Bromderivats mit wäßrigem Natriumformiat durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Silbersalz Silbertrifluormethan-sulfonat verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Dichlormethan oder Chloroform verwendet.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der 1-Halogen-Substituent in dem Daunosaminderivat, mit dem das Anthracyclinon kondensiert wird, ein 1-Chlor-Substituent ist.
  10. 10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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