DE2818351C2 - N-[2-(α-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
N-[2-(α-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
... x V-COOH
in der Λ, Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
η O oder 1 entsprechen, mit a-Naphthoxy-isobuttersäurechlorid
der Formel
CH1
o-c-coci
o-c-coci
KXJ
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Rückflußtemperatur acyliert und die erhaltene
Säure gegebenenfalls mit einer Base umsetzt.
4. Mittel mit choleretischen, antiatherosklerotischen, Hypocholesterinämie- und antiphlogistischen
Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen gemäß
den Ansprüchen 1 oder 2 als Wirkstoff.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für orale, parenterale oder
rektale Verabreichung geeigneten Form ausgebildet ist und den Wirkstoff zusammen mit einem
therapeutisch verträglichen Träger enthält.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Einheitsdosis jeweils 0,02 bis
0,5 g der Wirkstoffe enthält.
Die Erfindung betrifft Bensoesäurederivate der allgemeinen Formel
CH1
O-C-CO-N <CH,)„-,CH,
R,
-COOH
in der R, für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, und /; O oder 1 ist sowie diese Verbindungen enthaltende
pharmazeutische Mittel.
Aus der FR-M 7 437 ist die strukturell sehr ähnliche Verbindung N-(a-Naphthoxy-isobutyryl)-6-aminohexansäure
bekannt. Durch die nachfolgenden Vergleichsvsrsuche wird aufgezeigt, daß die erfindungsgemäße
Verbindung gemäß Beispiel 1 (im folgenden als PCF 2 bezeichnet) der bekannten Verbindung
aus dem Stand der Technik, im folgenden PCF 1, hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkungen
deutlich überlegen ist.
in Hierbei werden in Tabelle 1 Versuchsergebnisse zur
Lipidinfiltration in die Leber, ausgehend von der Lipidinfiltration mit Äthanol, wiedergegeben; hierbei
kommt es bei Verwendung der erfindungsgemä.ßen
Substanz zu deutlich besseren Werten, insbesondere hinsichtlich der leberbezüglichen Triglyceride.
In Tabelle 2 sind Ergebnisse von Versuchen zur Hemmung von atherosklerotischen Schädigungen
durch eine hypocholesterinämische Diät mit Vitamin D2 zusammengefaßt. Aus den Versuchsergebnissen
geht zumindest hervor, daß, obwohl die Bewertung der Schaden subjektiv ist, das Produkt PCF 2 ebenso
PCF 1 Schutzaktivität gegenüber diesen Schädigungen aufweist.
In Tabelle 3 werden im Zusammenhang mit Versuchen zu Hypocholesterinämie die Ergebnisse von Versuchen
zur Bestimmung der Schutzwirkung der Fettinfiltration in die Leber von Ratten zusammengefaßt,
die einer hypoproteinischen-hyperlipidischen Diät nach Handler ausgesetzt wurden. Die überlegene Aktivität
der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der bekannten wird aus den wiedergegebenen Werten
sehr deutlich.
In der Tabelle 4, die Versuche zur choleretischen Wirkung der Verbindungen betreffen, werden die Ergebnisse
von Versuchen zur Modifikation bezüglich der Gallen(blasen)strömung bei Ratten (12 behandelte
Ratten) wiedergegeben; hierbei wird gefunden, daß die choleretische Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindung erheblich höher als die der Verbindung gemäß Stand der Technik ist.
Gleiches gilt für die Ergebnisse von Versuchen zur anaphylaktischen Reaktion bei Meerschweinchen, die
mit Pferdeserum sensibilisiert sind, wobei die Versuchsergebnisse in Tabelle 5 zusammengefaßt sind.
Die besondere überlegene Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wird vor allem auch in den Versuchen
gemäß den Tabellen 6 und 7 deutlich; bei den Versuchen, deren Ergebnis in Tabelle 6 zusammengefaßt
sind, wurde Hypocholesterinämie durch Triton
so und bei den Versuchen, deren Ergebnisse in Tabelle 7 zusammengefaßt sind, durch die Stearinsäure-Diät induziert.
Bei durch Triton induzierter Hypocholesterinämie besitzt unter sonst gleichen Versuchsbedingungen
die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber der Verbindung gemäß Stand der Technik eine auffällig
höhere Aktivität. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse von Versuchen zum Bronchialmuskelkrampf, der bei
Meerschweinchen durch Prostaglandine F2a induziert wurde, wiedergeben. Hierbei zeigt sich, daß diesbezüglich
die Verbindung gemäß Stand der Technik praktisch inaktiv ist, während die erfindungsgemäße
Verbindung praktisch vollständigen Schutz bewirkt.
Insgesamt sind die pharmakologischen Wirkungen
(>5 der erfindungsgemäßen Substanz bezüglich der entsprechenden
Werte bis zu 100% besser als die der Verbindung gemäß der Technik unter sonst identischen
Versuchsbedingungen.
Bei den Versuchen zur Gewebereaktion, wie zur anaphylaktischen Reaktion und Broncbialmuskelkrampf
durch Prostaglandine bei Meerschweinchen weist die erfindungsgemäße Verbindung erhöhte
Schutzwirkung auf, während die der Verbindung gemäß Stand der Technik unter identischen Bedingungen
praktisch Null ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
R,NH-(CH;)
COOH
in der /?, für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, und in der η O oder 1 ist, mit a-Naphthoxy-isobuttersäurechlorid
der Formel
CH,
o-C-COCl
o-C-COCl
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Rückflußtemperatur kondensiert.
Die Kondensation wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Säurefunktion der Verbindung gemäß
Formel II beispielsweise durch vorherige Zugabe einer organischen Base wie Triäthylamin vor Umsetzung
mit α-Naphthoxy-isobuttersäurechlorid schützt.
Als Lösungsmittel ist beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Chloroform geeignet.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Im folgenden wird die Herstellung von ρ-[α-(α-Naphthoxy)-isobutyramido]-benzoesäure
beschrieben.
a) Die Herstellung von a-Naphthoxy-isobuttersäurechlorid
erfolgte nach dem aus der FR-PS M 7 437 bekannten Verfahren. Es wird ein öliges Produkt erhalten.
b) Kondensation mit p-Aminobenzoesäure
3 Mol Triäthylamin werden in einer Lösung von p-Aminobenzoesäure
(in leichtem Überschuß) in Chloroform zugesetzt; die Mischung wird am Rückfluß erhitzt
und mit dem zuvor hergestellten Säurechlorid in Chloroformlösung versetzt. Die Reaktionsmischung
wird 2 Stunden gekocht und dann abgekühlt und 10 Stunden sich selbst überlassen. Nach Abziehen des
Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer 10%igen Salzsäurelösung angesäuert und anschließend
mit Äthylacetat extrahiert. Dann wird über Na2SO4 getrocknet und das Äthylacetat abgezogen.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Ligroin im Verhältnis von 50/50 umkristallisiert.
Die gebildete p-[a-(a-Naphthoxy)-isobutyramido]-benzoesäure
ist ein weißes kristallines Produkt (löslich in Bicarbonat) mit einem Schmelzpunkt von
155° C.
Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche werden im folgenden wiedergegeben
und zeigen, daß die Verbindungen gemäß Formel I geringe Toxizität und dennoch choleretische antiatheroklerotische,
Hypocholesterinämie- und antiphlogistische Wirkungen aufweisen.
Die Erfindung betrifft deshalb ebenfalls Mittel mit choieretischen, antiatherosklerotischen, Hypocholesterinärnie-
und antiphlogistischen Wirkungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff
eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I oder der entsprechenden Salze mit pharmazeutisch
verträglichen Mineral- oder organischen Basen,
ίο gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch geeigneten
Trägern oder Verdünnungsmitteln, enthalten.
I - Toxikologische Versuche
Die Bestimmung derToxizität von p-[a-(a-Naphthoxy)-isobutyramido]-benzoesäure
nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon zeigt, daß nach iniraperitonealer
Verabreichung die letale Dosis LD50 bei Ratten 425 mg/kg und bei Mäusen 395 mg/kg be-
1Q trägt. Bei oraler Verabreichung beträgt die letale Dosis
LD50 2,2 g bei Ratten und 2,5 g bei Mäusen.
Die Versuche zur Bestimmung der chronischen Toxizität zeigten die geringe Giftigkeit dieser Substanz.
Bei 3monatiger Verabreichung von 50 mg/kg der
.,j Substanz bei Ratten führte zu keinerlei Unverträglichkeit
und zeigte keinerlei Toxizität. Systematische Blutuntersuchungen, Untersuchungen der Glykämie,
der Transaminasen, der Harnausscheidungen und der Azotämie bei den behandelten Ratten zeigten keiner-
lei wesentliche Änderungen oder pathologische Veränderungen,
weder am Ende noch zu Beginn der Behandlung.
II - Pharmakologische Versuche
1) Choleretische Aktivität
Die orale Verabreichung der Versuchsverbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg und intraperitoneal
mit einer Dosis von 20 mg/kg erzeugt bei Ratten einen deutlichen Anstieg der Choleresis (Gallensekretion
der Leber). Die Erhöhung der Choleresis im Vergleich zu der der Hydrocholsäure ist bedeutender und findet
über einen längeren Zeitraum statt. Die Erhöhung betrifft die Eliminierung sowohl von Gallenfarbstoffen
als auch von Cholesterin.
2) Wirkung gegen Verfettung
Die Verabreichung der Versuchssubstanz an Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag inhibiert die leberbezogene
Verfettung und die Hypercholesterinämie, die durch die Verfettungsdiät nach Handler verursacht
werden.
3) Wirkung auf die Hypocholesterinämie
Die Verabreichung der Versuchssubstanz mit einer Dosis von 100 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung
oder mit einer Dosis von 300 mg/kg bei oraler Verabreichung inhibiert die Hypereholesterinämie,
die bei Ratten durch intraperitoneale Injektion von 200 mg/kg Twin-Triton verursacht wird.
4) Antiphlogistische Wirkung
Sowohl die intraperitoneale als auch die orale Verabreichung der Versuchssubstanz in Dosen von
50 mg/kg bis 300 mg/kg inhibiert die experimentell bei Ratten verursachte phlogistische Reaktion.
Die Verabreichung der Versuchssubstanz inhibiert
Die Verabreichung der Versuchssubstanz inhibiert
insbesondere Ödembildung an der Rattenpfote, die durch Dextran und Irländisch Moos verursacht wird,
sowie die Granulomalosereaktion, die durch subkutanes Eindringen von Fremdkörpern verursacht wird
(Untersuchung bei experimentell bewirkter Granulomatose).
5) Wirkung hinsichtlich der Anaphylarieimmunität Die orale Verabreichung der Versuchssubstanz in
einer Dosis von 60 mg/kg bzw. von 50 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung bei Ratten inhibiert die
Anaphylaxiereaktion und den Tod, die bei Meerschweinchen, die mit Pferdeserum sensibilisiert wurden,
verursacht werden.
Die Versuchsergebnisse zeigen die geringe Toxizität und die interessanten choleretischen, antiatherosklerotischen,
Hypocholesterinämie-, antiphlogistischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Derivate, die sie
für die Anwendung in der Humanmedizin geeignet machen.
Die erfindungsgemäßen Medikamente können für crale Verabreichung in Tabletten-, Kapsel-, Pulver-,
Granulat-, Tropfen- oder Sirupform he-gestellt oder verwendet werden. Für parenteral Verabreichung
können sie in injizierbarer Lösungsform und für rektale Verabreichung in Zäpfchenform hergestellt werden,
wobei jede Einzeldosis vorteilhafterweise etwa 0,02 bis 0,5 g der Wirkstoffkomponente enthält, und
wobei die täglJche verabreichbare Dosis in Abhängigkeit
vom Alter des Patienten und der zu behandelnden Krankheit zwischen 0,02 und 1,0 g der Wirkstoffkomponente
variieren kann.
im folgenden werden einige pharmazeutische Formulierungen
für erfindungsgemäße Arzneimittel zusammengestellt:
Tabletten: Verbindung 1 ...0,025 bis 0,05g (übliche
Verdünnungsmittel)
Injizierbare Ampullen:
Verbindung 1...0,02 bis 0,05 g (Verdünnungsmittel: isotonisches Lösungsmittel
qsp 3 ml)
Zäpfchen: Verbindung l...O,2 bis 0,5g (übliche
Verdünnungsmittel)
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können vorteilhafterweise in der Humanmedizin bei der Behandlung
von Leber-Gallenerkrankungen, der Choleresis und bei atherosklerotischen Erkrankungen und Cholesterinämieerkrankungen
verwendet werden.
Es folgen die tabellarischen Vergleichsversuchsergebnisse der Verbindungen PCF 1 und PCF 2.
Tabelle 1 (Vergleichsversuche)
I) Versuch zur Lipidinfiltration in die Leber, ausgehend von Äthanol.
| Ratten | Diät | 1 (100 | mg/kg) | mg/kg) + Äthanol | Behandlungs | Gesamtlipide | ± | 3,4 | Triglyceride | ± | 0,8 | |
| Ratten | 2 (100 mg/kg) | mg/kg) + Äthanol | dauer in Tagen | der Leber mg/g | ± | 5,2 | (leberbezüglich) | ± | 6,4 | |||
| Tiere | Ratten | 1 (100 | 25 | 32.5 | ± | 2.9 | 11,4 | ± | 2,2 | |||
| 10 | Ratten | Vergleich | 2(100 | 25 | 96,2 | ± | 3,3 | 74,2 | ± | 1,4 | ||
| 10 | Ratten | Äthanol | 25 | 36,4 | ± | 7,1 | 15.2 | ± | 2,9 | |||
| 10 | Ratten | PCF | 25 | 35,9 | ± | 5,5 | 12,2 | ± | 2,1 | |||
| 10 | PCF | 25 | 63.2 | 38,2 | ||||||||
| 10 | PCF | 25 | 55,7 | 26,8 | ||||||||
| 10 | PCF |
Tabelle 2 (Vergleichsversuche)
II) Versuch zur Hemmung von atherosklerotischen Schädigungen durch hypocholesterinämische Diät mit
Vitamin D2.
| Tiere | Diät | Behandlung | Verabreichung | Zahl der | Ratten mit | Aorta-Schädigun- | Cholesterinämie |
| Schädigungen/Zahl | ^/ Π /1 Λ |
- mg/% | |||||
| der behandelten Ratten | U/ 1U | ||||||
| ykoronare \en |
8/10 | ||||||
| 10 Raltpn | S t VK η H rK ν Λ | \ 0/10 |
5/10 | 7CIi QT | |||
| 10 Ratten | JlullUul \A Hypercholester inämisch |
8/10 | /j,i ± y,j | ||||
| + Vitamin D2 | 6/10 | 4/10 | 167,5 ± 15,3 | ||||
| Hypercholester inämisch | 105,5 ± 9,8 | ||||||
| 10 Ratten | + Vitamin D2 | PCF 1 | oral | 3/10 | 6/10 | ||
| Hypercholester inämisch | 100 mg/kg | 86,2 ± 10,4 | |||||
| 10 Ratten | + Vitamin D2 | PCF 1 | oral | 7/10 | 5/10 | ||
| Hypercholester inämisch | 200 mg/kg | 122,4 ± 14,7 | |||||
| 10 Ratten | + Vitamin D2 | PCF 2 | oral | 5/10 | |||
| Hypercholester inämisch | 100 mg'kg | 110,8 ± 12,4 | |||||
| 10 Ratten | + Vitamin D2 | PCF 2 | oral | ||||
| 200 mg/kg |
Tabelle 3 (Vergleichsversuche)
III) Versuch zum Schutz vor Fettinfiltration in die Leber von Ratten, mit einer Diät nach Handler (hypoprotei-
nisch-hyperlipisch) behandelt.
| Tiere | Diäl | Behandlung | Verabreichung | Lipide (leberbezüg lich) - gesamt (mg/100 mg Trocken gewicht) |
Phospholipidc leberbezüglich (mg/100 mg Trocken gewicht) |
Glykogen leber bezüglich (mg/100 mg Trockenge wicht) |
| 20 Ratten 20 Ratten 20 Ratten 20 Ratten |
Normal Handler Handler Handler |
oral oral |
19,60 ± 0,98 40.35 ± 1,50 30,50 ±2,10 22,70 ± 0,65 |
11,45 6,75 8,70 10,50 |
4560 ± 240 1580 ± 320 3122 ± 304 4056 ± 280 |
|
| PCF 1 100 mg/kg PCF 2 100 mg/kg |
Tabelle 4 (Vergleichsversuche) Tabelle 5 (Vergleichsversuche)
IV) Versuch zur Modifikation der Gallen(blasen)strö- 20 V) Vergleich zur anaphylaktischen Reaktion bei
mung bei Ratten (12 behandelte Ratten). Meerschweinchen, mit Pferdeserum sensibilisiert.
Zeit in
Stunden
Stunden
Vergleiche
Behandelle Tiere
PCFl
100 mg kg
0,5 ± 0,07
0.9 ± 0.08
1,7 ± 0.1
0.9 ± 0.08
1,7 ± 0.1
1.9 2.9
0,08 0.09 0,09
PCF
100 mg kg
1.4 ± 0,05
2.4 ± 0,08
3.5 ± 0,09
Zahl der
Meerschweinchen
Meerschweinchen
Behandlung
Zahl der toten Tiere/ Zahl der behandelten Tiere
Vergleiche 6/6
PCF 1 100 mg/kg 4/6
PCF 1 200 mg/kg 3/6
PCF 2 100 mg kg 2/6
PCF 2 200 mg/kg 1/6
Tabelle 6 (Vergleichsversuche) VI) Versuch zur Hyperchole:.i.
»Triton« bei Ratten.
;;imie. durch
Rauen Behandlung mg kg
Triton mg, kg
PCF 1
PCF 1
PCF 2
PCF 2
PCF 1
PCF 2
PCF 2
100
200
100
200
200
100
200
200 200 200 200 200
Cholesterin im Serum-me 100 ml
76 194 165 146 145
95
Tabelle 8 (Vergleichsversuche) VIII) Versuch zum Bronchialmuskelkrampf bei Meerschweinchen
durch Prostaglandin F2u.
Zahl der
Tiere
Tiere
Behandlung mg/kg
Zahl der Tiere mit Bronchialmuskelkrampf/ Zahl der behandelten Tiere
Vergleich
PCF i
PCF 1
PCF 2
PCF 2
PCF 1
PCF 2
PCF 2
100
200
100
200
200
100
200
5/5 4/5 4/5 3/5 0/5
Tabelle 7 (Vergleichsversuche)
VII) Versuche zur Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie bei Ratten, behandelt mit
Diät.
Hypercholesterinämisches Mittel (0,50% Cholesterin +5% Stearinsäure, über zwanzig
Tage gemeinsam mit der Diät).
| Diät | Behandlung | mg/kg | Cholesterin | Lipämie | Lipide, leber | |
| Ratten | mg/100 cc | mg/100 cc | bezüglich | |||
| Standard | _ | % Trockengewicht | ||||
| 10 | Standard | PCFl | 200 | 80 | 238 | 12,8 |
| 10 | Standard | PCF 2 | 200 | 76 | 232 | 12,4 |
| 10 | 0, 5% Cholesterin | 82 | 226 | 11,8 | ||
| 10 | + 5% Stearinsäure | — | ||||
| 0, 5% Cholesterin | 112 | 255 | 19,5 | |||
| 10 | + 5% Stearinsäure | PCFl | 200 | |||
| 0,5% Cholesterin | 105 | 248 | 17,5 | |||
| 10 | + 5% Stearinsäure | PCF 2 | 200 | |||
| 88 | 230 | 12,7 | ||||
Claims (3)
1. N-[2-(a-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren
der allgemeinen Formel
COOH I
in der Ä, Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
η O oder 1 sind, sowie deren therapeutisch verträgliche
Salze mit Basen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß /?, Wasserstoff und η Ο
sind.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
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