DE2747279B1 - Resorbable ointment base - Google Patents

Resorbable ointment base

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DE2747279B1 DE19772747279 DE2747279A DE2747279B1 DE 2747279 B1 DE2747279 B1 DE 2747279B1 DE 19772747279 DE19772747279 DE 19772747279 DE 2747279 A DE2747279 A DE 2747279A DE 2747279 B1 DE2747279 B1 DE 2747279B1
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Description

Das erfindungsgemäß eingesetzte Gel-bildende Assoziat wird nach folgenden drei technischen Verfahren hergestellt: 1) Homogene Ansäuerung Die Lösung von Desoxycholat wird mit einer an sich nicht sauren Substanz versetzt, die sich mit geeigneter The gel-forming associate used according to the invention is according to the following three technical processes produced: 1) Homogeneous acidification The solution of deoxycholate is mixed with a non-acidic substance, which is more suitable

Geschwindigkeit zu Säure hydrolysiert, z. B. Essigsäureanhydrid (genau 1/4 Äquivalent) bei t=O"C. Dabei entstehen homogene streichfähige Gele; sie enthalten jedoch l/2 Äquivalent Natriumazetat, das im kritischen Bereich (7,3) nicht puffert und deshalb nicht stabilisierend wirkt. Bei Temperaturschwankungen wird reversible Trübung bis irreversible Kristallisation beobachtet, die durch Zugabe von Phosphatpuffer (pH =7,3) eliminiert werden kann.Rate hydrolyzed to acid, e.g. B. acetic anhydride (exactly 1/4 equivalent) at t = O "C. This results in homogeneous spreadable gels; they contain but l / 2 equivalent of sodium acetate, which does not buffer in the critical range (7.3) and therefore does not have a stabilizing effect. With temperature fluctuations it becomes reversible Turbidity until irreversible crystallization was observed by adding phosphate buffer (pH = 7.3) can be eliminated.

2) Lösungsmittelaustausch Äquimolare Mengen von Desoxycholat und Desoxycholsäure werden in einem Lösungsmittelgemisch von geeigneter Dielektrizitätskonstante aufgelöst (z. B. 2) Solvent exchange equimolar amounts of deoxycholate and Deoxycholic acid are used in a mixed solvent of suitable dielectric constant dissolved (e.g.

Athanol - Wasser 1 1 (v/v,l worauf die weniger polare Lösungsmittelkomponente abdestilliert wird. (Anm.: Bei Äthanolgehalt 20% oder mehr bildet sich auch nach Abkühlung kein Gel mehr.) So zubereitete Gele enthalten kein überschüssiges Salz, bedürfen jedoch wie die obigen einen kleinen stabilisierenden Pufferzusatz.Ethanol - water 1 1 (v / v, l followed by the less polar solvent component is distilled off. (Note: If the ethanol content is 20% or more, it also forms No more gel after cooling.) Gels prepared in this way do not contain excess salt, however, like the above, require a small stabilizing buffer addition.

3) Vereinigung von DCA mit Desoxycholat im Wasser Da die Bindungsenergie des Gels nur beim kritischen pH = 7,3 stärker erscheint als die Gitterenergie in DCS-Kristallen, ist dieses Verfahren praktisch brauchbar bei Zugabe eines geeigneten Puffers, dessen pH im Gleichgewichtszustand 7,3 beträgt (z. B. Na2HPO4 : NaH2PO4=3 :1), aber am Anfang höher liegt. So kann 1 Mol DCA leicht unter Zugabe von 2 Mol Na2HPO4 aufgelöst werden. 3) Association of DCA with deoxycholate in the water As the binding energy of the gel only appears stronger than the lattice energy in DCS crystals, this method is practically useful with the addition of a suitable one Buffer, the pH of which is 7.3 in the equilibrium state (e.g. Na2HPO4: NaH2PO4 = 3 : 1), but is higher at the beginning. So 1 mol of DCA can easily be added by adding 2 mol Na2HPO4 are dissolved.

Um den Gehalt von Phosphat zu verringern, ist es nötig, ein Teil von DCA in Lauge aufzulösen, wobei die optimale Phosphatzugabe Na2HPO4 =4(DCS - Na()ll) beträgt. Zur Stabilisation des Gels genügt Gesamtphosphatmenge = 0,1 bis 0,25 DCS. Die Auflösung von DCS ist dabei jedoch so langsam, daß eine Kombination mit Lösungsmittelaustausch vorteilhafter ist. Auf diese Weise können stabile, reversible Gele mit niedrigem Pufferzusatz hergestellt werden; ein Ausführungsbeispiel ist weiter angeführt.In order to reduce the content of phosphate, it is necessary to use part of Dissolve DCA in lye, with the optimal addition of phosphate Na2HPO4 = 4 (DCS - Na () ll) amounts to. The total amount of phosphate = 0.1 to 0.25 DCS is sufficient to stabilize the gel. However, the dissolution of DCS is so slow that it can be combined with solvent exchange is more advantageous. In this way, stable, reversible gels with low Buffer additives are made; an exemplary embodiment is also given.

Die Gele mit DCS-Gehalt bis 0,05 M (=2%) sind thixotrop, die konzentrierteren behalten Streichfähigkeit auch bei 40"C, schmelzen bei 43-48"C. Die pharmakoloisch wirksamen Substanzen können bei t=50°C in wässeriger oder alkoholischer Lösung zugegeben werden, wobei der Alkoholgehalt unterhalb 10% gehalten werden muß, bei Bedarf durch Abtreiben des Alkoholüberschusses. Wegen der Möglichkeit, solche Salben auch an offene Wunden anzuwenden, sollte dabei die Isotonie mit Körperflüssigkeiten nicht überschritten werden. The gels with a DCS content of up to 0.05 M (= 2%) are thixotropic, the more concentrated maintain spreadability at 40 "C, melt at 43-48" C. The pharmacologically Active substances can be added in aqueous or alcoholic solution at t = 50 ° C the alcohol content must be kept below 10%, if necessary Driving off the excess alcohol. Because of the possibility of such ointments too Applying open wounds should not be isotonic with body fluids be crossed, be exceeded, be passed.

Der höchstmögliche osmotische Druck entstünde beim Zerfall des Gels in (fast unlösliche) Desoxycholsäure und (total ionisiertes) Desoxycholat. Das ist in vivo undenkbar, weil Desoxycholat stark an Proteine gebunden wird. Praktische Versuche mit Reizbarkeit von Verletzungen ergaben, daß mit etwa einer Hälfte dieses Maximalwertes zu rechen ist. Für Salben mit den osmotischen Druck nur wenig beeinflussenden Zusätzen, stabilisiert mit Phosphat, folgt als maximale DCS-Konzentration: DCA =0,60-5,5 Na2HPO4, bei Na2HPO4=0,25 DCS ergibt sich DCSm,x = 0,25 M ( = 10box An der Haut wirken diese Gele kurze Zeit kühlend. The highest possible osmotic pressure would result from the disintegration of the gel in (almost insoluble) deoxycholic acid and (totally ionized) deoxycholate. That is in vivo unthinkable because deoxycholate is strongly bound to proteins. Practical Injury irritability tests found that with about one half of this Maximum value is to be calculated. For ointments with little influence on the osmotic pressure Additions, stabilized with phosphate, follow as the maximum DCS concentration: DCA = 0.60-5.5 Na2HPO4, at Na2HPO4 = 0.25 DCS results in DCSm, x = 0.25 M (= 10box on the skin these gels have a cooling effect for a short time.

Bei DCS-Gehalt bis 4% sind die Resorptions- und Trocknungsgeschwindigkeit vergleichbar; die Haut erscheint bald unberührt. Abwaschen mit Alkohol und Bestimmung von DCS (Fluoreszenz in Schwefelsäure) ergab, daß nach 15 min nur noch <20% der aufgetragenen DCS eluierbar sind. Bei hohem Gehalt von DCS trocknet ein Teil des Gels in der Form eines gut haftenden Films ein, der mit Halbwertzeit von etwa I Stunde resorbiert wird. Auf diese Weise kann eine Depotwirkung erzielt werden, die gegebenenfalls durch Abwaschen unterbrochen werden kann. Es erscheint kein Erythem oder Pruritus weder im Läppchen-Test, noch bei mehrmals täglich wiederholtem Auftragen an dieselbe Hautpartie, durchgeführt für 3 Wochen. Das Gel wird auch an entzündeter Haut ausgezeichnet ertragen und scheint einige Heilprozesse (z. B. bei Herpes simplex) zu beschleunigen.If the DCS content is up to 4%, the rate of absorption and drying is lower comparable; the skin soon appears untouched. Wash off with alcohol and determination from DCS (fluorescence in sulfuric acid) showed that after 15 minutes only <20% of the applied DCS can be eluted. If the DCS content is high, some of the will dry out Gels in the form of a well-adhering film with a half-life of about I. Hour is absorbed. In this way, a depot effect can be achieved can optionally be interrupted by washing off. No erythema appears or pruritus neither in the lobular test, nor when the application is repeated several times a day on the same area of skin, carried out for 3 weeks. The gel also becomes inflamed Skin tolerate excellently and seems to have some healing processes (e.g. with herpes simplex) to accelerate.

Die Reizlosigkeit hängt zweifellos mit der Resorptionsgeschwindigkeit zusammen. Bei der höchstens vorauszusehenden Anwendung von 1 ml des 10%eigen Gels pro Tag gelang so in den Körper höchstens 0,1 g DCS. Das entspricht der akzeptierten täglichen Einnahme von DCS in Nahrungsmitteln und erhöht nur ganz unwesentlich den physiologischen DCS-Gesamtspiegel (Mittelwert Ig). The lack of irritation undoubtedly depends on the rate of absorption together. At the most anticipated use of 1 ml of 10% own gel In this way, no more than 0.1 g of DCS entered the body per day. That corresponds to the accepted daily intake of DCS in food and only marginally increases the physiological total DCS level (mean Ig).

Das folgende Ausführungsbeispiel beschreibt ein ökonomisches Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Salbengrundlage stabilisiert mit 1 O/b Phosphat. The following embodiment describes an economical manufacturing method the ointment base according to the invention stabilized with 1 O / b phosphate.

Lösung A: Desoxycholsäure 50 g Äthanol (96%ig) 250 ml Lösung B: Desoxycholsäure 50 g NaOH l,00 M (Titer!) 112 ml Na2HP04 2 H20 11.1 g Wasser auf 250 ml Nach Erwärmung auf ca. 70"C werden beide (klare) Lösungen vermischt (B in A); das Gemisch bleibt klar, wenn alle Substanzen rein sind. Dann wird 750 ml Wasser (70°C) zugegeben, wo schon wirksame Zusätze gelöst sein können, evtl. ca. 1% eines zuckerartigen Stoffes (Sorbitol usw.) zwecks Erhöhung der Elastizität des Filmes. Nachher wird Alkohol abdestilliert. Bei Abkühlung deutet der Tyndall-Effekt den Antritt der Polymerisation an; bei weiterem Stehen bei Zimmertemperatur bildet sich das Gel in 30 min.Solution A: deoxycholic acid 50 g ethanol (96%) 250 ml solution B: deoxycholic acid 50 g NaOH 1.00 M (titer!) 112 ml Na2HP04 2 H20 11.1 g water to 250 ml after warming Both (clear) solutions are mixed at approx. 70 ° C (B in A); the mixture remains clear when all substances are pure. Then 750 ml of water (70 ° C) is added, where effective additives can already be dissolved, possibly about 1% of a sugar-like substance (Sorbitol, etc.) to increase the elasticity of the film. Afterwards becomes alcohol distilled off. When it cools down, the Tyndall effect indicates the start of polymerization at; on further standing at room temperature, the gel forms in 30 minutes.

Claims (1)

Patentanspruch: Resorbierbare Salbengrundlagen auf wässeriger Basis für pharmazeutische und kosmetische Präparate dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Gel-bildendes Assoziat von Desoxycholat und Desoxycholsäure enthalten. Claim: Resorbable ointment bases on an aqueous basis for pharmaceutical and cosmetic preparations, characterized in that they are a Contains gel-forming associate of deoxycholate and deoxycholic acid. Die Erfindung betrifft Zubereitung und Anwendung von gelierenden Selbst-Assoziaten von Desoxycholat und Desoxycholsäure als Salbengrundlagen für pharmazeutische und kosmetische Zwecke. The invention relates to the preparation and use of gelling agents Self-associations of deoxycholate and deoxycholic acid as ointment bases for pharmaceutical and cosmetic purposes. Bisher werden zur Herstellung von für perkutane Arzneimittelresorption bestimmten Gelen synthetische oder natürliche Polymere angewendet. Die Subeinheiten dieser Makromoleküle sind kovalent gebunden, so daß Depolymerisation (als erste Bedingung der Resorption) unter physiologischen Bedingungen unmöglich ist Der an der Haut zurückbleibende Film kann die Ausnützung der Wirkstoffe herabsetzen und unästhetisch wirken. So far are used to manufacture for percutaneous drug absorption synthetic or natural polymers applied to certain gels. The subunits these macromolecules are covalently bound, so that depolymerization (as the first Condition of resorption) is impossible under physiological conditions The film remaining on the skin can reduce the utilization of the active ingredients and appear unaesthetic. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile durch eine Salbengrundlage zu beseitigen, die sich mit einer mit der Penetration der Wirkstoffe vergleichbaren Geschwindigkeit resorbiert, physiologisch ist, und womöglich eine resorptionsfördernde Solubilisationsfähigkeit hat Diesen Forderungen entspricht das Gel, das unter exakt definierten Bedingungen durch reversible Assoziation von Desoxycholat- und Desoxycholsäure-Molekülen (zu Komplexen mit neuen Eigenschaften) entsteht. The invention is based on the object of these disadvantages by a To eliminate the ointment base that deals with the penetration of the active ingredients is absorbed at a comparable rate, is physiological, and possibly one Resorption-promoting solubilization capacity has met these requirements the gel, which under exactly defined conditions by reversible association of Deoxycholate and deoxycholic acid molecules (to form complexes with new properties) arises. Die Erfindung betrifft daher resorbierbare Salbengrundlagen auf wässeriger Basis für pharmazeutische und kosmetische Präparate, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein Gel-bildendes Assoziat von Desoxycholat und Desoxycholsäure enthalten. Desoxycholsäure (DCS) wird durch Darmflora aus der Cholsäure gebildet, unterliegt wie andere Gallensäuren dem enterohepatischen Kreislauf, passiert aber biologische Kompartmente mit einer weit höheren Effektivität und gelangt bis an die Hautoberfläche (L J. Schön fiel d et al Nature 213 [1967l 93), Sie bildet in vitro Inklusionsverbindungen (»Choleinsäuren«), die auch pharmakologisch zwecks Erleichterung der enteralen Arzneimittelresorption verwendet worden sind In den Körperflüssigkeiten bindet sie sich stark an Serumproteine (D. R u d m a n et al J. clin. Inv. 36 [1957l 538l so daß Freigabe von inkludierten Substanzen allgemein zu erwarten ist. The invention therefore relates to absorbable aqueous ointment bases Basis for pharmaceutical and cosmetic preparations, which are characterized are that they contain a gel-forming associate of deoxycholate and deoxycholic acid. Deoxycholic acid (DCS) is formed by intestinal flora from which cholic acid is subject like other bile acids in the enterohepatic cycle, but happens biologically Compartments with a much higher effectiveness and reaches the skin surface (L J. Schön fell d et al Nature 213 [1967l 93), It forms inclusion compounds in vitro ("Choleic acids"), which are also used pharmacologically for the purpose of facilitating enteral drug absorption It binds strongly to serum proteins in body fluids (D. R u d ma n et al J. clin. Inv. 36 [1957l 538l so that release of included Substances generally to be expected. Perorale Applikation von DCA für gastroenterologische Zwecke ist bekannt, gewöhnlich 0,3-0,6 g/Tag, bei Obesität bis 1,2 g/Tag. Als Nahrungsmittelzusatz wird 1,25 mglkg Tag (dh. etwa 0,1 g/Tag) akzeptiert (Toxicological Evaluation of Food Additives, p. 217 f, WHO Ed. 1974), was etwa der Tagesproduktion im Menschen entspricht Parenteral verabreichte DCA wird schnell in der Leber absorbiert, konjugiert, und in dieser Form in der Gallenblase gespeichert Eine bei Ansäuerung von Desoxycholatlösung ansetzende Gelifikation wurde beobachtet (H. Sobo t k a et al J. Colloid Sci. 13 [19581, 188; A. Rich u. D.M.Oral application of DCA for gastroenterological purposes is known usually 0.3-0.6 g / day, in obesity up to 1.2 g / day. Used as a food additive 1.25 mglkg day (i.e. about 0.1 g / day) accepted (Toxicological Evaluation of Food Additives, p. 217 f, WHO Ed. 1974), which roughly corresponds to the daily production in humans Parenterally administered DCA is rapidly absorbed, conjugated, and in the liver stored in this form in the gallbladder. One upon acidification of deoxycholate solution Establishing gelification was observed (H. Sobo tka et al J. Colloid Sci. 13 [19581, 188; A. Rich and D.M. B I o w, Nature 182 [1958l 423 und 1. Amer. chem. Soc.B I o w, Nature 182 [19581 423 and 1. Amer. chem. Soc. 82 [1960l 3566> Sie steht zweifellos im Zusammenhang mit dem pötzlichen Anstieg der Agglomerationszahl bei Herabsetzung des pH-Wertes auf 7,3 (Bile Acids, Vol. l, p. 321; Nair u. Kritchewsky Eds Plenum Press, New York 1971). Als Bindungskräfte werden (nicht definierte) H-Brücken und hydrophobe Assoziation vermutet, ohne jedoch so das Ausbleiben dieser Erscheinung bei anderen Gallensäuren (die nur normale Micellen bilden) erklären zu können. Die Möglichkeit einer technischen resp. pharmazeutischen Durcharbeitung und Ausnützung dieser unikaten Eigenschaft von DCA wurde nie in Betracht gezogen.82 [1960l 3566> It is undoubtedly related to the sudden Increase in the number of agglomerations when the pH value is reduced to 7.3 (Bile Acids, Vol. L, p. 321; Nair and Kritchewsky Eds Plenum Press, New York 1971). As binding forces (undefined) hydrogen bonds and hydrophobic association are suspected, but without so the absence of this phenomenon with other bile acids (which are only normal micelles to be able to explain. The possibility of a technical resp. pharmaceutical Working through and using this unique property of DCA was never considered drawn. Der Schlüssel zur Erklärung dieser Einzigartigkeit ist eigene Feststellung, daß DCS bei pH =7,3 Komplexe mit den substanzen bildet, die ein Protondonor-Protonakzeptor-Paar im Abstand 4,4 Å besitzen. Das ist erklärbar durch H-Bindung von DCS zu Dimeren, die eine komplementäre Lage der beiden 12a-OH-Gruppen haben. In Abwesenheit von Komplexbildnern treten 2 Dimere zu einem Tetramer zusammen, der als Elementareinheit des Gels aufzufassen ist (Abb. 1: Darstellung eines Molekülmodells; wegen Anschaulichkeit sind alle zur Papierebene senkrecht stehenden Methylgruppen ausgelassen), Die stabilisierende Kraft ist dabei eine Art von Mesomerie der beiden H-Brücken-Ketten zwischen COOH und COO-, infolge Möglichkeit innerer Protonenverschiebung zu symmetrischen Gebilden. The key to explaining this uniqueness is your own determination that DCS at pH = 7.3 forms complexes with the substances that form a proton donor-proton acceptor pair at a distance of 4.4 Å. This can be explained by the H-bonding of DCS to dimers, which have a complementary position of the two 12a-OH groups. In absence from Complexing agents, 2 dimers come together to form a tetramer, which is the elementary unit of the gel is to be understood (Fig. 1: Representation of a molecular model; for clarity all methyl groups perpendicular to the plane of the paper are omitted), the stabilizing Force is a kind of mesomerism of the two hydrogen-bond chains between COOH and COO-, due to the possibility of internal proton shifting to form symmetrical structures. Dabei wird begreiflich, daß jede Abspaltung von H+ zum Zerfall führt; deshalb ist das Verhältnis Desoxycholat : Desoxycholsäure = 1:1 kritisch. Zu dessen Einhaltung hilft Zusatz eines Puffers mit hoher Kapazität und pH gleich dem pKa des Tetramers, i. e. 7,3 (genauer 7,28 + 0,03); davon wird im weiteren Gebrauch gemacht.It becomes understandable that every splitting off of H + leads to decay; therefore the ratio of deoxycholate: deoxycholic acid = 1: 1 is critical. To that Compliance helps adding a high capacity buffer and pH equal to the pKa of the tetramer, i. e. 7.3 (more precisely 7.28 + 0.03); of which is in further use made. Alle hydrophilen OH-Gruppen (an A 3, A 12, B3, B 12 . ) sind innerhalb der Tetramere verborgen, so daß eine hydrophobe, zur Gelifikation führende »Polymerisation« möglich ist. Dadurch wird begreiflich, daß Cholsäure (infolge der nicht zu verbergenden hydrophilen 7a-OH-Gruppe) und Chenodesoxycholsäure (wie Cholsäure, dazu Abwesenheit von 12a-OH-Gruppe) sowie konjugierte Gallensäuren (in erster Reihe infolge weit niedrigerer pKa-Werte) solche Gele nicht bilden. All hydrophilic OH groups (on A 3, A 12, B3, B 12.) Are within of the tetramers are hidden, so that a hydrophobic "polymerisation" leading to gelification is possible. This makes it understandable that cholic acid (due to the non-concealable hydrophilic 7a-OH group) and chenodeoxycholic acid (like cholic acid, plus absence of 12a-OH group) as well as conjugated bile acids (first and foremost as a result of far lower pKa values) do not form such gels. Da die Assoziation zu Makrokomplexen nur durch schwache hydrophobe Wechselwirkung bedingt ist, kann das Gel im Kontakt mit den zu kompetitiver hydrophoben Bindung befähigten Eiweißstoffen der Gewebe zurück auf Tetramere zerfallen, die infolge ihrer lipophiler Oberfläche die bekannte Penetrationsfähigkeit und selektive bakterizide Wirkung von DCS vermitteln können. Since the association to macro complexes only through weak hydrophobic Interaction is conditioned, the gel in contact with the too competitive can be hydrophobic Protein substances in the tissue are able to bind back to tetramers, which disintegrate due to their lipophilic surface the well-known penetration ability and selective can mediate bactericidal effects of DCS. Die in den zitierten Veröffentlichungen beschriebene Gelifikation wurde durch einfache Ansäuerung (z. B. mit Salzsäure) zustandegebracht. Die für die hier angestrebte Anwendung erforderlichen Eigenschaften, d. h. The gelification described in the cited publications was brought about by simple acidification (e.g. with hydrochloric acid). The for the properties required here, d. H. streichfähige Konsistenz, Homogenität und Stabilität, sind auf diese Weise unerreichbar, weil sie kritisch von der Äquivalenz abhängen. die in der Abwesenheit des stabilisierenden Puffers leicht induzierte Kristallisation von DCA führt oft zum totalen Zerfall. Außerdem enthielt das Gel 1/2 Äquivalent eines Salzes (z. B. Nach), das den osmotischen Druck nutzlos erhöhen und beim Auftragen an die Haut einen kristallinen Belag hinterlassen würde.Spreadable consistency, homogeneity and stability, are due to this Way unattainable because they critically depend on equivalence. those in the absence The stabilizing buffer often leads to induced crystallization of DCA to total disintegration. In addition, the gel contained 1/2 equivalent of a salt (e.g. According to), which increase the osmotic pressure and useless when applied to the skin would leave a crystalline coating.
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