DE2741755A1

DE2741755A1 - Ueberzugsmassen auf polymerbasis fuer biologisch aktive praeparate und verfahren zur herstellung der ersteren sowie biologisch aktive praeparate und verfahren zur herstellung der letzteren

Info

Publication number: DE2741755A1
Application number: DE19772741755
Authority: DE
Inventors: Janos Dipl Chem Dr Dobo; Geb Vas Katalin Hoffmann; Gyoezoe Hortobagyi; Ilona Kolbe; Geb Hajnoczy Marianne Skvorecz; Erzsebet Dipl Chem Takacs
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1976-09-17
Filing date: 1977-09-16
Publication date: 1978-03-23
Also published as: SE448061B; AT355726B; FR2364660A1; FI772719A; IL52936A; SE440025B; ATA665877A; SE8300577L; DK409177A; AU2878077A; ES462418A1; CH634748A5; FI65911C; FR2364660B1; DK152831C; GB1593062A; US4267138A; SU1158030A3; NO148802C; NO148802B

Description

JR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

8060 DACHAU BEI MÜNCHEN

POSTFACH 1 1 β θ

AM HEIDEW

755

TELEPHON: DACHAU 4371

Potltchedckonlo MOncfien (BU 700 100 80)

Konto Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 906 370 bei der Krelt- und Stadt tparkatta Dachen Indartdorf (BU 700 StS 40)

(VIA Bayerltcha Landetbank

Qlroiantrile, MOnchan)

P 1 022

Beschreibung

zur Patentanmeldung

SICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAß RT

Budapest, Ungarn

betreffend

Überzugsmassen auf Polymerbasis für biologisch aktive Präparate und Verfahren zur Herstellung der ersteren sowie biologisch aktive Präparate und Verfahren zur Herstellung der letzteren

Die Erfindung betrifft Überzugsmassen auf Polymerbasis, welche die geregelte Wirkstoffabgabe von biologisch aktiven Präparaten, insbesondere Arzneimittelpräparaten, gewährleisten, und ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie ferner ihren Wirkstoff geregelt abgebende biologisch aktive

809812/0893

Präparate und ein Verfahren zur Herstellung der letzteren.

Präparate mit geregelter Wirkstoffabgabe werden auf zahlreichen Gebieten, insbesondere in der Pharmazie, benötigt. Bei Arzneimittelpräparaten haben solche mit geregelter Wirkstoffabgabe zum Beispiel in solchen Fällen große Bedeutung, in welchen zum Erreichen der entsprechenden therapeutischen Wirkung der Blutspiegel des dem Organismus zugeführten Wirkstoffes über längere Zeit konstant gehalten werden muß. Derartige Wirkstoffe sind beispielsweise die schmerzstillenden Mittel, die auf das Gefäßsystem und den Kreislauf wirkenden Arzneimittel, die Beruhigungsmittel und die Antihistamine. Die über längere Zeit andauernde Wirkung des Arzneimittels wird dadurch erreicht, daß dem Organismus zu bestimmten Zeiten eine weitere Dosis zugeführt wird; dadurch treten jedoch Schwankungen im Blutspiegel ein. Dieser Nachteil soll durch die ihren Wirkstoff geregelt abgebenden Präparate beseitigt werden.

Zur Herstellung von ihren Wirkstoff geregelt abgebenden Präparaten sind verschiedene Verfahren und Mittel bekannt. Bei einem Teil dieser Verfahren wird der Wirkstoff mit inerten Stoffen, zum Beispiel Wachsen oder Polymeren, vermischt und das erhaltene Gemisch zu Tabletten gepreßt. Die Herstellung von derartigen sogenannten Gerüsttabletten (strukturierten Tabletten) ist zum Beispiel in der deutschen Auslegeschrift 1 258 458 beschrieben. Zur Herstellung dieser Tabletten ist jedoch eine verhältnismäßig ■ große Menge inertes Gerüstmaterial erforderlich, was den Nachteil hat, daß Tabletten mit großem Volumen, die nur schwer heruntergeschluckt werden können, erhalten werden. Auch ist in vielen Fällen zum Pressen der Tabletten eine so hohe Temperatur erforderlich, daß dadurch

809812/0893

der Wirkstoff geschädigt wird.

In der Herstellung von ihren Wirkstoff geregelt abgebenden Präparaten bedeutete die Einführung von Lacken einen Fortschritt. Diese Lacke ermöglichen die verzögerte Abgabe des Wirkstoffes auf dem Wege der Diffusion. Zur Herstellung von Lacken mit entsprechenden Diffusionseigenschaften werden verschiedene Homo- und Copolymere eingesetzt (britische Patentschrift 833 ^58 und deutsche Patentschriften 1 279 896 und 1 949 894). Die gewünschten mechanischen Eigenschaften und die erforderliche Zähigkeit der Lackschicht werden durch Zusatz von Weichmachern und sonstigen Zusatzstoffen erreicht. Der Zusatz von Weichmachern ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn das lackbildende Polymergrundmaterial bei Zimmertemperatur spröde und glasartig ist, wie dies zum Beispiel bei den Acrylsäureester- und Methacrylsäureesterpolymeren der Fall ist. Bei der Lagerung der Tabletten wandern Jedoch die Weichmacher und sonstigen Zusatzstoffe leicht aus der dünnen Lackschicht heraus (Diffusion, Wanderung), wodurch das Lackmaterial der Tablette mit dBr Zeit brüchig wird und seine Durchlässigkeit sich ändert, was offensichtlich ein schwerwiegender Nachteil ist. Um dies zu vermeiden, werden in manchen Fällen verhältnismäßig große Weichmachermengen eingesetzt. Die Verwendung von viel Weichmacher ist jedoch aus verschiedenen Gründen nachteilig. So gehört ein bedeutender Teil der Weichmacher den niederen Estern oder Polyalkoholen an und diese sind für Mikroorganismen ein guter Nährboden. Aue diesem Grunde iet die Verwendung von weichmacherhaltigen Kunststoffen als Verpackungsmaterial in der Lebensmittelindustrie eingeschränkt worden. Analog ist auch der Einsatz derartiger Materialien in der Schutzhülle beziehungsweise im Schutzbelag von Arzneimittelpräparaten kritisch zu prüfen.

809812/0893 - ⁴ -

Die Regelung der Wirkstoffabgabe mittels Lacküberzug verursacht immer dann Schwierigkeiten, wenn die Durchlässigkeit des Lackes auf Wirkstoffmoleküle bestimmter Größe und Diffusionseigenschaften eingestellt werden soll. Da es umständlich wäre, für jeden Wirkstoff ein spezielles lackbildendes Polymer auszuarbeiten, wird im allgemeinen in der Weise vorgegangen, daß das gewünschte Lackmaterial durch im entsprechenden Verhältnis vorgenommenes Vermischen eines eine gute Durchlässigkeit aufweisenden Lackgrundstoffee mit einem eine schlechte Durchlässigkeit aufweisenden Lackgrundetoff hergestellt wird. Es ist jedoch allgemein bekannt, daß sich verschiedene Polymere (übrigens selbst Copolymere, deren Zusammensetzung identisch ist und die sich nur im Verhältnis der Monomere zueinander unterscheiden) außerordentlich schlecht miteinander vermischen lassen. In diesen Polymergemischen findet daher nach der Entfernung dee Lösungsmittels häufig eine Entmischung, die zu einem Produkt schlechter Qualität führt, statt.

Ähnliche Probleme treten auf, wenn Präparate, welche Pflanzenschutzmittel, Insektizide, Pheromone oder ganz allgemein biologisch wirksame Substanzen verzögert abgeben sollen, herzustellen sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile dee Standes der Technik überlegene Überzugsmassen für biologisch aktive Präparate zur geregelten Wirkstoffabgabe von den letzteren, deren Durchlässigkeit durch Wahl des Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemieches und von sonstigen Zusatzstoffen

•09812/08Ö3

27A1755 <?

ohne die Notwendigkeit der Lagerung und des Vermischens von 2 oder mehr Grundlösungen innerhalb weiter Grenzen variiert werden kann, und ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie solche enthaltende biologisch aktive Präparate und ein Verfahren zur Herstellung der letzteren zu schaffen.

Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß das Obige überraschenderweise erreicht werden kann, wenn der Wirkstoff beziehungsweise das wirkstoffhaltige Präparat mit einem Lacküberzug, der eine feindisperse wäßrige Phase enthält, versehen ist. Ein derartiger Überzug hat den Vorteil, daß er durch die dispergierte wäßrige Phase durchlässiger ist. Die Durchlässigkeit der Lackschicht kann durch Zusatz von Zusatzstoffen, insbesondere für das verwendete Material als Weichmacher geeigneten Stoffen, Natzmitteln, Puffersubstanzen und/oder hygroskopischen Stoffen, zur wäßrigen Phase weiter abgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher Überzugsmassen auf Polymerbasis für biologisch aktive Präparate, insbesondere Arzneimittelpraparate, zur geregelten Wirkstoffabgabe von denselben mit einem Gehalt an 1 oder mehr in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelösten, in Wasser und im Falle von pharmakologisch wirksamen Substanzen als Wirkstoffen auch in gastrointestinalen Flüssigkeiten im wesentlichen unlöslichen lackbildenden Polymer(en) sowie gegebenenfalls 1 oder mehr sonstigen Zusatzstoffen), insbesondere für das verwendete Polymer beziehungsweise die rerwendeten Rdymere als Weichmacher geeigneten Stoff (en) , Netzmittel(n) ,

809812/0893

Puffersubstanz(en) und/oder hygroskopischen Substanz(en), welche dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Polymerlösung eine aus Teilchen mit Durchmessern von höchstens 20 u, vorzugsweise 1 bis 5 p, bestehende, gegebenenfalls noch 1 sonstigen Zusatzstoff beziehungsweise mehr sonstige Zusatzstoffe und/oder gegebenenfalls einen Teil des Wirkstoffes beziehungsweise der Wirkstoffe als diskrete Teilchen oder gemischt enthaltende, wäßrige Phase dispergiert ist, wobei diese wäßrige Phase 2 bis 50 Vol.-%, vorzugsweise 3 bis 8 Vol.-%, des Gesamtvolumens ausmacht.

Gegenstand der Erfindung sind auch biologisch aktive Präparate, insbesondere Arzneimittelpräparate, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß ihr Wirkstoff beziehungsweise ihre Wirkstoffe, insbesondere mit pharmazeutischer Wirkung, oder ihre diesen beziehungsweise diese enthaltenden Teilchen, beispielsweise in Form von Tabletten, Granulaten beziehungsweise Kügelchen, mit einer erfindungsgemäßen Überzugsmasse überzogen ist beziehungsweise sind, wobei gegebenenfalls weitere Wirkstoffschichten vorliegen.

Der gegenüber dem Stand der Technik sehr große Hauptvorteil der erfindungsgemäßen Überzugsmassen und Präparate besteht darin, daß die Durchlässigkeit des Überzuges aus den ersteren durch entsprechende Wahl des Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemisches sowie ferner der Zusatzstoffe, welche in der wäßrigen Phase enthalten sein können,i halb wedta? Giaazen variiert werden kann. Ein weiterer erheblicher Vorteil liegt darin, daß es durch die Variation des Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemisches nicht notwendig ist, zur Herstellung eines Lackmateriales geeigneter Durchlässigkeit 2 oder mehr Grundlösungen zu lagern und zu vermischen. Erfindungsgemäß kann der die

- 7 109812/03*3

gewünschten Eigenschaften aufweisende Überzug aus einer einzigen Grundlösung hergestellt werden und der überzug hat je nach Wahl der Bedingungen Durchlässigkeiten verschiedensten Grades.

Die erfindungsgemäßen Überzugsmassen und Präparate haben den weiteren großen Vorteil, daß in ihnen die in der wäßrigen Phase enthaltenen Zusatzstoffe in geschütztem Zustand frei von bakteriellen Infektionen gelagert sind. Die Erfindung ermöglicht die Verwendung selbst von gegen Bakterienbefall sehr empfindlichen Substanzen, sofern diese in ihrer Hauptmenge in der wäßrigen Phase gelöst oder feinverteilt enthalten sind. Auf diese Weise gelangen diese Stoffe nur nach und nach mit der Geschwindigkeit ihrer Verdampfung, ihres Inlösunggehens oder ihrer Penetration beziehungsweise ihres Eindringens (Permeation) in das organische Polymermedium der Lackschicht.

Als Polymere in den erfindungsgemäßen Überzugsmassen sind Cellulosederivate, insbesondere Cellulosetriacetat, sowie ferner Vinylchloridpolyme.re und Vinylchloridcopolymere, insbesondere Vinylchlorid/Vinylacetat-Copolymere, ganz besonders solche mit einem Mischungsgewichtsverhältnis der Monomere von 8:2, bevorzugt. Es sind jedoch auch andere lackbildende Polymere geeignet. Besondere vorteilhaft ist Cellulosetriacetat, weil dieses Material unverdaulich ist (Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, Band 3, [1965], Seite 448). Soweit doch geringe Mengen desselben umgesetzt beziehungsweise metabolisiert werden, entstehen Essigsäure und Cellulose, das heißt Stoffe, die im Organismus ohnehin in großer Menge vorhanden sind.

809812/0893

Als Weichmacher kann die dispergierte wäßrige Phase vorzugsweise Glycerin, ein Polyäthylenglykol, Dioctylphthalat (Dioctylsulfat) oder einen Phosphorsäureester enthalten. Bevorzugt sind Weichmacher, deren Molekulargewicht größer ist als das Molekulargewicht des Wirkstoffes beziehungsweise die Molekulargewichte der Wirkstoffe.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Überzugsmassen als Polymer ein Cellulosederivat, vorzugsweise Cellulosetriacetat, und in ihrer wäßrigen Phase als Weichmacher ein Polyäthylenglykol.

Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Überzugsmassen als Polymer ein Vinylchloridpolymer oder -copolymer, vorzugsweise Vinylchlorid/Vinylacetat-Copolymer, insbesondere ein solches mit einem Mischungsgewichtsverhältnis der Monomere von 8 : 2, und in ihrer wäßrigen Phase als Weichmacher Glycerin.

Die in der dispergierten wäßrigen Phase gegebenenfalls enthaltenen Puffersubstanzen können sauer oder basisch sein. Beispiele für solche sind Natriumsalicylat, Natriumeitrat und Stoffe mit Ionenaustauschercharakter.

Ale Netzmittel kann die dispergierte wäßrige Phase vorzugsweise Natriümdioctyl-sulfosuccinat, Natriumlauryl- sulfat oder Polyoxyäthylensorbitanmonofettsäureester enthalten.

Im Falle von pharmazeutischen Präparaten ist darauf

- 9 -809812/0893

zu achten, daß die eingesetzten Zusatzstoffe physiologisch verträglich sind.

Es ist bevorzugt, daß der gegebenenfalls vorliegende Wirkstoff beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Überzugsmassen ausschließlich in der wäßrigen Phase enthalten ist beziehungsweise sind.

Zur Charakterisierung der Durchlässigkeit der erfindungsgemäßen Überzugsmassen ist in der beiliegenden Figur 1 die Penetration von p-Nitrophenol als Modellsubstanz durch aus erfindungsgemäßen Überzugsmassen erzeugten Filmschichten und durch Filmschichten, die aus handelsüblichen Retardlacken EUDRAGIT, und zwar EUDRAGIT RS 12,5 (mit geringer Durchlässigkeit) und EUDRAGIT RL 12,5 (mit hoher Durchlässigkeit) und EUDRAGIT RL 12,5 (mit hoher Durchlässigkeit), erzeugt wurden, als Vergleichsproben dargestellt. Die Messungen wurden bei einer Temperatur von 37°C in einer 0,1 m Natriumacetatpufferlösung mit einem pH-Wert von 4 durchgeführt, wobei für eine entsprechende Durchmischung Borge getragen wurde. Die Geschwindigkeit der Penetration durch die Folie hindurch wurde bei der Wellenlänge von 405 mu mittels eines Spektralphotometers kontrolliert. Die Ergebnisse der Messungen beziehen sich auf identische Folienstärken. Die Penetration durch die in der gleichen Weise, Jedoch ohne Zusatz der dispergierten Phase erzeugten Cellulosetriacetatfolie hindurch ist so langsam, daß sie durch das beschriebene Meßverfahren nicht meßbar ist.

Die in der Figur 1 gezeigten Kurven sind im folgenden näher erläutert:

- 10 80981 2/0893

Kurve 1: Penetrationskurve einer 50 Gew.-% dispergierte wäßrige Phase enthaltenden Cellulosetriacetatfolie, wobei die dispergierte Phase aus 8 Gew.-Teilen Wasser und 2 Gew.-Teilen eines Polyäthylenglykoles (Molekulargewicht - 6 000) bestand. Die Folie wurde aus einer 10%-igen Lösung, in der als Lösungsmittel ein Gemisch aus 1 Gew.-Teil Toluol und 9 Gew.-Teilen Dichlormethan diente, bereitet.

Kurve 2: Penetrationekruve einer Cellulosetriacetatfolie, die in der gleichen Weise wie die der Kurve 1 zugehörige Cellulostriacetatfolie, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel toluolfreies Dichlormethan diente, bereitet wurde.

Kurve 3* Penetrationskurve einer Cellulosetriacetatfolie, die in der gleichen Weise wie die der Kurve 1 zugehörige Cellulosetriacetatfolie, jedoch mit dem Unterschied, daß das Lösungsmittel reines Dichlormethan war und die dispergierte Phase aus 3 Gew.-Teilen Glycerin und 7 Gew.-Teilen Wasser bestand, bereitet wurde.

809812/0893

Kurve 4: Penetrationskurve einer Folie, die aus dem 2% Glycerin enthaltenden bekannten Retardlack EUDRAGIT RL 12,5 (Hersteller: Röhm und Haas Pharma GmbH [Darmstadt]) bereitet wurde.

Kurve 55 Penetrationskurve einer Folie, die aus dem 2% Glycerin enthaltenden bekannten Retardlack EUDRAGIT RS 12,5 (Herstellen Röhm und Haas Pharma GmbH fDarmstadt]) bereitet wurde.

Aus der Figur 1 geht der gleichmäßigere Verlauf der Penetrationskurven der aus den erfindungsgemäßen Überzugsmassen bereiteten Folien (Kurven 1, 2 und 3) im Vergleich zum Verlauf der Penetrationskurven der aus den Vergleichsüberzugsmassen bereiteten Folien (Kurven 4 und 5) hervor. Durch die erfindungsgemäßen Überzugsmassen ist also im Vergleich zu den Vergleichsüberzugsmassen eine gleichmäßigere Wirkstoffabgabe gewährleistet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Überzugsmassen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Polymer beziehungsweise die Polymere in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelöst wird beziehungsweise werden und in dieser Lösung, zweckmäßig in einer Kolloidmühle, 2 bis 30 Vol.-%,vorzugsweise 3 bis 8 Vol.-%, gegebenenfalls 1 oder mehr sonstige Zusatzstoffe und/oder gegebenenfalls einen Teil des Wirkstoffes beziehungsweise der Wirkstoffe enthaltendes, Wasser, bezogen auf das Gesamtvolumen, dispergiert wird.

- 12 809812/0893

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens werden die für die wäßrige Phase erforderliche Wassermenge in mehrere Teile unterteilt« in diesen Teilwassermengen verschiedene Zusatz- und/oder Wirkstoffe f^löst und diese Lösungen getrennt voneinander in der Polymerlösung dispergiert. So liegen nach der Verfestigung der Lackschicht in dieser mehrere Dispersionen, die im wesentlichen nicht miteinander vermischt sind, vor und die Wechselwirkung der einzelnen Dispersionen ist eine Funktion der in der Lackschicht vor sich gehenden Diffusionsvorgänge. Die Erfindung bietet also die Möglichkeit, die Zusatzstoffe der wäßrigen Phase als diskrete, sich nicht miteinander vermischende Teilchen zu speichern, da sich die Teilchen der wäßrigen Phase nach ihrer Ausbildung nicht miteinander vermischen und nicht miteinander reagieren.

Vorteilhafte spezielle erfindungsgemäße Präparate sind solche, welche als Wirkstoff ein Kreislaufmittel^ insbesondere Apovincaminsäureäthylester, 2-Buty1amino-1- -(4~hydroxyphenyl)-äthanolsulfat [Barnethansulfat] beziehungsweise Isosorbiddinitrat, eine psychotrop wirksame Substanz oder Beserpin enthalten.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß der Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe, insbesondere mit pharmakologischer Wirkung, oder die diesen beziehungsweise diese enthaltenden Teilchen mit einer erfindungsgemäßen Überzugsmasse versehen wird beziehungsweise werden und gegebenenfalls der erhaltene Überzug in an sich bekannter Weise mit wirk- etoffhaltigen weiteren Schichten überzogen wird und/oder

- 13 809812/0893

gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene überzogene Material mit entsprechendem nicht überzogenem Material vermischt wird.

Nach einer vorteilhaften Ausführungeform dieses Verfahrens wird die überzugsmasse auf den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe oder die den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe enthaltenden Teilchen aufgebracht und durch Verdampfen des Polymerlösungsmittels beziehungsweise -lösungsmittelgemisches der Überzug verfestigt.

Zur Herstellung von Gerüsttabletten (strukturierten Tabletten) mit geregelter Wirkstoffabgabe kann das nach dem Verdampfen des Polymerlösungsmittels beziehungsweise -lösungsmittelgemisches erhaltene überzogene Granulat zu Tabletten gepreßt werden. Dies kann unter Verwendung von üblichen Tablettierhilfsmitteln erfolgen. Der an der Oberfläche der beim Pressen deformierten Granulatteilchen befindliche Oberzug reißt durch die Preßkraft teilweise auf und es tritt an den Berührungsflächen zwischen den überzügen ein Verschmelzen ein.* So entsteht eine auf den überzug zurückgehende Gerüststruktur und der Wirkstoff wird langsam aus den Hohlräumen der Gerüststruktur freigesetzt.

Die erfindungsgemäßen Präparate geben ihren Wirkstoff durch den überzug hindurch geregelt ab. Wenn zum Beispiel eine unter Verwendung eines pharmakologisch wirksamen Stoffes hergestellte Tablette mit einer erfindungsgemäßen Überzugsmasse versehen ist, dann gelangen die Verdauungssäfte aus der Umgebung des in den Magen/Darm-Trakt eingebrachten Präparates in dessen Inneres und lösen den Wirk-

809812/0893

- vr-

Stoff auf. Die gesättigte Lösung des Wirkstoffes diffundiert entsprechend dem Konzentrationsgefälle, welches gegenüber seiner Umgebung besteht, durch den Überzug hindurch in diese.

Erfindungsgemäß kann auch die zum Erreichen des für die pharmakologische Wirkung notwendigen Blutspiegele erforderliche Dosis (Anfangsdosis) in die wäßrige Phase der Überzugsmasse eingebracht sein, während die den Blutspiegel aufrechterhaltende Dosis unter dem Überzug des Präparates gelagert ist. Ein solches Präparat ist in solchen Fällen vorteilhaft, in welchen die Anfangsdosis niedrig ist. Im Falle von höheren Anfangsdosen ist die den Blutspiegel aufrechterhaltende Dosis mit der erfindungsgemäßen Überzugsmasse versehen und darauf die Anfangsdosis in der äußeren Drageehülle des Präparates aufgebracht.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 100 g Cellulosetriacetat in 1 200 cur Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung wurden 20 g eines Polyäthylenglykoles mit einem Molekulargewicht von 6 000 in Lösung in 80 cnr Wasser zugegeben. Danach wurde die wäßrige Lösung bei 20°C in einer Kolloidmühle zu einer in der Cellulosetriacetatlösung dispergieren Phase aus Teilchen mit Durchmessern von 1 bis 5 ju. dispergiert. Die so hergestellte Lacklösung stellte bei ihrer Verwendung als Überzug nach dem Verfestigen in einem Luftstrom bei 40°C

- 15 809812/0893

die gleichmäßige Abgabe von Wirkstoffen mit Molekulargewichten von 150 bis 400 sicher.

Beispiel 2

Es wurden 100 g eines Vinylchlorid/Vinylacetat-Copolymers mit einem Mischungsgewichtsverhältnis der Monomere von 8 : 2 in 1 200 cnr Di chlorine than gelöst. Zu dieser Lösung wurden 20 cnr Glycerin in 80 cnr Wasser zugegeben. Danach wurde die wäßrige Lösung bei 20⁰C in einer Kolloidmühle zu einer in der Copolymerlösung emulgierten Phase aus Teilchen mit Durchmessern von 1 bis 5 U dispergiert. Die so hergestellte Lacklösung stellte bei ihrer Verwendung als Überzug nach dem Verfestigen in einem Luftstrom bei 40⁰C die gleichmäßige Abgabe von Wirkstoffen mit Molekulargewichten von 130 bis 400 sicher.

Beispiel 5 Es wurden 100 g Cellulosetriacetat in einem Gemisch

TL TL

aus 1 080 cnr Dichlormethan und 120 cm Toluol gelöst. Im übrigen wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise vorgegangen. Die so hergestellte Lacklösung war zum Überziehen von Wirkstoffen mit Molekulargewichten von 300 bis 600 geeignet.

Beispiel 4

Es wurden 1 000 g 2-Butylamino-1-(4-hydroxyphenyl)- -äthanolsulfat und 1 360 g Milchzucker miteinander homo·

- 16 -

809812/0893

genisiert. Daa homogene Pulvergemisch wurde mit einer Lösung von 50 g Polyvinylpyrrolidon in 450 g Wasser gleichmäßig benetzt. Die feuchte Ilasse wurde in einer Schwinggranuliervorrichtung durch ein Sieb mit Maschenweiten von 2 mm granuliert und dann in einem Etagen- oder Wirbelschichttrockenschrank getrocknet. Die getrocknete Masse wurde in einer Granuliervorrichtung mit einem Sieb mit Maschenweiten von 0,8 bis 1,0 mm erneut granuliert und dann mit 20 g Magnesiumstearat und 70 g Talk versetzt. Aus dem homogenen Gemisch wurden in einer geeigneten Tablettiervorrichtung konvexe Tabletten mit Gewichten von je 250 mg und Durchmessern von je 9 nun gepreßt.

Die Tabletten wurden in einem Dragierkessel mit der gesamten im Beispiel 1 erhaltenen überzugsmasse überzogen. Das Aufbringen der Uberzugsdispersion erfolgte zweckmäßig mit Hilfe einer pneumatisch oder hydraulisch betriebenen Spritzpistole. Das Lösungsmittel wurde durch Einblasen von warmer Luft entfernt.

Das 2-Butylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-äthanolsulfat wurde im Magen/Darm-Trakt aus den überzogenen Tabletten während einer längeren Zeit (einiger Stunden) freigesetzt.

Beispiel 5

Es wurde ein Gemisch aus 10 g Reserpin und 1 880 g Milchzucker mit einer Lösung von 40 g Polyvinylpyrrolidon in 560 g Wasser in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise granuliert. Zum Granulat wurden 10 g Magnesiumstearat und 60 g Talk zugegeben. Das Gemisch wurde zu konvexen Tabletten mit Gewichten von je 200 mg und Dunhmessemvon je 8 mm gepreßt.

809812/0893 " ^V "

Die Tabletten wurden in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise mit einem Überzug versehen. Die Überzugsmasse wurde wie folgt bereitet: 100 g Cellulosetriacetat wurden in 1 200 g Dichlormethan gelöst. Aus 1 g Weinsäure, 1 g Ascorbinsäure, 1 g Reserpin und 10 g eines Polyäthylenglykoles mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 6 000 wurde

χ
mit 87 cnr Wasser eine Lösung bereitet. Diese wäßrige Lösung wurde in der mit Dichlormethan bereiteten Lösung dispergiert und die Tabletten wurden mit der erhaltenen Emulsion überzogen.

Im Magen/Darm-Trakt wurde zuerst das Reserpin aus dem Überzug der Tablette gelöst und resorbiert, wodurch der für die pharmakologische Wirkung notwendige Reserpinblutspiegel zustandekam. Die zum Aufrechterhalten dieses Reserpinspiegels notwendige Dosis ging während einiger Stunden aus dem Tablettenkern durch den Cellulosetriacetatfilm hindurch in Lösung.

Beispiel 6

Es wurden 200 g Isosorbiddinitrat und 40 g Stearin in 800 g Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde auf 2 I50 g Milchzucker aufgebracht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Gemisch in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise mit einer Lösung von 50 g Polyvinylpyrrolidon in 450 g Wasser granuliert. Danach wurden dem Gemisch 60 g Talk zugesetzt. Dann wurde das Gemisch zu konvexen Tabletten mit Gewichten von Je 250 mg und Durchmessern von je 9 mm gepreßt.

Die Tabletten wurden in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise mit einer nach dem Beispiel 1 hergestellten Cellulose-

809812/0893 - 18 -

triacetatdispersion überzogen.

Die mit dem Cellulosetriacetatfilm versehenen Tabletten wurden anschließend in der beim Dragieren üblichen Weise mit den folgenden Schichten überzogen.

Zunächst erfolgte ein Überziehen mit einer wie folgt bereiteten Überzugsmasse: Es wurden 848 g Rohrzucker und 6 g Polyvinylpyrrolidon in 438 g siedendem Wasser gelöst. Der Lösung wurden 4 g kolloidale Kieselsäure (Aerosil), 64 g Talk und 640 g sekundäres Calciumphosphat zugemischt. Die Suspension wurde in einer Kolloidmühle homogenisiert.

Anschließend erhielten die Tabletten einen Überzug aus einer wie folgt bereiteten Suspension: Es wurden 637»5 g Rohrzucker, 4,5 g Polyvinylpyrrolidon und danach 100 g Isosorbiddinitrat in 328,5 g Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3 g kolloidale Kieselsäure (Aerosil), 48 g Talk und 380 g sekundäres Calciumphosphat zugegeben.

Die überzogenen und getrockneten Tabletten wurden in üblicher Weise poliert.

Nach dem Einbringen der so erhaltenen Dragees in den Magen/Darm-Trakt wurde zunächst die für die zum Erreichen der gewünschten pharmakologischen Wirkung erforderliche Anfangedosis aus dem äußeren Überzug freigesetzt. Die zur Aufrechterhaltung des Isosorbiddinitratblutspiegels erforderlichen Mengen gingen aus dem Drageekern während einiger Stunden durch den Cellulosetriacetatfilm hindurch in Lösung.

- 19 809812/0893

Beispiel 7

Ea wurde auf 6 kg Kügelchen mit Teilchengrößen von 0,6 bis 0,8 mm in einer Lackdragiervorrichtung eine wie folgt beschrieben bereitete Suspension aufgebracht: Es wurden 50 g Natriumcarboxymethylcellulose und 250 g Polyvinylpyrrolidon in 3 022 g Wasser gelöst. Ferner wurde eine Lösung von 3 g Natriumlaurylsulfat in 1 000 g Wasser bereitet. Diese letztere Lösung wurde mit 25 g kolloidaler Kieselsäure (Aerosil), I50 g Talk und 1 000 g Apovincaminsäureäthylester versetzt. Die erhaltene Suspension wurde in einer Kolloidmühle homogenisiert und denn zur Lösung der Natriumcarboxymethylcellulose und des Polyvinylpyrrolidones zugegeben.

4 kg der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Apovincaminsäureäthylester-Mikrodragees wurden in einer Wirbelschicht-Lackdragiervorrichtung mit einer nach dem Beispiel 1 hergestellten Cellulosetriacetatdispersion überzogen.

Die mit einem Cellulosetriacetatüberzug versehenen Mikrodragees wurden mit den keinen Überzug aufweisenden Mikrodragees im Gewichtsverhältnis von 1 : 2 homogen vermischt und das Gemisch wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 200 mg Mikrodrageefüllung enthielt.

Nachdem die Kapsel in den Magen/Darm-Trakt gelangt war, wurde sie innerhalb Minuten durch die Wirkung der Verdauungesäfte zerstört und die Mikrodragees vermischten eich mit

- 20 -

80aö12/0893

dem Mageninhalt. Aus den keinen Überzug aufweisenden Teilchen ging die zum Erreichen des für die therapeutische Wirkung notwendigen Apovincaminsäureäthylesterblutspiegels erforderliche Menge Apovincaminsäureäthylester sofort in Lösung. Die zur Aufrechterhaltung des Apovincaminsäureäthylesterblutspiegels erforderliche Wirkstoffmenge wurde in einem Zeitraum von mehreren Stunde?■ aus dem Inneren der mit dem Cellulosetriacetatfilm überzogenen Mikrodragees durch Diffusion freigesetzt.

Beispiel 8

Es wurden in der im Beispiel 4· beschriebenen Weise Tabletten mit einem Gehalt an 100 mg 2-Buty1amino-1- -(4-hydroxyphenyl)-äthanolsulfat hergestellt. Diese Tabletten wurden mit der im Beispiel 3 erhaltenen überzugsmasse in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise überzogen. Die Versuche hinsichtlich der Wirkstoffabgabe dieser Tabletten sind im folgenden zusammengefaßt.

Das Inlösunggehen des 2-Butylamino-1-(4-hydroxyphenyl)- -äthanolsulfates wurde in einem Medium mit einer Temperatur von 37⁰C untersucht. Zu Beginn des Versuches wurde als Elutionsmedium künstlicher Magensaft (pH-Wert -1,3) verwendet. Die Hälfte der Lösung wurde alle 60 Minuten durch künstliche Darmflüssigkeit (pH-Wert - 7»3) ersetzt. Gleichzeitig wurde an den entnommenen Proben spektralphotometrisch die Menge des in Lösung gegangenen 2-Butylamino- -1-(4-hydroxyphenyl)-äthanolsulfate8 bestimmt. Der pH-Wert des Elutionsmediums stieg infolge des dauernden Flüssigkeitswechsel« ständig an (sogenannte "Half-change"-Methode, Münzel, K.: Arch. Pharm. 223. [1960], 766).

809812/0893

- 21 -

In der beiliegenden Figur 2 ist die gewichtsprozentuale Menge des aus dem Präparat in Lösung gehenden Wirkstoffes ale Funktion der Zeit in Stunden dargestellt. Die Kurve 1 zeigt die Wirkstoffabgabe der Tabletten ohne Uterzug als Blindversuch, die Kurve 2 veranschaulicht die Wirkstoffabgabe von mit dem Lack EUDRAGIT RS überzogenen Tabletten als Vergleichsversuch und die Kurve 3 zeigt die Wirkstoffabgabe der mit der erfindungsgemäßen Überzugsmasse versehenen Tabletten.

Aus der Figur 2 ist zu ersehen, daß der Verlauf der Kurve des Überzuges auu der erfindungsgemäßen Überzugsmasse (Kurve 3) im Gegensatz zum Verlauf der Kurve des Blindversuches beziehungsweise der Kurve des Überzuges aus der Vergleichsüberzugsmasse (Kurve 1 beziehungsweise 2) gleichmäßig verläuft, also der Überzug aus der erfindungsgemäßen Überzugsmasse eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe (kinetisch gesehen Reaktion O-ter Ordnung) gewährleistet, während dies bei der Vergleichsüberzugsmasse nicht so ist.

1 2/0893

Patentansprüche

Claims

Patentansprüche

1.) Überzugsmassen auf Polymerbasis für biologisch aktive Präparate, insbesondere Arzneimittelpräparate, zur geregelten Wirkstoffabgabe von denselben mit einem Gehalt an 1 oder mehr in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelösten, in Wasser und im Falle von pharmakologisch wirksamen Substanzen als Wirkstoffen auch in gastrointestinalen Flüssigkeiten im wesentlichen unlöslichen lackbildenden Polymer(en) sowie gegebenenfalls 1 oder mehr sonstigen Zusatzstoff (en), insbesondere für das verwendete Polymer beziehungsweise die verwendeten Polymere als Weichmacbar geeigneten Stoff(en), Netzmittel(n), Puffersubstanz(en) und/oder hygroskopischen Substanz(en), dadurch gekennzeichnet, daß in der Polymerlösung eine aus Teilchen mit Durchmessern von höchstens 20 /u, vorzugsweise 1 bis 5 M, bestehende, gegebenenfalls noch 1 sonstigen Zusatzstoff oder mehr sonstige Zusatzstoffe und/oder gegebenenfalls einen Teil des Wirkstoffes beziehungsweise der Wirkstoffe als diskrete Teilchen oder gemischt enthaltende, wäßrige Phase dispergiert ist, wobei diese,wäßrige Phase 2 bis 30 Vol.-%, vorzugsweise 3 bis 8 Vol.-%, des Gesamtvolumens ausmacht.

2.) Überzugsmassen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polymer ein Cellulosederivat, vorzugsweise Cellulosetriacetat, und in ihrer wäßrigen Phase als weichmacher ein Polyäthylenglykol enthalten.

- 23 -

8uyö12/0893

ORIGINAL INSPECTED

3·) Überzugsmassen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polymer ein Vinylchloridpolymer oder -copolymer, vorzugsweise Vinylchiorid/Vinylacetat-Copolymer, insbesondere ein solches mit einem Mischungsgewichtsverhältnis der Monomere von 8:2, und in ihrer wäßrigen Phase als Weichmacher Glycerin enthalten.

4.) Überzugsmassen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ihr gegebenenfalls vorliegender Wirkstoff beziehungsweise ihre gegebenenfalls vorliegenden Wirkstoffe ausschließlich in der wäßrigen Phase enthalten ist beziehungsweise sind.

5·) Verfahren zur Herstellung der Überzugsmassen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Polymer beziehungsweise die Polymere in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel löst und in dieser Lösung, zweckmäßig in einer Kolloidmühle, 2 bis 30 Vol.-%, vorzugsweise 3 bis 8 Vol.-%j gegebenenfalls 1 oder mehr sonstige Zusatzstoffe und/oder gegebenenfalls einen Teil des Wirkstoffes beziehungsweise der Wirkstoffe enthaltendes, Wasser, bezogen auf das Gesamtvolumen, dispergiert.

6.) Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die für die wäßrige Phase erforderliche Wassermenge in mehrere Teile unterteilt, in diesen Teilwassermengen verschiedene Zusatz- und/oder Wirkstoffe löst und diese Lösungen getrennt voneinander in der Polymerlösung dispergiert.

- 24 -

809812/0893

7·) Biologisch aktive Präparate, insbesondere Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, daß ihr Wirkstoff beziehungsweise ihre Wirkstoffe oder ihre diesen beziehungsweise diese enthaltenden Teilchen mit einer Überzugsmasse nach Anspruch 1 bis 4- überzogen ist beziehungsweise sind, wobei gegebenenfalls weitere Wirkstoffschichten vorliegen.

8.) Präparate nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff ausschließlich in der wäßrigen Phase enthalten.

9·) Präparate nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Kreislaufmittel enthalten.

10.) Präparate nach Anspruch 7 *>is 9» dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kreislaufmittel Apovincaminsäureäthylester enthalten.

11.) Präparate nach Anspruch 7 bis 9i dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kreislaufmittel 2-Butylamino- -1-(4-hydroxyphenyl)-äthanolsulfat enthalten.

12.) Präparate nach Anspruch 7 bis 9» dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Kreislaufmittel Isosorbid- dinitrat enthalten.

13.) Präparate nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine psychotrop wirksame Substanz enthalten.

14.) Präparate nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Reserpin enthalten.

809812/0893

15·) Verfahren zur Herstellung der Präparate nach Anspruch 7 bis 14·» dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe oder die diesen beziehungsweise diese enthaltenden Teilchen mit einer überzugsmasse nach Anspruch 1 bis 4-versieht und gegebenenfalls den erhaltenen Überzug in an sich bekannter Weise mit wirkstoffhaltigen weiteren Schichten überzieht und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene überzogene Material mit entsprechendem nicht überzogenem Material vermischt.

16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die überzugsmasse auf den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe oder die den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe enthaltenden Teilchen aufbringt und durch Verdampfen des Polymerlösungsmittels beziehungsweise -lösungsmittelgemisches den überzug verfestigt.

17·) Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach dem Verdampfen des Polymerlösungsmittels beziehungsweise -lösungsmittelgemisches erhaltene überzogene Granulat zu Tabletten preßt.

809812/0893