DE2740280A1

DE2740280A1 - 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate

Info

Publication number: DE2740280A1
Application number: DE19772740280
Authority: DE
Inventors: Thomas Francis Buckley; John Gerald Gleason
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-09-08
Filing date: 1977-09-07
Publication date: 1978-03-09
Also published as: AT354626B; FR2375239B1; NO773081L; US4122262A; AU508738B2; FR2372165A1; PT67004A; GB1592333A; SE7710114L; GB1592332A; LU78079A1; IL52878A0; BE858356A; NL7709788A; DK394177A; US4089956A; CA1091230A; IE46153B1; FR2375239A1; FR2372165B1

Description

VOSSIUS VOSGIUS · HILTL

SlEBEFiTSTRASSE 4 8OOO MÜNCHEN 8β ■ PHONE: (Οθβ) 47 4O 7β CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN ■ TELEX 5-09453 VOPAT D

L 7 SEP 1977

u.Z.: M 314 (Vo/kä)

Case: BUCKLEY-GLEASON CASE 1-A

SMITHKLINE CORPORATION

Philadelphia, Pa., V.St.A.
10

¹¹ 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo/^. 2.0/octan-2 carbonsäure-Derivate "

Priorität: 8. 9- 1976, V.St.A., Nr. 721 251

Die Erfindung betrifft neue 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/4.2 Q/octan-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

-S

(ι)

,1 3 ί>

COOH
25

in der Ac einen üblichen Acylrest der Seitenkettensäure in 7-Stellung der Cephalosporine oder der 6-Stellung der Penicilline,

X eine Thio- oder Oxygruppe und R^₅ einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze, Ester oder Amide.

Vorzugsweise ist der Rest R^ eine Methyl- oder Äthylgruppe. Beispiele für Substituenten der Alkoxygruppe in 4-Stellung sind Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine

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Phenyl-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe. Die Art der Substitution oder der Ungesättigtheit der Alkoxygruppe in der Α-Stellung hängt von den Syntheseverfahren ab. Es können jedoch die verschiedensten Substituenten in Frage kommen. Die Art der Ungesättigtheit kann beispielsweise vom Allyl-Typ sein.

Der Ausdruck "Alkoxygruppe" in der Α-Stellung und dessen allgemeine Beschreibung betrifft auch die Alkylthiogruppe in der 4-Stellung. Typische Acylreste haben die allgemeine Formel

Ρ R O

X-CH-C-, Y-CH₂-C . _,_Λ. __ U

J oder Z-S(O)_n-CH₂-G-

in der X eine Thienyl-, Furyl- oder Phenylgruppe oder eine durch eine Hydroxy-, Hydroxymethyl-, Formamido- oder Ureidogruppe substituierte Phenylgruppe,

A eine Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, SuIfonsäure- oder Formyloxygruppe oder wenn das Wasserstoffatom am oc-Kohlenstoffatom fehlt, eine Methoxyiminogruppe,

Y eine Cyano-, Sydnon-, Pyridon-, Thienyl-, Phenoxy-, Phenyl-, o-Aminomethylphenyl- oder Tetrazolylgruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Pyridyl- oder Cyanomethylgruppe darstellt, und m den Wert 0, 1 oder 2 hat.

Die Carboxylgruppe in der 2-Stellung kann nach üblichen Methoden verestert werden. Beispiele für diese Ester sind einfache Alkyl- und Arylester sowie unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare Ester_; beispielsweise der Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl-, und Thienylglycyloxymethylester. Sofern auch die Gruppe A eine Carboxylgruppe darstellt, kann diese Gruppe in ähnlicher Weise verestert sein. Die Erfindung betrifft sämtliche derartigen Ester. Zur Herstellung dieser Ester sind stark saure Reaktionsbedingungen zu vermeiden, da der Oxazinring unter rela-

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tiv stark sauren Reaktionsbedingungen gespalten wird. Die Acylgruppe in der 7-Stellung sowie Schutzgruppen oder funktionelle Ester oder Äthergruppen können vor der Ringbildung eingebaut werden, wie aus dem nachstehend wiedergegebenen Reaktionsschema A ersichtlich ist.

In einer Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R, eine Methylgruppe und X eine Oxygruppe.

In einer weiteren Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet Ac eine a-Hydroxyphenylacetyl-, Thienylacetyl-, a-Aminophenylacetyl- oder Trifluormethylthioacetylgruppe, R, eine Methylgruppe und X eine Oxygruppe.

Weitere typische Acylarainoreste in der 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die a-Hydroxyphenylacetamido-, cc-Aminopheny!acetamide-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido-, Trifluormethylthioacetamido-, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamid-, 2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido-, Cyanoacetamido-, oc-Carboxythieny!acetamido-, α-Carboxyphenylacetamido-, oc-Sulfophenylacetamido-, Methylsulfonylacetamido-, Cyanomethylthioacetamido-, 3-Sydnonacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-, 2-Thienylacetaniido-, syn-2-Methoxyimino-2-afurylacetamido-, 4-Pyridylthioacetamido- und o-Aminomethylphenylacetamidogruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen auch die Salze, leicht spaltbare Ester oder Äther entweder der Carboxylgruppe oder Hydroxygruppe, Amide, beispielsweise solche an einer Aminogruppe, wie in einer 7-Phenylglycylaminogruppe, beispielsweise die Furyl-, Pyranyl-, Oxolanyl- oder Oxiranylcarbonylamid-Derivate, sowie die Solvate, beispielsweise in

Form von Hydraten oder Alkoholaten.
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^Γ ->- 27Α0280

Als Salze kommen beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, Ammoniumsalze, organische Aminsalze, beispielsweise mit Procain oder Dibenzyläthylendiamin, oder leicht hydrolysierbare Ester oder Schiff-Basen oder äquivalente Oxazolidine an einer der Aminfunktionen in Frage. Beispiele für diese Ester sind der Benzhydryl-, Benzyl-,~ p-Methoxybenzyl-, Glycyloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Trichloräthyl- und tert.-Butylester. Zur Herstellung der Ester oder anderer geschützter oder funktioneller Derivate oder zur Verwendung als Zwischenprodukte müssen entweder schwach alkalische Bedingungen oder Hydrierungsbedingungen zur Abspaltung angewendet werden, weil der Oxazinring unter stark sauren Bedingungen gespalten wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Epimerengemische oder Epimeren vorliegen, wenn in der Seitenkettensäure in der 7-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt. Die reinen Epimeren können aus den entsprechenden optisch aktiven Seitenkettensauren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen sich die Seitenkettensäure von den D-Isomeren ableitet, sind besonders aktiv. Aufgrund der stereospezifischen Art der Cyclisationsreaktion zur Herstellung der Ausgangsverbindungen befinden sich die beiden Wasserstoffatome in der 6- und 7-Stellung in cis-Konfiguration. Es sind deshalb Diastereoisomere möglich. Diese können nach üblichen Methoden voneinander getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation eines Brucinsalzes auf der Zwischenproduktstufe oder auf der Stufe des Endprodukts.

Es sind ferner Isomere in der 2- und 4-Stellung des 3-0xo-1-azabicyclo/^^.o/octanringes möglich. Untersuchungen an Modellen haben ergeben, daß bei den biologisch aktivsten Verbindungen die 2ß-Carboxylkonfiguration in Kombination mit einem Aa-Alkoxy- oder Aa-Alkylthiorest vorliegt. Die Erfindung betrifft jedoch sämtliche möglichen Isomeren. Es ist

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j· ^: 27A0280

1 darauf hinzuweisen, daß die aktivsten Isomeren in der 4-Stel-

lung eine den natürlichen Penicillinen und Δ -Cephalosporinen entgegengesetzte Konfiguration aufweisen. Es wurden jedoch noch keine Röntgenstrukturanalysen an den reinen isome-5 ren Formen durchgeführt, um diese Annahmen zu bestätigen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antibiotischer Wirkung gegen gram-positive und insbesondere gram-negative Keime. Die minimalen Hemmkoni:en-

₁₀ trationen (MHK) betragen 6,3 bis 400 μ g/ml bei in vitro Versuchen. Die Ergebnisse mit cis-7-Phenoxyacetamido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/4.2 .(_7octan-2-ß-carbonsäure (A) und cis-7-t2-D-Formyloxy-2-phenylacetamido)-4-a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/4.2.o/octan-2ß-carbonsäure (B) und

15 von Cefazolin sind in Tabelle I zusammengefaßt:

Tabelle I

Testkeim

minimale Hemmkonzentration, /

S. aureus HH 127 100

S. aureus SK 23390 50

S. villaluz SK 70390 >200

Strep, faecalis HH 34358 >200

E. coli SK 12140 100

E. coli HH 33779 100

Kleb, pneumo. SK 4200 100

Kleb, pneumo. SK 1200 50

Salmonella ATCC 12176 50

Pseudo, aerug. HH 63 >200

Serrati marc. ATCC 13880 >200

Proteus morganii 179 >200

Entero aerog. ATCC 13048 200

Entero. cloacae HH 31254 200

Proteus mirabilis 444 100

Cefazolin 0,4, 0,4 0,2

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27/,028O

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindung B eine besonders hohe antibakterielle Wirkung gegenüber Serratia und Proteus morganii Arten besitzt. Das Isomer der Verbindung A mit einer 2a-Carboxylgruppe ist als Natriumsalz wesentlich weniger aktiv als das 2ß-Isomer, doch zeigt- diese Verbindung noch schwache Aktivität gegenüber Staph. aureus (400).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu Arzneimitteln sowie Desinfektionsmitteln konfektioniert werden. Die Arzneimittel können oral oder parenteral verabfolgt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf die in dem nachstehenden Reaktionsschema A wiedergegebene Weise hergestellt.

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-sr-

1 Reaktionsschema A

H H

R-

-COOH

.N-DMB

R-

■tf-CHN

R-

-N-DMB

-CH-CODH

.N-DMB

R-

CHO

CH-CH ^R"

CH

.N-DMB N-DMB

CH₂-QH

-NH

XR₁

OCR

Cr.

COCR₂ coOr,

COOH

AcNH-

30 COOH

.10

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"· In diesem Reaktionsschema bedeutet R eine blockierte oder geschützte Aminogruppe, die unter Bedingungen, bei denen weder der ß-Lactamring noch der Oxazinring gespalten wird, wieder in eine Aminogruppe überführt werden kann. Beispiele für den Rest R sind die Azido-, Carbobenzyloxy-, Phthalimido-, Succinimido-, Maleinimido- und 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-ylgruppe. Der Rest DMB bedeutet beispielsweise eine 2,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, Trityl-, Benzhydryl- oder methoxysubstituierte Benzhydrylgruppe. Der Rest R₁ bedeutet eine Allyl- oder Methallylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Phenylgruppe oder ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann, oder zwei Reste R₁ bedeuten zusammen eine Äthylen- oder Trimethylengruppe. Der Rest R₂ bedeutet eine die Carboxylgruppe blockierende Gruppe, die unter nicht sauren Bedingungen, unter denen der ß-Lactamring nicht gespalten wird, abgespalten werden kann, beispielsweise eine Benzhydryl-, Trityl-, Benzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe. Der Rest R^ hat die vorstehende Bedeutung und bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Methallylgruppe, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Reste Ac und X haben die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.

Besonders wertvoll sind im Reaktionsschema A Verbindungen, in der R eine Azidogruppe, der Rest DMB eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe oder deren Äquivalent, R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₂ eine Benzhydrylgruppe, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe und X eine Oxygruppe darstellt und Ac die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

Das Reaktionsschema A ist durch einige bemerkenswerte Reak-

einer
tionsstufen gekennzeichnet. Bei/durch eine tertiäre Gruppe blockierten Arainogruppe in der 3-Stellung und blockiertem Lactam-Stickstoff in der 1-Stellung wird die Carboxylgruppe

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in der 2-Stellung bis zu einer Acetaldehydfunktion (4 und 5) mit einem Äthylenskelet entweder über ein Diazo- oder ein Nitro-Zwischenprodukt (vgl. Reaktionsschema B) aufgebaut.

⁵ Reaktionsschema B

IH

COOH

!-CH₂-NO₂

Ji-DMB

11

R-

• CH₂CHO

-DMB

R-

eder

CH₂-CH

-CH=CH-NO

NO₂

-DMB

12

N-DMB

Das 2-Acetäl (6) wird mit einem Glyoxylsäureester zum 1-Glykolsäureester (7) umgesetzt, der durch Säurekatalyse, beispielsweise in Gegenv/art von p-Toluolsulfonsäure oder einer anderen starken Säure, cyclisiert wird. Vorzugsweise wird die Umsetzung etwa 30 Minuten bis 2 Stunden bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, in dem die Glykolsäure löslich ist. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform und Äthylacetat. Ein weiteres Merkmal dieser Umsetzung besteht in der Zugabe eines Überschusses von Molekularsieben Nr. 4Ä zur Absorption von Alkohol und Wasser. Ein weiteres \^rerfahren besteht in der Auflösung des Glykolsäurederivats in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat, und Behandlung der Lösung mit Kieselgel. Diese Umsetzung (7—> 8) ist ein weiteres Merkmal der Erfindung.

Die Aminofunktion in der 7-Stellung des entstandenen 3-0xo-1-azabicycloZ^^.O/octanringes (8 oder 9) wird im Falle der

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7-Azido- oder 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl-Verbindung durch katalytische Hydrierung oder im Falle der Verbindungen vom 7-Phthalimido-Typ durch Umsetzung mit Methylhydrazin, Hydrazinsulfat oder Dimethylaminopropylamin regeneriert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch N-Acylierung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV

COOR^

hergestellt, in der R,- eine gegebenenfalls blockierte Aminogruppe, R^ ein V/asserstoffatom oder den Rest R₂ und X, R₂ und R, die vorstehende Bedeutung haben. Wie bereits erwähnt, können bei Vorliegen von reaktionsfähigen Gruppen, wie Amino- oder Carboxylgruppen, diese Gruppen blockiert sein.

Die Acylierung kann mit den in der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie üblichen Acylierungsmitteln durchgeführt werden, sofern bei der Acylierung oder der anschließenden Abspaltung irgendwelcher Schutzgruppen von Amino-, Sulfo-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppen keine stark sauren Bedingungen angewendet werden, um eine Spaltung des Oxazinringes zu vermeiden. Die Carboxylgruppe des Acylierungsmittels kann nach üblichen Methoden aktiviert werden, beispielsweise durch Umwandlung in das gemischte Anhydrid, Säurechlorid, Säureimidazolid oder einen aktivierten Ester. Ferner können bei Verwendung der freien Carbonsäure Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol als Kondensationsmittel verwendet werden, sofern die Carboxylgruppe in der 2-Stellung geschützt ist, beispielsweise durch eine Benzhydryl-, Trityl- oder p-Methoxybenzylgruppe, die später durch katalytische Hydrierung beispielsweise in Gegenwart von Palladiura-auf-Kohlenstoff in Äthanol, abge-

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spalten werden kann. Beispiele für verwendbare Acylierungsmittel sind die gemischten Anhydride der a-Azidophenylessigsäure und die Chloride, die unmittelbar in die entsprechenden substituierten oder unsubstituierten 7-Glycylderivate überführt werden können.

Andere verwendbare Schutzgruppen sind die Trimethylsilylgruppe für Hydroxygruppen, Carbobenzyloxy- oder Enamingruppen für Aminogruppen, wie in der Glycin-Reihe. Eine Zusammenstellung von Amino-, SuIfο-, Carboxyl- oder Hydroxy-Schutzgruppen findet sich in dem Buch von J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973, Kapitel 2 und 3-

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

cis-1-(2,4-Dimethoxybenzvl)-5-azido-A-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Methode A:

Eine Lösung von 15,1 g (0,149 Mol) Azidoessigsäure in 130 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei O⁰C im Eisbad tropfenweise mit 21,0 ml (0,15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei O⁰C gerührt und sodann tropfenweise mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt und hierauf unter Argon als Schutzgas in einen Tropftrichter über führt, der von außen mit Trockeneis gekühlt wird. Der Tropftrichter ist auf einen Kolben aufgesetzt, der N-(2,4-Dirnethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester (hergestellt aus 16,82 g 2,4-Dimethoxybenzylamin und 10,05 g Glyoxylsäuremethylester), 200 ml Methylenchlorid und 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin enthält. Die Lösung des gemischten Anhydrids wird unter Rühren bei O⁰C in die Lösung des Imins eingetropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei O⁰C gerührt. Sodann wird das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter

, 809810/1020 _

überführt, nacheinander mit V/asser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf werden die Lösungsmittel unter

vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an 300 g c Kieselqel (ca. 0.070 - an. 0-?0q imiU
° /chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Der erhaltene weißliche Feststoff wird durch Digerieren mit Äther weiter gereinigt. Es werden 14,45 g (45 % d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Die Verbindung hat im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel GF unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) einen R~- Wert von 0,64. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 82 bis 84°C.

Methode B:

Eine Lösung von 1,06 g (10 mMol) frisch destilliertem Glyoxylsäuremethylester in 15 ml Methylenchlorid wird bei 0⁰C rasch mit einer Lösung von 1,6 g (9,55 mMol) Dimethoxybenzylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion, und es scheiden sich Wassertröpfchen aus. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 g Magnesiumsulfat versetzt und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann werden weitere 1,0 g Magnesiumsulfat zugegeben. Das Magnesiumsulfat wird unter Argon als Schutzgas abfiltriert und mit möglichst wenig Methylenchlorid ausgewaschen.

Eine Lösung von 3,8 g (36 mMol) Azidoessigsäure, die 3 Stunden im Hochvakuum getrocknet worden ist, in 125 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung mit 10,6 ml (76 mMol) Triäthyl-

amin versetzt. Nach Zugabe von 3 g Magnesiumsulfat wird das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter Argon als Schutzgas filtriert. Der Filterrückstand wird mit 25 ml Methylenchlorid ausgewaschen.

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Die erhaltene Azidoessigsäurelösung wird bei 0⁰C zu dem Imin gegeben. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid auf 200 ml aufgefüllt. Die Lösung wird auf O⁰C unter Argon als Schutzgas abgekühlt und innerhalb 30 Minuten unter kräftigem Rühren und Kühlen tropfenweise mit 5,3 ml (38 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Sodann wird das Gemisch noch 1 Stunde bei O⁰C gerührt, hierauf auf Raumtemperatur erwärmt, in einen " Scheidetrichter überführt und nacheinander mit Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 2prozentiger Phosphorsäure und 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird noch zweimal mit Aktivkohle behandelt und hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Diäthyläther gelöst und bei -20°C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Diäthyläther gewaschen. Es werden 1,9 g (64 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 79 bis 80,5°C erhalten.

Methode C:

Eine Lösung von 1,6 g 2,4-Dimethoxybenzylamin in 15 ml Methylenchlorid wird mit überschüssigem Magnesiumsulfat durchgeschüttelt und sodann 15 Stunden bei 25°C mit einer Lösung von 1,05 g Glyoxylsäuremethylester in 2 ml Methylenchlorid umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft und mit Argon entgast.

Eine Lösung von 1,5g Azidoessigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird auf O⁰C abgekühlt und sodann bei O⁰C mit einer Lösung von 1,3 ml Oxalylchlorid in 1,2 ml Pyridin und 3 ml Methylenchlorid umgesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Gleichzeitig wird Argon durch das Gemisch geleitet.

Das erhaltene Imin wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 4,15 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird die Lösung des Azidoacetylchlorids bei 0⁰C eingetropft. Nach 1 stundiger Umsetzung bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch mit

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Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,31 g der Titelverbindung erhalten.

Bei Verwendung von Glyoxylsäureäthylester,-n-butylester, -tert.-butylester, -benzyl- oder -methoxybenzylester werden die entsprechenden Ester der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 2

cis-1-(2,4-Dimethoxvbenzvl)-2-diazacetyl- _i 3-azido-4-a2etidinon Eine Suspension von 10,1 g (33 mMol) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-azetidin-2-carbonsäure (hergestellt durch Umsetzung des Produkts von Beispiel 1 mit Kaliumcarbonat in wasserhaltigem Tetrahydrofuran) in 100 ml wasserfreiem Benzol wird bei O⁰C unter Argon als Schutzgas mit 2,54 ml (29,5 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Sodann werden unter kräftigem Rühren 2,37 ml (29,5 mMol) wasserfreies Pyridin eingetropft. Hierbei erfolgt kräftige Gasentwicklung. Nach 1stUndigem Rühren wird die Suspension filtriert und der Filterrückstand mit kaltem_; wasserfreiem Benzol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Die Säurechloridlösung wird auf ihr ursprüngliches Volumen mit wasserfreiem Benzol verdünnt und tropfenweise bei O⁰C unter kräftigem Rühren in 1,1 Liter (0,12 Mol) einer Lösung von Diazomethan in Diäthylather gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden gerührt. Gleichzeitig wird Argon in langsamem Strom durch die Suspension geleitet. Sodann wird das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und über einen Büchnertrichter abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mit einer 50prozentigen Lösung von Diäthyläther in Hexan digeriert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und an Kieselgel mit Benzol

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und mit einem Äthylacetat-Gradienten bis zu 30 % eluiert.

Das Eluat wird eingedampft. Es werden 8.5 g (78 % d. Th.) der Titelverbindung in helügelben Kristallen vom F. 83 bis 84,5°C erhalten. Das entsprechende a-Chlorketon (2,6 g, 22,2 56 d. Th.) wird als weißer kristalliner Feststoff vom F. 69 bis 71°C isoliert.

Die Lösung von Diazomethan in Diäthyläther wird folgendermaßen hergestellt:

30 g N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoiminoharnstoff (97prozentig MMG) werden unter kräftigem Rühren bei -10°C in eine Lösung von 51 g Kaliumhydroxid in 85 ml Wasser eingetragen, die mit 810 ml Diäthyläther Uberschichtet ist. Nach weiterem 30minütigem Rühren wird die Ätherlösung dekantiert und die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 150 ml frischem Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt und über Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet.

Beispiel 3

cis-1-(2,^-Dimethoxybenzvl)-3-azido-4-oxo-azetidenvlessigsäure

Eine Lösung von 6,0 g (18,2 mMol) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-diazacetyl-3-azido-4-azetidinon in 3^0 Liter 50prozentigem, wasserhaltigem Dioxan wird mit Argon entgast und unter Verwendung eines Filters aus einem Pyrexglas photolysiert. Sodann wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wäßrige Phase (pH-Wert 7) wird hierauf viermal mit jeweils 300 ml Äthylacetat extrahiert, auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und nochmals viermal mit jeweils 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die letzten vier Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und über einen Büchnertrichter abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,21 g (38 % d. Th.) weißliche Kristal-Ie vom F. 151°C (Zers.) erhalten.

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Die bei neutralem pH-Wert erhaltenen Extrakte werden vereinigt und in gleicher Weise aufgearbeitet. Nach dem Chromatographieren werden 2,9 g Ausgangsverbindung und 2,6 g

a-Chlorketon (42 % d. Th.) erhalten.
5

Beispiel 4

ct-cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-azetidenylacetaldehyd
Eine Lösung von 1,37 ml (16,2 mMol) Oxalylchlorid und 5 g (15,5 mMol) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidenylessigsäure in 70 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther (frisch destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) wird innerhalb 30 Minuten bei O⁰C tropfenv/eise mit 1,27 ml Pyridin unter Argon als Schutzgas versetzt. Nach beendeter Zugabe des Pyridins wird die erhaltene Lösung noch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die hellgelbe Lösung wird sodann unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und rasch durch einen Büchnertrichter filtriert.

Eine Lösung von 4,37 g (1,1 Äquivalente) Lithiumaluminiumtri-tert.-butoxyhydrid in 100 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird 30 Minuten gerührt, sodann rasch durch Kieselgur filtriert und in einen Tropftrichter gegeben. Die Hydridlösung wird unter Argon als Schutzgas innerhalb 2 1/2 Stunden tropfenweise und unter kräftigem Rühren bei -78°C in die Säurechloridlösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 90 Minuten gerührt- Sodann wird das Trockeneis-Isopropanolbad entfernt und das Reaktionsgemisch langsam mit Kochsalzlösung und sodann mit 3 η Salzsäure versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt_; und die wäßrige Phase wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es v/erden 4,8 g eines Produkts erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie

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2Ζ

mit Äthylacetat und Benzol (1 : 1) tritt ein Fleck auf, der dem Aldehyd und der Ausgangsverbindung entspricht. Der rohe Aldehyd kann ohne weiteres in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Beispiel 5

cis-1-(2_T 4-Dimethoxybenzyl)-2- (2 ',2'-dimethoxväthyl)-5-azido-4-azetidinon
Eine Lösung von 1,4 g (4,6 mMol) cis-1-(2,4-Dimethoxyber.izyl)-3-azido-4-oxo-azetidenyl-acetaldehyd in 10 ml wasserfreiem Benzol wird mit 4,0 ml (35,6 mMol) frisch destilliertem Orthoameisenssuretrimethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden im Argonstrom auf 50⁰C erwärmt und gerührt, sodann mit 100 ml Benzol verdünnt und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat chroma to graphi er t. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,25 g (77 % d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.

Beispiel 6

cis-2-(2'₁2'-Dimethoxväthyl)-5-azido-4-azetidinon Eine Lösung von 1,15 g (3,28 mMol) cis-1-(2_J4-Diniethoxybenzyl)-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-3-azido-4-azetidinon in 120 ml entgastem Acetonitril wird bei 80°C innerhalb 60 Minuten in 6 Anteilen mit einer Lösung von 11,8 g (43,7 mMol) Kaliumpersulfat und 4,05 g (23,3 mMol) Kaliummonohydrogenphosphat in 135 ml entgastem Wasser versetzt. Nach jeder Zugabe wird der pH-Wert des Gemisches mit Kaliummonohydrogenphosphat auf 6,5 bis 7,0 eingestellt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert und der pH-Wert auf 8,0 eingestellt. Sodann wird das Reaktionsgemisch viermal mit jeweils 75 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt, der ein Gemisch der Titelverbindung und 2,4-Dimethoxybenzaldehyd ent-

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hält, wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,51 g (77 ^d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.

Beispiel 7

cis-7-Azido-4-methoxv-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/^.2.07octan-2-carbonsäurediphenvlmethyles ter
Eine Lösung von 0,50 g (2,5 mMol) cis-2-(2·,2'-Dimethoxyäthyl)-3-azido-4-oxoazetidinon in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren mit 0,65 g (2,7 mMol) Glyoxylsäurebenzhydrylester versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden auf 90⁰C erhitzt, sodann abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Gemisch der diastereomeren Carbinolamide.

Das rohe Zwischenprodukt wird in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 5,0 g Molekularsieb 4Ä versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit Diethylether digeriert. Es werden 160 mg (15 % d. Th.) des 2ß-Isomers in weißen Kristallen vom F. 168°C erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 7,32 ppm (m,10H), 7,03 (S,1H), 5,10 (S,1H), 5,05 (dd,1H,J=3,0;2,5), 4,80 (d,1H,J=5Hz), 4,0 (m,1H), 3,38 (s,3H), 1,9 (m,2H);

IR-Absorptionsspektrum (Nujol) 4,72^u (N,) 5,6 (ß-Lactam),

5,7 (Ester).

Das beim Digerieren erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft und an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat ehromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden weitere 11 mg (1 %) des 2ß-Isomers sowie 300 mg (28 %) des 2a-Isomers der Titelverbindung erhalten.

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Das NMR-Spektrum ergibt, daß dieses Material ein 2 s 1-Gemisch der 4ß-2a- und 4a-2a-Isomeren ist.

Die Verwendung anderer Blockiergruppen R^ anstelle der Benzhydrylgruppe des Glyoxylsäurebenzhydrylesters ergibt Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in der R^ beispielsweise eine Trityl-, p-Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl- oder eine durch eine Methoxygruppe substituierte Benzhydryl- oder Tritylgruppe bedeutet.

Beispiel 8

cis-7-Phenoxyacetamido-4q-methoxy-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo /4.2 o7octan-2ß-carbonsäurediphenylinethvlester Eine entgaste Lösung von 133 mg (0,326 mMol) cis-7-Azido-4amethoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo/^.2.0/octan-2a-carbonsäurediphenylmethylester in 30 ml Äthylacetat wird mit 30 mg Platinoxid versetzt und 3 Stunden bei Normaldruck hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das das 7-Amino-Zwischenprodukt enthaltende Filtrat auf 5⁰C abgekühlt und langsam mit 49 /uLiter (0,35 mMol) Triäthylamin und 49 /uLiter (0,35 mMol) Phenoxyacetylchlorid versetzt. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde gerührt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 109 mg (65 % d. Th.) der Titelverbindung in weißen Kristallen vom F. 164,5 bis 166°C erhalten.

In gleicher Weise wird bei der Umsetzung des Isomers von Beispiel 7 die 4a,2aß-Verbindung in Form des Natriumsalzes erhalten.

Gegebenenfalls kann die Mutterlauge der Hydrierungsreaktion eingedampft und das Produkt gereinigt werden. Es wird der blockierte Ester der cis-7-Amino-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-

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azabicyclo/^.2.0/octan-2ß-carbonsäure erhalten (Zwischenprodukt der Formel IV, in der R^ eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt.

Beispiel9

cis-7-Phenoxyacetamido-Ag-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicvclo /h.2. o7octan-2ß-carbonsäureester

Ein entgastes Gemisch von 88 mg (0,155 mMol) cis-7-Phenoxyacetamido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/^.2-0/octan-2ß- carbonsäurediphenylmethylester und 20 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 25 ml Äthylacetat wird 20 Minuten bei Normaldruck hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Danach werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 52,5 mg (88 % d. Th.) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle vom F. 155 bis 156,5°C erhalten.

Bei Verwendung der Trityl-, p-Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxy-Schutzgruppe anstelle der Benzhydryl-Schutzgruppe wird ebenfalls die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I erhalten.

Beispiel 10

eis-1-(2.4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidenylformaldehyd

Eine Lösung von 16,0 g (52,3 mMol) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidenyl-2-carbonsäure und 4,48 ml (52,3 mMol) Oxalylchlorid in 250 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Äthylenglykoldlmethyläther wird innerhalb 1 Stunde bei 0⁰C unter Argon als Schutzgas mit 4,24 ml Pyridin unter Rühren versetzt. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch

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unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingedampft und rasch filtriert. Sodann wird eine Lösung von 14,84 g Tri-tert.-butcxyaluminiumhydrid (1,1 Äquivalente) in 250 ml wasserfreiem Athylenglykoldimethyläther (hergestellt durch 15stündiges Rühren bei Raumtemperatur und Filtrieren durch Kieselgur) innerhalb 6 Stunden bei -78°C unter kräftigem Rühren und unter Argon als Schutzgas in die Säurechloridlösung eingetropft. Das Reaktionsgefäß wird 15 Stunden bei -78⁰C stehengelassen und sodann auf Raumtemperatur erwärmt.

Nach Zugabe von Kochsalzlösung und 3 η Salzsäure wird die wäßrige Lösung mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mehrmals mit 5prozehtiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Ansäuern der basischen Extrakte und Extrahieren mit Äthylacetat werden 6,15 g Ausgangsverbindung in weißen Kristallen erhalten. Die Äthylacetatlösungen v/erden übei" Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es v/erden 9,5 g (quantitative Ausbeute) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidenyl-2-formaldehyd als farbloses Öl erhalten. Der rohe Aldehyd kann in die nächsten Stufen eingesetzt v/erden. Durch Chromatographie an Kieselgel ergeben sich starke Verluste.

Beispiel 11 1-/cis-1-(2,4-Dimethoxvbenzyl)-3-azido-4-oxo-azetidenvl7-2-nitro-1-äthanol

Eine Lösung von 39 g (0,134 Mol) roher cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidenylformaldehyd, 24,5 ml (0,16 Mol) Triäthylamin und 240 ml Nitromethan in 240 ml Dimethylsulfoxid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, gerührt und viermal mit Äthylacetat extrahiert. Jeder Äthylacetatextrakt wird gesondert mit Wasser, 3 η Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hin-

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terbleibt ein öl, das nach dem Chroraatographieren an Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) und Eindampfen des Eluats 22,93 g (49 % d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Öl liefert.

Beispiel 12

1-/cis-1-(2,4-Dimethoxvbenzvl)-3-azido-4-oxo-2-azetidenyl/-2-nitroäthylen

Eine Lösung von 22,93 g (65,5 mMol) 1-/OiS-I-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidenyl/-2-nitroäthan-1-öl und 36,4 ml Essigsäureanhydrid in 460 ml Pyridin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird viermal mit Wasser, zweimal mit 3 η Salzsäure_; zweimal mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 20,8 g (95 % d. Th.) der Titelverbindung als rotes Öl erhalten.

Beispiel 13

nitroäthan

100 ml Methanol v/erden bei -10°C mit 3,6 g (95 mMol) Natrium borhydrid versetzt. Das Gemisch wird umgerührt und sodann rasch und unter starkem Rühren bei -10⁰C in eine Lösung von 20,8 g (62,5 mMol) 1-cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidenyl-2-nitroäthylen in 500 ml Methanol eingetra-

gen. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt. Sodann werden nochmals 3,6 g Natriumborhydrid in gleicher Weise zugegeben. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Ansäuern mit 3 η Salzsäure wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Die wäßrige Lösung wird mit

Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5pro

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zentiger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wird an Kieselgel chroma to graphi er t und mit. einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 9 g (43% d. Th. der Tit elver bindung als gelbes Öl erhalten.

Beispiel 14

eis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2',2'-dimethoxyäthyl)-3-azido 4-oxoazetidin

Eine Lösung von 9,.0g (0,027 Mol) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxo-2-azetidenyl-2-nitroäthan in 250 ml einer 0,12 m Natriummethoxidlösung (700 mg Natrium in 250 ml frisch destilliertem Methanol) wird bei -10°C unter Argon als Schutzgas in einer Geschwindigkeit von 1 Tropfen/Sekunde

von
in ein Gemisch/98 ml konzentrierter Schwefelsäure und 260 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, so dann mit 2 Liter Methylenchlorid verdünnt und mit wäßriger Natriumphosphatlösung gewaschen, bis die Waschlösungen alkalisch reagieren. Sodann wird der Methylenchloridextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Es v/erden 9,4 g (100 % d. Th.) des Acetals als vis koses goldgelbes Öl erhalten.

Beispiel 15 Verwendung der 5-Phthalimido-Schutz/?:ruppe

Gemäß Beispiel 1 werden 5,01 g (0,03 Mol) 2.4-Dimethoxybenzylamin mit 0,036 Mol Glyoxylsäurebenzylester 2 Stunden bei 0 bis 5⁰C umgesetzt. Das erhaltene Imin wird in 800 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Sodann werden 5,4 ml Triäthylamin und hierauf tropfenweise eine Lösung von 7,54 g (0,0338 Mol) N-Phthalimidoacetylchlorid (J. Am. Chem. Soc, Bd. 71 (1949), S. 1856) in 80 ml Methylenchlorid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Sodann wird die Lösung konzentriert, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.

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Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Es wird der cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbonsäurebenzylester erhalten, der durch Chroraatographieren an Kieselgel mit 10 % Äthylacetat enthaltendem Chloroform chromatographisch gereinigt werden kann.

Eine Lösung des Benzylesters in Methanol wird in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei 0,2 at hydriert. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die freie Säure vom F. 198 bis 199,5⁰C erhalten.

Die freie Säure wird gemäß Beispiel 10 bis 14 in das cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(2·,2'-dimethoxyäthyl)-3-phthalimi- do-4-oxoazetidin überführt. Das Acetal wird gemäß Beispiel 6 entbenzyliert. Es wird das cis-2-(2'.2'-Dimethoxyäthyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin erhalten, das mit Glyoxylsäurebenzhydrylester kondensiert und gemäß Beispiel 7 und 9 cyclisiert v/ird. Es wird der cis-y-Phtha.limido^a-methoxy-e-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/^.2.0/octan-2ß-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.

8.0 g des erhaltenen bicyclischen Lactams werden unter Stickstoff in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und sodann mit

1.1 g Methylhydrazin versetzt. Nach 20minütigem Rühren wird das Gemisch nochmals auf -78°C abgekühlt und mit 4,5 ml Hydrazin versetzt. Sodann werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 8,3 g des halb geöffneten Hydrazid-Zwischenprodukts erhalten. Diese Verbindung (3,5 g) in 50 ml Chloroform wird-30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und sodann mehrere Tage stehengelassen. Die entstandene Flüssigkeit wird eingedampft. Es wird ein Produkt erhalten, das zur Hauptsache aus dem cis-7-Arainoester besteht, der an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Isopropanol chromatographisch gereinigt werden kann.

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1 g des Esters v/ird in Äthanol gelöst und bei niedrigem Wasserstoffdruck in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird unreine cis-7-Amino-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/4.2.0/octan-2ß-carbonsäure erhalten.

Beispiel 16 Verwendung; der 5-(4. S-

Schutzgruppe

Ein Gemisch von 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei 25°C mit einer Lösung von 10,05 g (0,114 Mol) Glyoxylsäurebenzylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt.

Danach wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat v/ird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das Imin als dunkelorange gefärbte Schmiere erhalten.

Ein Gemisch von 2,1 g (7,1 mMol) 4,5-Diphenyl-2-cxo-4-oxazolin-3-ylessigsäure (J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 3034), 5 ml Thionylchlorid und 20 ml Methylenchlorid v/ird 2 1/2 Stun den unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand stehengelassen. Das entstandene kristalline Produkt wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert. Es v/erden 2_>0 g 4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazoiin-3-ylacetylchlorid vom F. 104 bis 112⁰C

erhalten.
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1#43 g des Imins werden in 13 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Kühlung in einem Eisbad mit 1 ml Triäthylamin versetzt. Sodann wird innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 2.0 g (6,4 mMol) des Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 1 stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit V/asser und 5prozentiger Natriumbicar-

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bonatlösung gewaschen und getrocknet. Hierauf wird die Lösung eingedampft. Das entstandene rot gefärbte Öl wird an 60 g Kieselgel mit 5 % Äthylacetat, in Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es wird der cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(4,5-diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl) 4-oxoazetidin-2-carbonsäurebenzylester erhalten.

Diese Verbindung wird in das Acetal überführt, das sodann entbenzyliert und mit einem Glyoxylsäureester kondensiert und hierauf cyclisiert' wird. Es wird der cis-7-(4,5-Diphenyl-2-oxo-4-oxazolin-3-yl)-4ct-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/4.2 oyoctan-2ß-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.

Eine Lösung von 2,0 g (3,9 mMol) des in der 7-Stellung ge-

mit schützten Aminoesters in 50 ml Äthanol wird/C,5 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 12 Stunden bei 3j5 at und 40°C hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Methylenchlorid gelöst. Die HethylenchloridlÖsung wird mit wäßriger Katriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die cis-7-Amino-4ct-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/^. 2.0_/octan-2ß-carbonsäure erhalten.

Beispiel 17 eis-7-(2-D-Formyloxy-2-pheny!acetamide)-4q-methoxv-8-oxo-3- oxa-1 -azabicyclo/4. 2., 0/octan-2ß-carbonsäure Eine Lösung von 40,8 mg (0,01 mMol) cis-7-Azido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1 -azabicyclo fj\. 2.0_/octan-2ß-carbonsäurebenzhydrylester (von Beispiel 7) in 25 ml Äthylacetat wird in Gegenwart von 5 mg Platinoxid bei Atmosphärendruck hydriert. Nach 3 Stunden wird die Lösung entgast, filtriert und auf 15 ml eingedampft. Sodann v/erden bei O⁰C 19 mg D-2-Formyloxyphenylessigsäure und 23 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei 0⁰C gerührt. Hierauf wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff ab-

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filtriert und das Filtrat an Kieselgel und mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und es werden 49.7 mg (92 % d. Th.) des Amids als Benzhydrylester in Form eines viskosen Öls erhalten. Das Amid wird in 25 ml Äthylacetat gelöst und in Gegenwart von 5 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff 3 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan digeriert. Es werden 16.8 mg (54 V° d. Th.) der Titelverbindung in weißen Kristallen vom F. 126 bis 136°C erhalten.

Beispiel 18

cis-7-Amino-4a-methoxy-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo/4.2.o7octan-2ß-carbonsäure

Ein Gemisch von 95 mg (0,023 mMol) cis^-Azido^cr-methoxy-S-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/^-2.0/octan-2ß-carbonsäuiebenzhydrylester und 25 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatür und Atmosphärendruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand v/ird mit Diäthylather digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispie] 19

cis-7-(2-Thienylacetamido)-4q-methoxy-8-0x0-3-0x3-1-azabicvclo/4.2.07octan-2ß-carbonsäure
Ein Geraisch von cis-T-Amino-Aa-metnoxy-e-oxo^-oxa-i-azabicyclo/4.2.0/octan-2ß-carbonsäure (durch Hydrierung von 30 mg des Azids erhalten) und 35 ^Liter Triäthylamin in 20 ml kaltem Isopropanol wird mit 30 ^aLiter Thienylacetylchlorid versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 0 C wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Athylacetat gelöst und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die erhal-

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tene wäßrige Lösung wird mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einen Gemisch von Diäthyläther und ?Iexan digieriert. Es werden 4.9 mg (20 % d. Th.) der Titelverbindung als gelblich gefärbter Feststoff erhalten.

Beispiel 20

Beispiel 17 wird mit 2,2,2-Trifluoräthylthioessigsäure wiederholt. Es wird die cis-7-(2',2',2^l-Trifluoräthylthioacetamido)-4α-πlethoxy-3-oxo-1-azabicyclo/4.2.0/octan-8-on-2ß-car bonsäure erhalten.

Bei Verwendung von D-a-Azidophenylessigsäure wird die D-cis-7- (2-Arainophenylacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-1-azabicyclo-/4.2.0/octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.

Bei Verwendung von D-a-Azido-p-Hjrdi'oxypheny] essigsäure wird die D-cis-7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-1-azabicyclo/^.2.0/octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.

Bei Verwendung von D-Mandelsäure wird die D-cis-7-(a-Hydroxyphenylacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-1-azabicyclo/^.2.o7octan 8-on-2ß-carbonsäure erhalten.
25

Bei Verwendung von 4-Pyridylthioessigsäure wird die cis-7-(4 Pyridylthioacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-1-azabicycio/4.2 θ/ octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.

Beispiel 21 Beispiel 8 und 9 wird mit Trifluormethylthioacetylchlorid wiederholt. Es wird die cis-7Yrrifluormethylthioacetamido)-4oc-methoxy-3-oxo-1 -azabicyclo^. 2.0_7octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.

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Bei Verwendung von o-Nitromethylphenylacetylchlorid wird die cis-7- (o-Aminoinethylpheny !acetamido )-4a-methoxy-3-oxo-1-azabicyclo/4.2.07octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.

Beispiel 22

Beispiel 19 wird mit Cyanacetylpivalylanhydrid wiederholt. Es wird die cis-y-Cyanacetanido-Aa-methoxy-i-oxo-i-azabicyclo/4.2.07octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.

Bei Verwendung von 1-Tetrazolylacetylchlorid wird die cis-7-(1 ^t-Tetrazolylacetamido)-4a-metho::y-3-oxo-1-azabicyclo-/4.2.0/octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.

Bei Verwendung von syn-2-Methoxyiriiino-2-furylacetylchlor.id wird die cis-7-(syn-2-Methoxyimino-2a-fury!acetamido)-^acme thoxy-3-oxo-1 -azabicyclo/i· . 2 0/octan-8-on-2ß-carbonsäure erhalten.

Das gemischte Anhydrid der 3-Sydnonessigsäure ergibt die cis-7-(3-Sydnonacetamido)-4a-methoxy-3-oxo-1-azabicyclo-/4.2 o7octan-8-on-2ß-carbonsäure.

Beispiel 23

Die organischen Salze werden durch Umsetzung von 100 mg einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I in Äthylacetat mit einem geringen Überschuß eines organischen Amins, wie Procain, in Diäthylather hergestellt.

Die Alkalimetallsalze werden durch Umsetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel I in Äthylacetat mit einer Lösung von Natrium- oder Kaliumäthoxid in Äthanol hergestellt. Die Carbonsäure, beispielsweise 200 mg der Carbonsäure von Beispiel 17 oder 19 ₇ in Äthylacetat kann auch mit einem Überschuß des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure versetzt werden. Das Gemisch wird langsam mit Diäthyläther versetzt. Hierbei fällt das Iiatriumsalz aus.

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3 27AU280 "i

-Tr-

Beispiel 24 cis-3-Azido-A-oxo-?--azetidinacetaJ dehyd Ein Gemisch von 500 mg (2.5 mMol) cis-3-Azido-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-4-oxoazetidin in 10 ml 5prozentiger Salzsäure und 10 ml Dioxan wird 30 Minuten bei 35°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit 50 ml Benzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kochsalz gesättigt und 10 mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte v/erden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es v/erden 235 mg (60 % d- Th.) der Titelverbindung vom F. 73 bis 78⁰C erhalten.

Beispiel 25

cis-3-Azido-2-/2 . 2-di- (benzvlthio)-äthv'.7-4-oxoazetidin Eine Lösung von 230 mg (1,45 ml-Iol) cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinaceta] dehyd, 20 mg p-Toluo"' sul fonsäure und 0,5 ml Benzylmercaptan in 25 ml Benzol und 5 ml Dimethylformamid wird. 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand v/ird an Kieselgel mit Chloroform chromategraphiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 83 mg (13 % d- Th.) der Titelverbindung erhalten.

Der Aldehyd von Beispiel 24 kann mit den verschiedensten Alkoholen und Mercaptanen zu den entsprechenden Acetalen oder Thioacetalen umgesetzt werden, die sodann gemäß Reaktionsschema A und den vorstehenden Beispielen zu den entsprechenden Verbindungen umgesetzt werden, die in 4-Stellung die entsprechenden Substituenten aufweisen.

Beispiele für verwendbare Alkohole und Mercaptane sind Ä thy !mercaptan, Isopropariol, Allylalkohol oder Allylmercaptan, Methallylalkohol oder Methally!mercaptan, Trifluoräthanol,

. 809810/1020 ,

r ^ 2 V A U 2 8 O π

Dichloräthanol, Butylmercaptan und Äthylenglykol. In diesem Fall wird die 4-ß-Hydroxyäthoxyverbindung erhalten.

Sofern das Schwefelatom während der Hydrierung Schwierigkeiten macht, kann die Carboxylschutzgruppe, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl- oder Benzylgruppe durch milde alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder -carbonat, abgespalten werden.

Beispiel 26

cis-/3-Azido-2-(2,2-dimethoxväthyl)-4-oxoazetidinvl7-1-hv droxvessiflsäurediphenylmethylester

Ein Gemisch von 3,0 g (15 mMol) cis-3-Azido-2-(2,2_Tdimethoxyäthyl)-4-oxoazetidin und 5,4 g (22,5 mMol) Glyoxylsäurediphenylmethylester in 200 ml Toluol wird 15 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (7 : 3) verwendet Das Eluat wird eingedampft. Es werden 2,3 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten. Eine zweite Fraktion wird als Gemisch des Glyoxylsäurediphenylmethylesters und eines Diastereoisomeren der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 27

cis^-Azido^g-methoxv-B-oxo^-oxa-i-azabicycloA-^.O/octan- 2ß-carbonsäurediphenylmethylester

Eine Lösung von 2,0 g (4,5 mMol) cis-/3-Azido-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-4-oxoazetidinyl/-1-hydroxyessigsäurediphenyImethylester und 100 mg (0,5 mMol) p-Toluolsulfonsäure in 100 ml

Methylenchlorid wird in Gegenv/art von 10 g Molekularsieb 4A 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 1.2 g der Titelverbindung erhalten.

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27AU280

Die Ätherlösung wird langsam mit Hexan verdünnt und 24 Stunden stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan unkristallisiert. Es werden 45 mg eis-(3-Azido-2-formylmethyl-4-oxoazetidinyl)-1-hydroxyessigsäurediphenylmethylester vom F. 135 bis 136°C erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird gemäß Beispiel 25 zur Herstellung der Acetale oder Thioacetale eingesetzt, die sodann auf die vorstehend beschriebene V/eise cyclisiert werden.
10

Beispiel 28

cis-7-Azido-4ß-methoxy-8-oxo-5-o:xa-1-azabicvclo/4.2.07octan-2ß-carbonsäurodiphenylmethylester
Eine Lösung von 100 mg (0,22 mMol) cis-/3-Azido-2-(2,2-dimethoxyäthyi)-4-oxoazetidinyl/-1-hydroxyessigsäurediphenyl- methylester und 20 mg (0,1 mMol) p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Methylenchlcrid wird in Gegenwart von 5 g Molekularsieb 4Ä 5 Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Die erste Fraktion enthält die Titelverbindung. Das Eluat wird eingedampft. F. 170 bis 171^OC. Nach weiterem Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (95 '· 5) wird das 4oc-2ß-Isoraer erhalten.

Beispiel 29

7-D ~(2-Arnino-2-phenylacetamido)-4a-niethoxv-8-oxo-3-oxa-1-azabicycHo/4.2.Q/octan-2ß-carbonsäure Eine Lösung von 100 mg (0,245 mMol) 7-Azido-4-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/4.2.0_/octan-2-carbonsäurebenzhydrylester in 15 ml Äthylacetat wird in Gegenv/art von 20 mg Platinoxid 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen, bei O⁰C mit 43 mg (0,24 mMol) 2-Azido-2-phenylessigsäure sowie 50 mg

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2 7 4 U 2 8 O π

-3S-

(0,25 mMol) Dicyclohexylcarbodümid versetzt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und mit verdünnter Salzsäure und Äthylacetat durchgeschüttelt. Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 112 mg (85 % d. Th.) der Titelverbindung als weißer Fest-"•0 stoff erhalten.

Eine Lösung von 83 mg (0,15 mllol) 7-(2-Azido-2-phenylacetamido)-4a~methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/4.2 ,0/octan-2ßcarbonsäuro in 50 ml Methanol wird in Gegenwart von 10 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff 4 Stunden bei Normaldruck hydriere. Nach 2 Stunden wird der Katalysator durch frischen Katalysator ersetzt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 5 ml Methanol gelöst. Die Hethanollösung wird mit Diäthyläther versetzt. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 43 mg (83 % d. Th.) gelblich gefärbte Kristalle vom F. 184 bis 188°C.

Beispiel' 30

cis-7-(2-Carboxy-2-phenvlacetamido)-4a-methoxv-8-oxo'-5-oxa-1-azabicvclo/4 2 0/octan-2ß-carbonsäure Honocyclohexylaminsalzpentahydrat

Eine Lösung von 250 mg (0,6 mMol) cis-7-Azido-4a-methoxy-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/^.2.O/octan^ß-carbonsäurediphenyl- methylester in 100 ml Äthylacetat wird in Gegenwart von 50 mg Platinoxid 3 Stunden bei 0,2 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 60 ml eingedampft. Die Lösung wird auf 5⁰C abgekühlt und zunächst mit 85 uLiter (0,61 mMol) Triäthylamin und hierauf tropfenweise mit 176 mg (0,61 mMol) 2-Chlorcarbonyl-2-phenylessigsäurebenzylester in 10 ml Äthylacetat ver-

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setzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Sedann wird das Reaktionsgemisch mit 5prozentiger wäßriger Natriurabicarbonatiösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein orangefarbenes Öl, das an Kieselgel und mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 167 mg (44 % d. Th.) cis-7-(2-Benzylcarbonsäure-2-phenylacetamido)-4a-raethoxy-S-oxo-3-oxa-1-azabiC3'-clo-/4.2-0_/7octan-2ß-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.

Eine Lösung von 97,6 mg (0,15 ml-Iol) dieser Verbindung in 25 ml Äthylacetat, das 332^uLiter (3,7 mMol; etwa 2,5 Äquivalente) Cyclohexylamin enthält, v/ird in Gegenwart von 10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff 90 Minuten bei 1 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat viermal mit jeweils 2 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 24.3 g (28,5 % d. Th.) der Titelverbindung als weißer, hygroskopischer Feststoff erhalten.

CHN C₂₃H₃N₃O₈ . 5H₂O; ber.: 48,67 7,29 7,40

gef.: 49,28 7,16 7,06.

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Claims

VOSSIUS VOESIUS HILTL SIEBERTSTRASSE 4 800O MÜNCHEN SO PHONE: (O89) 47 4O 76 CAOLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN ■ TELEX 6-29 453 VOPAT D u.Z.: M 31 4 Case: BUCKLEY-GLEASON CASE 1-a SMITHKLIIJE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.St A. 10 " 7-Acylamino-8-oxo--3-oxa-1-azabicyclo/4.2,0_/octan-2-carbonsäure-Derivate " Patentansprüche

1. 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo/4.2.Q7cctan-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I H H

ACNH—s, ^ \λ^ XR₃ /j \

-N

COO

COOH

in der Ac einen üblichen Acylrest der Seitenkettensäure in 7-Stellung der Cephalosporine oder 6-Stellung der Penicilline,
X eine Thio- oder Oxygruppe und

R^ einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder uiisubstituierten Älkyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze, Ester oder Amide.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in der X eine Oxygruppe bedeutet.

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3· Verbindungen nach Anspruch 2, in der R, eine Methylgruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, in der die Konfiguration der 4-Stellung α und in der 2-Stellung ß ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, in der Ac eine D-2-Formyloxy-2-phenylacetylgruppe, X eine Oxygruppe und R-, eine Methylgruppe bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 4, in der Ac eine D-2-Hydroxy-2-phenylacety!gruppe, X eine Oxygruppe und R* eine Methylgruppe bedeutet.

7- Verbindung nach Anspruch 4, in der Ac eine α-Thienylacetylgruppe, X eine Oxygruppe und R-* eine Methylgruppe bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 4, in der Ac eine D-2-Amino-2-pheny lace ty !gruppe, X eine Oxygriappe und R^ eine Methylgruppe bedeutet.

S- Verbindung nach Anspruch 4, in der Ac eine 2-Carboxy-?.-phenylacetylgruppe, X eine Oxygruppe und R^ eine Methylgruppe bedeutet.

10. 8-0xo-7-amino-3-oxa-1-azabicyclo/4.2. oyoctan-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel

H H

S S . _

'XR₃

COOR₄ in der R, einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

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atomen,

R/ ein Wasserstoffatorn oder eine Carboxylschutzgruppe, Rc eine gegebenenfalls blockierte Aminogruppe und

X eine Thio- oder Oxygruppe bedeutet. 5

11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei Ru eine Aminogruppe darstellt.

12. Verbindungen nach,Anspruch 10 oder 11, wobei die Konfiguration in der 4-Stellung α und in der 2-Stellung ß ist.

13· Verbindungen nach Anspruch 12, wobei Rc eine Aminogruppe, X eine Oxygruppe und R^ eine Methylgruppe bedeutet.

14. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂CHO

NH

in der R eine blockierte Aminogruppe darstellt.

15· Verbindung nach Anspruch 14, wobei R eine Azidogruppe darstellt.

16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R eine Phthalimidogruppe darstellt.

17· Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyc i.oA-2, 07octan-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

H H

AcNH-
\ I " (D

COOH 809810/1020

in der Ac einen üblichen Acylrest der Seitenkettensäure in der 7-Stellung der Cephalosporine oder der 6-Stellung der Penicilline,
X eine Thio- oder Oxygruppe und

R-z einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Salze, Ester oder Amide, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der. allgemeinen Formel II 10

5 I (H)

NH.

⁴2

COOH

in der X und R, die vorstehende Bedeutung haben, und sämtliche funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützt sind. mit einer den Acylrest Ac liefernden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert,

(2) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und

(3) die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz, einen Ester oder ein Amid überführt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der X eine Oxygruppe bedeutet.

19· Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R, eine Methy!gruppe bedeutet.

20. Verfahren nach Anspruch 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine V«erbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der die Konfiguration in der 4-Stellung α und in der 2-Stellung β ist.

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21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit D--2-Formyloxy-2-phenylessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat durchführt.

■ö^l

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Form ihres Benzhydrylesters einsetzt.

23· Verfahren nach Anspruch 17- dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Forme] II einsetzt, in der der Rest XR^ eine a-Methoxygruppe darstellt, daß man die Acylierung mit D-2-Carbox3/-2--phenylessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat durchführt und die Konfiguration in der 2-Stellung ß ist, und daß als Carboxylschutzgruppe für das Acylierungsmittel eine Benzy]gruppe und als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe in der 2-Stellung eine Benzhydrylgruppe verwendet wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet. daß man die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz überführt.

25- Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung bakterieller Infektionen. 25

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