DE2711223A1 - THIENAMYCINE SULFOXIDE AND THIENAMYCINE SULFONE - Google Patents
THIENAMYCINE SULFOXIDE AND THIENAMYCINE SULFONEInfo
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Description
Dr.-Ing. Walter Abit2 ·Dr.-Ing. Walter Abit2
Dr. Dieter F. M ο rf *"Dr. Dieter F. M ο rf * "
Dipl.-H.ys. M. Griischneder 8 München 8f. Pienzenauerstr. 23Dipl.-H.ys. M. Griischneder 8 Munich 8f. Pienzenauerstr. 23
15. MÄRZ 1977 15 MARCH 15, 1977 15
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Thienamycinsulfoxid und ThienamycinsulfonThienamycin sulfoxide and thienamycin sulfone
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15 867 315 867 3
Die Erfindung betrifft Thienamycinsulfoxid (I, n=1), Thienamycinsulfon (I, n=2) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die nützliche Antibiotika sind.The invention relates to thienamycin sulfoxide (I, n = 1), thienamycin sulfone (I, n = 2) and their pharmaceutically acceptable salts which are useful antibiotics.
(O)n (O) n
1 I1 I.
-N--N-
COOHCOOH
I (n =s 1 oder 2)I (n = s 1 or 2)
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren, bei denen solche Verbindungen und Zubereitungen zur Erzielung einer antibiotischen Wirkung verabreicht werden.The invention also relates to methods of production of these compounds, pharmaceutical preparations containing these compounds and methods in which such compounds and preparations for obtaining an antibiotic effect are administered.
Die Erfindung betrifft die neuen Antibiotika Thienamycinsulfoxid (n=i) und Thienamycinsulfon (n=2), die die StrukturThe invention relates to the new antibiotics thienamycinsulfoxide (n = i) and thienamycinsulfone (n = 2), which have the structure
(O)(O)
SCH2CH2NH2 SCH 2 CH 2 NH 2
COOH !COOH!
I (n = 1 oder 2) besitzen.I (n = 1 or 2) have.
Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I, die wertvolle Antibioti ka sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Behandlungsverfahren, bei denen diese Ver bindungen und Zubereitungen verabreicht werden, wenn eine anti- biotische Wirkung indiziert ist.The invention further relates to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I, which are valuable antibiotics. The invention also relates to processes for the production of these compounds, pharmaceutical preparations containing them and treatment methods in which these compounds and preparations are administered when an antibiotic effect is indicated.
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15 867 H 15 867 H.
Thienamycin wird in der DT-PS (P 25 52 638.9, entsprechend der US-Ser.Nr. 526 992, eingereicht am 25.11.1974) beschrieben. Thienamycin kann bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsmaterial verwendet werden. Thienamycin besitzt die folgende Strukturformel (II):Thienamycin is used in the DT-PS (P 25 52 638.9, accordingly the US serial no. 526 992, filed 11/25/1974). Thienamycin can be used in the preparation of the inventive Compounds can be used as the starting material. Thienamycin has the following structural formula (II):
SCE-CE ..SE-SCE-CE ..SE-
IlIl
11 COOH II 11 COOH II
Es besteht ein kontinuierliche Bedarf an neuen Antibiotika. Bedauerlicherweise gibt es keine statische Wirksamkeit bei einem gegebenen Antibiotikum, da eine fortgesetzte breite Verwendung irgendeines solchen Antibiotikums selektiv resistente Stämme von Pathogenen ergibt. Die bekannten Antibiotika besitzen weiterhin den Nachteil, daß sie nur gegenüber bestimmten Arten von Mikroorganismen wirksam sind. Dementsprechend werden laufend neue Antibiotika gesucht.There is a continuing need for new antibiotics. Unfortunately there is no static effectiveness at all a given antibiotic, as continued widespread use of any such antibiotic is selectively resistant Strains of pathogens. The known antibiotics also have the disadvantage that they only apply to certain Types of microorganisms are effective. Accordingly, new antibiotics are constantly being sought.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antibiotika mit breitem Spektrum sind und für die Tier- und Menschentherapie und bei unbelebten Systemen nützlich sind.Surprisingly, it has been found that the compounds of the invention are broad spectrum antibiotics and for animal and human therapy and are useful in inanimate systems.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, die die oben gegebene Grundkernstruktur I besitzen. Diese Antibiotika sind gegenüber einem breiten Bereich von Pathogenen aktiv, die z.B. sowohl gram-positive Bakterien, wie S. aureus, S. pyogenes und B. subtilis, als auch gram-negative Bakterien, wie E. coli, Proteus morganii und Klebsiella, umfassen. Erfindungsgemäß sollen weiterhin chemische Verfah-The present invention is thus based on the object to provide a new class of antibiotics available, which have the above given basic core structure I. These antibiotics are active against a broad range of pathogens, for example, both gram-positive bacteria such as S. aureus, S. pyogenes, and B. subtilis, and gram-negative bacteria such as E. coli, Proteus morganii and Klebsiella include, . According to the invention, chemical processes should continue to
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ren zur Herstellung dieser Antibiotika und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzderivate, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Antibiotika enthalten, und Behandlungsverfahren, gemäß denen diese Antibiotika und Zubereitungen verabreicht werden, wenn eine antibiotische Wirkung indiziert ist, zur Verfugung gestellt werden.ren for the manufacture of these antibiotics and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salt derivatives, pharmaceutical preparations containing these antibiotics, and Treatment method according to which these antibiotics and preparations are administered when there is an antibiotic effect is indexed.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckdienlich durch milde Oxydation von Thienamycin oder einem Thienamycinderi- vat entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: The compounds according to the invention are expediently prepared by the mild oxidation of thienamycin or a thienamycin derivative according to the following reaction scheme:
OHOH
[O][O]
SCH2CH2NH2 COOHSCH 2 CH 2 NH 2 COOH
(n =» 1 oder 2)(n = »1 or 2)
Aus dem obigen Reaktionsschema geht hervor, daß das SuIfoxid (n = 1) quantitativ erhalten wird, wenn 1 Äquiv. Oxydationsmittel, [θ], verwendet wird. Werden dagegen 2 Äquiv. verwendet, so erhält man die Sulfonform (n = 2). Hinsichtlich der genauen Identität des Oxydationsmittels bestehen keine Begrenzungen. Geeignete Oxydationsmittel sind z.B. Persäuren,From the above reaction scheme it can be seen that the sulfoxide (n = 1) is obtained quantitatively when 1 equiv. Oxidant, [θ], is used. If, on the other hand, 2 equiv. is used, the sulfone form is obtained (n = 2). With regard to the There are no limits to the exact identity of the oxidizer. Suitable oxidizing agents are e.g. peracids,
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wie m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure. Andere beispielhafte Oxydationsmittel sind Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid und Ozon. Hinsichtlich des Reaktionslösungsmittels bestehen ebenfalls keine Beschränkungen. Jedes Lösungsmittel ist geeignet, das im Verlauf der Umsetzung inert oder im wesentlichen inert ist und das das Thienamycin-Substrat wirksam solubilislert. Beispiele geeignete Lösungsmittel für die Oxydation sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Wasser. Normalerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwasuch as m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid. Other exemplary Oxidizing agents are potassium permanganate and hydrogen peroxide and ozone. There are also no restrictions on the reaction solvent. Any solvent is suitable that is inert or substantially inert in the course of the reaction and that the thienamycin substrate is effective solubilizes. Examples of suitable solvents for the oxidation are tetrahydrofuran, methylene chloride and water. Usually the reaction takes place at a temperature of about
0 bis etwa 500C während einer Zeit von einigen Hinuten bis0 to about 50 0 C for a time from a few minutes to
1 Stunde für das SuIfoxid und 1 bis 6 Stunden für das SuIfon durchgeführt.1 hour for the sulfoxide and 1 to 6 hours for the sulfon carried out.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen si'-"', wertvolle Antibiotika, die gegenüber verschiedenen gram-negativen und gram-positiven Bakterien aktiv sind. Sie finden dementsprechend Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und bei unbelebten Systemen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit als antibakterielle Arzneimittel zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative verursachten Infektionen verwendet werden, z.B. gegen Staphylococcus aureus, Escherichla bzw. Escheria coil, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können weiterhin als Zusatzstoffe für Tierfutter, zur Konservierung von Nahrungsmitteln bzw. Futter und als Desinfektionsmittel verwendet werden. Beispielsweise können sie in wäßrigen Zubereitungen in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Zerstörung und Inhibierung des Wachstums von schädlichen Bakterien auf medizinischen und zahnmedlzinischen Vorrichtungen bzw. Einrichtungen und als Bakterizide bei industriellen Anwendungen, z.B. bei Anstrichmitteln auf Wassergrundlage und in dem Weiß-The compounds according to the invention si'- "', valuable antibiotics, which are active against various gram-negative and gram-positive bacteria. They are used accordingly in human and veterinary medicine and in inanimate systems. The compounds according to the invention can thus be used as antibacterial Medicines used to treat infections caused by gram-positive or gram-negative e.g. against Staphylococcus aureus, Escherichla or Escheria coil, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas and Bacterium proteus. the Antibacterial compounds according to the invention can also be used as additives for animal feed, for the preservation of Food or feed and used as a disinfectant will. For example, they can be used in aqueous preparations in concentrations in the range from 0.1 to 100 parts Antibiotic per million parts solution to destroy and inhibit the growth of harmful bacteria medical and dental devices or facilities and as bactericides in industrial applications, e.g. for paints based on water and in the white
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wasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums von schädlichen Bakterien,verwendet werden.water from paper mills to inhibit the growth of harmful bacteria.
Die erfindungsgemäßen Produkte können allein oder im Gemisch als aktiver Bestandteil in irgendeiner Art von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Diese Antibiotika und ihre entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Salze können in Kapselform oder als Tabletten, Pulver oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen oder Elixiere verwendet werden. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Formen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.The products of the invention can be used alone or in admixture as an active ingredient in any type of pharmaceutical Preparations are used. These antibiotics and their corresponding pharmaceutically acceptable salts can in capsule form or as tablets, powder or liquid solutions or as suspensions or elixirs. They can be administered orally, intravenously, or intramuscularly. Such pharmaceutically acceptable forms are disclosed in methods known per se.
Die Zubereitungen werden bevorzugt in Form von für die Absorption durch den gastro-intestinalen Trakt geeigneten Formen hergestellt. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Dosiseinheitsformen vorliegen, und sie können übliche Arzneimittelträgerstoffe bzw. Verdünnungsmittel wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akazin, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, z.B. Kartoffelstärke, oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren überzogen werden. Orale, flüssige Zubereitungen können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixiere usw. vorliegen, oder sie können als Trockenprodukte für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägerstoffen vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxy-The preparations are preferably in the form of forms suitable for absorption through the gastrointestinal tract manufactured. Tablets and capsules for oral administration may be in unit dosage forms, and they Usual excipients or diluents such as binders, e.g. syrup, acacia, gelatine, sorbitol, Tragacanth or polyvinylpyrrolidone; Fillers, e.g., lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, or glycine; Lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silicon dioxide; Disintegration agents, e.g. potato starch, or acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate, contain. The tablets can be coated by methods known per se. Oral, liquid preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or they can be used as dry products for reconstitution with water or other suitable vehicle before use are present. Such liquid preparations can contain conventional additives such as suspending agents, e.g. sorbitol, Syrup, methyl cellulose, glucose / sugar syrup, gelatin, hydroxy
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äthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, oder hydrierte, genießbare Öle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Cocosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien werden übliche Suppositorien-Grundstoffe, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, or hydrogenated edible oils such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters, propylene glycol or ethyl alcohol; Preservatives such as methyl or propyl p-hydroxybenzoates or sorbic acid. Suppositories are common suppository raw materials, e.g. cocoa butter or other glycerides.
Die Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in mehrere Dosen enthaltenden Behältern mit zugegebenen Konservierungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emilsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorhanden sein, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.The preparations for injection may be in unit dosage form in ampoules or in multi-dose containers can be made with added preservatives. The preparations can be in the form of suspensions, solutions, Emilsionen be present in oily or aqueous vehicles, and they can be formulating agents such as suspending agents, Contain stabilizers and / or dispersants. Alternatively, the active ingredient can be in powder form for reconstitution with a suitable vehicle, e.g., sterile, pyrogen-free water, before use.
Die Zubereitungen können ebenfalls in geeigneten Formen für die Absorption durch die mukösen Membranen der Nase und des Halses oder der Bronchialgewebe hergestellt werden, und sie können zweckdienlich als Pulver, als flüssige Sprays oder Inhalierungsmittel, Lutschbonbons, Mittel zum Halsauspinseln usw. vorliegen. Für die Medikation der Augen und Ohren können die Zubereitungen als individuelle Kapseln, in flüssiger oder semi-fester Form vorliegen, oder sie können als Tropfen verwendet werden. Topische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Mittel zum Pinseln oder Pulver vorliegen.The preparations can also be in suitable forms for absorption through the mucous membranes of the nose and the Neck or bronchial tissue, and they can be conveniently used as powders, as liquid sprays or Inhalants, lozenges, throat brushes, etc. are present. For the medication of the eyes and ears the preparations can be in the form of individual capsules, in liquid or semi-solid form, or they can can be used as drops. Topical applications can be in hydrophobic or hydrophilic bases as ointments, creams, Lotions, brushes or powders are present.
Zusätzlich zu einem Träger können die erfindungsgemäßen Zubereitungen andere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemit-In addition to a carrier, the preparations according to the invention can other components, such as stabilizers, binders
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tel, Antioxydantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspensionsmittel, Viskositätsmittel oder Aromamittel bzw. Geschmacksstoffe und ähnliche Verbindungen, enthalten. Zur Erzeugung eines breiteren Spektrums an antibiotischer Aktivität können die Zubereitungen zusätzlich andere aktive Bestandteile enthalten.tel, antioxidants, preservatives, lubricants, Suspending agents, viscosity agents or flavoring agents or flavoring agents and similar compounds contain. To the Generating a wider range of antibiotic activity the preparations can additionally contain other active ingredients.
Für die Veterinärmedizin können die Zubereitungen z.B. als intramammare Zubereitungen, entweder in langwirkenden oder schnellwirkenden Grundstoffen, hergestellt werden.For veterinary medicine, the preparations can be used, for example, as intramammary preparations, either in long-acting or fast-acting raw materials.
Die zu verabreichende Dosis hängt in großem Ausmaß von dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem Gewicht des Wirts, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung ab. Der parenterale Weg ist bei sich generalisierenden Infektionen bevorzugt, und der orale Weg ist bei intestinalen Infektionen bevorzugt. Im allgemeinen besteht eine tägliche orale Dosis aus etwa 15 bis etwa 600 mg aktiver Bestandteil/kg Körpergewicht des Subjekts bei einer oder mehreren Anwendungen pro Tag. Eine bevorzugte tägliche Dosis für erwachsene Menschen liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg aktiver Bestandteil/kg Körpergewicht.The dose to be administered depends to a large extent on the condition of the subject being treated and the weight of the Host, route and frequency of administration. The parenteral route is for generalizing infections preferred, and the oral route is preferred for intestinal infections. Generally there is a daily oral Dose of about 15 to about 600 mg active ingredient / kg body weight of the subject in one or more applications per day. A preferred daily dose for adult humans is in the range of about 80 to 120 mg more active Component / kg body weight.
Die erfindungsgemäßen Verabreichungen können in mehreren Dosiseinheitsformen, z.B. in festen oder flüssigen, oral genießbaren Dosisformen, verabreicht werden. Die Zubereitungen können als Einheitsdosis in flüssiger oder fester Form 0,1 bis etwa 99# aktiven Bestandteil enthalten, wobei der bevorzugte Bereich etwa 10 bis 6096 beträgt. Die Zubereitungen werden im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg aktiven Bestandteil enthalten. Es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, eine Dosismenge im Bereich von etwa 250 bis 1000 mgThe administrations according to the invention can be in several Unit dosage forms, e.g., in solid or liquid, orally ingestible dosage forms, can be administered. The preparations may contain 0.1 to about 99 # active ingredient as a unit dose in liquid or solid form, the preferred range is about 10 to 6096. The formulations will generally be from about 15 to about 1500 mg active Part included. However, it is generally preferred to use a dose amount in the range of about 250 to 1000 mg
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zu verwenden. Bei der parenteralen Verabreichung enthält die Dosiseinheit normalerweise die reinen Verbindungen in etwas angesäuerter, steriler Wasserlösung oder in Form eines löslichen Pulvers, das für die Auflösung bestimmt ist.to use. For parenteral administration, the unit dose normally contains the pure compounds in something acidified, sterile water solution or in the form of a soluble powder intended for dissolution.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, insbesondere die Produkte, die Verfahren und die Zubereitungen.The following examples illustrate the invention, in particular the products, the processes and the preparations.
Stufe A: Herstellung von Ο,Ν-bis-Trimethylsilyl-Stage A: Production of Ο, Ν-bis-trimethylsilyl-
Thienamycin-trimethylsilylester, Th(TMS),Thienamycin trimethylsilyl ester, Th (TMS),
O (TMS)O (TMS)
-N--N-
COO(TMS)COO (TMS)
(TMS = Trimethylsilyl)(TMS = trimethylsilyl)
36,7 mg (0,135 mMol) Thienamycin werden in 20 ml Tetrahydrofuran
(THF) unter Stickstoff atmosphäre suspendiert und auf 5 ml konzentriert. 0,5 ml Hexamethyldisilazan und 150 /ul
Trimethylchlorsilazan werden zugegeben. Das Gemisch wird
20 min bei 25°C unter heftigem Rühren umgesetzt. Die Suspension wird dann zur Entfernung von Ammoniumchlorid zentrifugiert.
Die überstehende Flüssigkeit wird unter einem Stickstoff
strom zu einem öl eingedampft; man erhält O,N-bis-Trimethylsilylthienamycintrimethylsilylester.
36.7 mg (0.135 mmol) of thienamycin are suspended in 20 ml of tetrahydrofuran (THF) under a nitrogen atmosphere and concentrated to 5 ml. 0.5 ml of hexamethyldisilazane and 150 / ul
Trimethylchlorosilazane are added. The mixture will
Reacted for 20 min at 25 ° C with vigorous stirring. The suspension is then centrifuged to remove ammonium chloride. The supernatant liquid is evaporated to an oil under a stream of nitrogen; O, N-bis-trimethylsilylthienamycin trimethylsilyl ester is obtained.
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Stufe B: Herstellung von Thienamvcinsulfoxid Stage B: Production of Thienamvcine Sulphoxide
COOHCOOH
Der Th(TMS), aus der Stufe A wird in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung aus 23,4 mg m-Chlorperbenzoesäure in 1 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Reaktionslösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in 5 ml 0,1n Natriumphosphatpuffer (pH 7,0) gelöst und 24 h bei 5°C zur Entfernung der Trimethylsilyl-Schutzgruppen gehalten. Die entstehende Lösung enthält Thienamycinsulfoxid und zeigt ein Absorptionsmaximum bei 282 nm. Sie wird zur Trockene eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt, Thienamycinsulfoxid, erhält.The Th (TMS) from stage A is dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and treated with a solution of 23.4 mg of m-chloroperbenzoic acid in 1 ml of tetrahydrofuran. The reaction solution becomes evaporated to dryness and the residue is dissolved in 5 ml of 0.1N sodium phosphate buffer (pH 7.0) and stored at 5 ° C. for 24 h held to remove the trimethylsilyl protecting groups. The resulting solution contains thienamycin sulfoxide and shows an absorption maximum at 282 nm. It is evaporated to dryness, whereby the desired product, thienamycin sulfoxide, receives.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 2 Äquiv. m-Chlorperbenzoesäure (46,8 mg) anstelle von 1 Äquiv. von Beispiel 1, so erhält man Thienamycinsulfon.If you work as described in Example 1, but use 2 equiv. m-Chloroperbenzoic acid (46.8 mg) instead of 1 equiv. from Example 1, thienamycin sulfone is obtained.
Eine Lösung aus 36,7 mg (0,135 mMol) Thienamycin in 2 ml Wasser wird auf 5° C gekühlt und mit einer Lösung aus 26,2 mg des Natriumsalzes von m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Das Gemisch wird gerührt, bis das Oxydationsmittel verbraucht ist (negativer Test mit KJ-Stärketestpapier). Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und zur Entfernung von m-Chlorperbenzoesäure mit drei 4 ml-Teilen Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünntem Natriumhydroxid aufA solution of 36.7 mg (0.135 mmol) thienamycin in 2 ml Water is cooled to 5 ° C. and treated with a solution of 26.2 mg of the sodium salt of m-chloroperbenzoic acid. The mixture is stirred until the oxidizing agent is used up (negative test with KJ starch test paper). That The reaction mixture is acidified to pH 3 with dilute hydrochloric acid and to remove m-Chloroperbenzoic acid extracted with three 4 ml portions of ether. The aqueous phase is diluted with sodium hydroxide
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einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Aus der wäßrigen Phase werden die Salze entfernt, indem man die wäßrige Phase durch eine Säule von 50 ml XAD-Harz leitet und mit destilliertem Wasser eluiert. Die das Thienamycinsulfoxid enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und gefriergetrocknet. Man erhält einen Rückstand aus Thienamycinsulfoxid.neutralized to a pH of 7. From the aqueous phase the salts are removed by passing the aqueous phase through a column of 50 ml of XAD resin and with distilled Water elutes. Those containing the thienamycin sulfoxide Fractions are collected and freeze-dried. A residue of thienamycin sulfoxide is obtained.
Eine derartige Dosisform wird durch Mischen von 120 mg Thienamycinsulfoxid mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat und Einfüllen der 145 mg-Mischung in eine Nr. 3 Gelatinekapsel erhalten. Verwendet man mehr aktiven Bestandteil und weniger Lactose, so können andere Dosisformen in Nr. 3 Gelatinekapseln hergestellt werden. Sollte es erforderlich sein, mehr als 145 mg an Bestandteilen miteinander zu vermischen, so können größere Kapseln, wie komprimierte Tabletten und Pillen, hergestellt werden.One such dosage form is made by mixing 120 mg of thienamycin sulfoxide with 20 mg lactose and 5 mg magnesium stearate and filling the 145 mg mixture into a No. 3 gelatin capsule obtain. If more active ingredient and less lactose are used, other dosage forms can be used in No. 3 gelatin capsules getting produced. Should it be necessary to mix more than 145 mg of the ingredients, thus larger capsules such as compressed tablets and pills can be made.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen erläutert.The following examples illustrate the manufacture of pharmaceutical Preparations explained.
Tablettetablet
Thienamycinsulfoxid Maisstärke, U.S.P. Dicalciumphosphat Lactose, U.S.P.Thienamycin Sulfoxide Corn Starch, U.S.P. Dicalcium Phosphate Lactose, U.S.P.
Der aktive Bestandteil wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird dann mit einer 15#igen Maisstärkepaste (6 mg) granuliert und grob gesiebt. Es wird bei 45°C getrocknet und erneut durch 1,0 mm (No.i6)-Siebe (entsprechend einer lichten Maschenweite von 1,0 mm) gesiebt. Der Rest der Mais-The active ingredient is mixed with the dicalcium phosphate, the lactose and about half of the corn starch. That Mixture is then granulated with a 15 # strength corn starch paste (6 mg) and coarsely sieved. It is dried at 45 ° C and again through 1.0 mm (No.i6) sieves (corresponding to a clear mesh size of 1.0 mm) sieved. The rest of the corn
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stärke und das Magnesiumstearat werden zugegeben und das Gemisch wird zu Tabletten komprimiert mit einem Durchmesser von etwa 0,13 mm (0,5 in.)» die Je 800 mg wiegen.starch and the magnesium stearate are added and the mixture is compressed into tablets approximately 0.13 mm (0.5 in.) in diameter »each weighing 800 mg.
Ampulleampoule
Thienamycinsulfoxid 500 mgThienamycin sulfoxide 500 mg
Verdünnungsmittel: steriles Wasser für dieDiluent: sterile water for the
Injektioninjection
Thienamycinsulfoxid HydroxypropylmethylcelluloseThienamycin sulfoxide hydroxypropyl methyl cellulose
steriles Wasser bis zusterile water up to
Thienamycinsulfoxid BenzalkoniumchloridThienamycin sulfoxide benzalkonium chloride
steriles Wasser bis zusterile water up to
Thienamycinsulfoxid 100 mgThienamycin sulfoxide 100 mg
Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 400 mgPolyethylene glycol 4000 U.S.P. 400 mg
Polyäthylenglykol 400 U.S.P. 1gPolyethylene glycol 400 U.S.P. 1g
Der aktive Bestandteil kann in den obigen Zubereitungen allein verabreicht werden, oder er kann zusammen mit anderen biologisch aktiven Bestandteilen, z.B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin und Kanamycin, oder mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Probeneeid, zusammen verabreicht werden.The active ingredient in the above preparations can be administered alone or it can be administered together with others biologically active ingredients, e.g. other antibacterial agents such as lincomycin, penicillin, streptomycin, novobiocin, Gentamicin, neomycin, colistin, and kanamycin, or with other therapeutic agents such as probing oath together administered.
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709843/0610
Wie oben erwähnt, kann bei der Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterial Thienamycin eingesetzt werden. Dieses Ausgangsmaterial ist erhältlich, indem man (vergl. DT-OS 2 552 638) den Mikroorganismus Streptomyces cattleya züchtet. Der Streptomyces cattleya ist in der Kultursammlung von Merck 6 Co., Inc., Rahway, H.J., V.St.A., als MA-4297 bezeichnet. Eine Kultur davon wurde als permanente Hinterlegung bei der Kultursammlung der Northern Regional Research Laboratories, Northern Utilization Research and Development Division, Agricultural Research Service, U.S. Department of Agriculture, Peoria, Illinois, V.St.A., hinterlegt und mit NRRL 8057 bezeichnet.As mentioned above, thienamycin can be used as starting material in the preparation of the compounds according to the invention will. This starting material can be obtained by using (cf. DT-OS 2 552 638) the microorganism Streptomyces cattleya breeds. Streptomyces cattleya is in the Culture Collection of Merck 6 Co., Inc., Rahway, H.J., V.St.A., as MA-4297 designated. One culture of this was on permanent deposit with the culture collection of Northern Regional Research Laboratories, Northern Utilization Research and Development Division, Agricultural Research Service, U.S. Department of Agriculture, Peoria, Illinois, V.St.A., deposited and with NRRL 8057 designated.
Ende der BeschreibungEnd of description
7098Λ/06107098Λ / 0610
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