DE2700085A1

DE2700085A1 - DRUG

Info

Publication number: DE2700085A1
Application number: DE19772700085
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Lechevin; Jean-Noel Treilles
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1976-07-13
Filing date: 1977-01-04
Publication date: 1978-01-26
Also published as: FR2358144A1; ZA774164B; FR2358144B1; BE856740A

Description

01· vorliegend« Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelzusamensetzung für die Behandlung von Gallensteinen.01 · present «The invention relates to a new pharmaceutical composition for the treatment of gallstones.

Man welfi, dafl die Gallensteinerkrankung durch das Vorhandensein von Steinen in der Gallenblase gekennzeichnet ist, welche im wesentlichen aus Cholesterin bestehen. Bei normalen physiologischen Bedingungen wird das in Hasser unlösliche Cholesterin in der Galle in der Form einer kolloidalen Lösung durch Phospholipide und vor allem durch Gallensäuresalze, die dieIt will be appreciated that gallstone disease is characterized by the presence in the gallbladder of stones consisting essentially of cholesterol. Under normal physiological conditions, the cholesterol insoluble in haters is carried through in the bile in the form of a colloidal solution Phospholipids and especially by bile acid salts, which the

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Bildung von Micellen gestatten, löslich gemacht. Unter pathologischen Bedingungen bei Patienten mit Gallensteinerkrankung ist die mit Cholesterin angereicherte Galle nicht in der Lage, die Gesamtheit löslich zu machen. Der Cholesterinüberschuß fällt aus und bildet die Gallensteine.Allow formation of micelles, solubilized. Under pathological conditions in patients with gallstone disease the cholesterol-enriched bile is unable to dissolve the whole. The cholesterol excess falls out and forms the gallstones.

Seit den Arbeiten von Dantzinger et al (N. Engl.J. Med., 1972, 286, Seiten 1 bis 8) ist es bekannt, daß die Chenodesoxycholsäure (C₂₄H₄₀O₄, Molekulargewicht 392,56) in der Lage ist, bei peroraler Verabreichung die Gallensteine aufzulösen. Diese Ergebnisse wurden seither durch zahlreiche Arbeiten bestätigt.Since the work of Dantzinger et al (N. Engl.J. Med., 1972, 286, pages 1 to 8) it has been known that chenodeoxycholic acid (C ₂₄ H ₄₀ O ₄ , molecular weight 392.56) is capable to dissolve the gallstones when administered orally. These results have since been confirmed by numerous studies.

CH₃ CH ₃

ί^Κ> COOH CH., [ί ^ Κ> COOH CH., [

^JX Chenodesoxycholsäure ^JX chenodeoxycholic acid

OH' ^ I^ ohOH '^ I ^ oh

Es ist auch seit den Arbeiten von Northfield et al (Ent., 1975, 16, Seiten 1 bis 17) bekannt, daß die Chenodesoxycholsäure wesentlich die Cholesterinabscheidung der Galle vermindert.It has also been known since the work of Northfield et al (Ent., 1975, 16, pages 1 to 17) known that chenodeoxycholic acid significantly reduces the cholesterol deposition of the bile.

Dieser Effekt kann aus einer Verringerung der Cholesterinsynthese in der Leber (Sälen et al, elin. Res., 1973, 21, Seite 523) resultieren.This effect can result from a reduction in cholesterol synthesis in the liver (Sälen et al, elin. Res., 1973, 21, p 523) result.

Die Benutzung der Chenodesoxycholsäure für die Behandlung der Gallensteinerkrankung ist daher von gewissem Interesse, aber nicht ohne störende Nebenwirkungen. Besonders stellt man Verdauungsstörungen mit ziemlich häufiger, manchmal starker und schlecht zu ertragender Diarrhöe, eine gewisse Leberunverträglichkeit mit einer Erhöhung des Transaminasen- und Jf-Glutamyl-The use of chenodeoxycholic acid for the treatment of gallstone disease is therefore of some interest, however not without annoying side effects. Particularly one presents digestive disorders with fairly frequent, sometimes severe and diarrhea difficult to bear, a certain liver intolerance with an increase in transaminases and Jf-glutamyl

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transpeptidasenspiegels fest. Außerdem ist die Behandlung kostspielig infolge der Herstellungskosten und der Bedeutung der Dosierung.transpeptidase level. In addition, the treatment is costly due to the manufacturing cost and importance the dosage.

Gemäß der Erfindung hat man ein Mittel zur Linderung der oben erwähnten Unzuträglichkeiten, Sekundärwirkungen und Behandlungskosten gefunden, indem man zu der Chenodesoxycholsäure eine Verbindung zusetzt, die spasmolytisch gegenüber dem Hauptgallengang und dem Oddi-Schließmuskel und choleretisch wirkt, nämlich Hymecromon (^ci_O ^Ho°3» Molekulargewicht 176, 173).According to the invention, a means has been found to alleviate the above-mentioned inconveniences, secondary effects and treatment costs by adding to the chenodeoxycholic acid a compound which has a spasmolytic effect on the main bile duct and the Oddi sphincter and has a choleretic effect, namely hymecromon ( ^c i _O ^H o ° 3 »molecular weight 176, 173).

Hymecromon (4-Methyl-7-hydroxycumarin) Hymecromon (4-methyl-7-hydroxycoumarin)

Das Hymecromon, das spasmolytisch auf den Hauptgallenweg und den Oddi-Schließmuskel einwirkt (Mayre und Hureau, J.M.C.D., 1974, 3, Seiten 293 bis 297) vergrößert den Gallengangdurchmesser, öffnet den Oddi-Schließmuskel und erleichtert auf diese Weise die Entleerung der Gallensteine mit kleiner Größe in den Zwölffingerdarm.The hymecromon, which has a spasmolytic effect on the main bile duct and the Oddi sphincter muscle (Mayre and Hureau, J.M.C.D., 1974, 3, pages 293 to 297) increases the diameter of the bile duct, opens the Oddi sphincter and in this way facilitates the emptying of the small sized gallstones in the duodenum.

Das choleretische Hymecromon (L. Fontaine et al, Therapie, 1968, 23, Seiten 51 bis 62 und FR-PS M 1430) gewährleistet durch Vergrößerung des ausgestoßenen Gallenvolumens das Ausspülen des Gallenganges und bringt die Steine erneut mit der Galle in Berührung, was eine schnellere Auflösung der Steine bewirkt.The choleretic hymecromon (L. Fontaine et al, Therapy, 1968, 23, pages 51 to 62 and FR-PS M 1430) ensures that the bile is flushed out by increasing the volume of bile expelled Bile duct and brings the stones into contact with the bile again, which causes the stones to dissolve more quickly.

Außerdem ist das Hymecromon in der Lage, die Zusammensetzung der Galle zu verändern, indem es speziell die Cholesterinkonzentration vermindert, wie die nachfolgende Tabelle zeigt, dieIn addition, the hymecromon is able to change the composition of the bile by specifically changing the cholesterol concentration as the following table shows, the

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den Mittelwert der bei fünf Hunden nach Verabreichung von Hymecromon auf peroralem Weg in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht erhaltenen Ergebnisse angibt.the mean of five dogs after administration of Hymecromon indicates results obtained perorally at a dose of 25 mg / kg body weight.

Cholesteringehalt der Galle (mg/1) Bile cholesterol content (mg / 1)

Vor der Behandlung 420Before treatment 420

30 Minuten nach Behandlung 10230 minutes after treatment 102

1 Stunde danach 1101 hour after 110

1 Stunde, 30 Minuten danach 1321 hour 30 minutes after 132

2 Stunden danach 145 2 Stunden, 30 Minuten danach 1702 hours after that 145 2 hours, 30 minutes after that 170

Die ähnlichen Eigenschaften der Chenodesoxycholsäure und des Hymecromons (Verminderung der Cholesterinkonzentration der Galle) und die ergänzenden Eigenschaften des Hymecromons (spasmolytische und choleretische Eigenschaften) gestatten es nach der Erfindung, die Wirkungen der Chenodesoxycholsäure bei der Gallensteinerkrankung zu verbessern. Das Hymecromon besitzt übrigens eine ausgezeichnete Verträglichkeit bezüglich der Verdauung. Man bekommt durch die Vereinigung eine Verbesserung der Verträglichkeit, eine Verminderung der Behandlungskosten und eine Beschleunigung der Wirkungen.The similar properties of chenodeoxycholic acid and des Hymecromons (reduction of the cholesterol concentration of the bile) and the complementary properties of the hymecromons (spasmolytic and choleretic properties) allow according to the invention, the effects of chenodeoxycholic acid in the To improve gallstone disease. Incidentally, the Hymecromon is extremely well tolerated by the Digestion. The association gives you an improvement in tolerability and a reduction in treatment costs and an acceleration of the effects.

Übrigens gestatten die spasmolytisehen und choleretischen Eigenschaften des Hymecromons eine eventuelle Eliminierung der kleinen Steine in dem Zwölffingerdarm und vermeiden so ein Verschließen des Gallenganges durch die kleinen Steine, die nach einer Teilauflösung dorthin wandern würden.Incidentally, allow the spasmolytic and choleretic Properties of the hymecromon prevent the eventual elimination of the small stones in the duodenum and thus avoid one Closure of the bile duct by the small stones that would migrate there after a partial dissolution.

Folglich gestatten die therapeutischen Eigenschaften des Hymecromons, ^iitJ*ed.erydJ.e dosierung der Chenodesoxycholsäure zuConsequently, the therapeutic properties of the hymecromon allow ^ iitJ * ed.erydJ.e dosage of chenodeoxycholic acid too

vermindern und auf diese Welse die Sekundärwirkungen der Chenodesoxycholsäure und die Behandlungskosten zu vermindern oder die Behandlungsdauer zu verkürzen.and on these catfish the secondary effects of the Chenodeoxycholic acid and reduce the cost of treatment or shorten the duration of treatment.

Die Zusammensetzung nach der Erfindung umfaßt das Hymecromon in einer Dosis von 100 bis 500, vorzugsweise 100 bis 350 mg je Verabreichung und die Chenodesoxycholsäure in einer Dosis von 20 bis 300 mg je Verabreichung. Die Tagesdosen können von 300 bis 2400, vorzugsweise von 300 bis 1200 mg je Tag für das Hymecromon und von 100 bis 1000 mg je Tag für die Chenodesoxycholsäure gehen. Diese Zusammensetzung wird peroral in irgendeiner der üblicherweise verwendeten Arzneimittelformen zu diesem Zweck verabreicht (Tabletten, Dragees, harte Gelatinekapseln, weiche Gelatinekapseln, Lösungen, Suspensionen usw.). Die Tabletten können die aktive Zusammensetzung und ein aus Gelatine, Alginsäure, Talkum und Magnesiumstearat bestehendes Bindemittel enthalten. Die Dragees können mit einer Zuckerschicht umhüllt sein. Die umhüllten Tabletten sind mit einem Film auf der Basis von Polymeren, wie von Cellulosederivaten, Acrylsäurederivaten usw., umhüllt. Die harten Gelatinekapseln enthalten ein Pulver der Wirkstoffe und des Bindemittels, wie des Magnesiumstearates. Die weichen Gelatinekpaseln enthalten eine Suspension der Wirkstoffe in Polyoxyäthylenglycol. Die trinkbaren Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in Sus pension in gereinigtem Wasser, das ein Konservierungsmittel enthalt. The composition according to the invention comprises the hymecromone in a dose of 100 to 500, preferably 100 to 350 mg per administration and the chenodeoxycholic acid in a dose of 20 to 300 mg per administration. The daily doses can range from 300 to 2400, preferably from 300 to 1200 mg per day for the hymecromone and from 100 to 1000 mg per day for the chenodeoxycholic acid. This composition is administered orally in any of the commonly used drug forms for this purpose (tablets, dragees, hard gelatin capsules, soft gelatin capsules, solutions, suspensions, etc.). The tablets can contain the active composition and a binder consisting of gelatin, alginic acid, talc and magnesium stearate. The coated tablets can be coated with a layer of sugar. The coated tablets are coated with a film based on polymers such as cellulose derivatives, acrylic acid derivatives, etc. The hard gelatine capsules contain a powder of the active ingredients and the binding agent, such as magnesium stearate. The soft gelatin capsules contain a suspension of the active ingredients in polyoxyethylene glycol. The drinkable suspensions contain the active ingredients in sus pension in purified water which contains a preservative .

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. The invention is further illustrated by the following examples.

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example 1

Tablette mit einem Gehalt von 300 mg Hymecromon und 100 mg Chenodesoxycholsäure.Tablet containing 300 mg of hymecromone and 100 mg of chenodeoxycholic acid.

Man mischt 15 kg Hymecromon mit 5 kg Chenodesoxycholsäure und 2,25 kg Weizenstärke· Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Gelatinelösung (0,25 kg Gelatine) befeuchtet und dann durch Passieren durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen fügt man 1,25 kg Alginsäure, 1 kg Talkum und 0,25 Magnesiumstearat zu. Das eingestellte Gemisch wird zu Gewichtseinheiten von 500 mg verpreßt.15 kg of hymecromone are mixed with 5 kg of chenodeoxycholic acid and 2.25 kg of wheat starch · The mixture is moistened with an aqueous gelatin solution (0.25 kg of gelatin) and then through Passing through a granulated sieve. After drying, 1.25 kg of alginic acid, 1 kg of talc and 0.25 of magnesium stearate are added to. The set mixture is compressed to weight units of 500 mg.

Example 2

Tablette nach Beispiel 1 mit einem Zuckerüberzug, den man nach der üblichen Methode zur Herstellung von Dragees erhält.Tablet according to Example 1 with a sugar coating, which is obtained by the usual method for the production of coated tablets.

Example 3

Tablette nach Beispiel 1 mit einem überzug aus einem Film auf der Basis von Polymeren, wie Cellulosederivaten oder Acrylsäurederivaten. Tablet according to Example 1 with a coating made of a film based on polymers such as cellulose derivatives or acrylic acid derivatives.

Example 4

Harte Gelatinekapsel mit einem Gehalt von 3OO mg Hymecromon und 25 mg Chenodesoxycholsäure.Hard gelatin capsule containing 3OO mg hymecromone and 25 mg chenodeoxycholic acid.

Man mischt 15 kg Hymecromon mit 1,25 kg Chenodesoxycholsäure und 0,1 kg Magnesiumstearat. Das erhaltene Pulver wird auf Gelatinekapseln in einer Menge von 327 mg je Kapsel aufgeteilt.15 kg of hymecromone are mixed with 1.25 kg of chenodeoxycholic acid and 0.1 kg of magnesium stearate. The powder obtained is poured onto gelatin capsules divided in an amount of 327 mg per capsule.

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Example 5

Weiche Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 300 mg Hymecromon und 25 mg Chenodesoxycholsäure.Soft gelatin capsules containing 300 mg of hymecromone and 25 mg of chenodeoxycholic acid.

Man dispergiert 15 kg Hymecromon und 1,25 kg Chenodesoxycholsäure in 20 kg Polyoxyäthylenglycol 400. Die erhaltene Suspension wird auf Kapseln in einer Menge von 725 mg je Kapsel aufgeteilt. 15 kg of hymecromone and 1.25 kg of chenodeoxycholic acid are dispersed in 20 kg of polyoxyethylene glycol 400. The suspension obtained is divided into capsules in an amount of 725 mg per capsule.

Example 6

Trinkbare Suspension mit einem Gehalt von 2OO mg Hymecromon und 200 mg Chenodesoxycholsäure in 10 ml.Drinkable suspension containing 2OO mg of hymecromone and 200 mg of chenodeoxycholic acid in 10 ml.

Man zerkleinert in flüssigem Medium (10 1 gereinigtes Wasser mit einem Gehalt von 0,2 kg oberflächenaktivem, nicht ionischem Emulsov 0 extra P in Lösung) 2 kg Hymecromon und 2 kg Chenodesoxycholsäure.It is comminuted in a liquid medium (10 liters of purified water with a content of 0.2 kg of surface-active, non-ionic Emulsov 0 extra P in solution) 2 kg of hymecromon and 2 kg of chenodeoxycholic acid.

Man verdünnt mit 40 1 gereinigtem Wasser, das vorher auf 80° C gebracht wurde und als Konservierungsmittel 0,2 kg Sorbinsäure sowie 3 kg Veegum K (natürliches kolloidales Magnesium- und Aluminiumsilikat) enthält.It is diluted with 40 liters of purified water which has previously been brought to 80 ° C. and 0.2 kg of sorbic acid as a preservative as well as 3 kg Veegum K (natural colloidal magnesium and aluminum silicate).

Man löst in dem erhaltenen Gel 40 kg Zucker, dann setzt man die zerriebenen Wirkstoffe zu. Die so erhaltene Suspension wird durch Zugabe von gereinigtem Wasser auf ein Volumen von 100 gebracht. Die Suspension kann angefärbt (beispielsweise mit Tartrazingelb) und aromatisiert (z.B. mit Orangen- oder Zitronenaroma) werden.40 kg of sugar are dissolved in the gel obtained, then the ground active ingredients are added. The suspension thus obtained is brought to a volume of 100 by adding purified water. The suspension can be colored (for example with Tartrazine yellow) and flavored (e.g. with orange or lemon flavor).

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Claims

QX Medicinal product for the treatment of gallstone disease, containing the combination of hymecromone (4-methyl-7-hydroxycoumarin) and chenodeoxycholic acid as active ingredients.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that it per administration unit the hymecromone in an amount of 100 to 500, preferably 100 to 350 mg and the chenodeoxycholic acid contains in an amount of 20 to 300 mg.

3. Medicament according to claim 1 and 2, characterized in that it is in a drug form suitable for oral administration, such as tablets, coated tablets, hard gelatin capsules, soft gelatin capsules, solutions or suspensions.

4. Medicament according to claim 1 to 3, characterized in that it is in the form of a tablet and the active ingredients together with contains a binder consisting of gelatin, alginic acid, talc and magnesium stearate.

5. Medicament according to claim 4, characterized in that it is in the form of coated or coated tablets with a sugar coating or a coating in the form of a polymer film .

6. Medicament according to claim 1 to 3, characterized in that it is in the form of hard gelatin capsules and a Powder of the active ingredient combination and a binder, such as of magnesium stearate.

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ORtGlNAt INSPECTCDORtGlNAt INSPECTCD

7. Medicament according to claim 1 to 3, characterized in that it is in the form of soft gelatin capsules and contains the active ingredients as a suspension in polyoxyethylene glycol .

8. Medicament according to claim 1 to 3, characterized in that it is in the form of a suspension and contains the active ingredients suspended in a purified aqueous medium containing a preservative.

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