DE2651789C2 - Purinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Purinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2651789C2 DE2651789A DE2651789A DE2651789C2 DE 2651789 C2 DE2651789 C2 DE 2651789C2 DE 2651789 A DE2651789 A DE 2651789A DE 2651789 A DE2651789 A DE 2651789A DE 2651789 C2 DE2651789 C2 DE 2651789C2
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Description

Die Erfindung betrifft Purindeiivate der nachstehenden allgemeinen Formel I
R'
HN-
COOH
A-Cl
in der
A eine geradkettlge oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und '5 R' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenator.i
bedeuten, ein Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die optisch aktiven Isomeren der Derivate der allgemeinen Formel I, in der A für eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind amphotere Substanzen, die mit geeigneten Säuren und Basen in die Additionssalze Oberführt werden können, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Zur Bildung diese Salze kann man als Säuren beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Isethlonsäure und Methansulfonsäure verwenden. Geeignete Basen zur Bildung dieser Salze sind belspielswelese die Hydroxide und Carbonate der Alkallmetalle, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid unu I.ithiumcarbonat, sowie Basen, wie beispielsweise Äthanolamln und Äthylendlamln.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen besonders Interes- %> sante pharmakologlsche und therapeutische Eigenschaften, Insbesondere depressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem, antikonvulsive Wirkungen, myorelaxierende Wirkungen und cardlovaskuläre Wirkungen. Sie können somit als Arzneimittel, Insbesondere zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden.
Zur Verdeutlichung dieser vorteilhaften pharmakologlschen Wirkung wurden Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen die Verbindungen In den nachstehenden Beispielen 1, 2 und 4 einer anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsrichtung, nämlich Phenobarbltal, gegenübergestellt wurden.
Neben der an der Maus ermittelten Toxlzltät wurde die Wirkung auf das Zentralnervensystem durch Untersuchung der antikonvulsiven Wirkung gegen Krämpfe untersucht, die an Mäusen durch Elektroschock bzw. durch Pentetrazol verursacht wurden. Hierbei u^urde die folgende Methodik angewandt:
1. Bei Verursachung der Krämpfe durch Elektroschock wurden die untersuchten Verbindungen entweder auf intraperltonealem Wege 30 Minuten vor dem Elektroschock oder auf oralem Wege 1 Stunde vor dem Elektroschock verabreicht. Dabei wurde jede Verbindung an einer Gruppe von sechs männlichen Mäusen des Stammes CD mit einem Gewicht von 30 bis 32 g untersucht. Eine Gruppe von Mäusen wurde als Kontrollgruppe herangezogen.
Der Elektroschock wurde mit einer Periode von 16,5 ms, einer Dauer von 13 ms, einer Amplitude von 40 V und einer Impulszugdauer von 1 Sekunde verursacht. Es wird die Anzahl der tonischen Krämpfe ermittelt und der Prozentsatz der Inhibierung der tonischen Krampfkrisen Im Vergleich zu der Kontrollgruppe errechnet.
2. Bei der Auslösung der Krämpfe mit Pentetrazol behandelt man ebenfalls Gruppen von jeweils sechs männlichen Mäusen des Stammes CD mit einem Gewicht von 30 bis 32 g mit den zu untersuchenden Substanzen (wobei die Kontrollgruppe unbehandelt bleibt). Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen entweder auf Intraperltonealem Wege 30 Minuten vor der Intraperitonealen Injektion von 100 mg/kg Pentetrazol oder auf oralem Wege 1 Stunde vor der intraperitonealen Injektion von 100 mg/kg Pentetrazol. Dann bestimmt man die Latenzzeit vor dem Auftreten der Krampfkrisen und berechnet den Prozentsatz der Verlängerung dieser Latenzzeit Im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Weiterhin wurde die prozentuale Verminderung der Dauer der tonischen Krampfkrisen Im Vergleich zu der Kontrollgruppe ermittelt.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Dabei sind die bei der Elektroschockbehandlung ermittelten Ergebnisse als mittlere aktive Dosis (DA$o) angegeben, d. h. der Dosis, die bei 50% der Tiere die Kranrnfkrlsen Inhibiert.
Pharmakologische Vergleichsuntcrsuchung
Untersuchte
Verbindung
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 4
Phenobarbital
Toxizität DL50, Maus
Wirkung auf t!as Zentralnervensystem (Maus)
(mg/kg)
Elektroschock
DA50
(mg/kg) i.p.
Dosis
(mg/kg)
Pentetrazol
Verlängerung der Latenzzeit
i.p.: 198
i.p.: p.o.:
195 520
10 i.p.: 5 57%
5 < DA5O < 10 i.p.: 2,5 54%
i.p.: >200
p.o.: 25
56%
i.p.:
p.o.:
55 240
22
i.p.: 13 50% p.o.: 26 50%
Dosis 25 Verminderung
der Dauer der
tonischen
Krampfkrise
(mg/kg) 10 in%
i.p.: : 50 - 83%
i.p.: 80 - 100%
p.o.: 60 - 32%
i.p.: 50 - 100%
i.p.: - 80%
i.p.: - 30%
Aus den in der obigen Tabelle angegebenen pharmakoioglschen Vergleichsdaten ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Derivate bei wesentlich geringerer Toxlzltät eine zum Teil erheblich stärkere Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben als die Vergleichssubstanz und damit in hervorragender Welse dazu geeignet sind, Störungen des Zentralnervensystems, die sich aberwiegend in Krämpfen äußern, zu behandeln.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens ein Derivat der oben angegebenen allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon In Form einer Mischung oder einer Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum,
Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der obigen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Chlorderivat der allgemeinen Formel II
In der A die oben angegebenen Bedeutunsen besitzt, welches Chlorderivat auch racemisch oder optisch aktiv sein kann, in an sich bekannter Welse mit einem Amlnoderlvat der allgemeinen Formel III
H2N
COOH
In der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
Eine besonders geeignete Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, eine äquimolare Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III In einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Mischung aus Wasser oder einem Alkohol, aus Wasser uno Dimethylformamid oder aus Wasser und Dlmethylsulfoxld, In Gegenwart eines Akzeptors für die Im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsüure aul eine Temperatur zwischen 50° C und 1000C zu erhitzen. Als Säureakzeptor kann man ein Carbonal oder ein Hydroxid eines Alkallmetalls oder eines Erdalkalimetalls verwenden, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calclumcarboaat, Natriumhydroxid oder K.illumhydroxld.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind handelsübliche bekannte Produkte.
Die Derivate der folgenden allgemeinen Formel II
Cl
-N
(II)
IO
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kann man durch Chlorleren der entsprechenden Alkohole In überschüssigem Thionylchlorid bereiten. Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, In der A eine Gruppe der folgenden Formel -CH2-CH2- darstellt, nach der In Beispiel 1 beschriebenen Methode, !5 ausgehend von «l-Hydroxyäthylamino-S-formamldo-o-chlorpyrlmldln, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Schmelzpunkte in Kapillarröhrchen ermittelt.
Beispiel 1
2-[(9-Chloräthyl-purln-6-yl)-amlno]-benzoesäure
25
30
Man erhitzt eine Suspension von 30g 9-Chloräthyl-6-chlor-purln (Schmelzpunkt= 107°C) und 38g Anthranilsäure in 11 Wasser in Gegenwart von 14,6 g Natriumcarbonat. Nachdem die Temperatur 60° C erreicht, beobachtet man eine vollständige Auflösung, gefolgt von einer Kristallisation. Man erhitzt die Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und saugt ab. Nach dem Trocknen erhält man 38 g der 2-[(9-Chloräthyl-purin-6-yl)-amlno]-benzoesäure In Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 187 bis !880C schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 9-Chloräthyl-o-chlor-purIn bereitet man wie folgt:
Man erhitzt 234g 4-Hydroxyäthylamlno-5-forrnamldo-6-chlor-pyrimldln (Schmelzpunkt= 1050C) in 481 Phosphoroxychlorld (POCl3) während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nachdem die Freisetzung der Chlorwasserstoffsäure beendet 1st, verdampft man das Phosphoroxychlorld unter vermindertem Druck und gießt den erhaltenen Rückstand auf zerstoßenes Eis. Nach dem Alkalischstellen mit überschüssigem Kaliumcarbonat extrahiert man die Suspension mit 31 Chloroform, wäscht die Chloroform lösung mehrfach mit Wasser und verdampft das Chloroform. Die 135 g des pastenförmlgen Rückstandes rührt man mit 500 ml Petroläther. Man filtriert die gebildeten Kristalle ab, trocknet sie und löst sie In 1,81 Äthylacetat. Nach einstündigem Rühren filtriert man 12 g eines unlöslichen Rückstandes ab und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Den so erhaltenen Rückstand wäscht man mit Petroläther. Man erhält schließlich 113 g 9-Chloräthyl-6-chlor-purin In Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 112° C (Kotier) bzw. 107° C (Kapillarröhrchen) schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Hydroxyäthylamlno-5-foΓmamldo-6-chlor-pyrimldln bereitet man durch Erhitzen von 4-HydΓoxyäthylamino-5-amino-6-chlor-pyrlmIdin [Schmelzpunkt= 139° C (Kofier)], das man seinerseits nach der Methode von Schaeffer und Bhargava [Biochemistry (1965) 71] bereitet hat, in 80%iger Ameisensäure.
Beispiele 2 bis 12
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 bereitet.
2. 2-{[9-{2-Chlorpropyl)-purin-6-y]]-amino}-benzoesäure, Schmelzpunkt = 255 bis 260° C (Kofier, 20s6lge Mischung von Methanol In Dimethylformamid). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(2-ChlorpropyI)-6-chlor-purln (Öl), das man seinerseits durch Chlorleren von 9-(2-Hydroxypropyl)-6-chlor-purin in überschüssigem Thionylchlorid herstellt.
3. 2-{[9-(4-Chlorbutyl)-pu'1n-6-yl]-amino}-benzoesäure, Schmelzpunkt = 179 bis 183° C (Dloxan). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(4-Chlorbutyl)-6-chlor-purin (Öl), das man durch Chlorieren von 9-{4-Hydroxybutyl)-6-chIor-purln in überschüssigem Thionylchlorid erhält.
4. 2-[(9-Chloräthyl-purln-6-yl)-amlno]-4-chlor-benzoesäure, Schmelzpunkt = 203 bis 2070C (5O961ge Dimethylformamld/Wasser-Mlschung). Man bereitet die Verbindung ausgehend von 2-Amlno-4-chlor-benzoesäure und 9-Chloräthyl-6-chlor-purin.
5. 2-{[9-(5-Chlorpentyl)-purln-6-yl]-amlno}-benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthra-5 nilsäure und 9-(5-Chlor-pentyl)-6-chlor-purin (Öl).
6. d-2-{[9-(3-Chlorprop-2-yl)-purln-6-yl]-amlno}-benzoesäure, Schmelzpunkt = 158 bis 161° C, [«$ = +4,5° (c = l, Dimethylsulfoxld). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und l-9-(3-Chlorprop-2-yl)-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 87 bis 89° C, [aß6 = -10,1° (c = 0,5, Methanol).
7. d-2-{[9-(4-Chlor-but-3-yl)-purln-6-yl]-amtno}-benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von 10 Anthranilsäure und l-9-(4-Chlor-but-3-yl)-6-chlor-purln.
8. d-2-{[-(4-Chior-2-methylbut-3-yl)-purln-6-yl]-amlno}-benzoesäure. Man bereitet die Verbindung aus Anthranilsäure und l-9-(4-Chlor-2-methylbut-3-yl)-6-chlor-purln.
9. dl-2-{[9-(4-Chlor-2-methylbut-3-yl)-purln-6-yl]-amlno}-benzoesaure. Man bereitet die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und dl-9-(4-Chlor-2-methylbut-3-yl)-6-chlor-purln (Schmelzpunkt = 67 bis 69° C).
15 10. d-2-{[9-(5-Chlor-2-methylpent-4-yl)-purin-6-yl]-amlno}-berizoesäure. Man bereitet die Verbindung aus Anthranilsäure und 1 -9-(5-Chlor-2-methylpent-4-yl)-6-chlor-purln.
11. 2-{[9-(2-Chlorbut-l-yl)-purln-6-yl]-amlno}-benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(2-Chlorbut-l-yl)-6-chlor-purln.
12. 2-{[9-(2-Chlorpent-l-yl)-purln-6-yl]-amlno}-benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von 20 Anthranilsäure und 9-{2-Chlorpent-l-yl)-6-chlor-purln.
13. l-2-{[9-(3-Chlorprop-2-yl)-purln-6-yl]-amlno}-benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und d-9-(3-Chlorprop-2-yl)-6-chlor-purin.
35 |i

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    in der
    A eine geradkettlge oder verzweigte, gesattigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom
    bedeuten, sowie die optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen, für die A eine verzeigte Kohlenwasserstoffkette darstellt, und die Additionssalze dieser Derivate mit vertraglichen Säuren oder Basen.
  2. 2. 2-l[9-(2-Chlorpropyl)-purln-6-yl]-aminoJ -benzoesäure.
  3. 3. 2-[(9-Chloräthyi-purln-6-yl)-amlno]-benzoesäure.
  4. 4. 2-[(9-Chloräthyl-purIn-6-yl)-amlnoi-4-chlor-benzoesäure.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorderivat der allgemeinen Formel II
    (Π)
    In der A die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, In an sich bekannter Welse mit einem Amlnoderlvat der allgmelnen Formel III
    COOH
    In der R' die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
    *o 6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie übliche Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hllfsstoffe enthalten.
DE2651789A 1975-11-19 1976-11-12 Purinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2651789C2 (de)

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