DE2646000A1

DE2646000A1 - Clavulansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2646000A1
Application number: DE19762646000
Authority: DE
Inventors: John Barry Harbridge; Thomas Trefor Howarth
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-10-13
Filing date: 1976-10-12
Publication date: 1977-04-14
Also published as: FR2327777B1; US4079177A; JPS5265291A; BE847046A; FR2327777A1; GB1547169A

Description

Clavulansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

beanspruchte

Priorität: 13. Oktober 1975 - Großbritannien - Nr. 41899/75

Die Erfindung betrifft einen ß-Lactamring enthaltende Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

In den BE-Patentschriften 827 926 und 840 253 sind u.a. Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formeln (I) und (II)

(D

CH₂OH

und deren Salze und Ester beschrieben.

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CO₂K

CH.

(II)

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) sind in der Lage, ß-Lactamasen aus dem Bereich der Bakterien zu hemmen. Wegen dieser wertvollen Eigenschaft können sie die Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen gegen verschiedene Grampositive und Gram-negative Bakterien steigern. Es ist jetzt gefunden worden, daß bestimmte Derivate der Clavulansäure ebenfalls wertvolle ß-Lactamase-Hemmwirkungen besitzen und ferner wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (II) und ihrer Salze und Ester darstellen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel (III)

CH₂ -O - C - NH - R (IH)

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R ein Wasserstoffatom oder einen inerten organischen Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Rest -CO₂A die Carboxylgruppe oder deren Salz oder Ester darstellt.

Geeignete inerte organische Reste R bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind Kohlenwasserstoffreste, die durch Halpgenatome oder Reste der Nebenformeln -OR , -O.CO.R , -CO-R , oder -COpR inert substituiert sein können, wobei R einen Koh-

A)

lenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Am zweckmäßigsten bedeuten X ein Sauerstoffatom und R ein Wasserstoff atom oder einen inerten Rest mit bis zu 14 Kohlenstoff atomen.

Somit sind besonders geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel (III) diejenigen der allgemeinen Formel (IV)

-!—o

-N

CH₂ - O - CO - NH₂

CO₂A

in der A die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

- 0 - CO - NH -

(V)

CO₂A

in der R einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder Reste der Nebenformeln -OR , 0-CO-R , oder -CO₂R inert substituiert sein kann, wobei R einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen

darstellt und A die bei der allgemeinen Formel (III) angegebene Bedeutung besitzt.

7 η Q fi1R/1 1RQ

Am zweckmäßigsten weist der inerte Rest R 8 Kohlenstoffatome auf und stellt einen Kohlenwasserstoffrest dar, der durch Halogenatome oder Reste der Nebenformeln -OR , -O-CO-R , -CO-R oder -CO₂R substituiert sein kann, wobei R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

2
Besonders geeignete Reste R sind die Methyl-., Äthyl-., Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Methylphenyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aeetoxyäthyl- oder, die A'thoxycarbonylmethylgruppe und dergleichen.

Vorzugsweise ist R die Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Butyl- oder die Phenylgruppe.

Besonders geeignete Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) in Form ihrer Salze schließen pharmakologisch verträgliche Salze mit ein, bei denen der Rest A ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumion oder dergleichen ist. Die Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V), bei denen A ein Wasserstoffatom ist, sind besonders geeignete Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung.

Geeignete Ester vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V), bei denen der Rest A der Bedeutung des Restes R entspricht. Im allgemeinen dienen die Ester vorliegender Erfindung als Zwischenprodukte oder

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Vorstufen für Säuren oder Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V).

Besonders geeignete Ester gemäß vorliegender Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formeln (VI)' und (VII)

(f

- O - C - NHR

(VI)

ff

i CO

Il

CH₂ - 0 - C - NHR

(VII)

0 - CH

- A'

in denen X und R die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen, A ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder Reste der Neben-

4 4 4- 4 formein -OA , -OCOA , -SA oder -SOgA substituiert sein kann, wobei A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffato-

men ist, A ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Reste k^y oder -OA^ substituiert sein kann, wobei a5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und

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A^ die Phenylgruppe darstellt, die durch Halogenatome oder

RR R

Reste A^ oder -OA^ substituiert sein kann, wobei A^ ein Alkylrest ist.

1 2

Vorzugsweise steht A für die Methylgruppe, A für ein Wasser-

sto.ffatom und A^ für die Phenylgruppe.

Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind Arzneimittel mit einem Gehalt an einem Clavulansäure-Derivat der allgemeinen Formel (III), gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirkstoffen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können für eine orale oder parenterale Verabreichung bei der Behandlung von Infektionen bei Säugern, einschließlich Menschen, angewendet werden.

Geeignete Formen der Arzneimittel vorliegender. Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trockensaftpräparate und für Injektions- oder Infusionszwecke geeignete sterile Formen. Derartige Arzneimittel können übliche pharmakologisch verträgliche Substanzen,· wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Zerfallshilfsmittel und dergleichen, gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis in einer solchen V/eise enthalten, wie sie vom Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Antibiotika üblich ist.

Einzeldosierungen mit einem Gehalt an einem Clavulansäure-Deri-

709815/11RQ

vat der allgemeinen Formel (III) oder dessen Salz oder Ester, die für eine orale Verabreichung angepaßt sind, bilden weiterhin bevorzugte Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung.

Die Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel (III) oder deren Salze oder Ester können in den Arzneimitteln als einziger V/irkstoff oder auch zusammen mit anderen ß-Lactam-Antibiotika vorliegen. Geeignete ß-Lactam-Antibiotika bei derartigen synergistischen Arzneimitteln sind in der BE-PS 827 926 -aufgeführt .

Wenn in den Arzneimitteln vorliegender Erfindung die Clavulansäure-Derivate zusammen mit ß-Lactam-Antibiotika vorliegen, dann kann das Verhältnis des Clavulansäure-Derivats der allgemeinen Formel (Hl) oder dessen Salz oder Ester zu dem vorliegenden ß-Lactam-Antibiotikum beispielsweise 10 : 1 bis 1 : 10 und vorzugsweise 3 : 1 bis 1 : j5 betragen.

Die Gesamtmenge der antibakteriellen Mittel, die in Einzeldosierungen vorliegen, liegt normalerweise zwischen 50 und I500 mg und gewöhnlich zwischen 100 und 1000 mg.

Die Arzneimittel vorliegender Erfindung können zur Behandlung von Infektionen u.a. der Atemwege, des Harnsystems und der Weichteile bei Menschen und der Rindermastitis eingesetzt werden.

Normalerweise werden zwischen 50 und 6OOO mg der erfindungsgemäßen Arzneimittel je Behandlungstag verabreicht, doch liegt die Menge im allgemeinen zwischen 50 und JOO mg.

Besonders geeignete Penicilline zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln sind Amoxycillin₃ beispielsweise in Form des Natriumsalzes oder des Trihydrats, und Ampicillin, beispielsweise in Form des Natriumsalzes, des Trihydrats oder des Anhydrids.

Des weiteren bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel (III), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Ester der Clavulansäure der allgemeinen Formel (VIII)

CH₂OH

CO₂A (VIII)

in der der Rest -CO₂A eine veresterte Carboxylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

Q-N=C = X (IX)

umsetzt, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Q

(a) dem Rest R bei der allgemeinen Formel (III) entsprechend

. einen inerten organischen Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet oder

(b) den Rest -Si(N=C=X)₃ darstellt, oder

(c) für den Rest R⁵R^R⁵Si steht, bei dem R⁵ die Methylgruppe ist, die durch Halogenatome oder andere übliche Substituenten substituiert sein kann, R und R^ Benzyl-

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und/oder Methylgruppen bedeuten, weichletztere durch Halogenatome oder andere übliche Substituenten substituiert sein können, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,

und gegebenenfalls den anfänglich erzeugten Ester verseift und die freie Säure oder deren Salz isoliert.

Ein besonders geeignetes Verfahren vorliegender Erfindung besteht in der Herstellung eines Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

-N

CH₂ - 0 - CO

(X)

durch Umsetzen eines entsprechenden Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit (a) Tetraisocyanatosilan oder (b) der Verbindung der Formel

Ein weiteres besonders geeignetes Verfahren vorliegender Erfindung besteht in der Herstellung eines Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI).

^H 2

^-0-CO-NH-R

-N

(XI)

CO₂H

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in der R die im Hinblick auf die allgemeine Formel (V) gegebenen Bedeutungen besitzt, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)

R² - N = C = O (XII)

in 'der R die im Hinblick auf die allgemeine Formel (V) gegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem entsprechenden Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Die Umsetzung eines Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Carbamoylisierungsmittel findet in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels statt, wenn der Ester in einem Überschuß des Carbamoylisierungsmittels löslich ist. Wenn diese Bedingung nicht zutrifft, ist der Zusatz eines iner-' ten organischen Lösungsmittels erforderlich. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylendichlorid und dergleichen.

Üblicherweise findet die Carbamoylisierung bei nicht extremen Temperaturen, wie bei -20⁰C bis +4o°C, zweckmäßigerweise bei O bis 25°C, beispielsweise bei etwa I5 bis 20⁰C, statt.

Die gewünschte Verbindung kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher V/eise, beispielsweise durch Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gewonnen werden.

Des weiteren bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

-Vt-

f ι

- O - C - NHR

CO₂H

in der X und R die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man eine Lösung eines entsprechenden Esters der allgemeinen Formel (VIl) in Tetrahydrofuran hydriert.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Säuren findet gewöhnlich mittels einer Hydrierung bei niedrigen oder mittleren Wasserstoff drücken., beispielsweise bei etwa 1 at,in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, beispielsweise Palladium auf Holzkohle, statt.

Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) zur Verfügung, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Base neutralisiert.

Die Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel (III) stellen insofern wertvolle Zwischenprodukte dar, daß sie in Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder deren Salze oder Ester durch Hydrieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem protonischen Lösungsmittel in Gegenwart von Palladium überführt werden können.

Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung eines Clavulansäure-

264600Q -

Derivats der allgemeinen Formel (EIl) oder deren Salz besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII),

insbesondere einer solchen, bei der A ein Wasserstoffatom ist und A^ die Phenylgruppe bedeutet, in einem protonischen Lösungsmittel in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle hydriert und gegebenenfalls durch Ionenaustausch in Salze überführt.

Zweckmäßigerweise ist das protonisehe Lösungsmittel ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthanol»

Vorteilhafterweise findet die-Hydrierung bei nicht extremen Temperaturen, wie -20°C bis +80°C, und gewöhnlich bei Raumtemperatur, und bei annähernd einem Wasserstoffdruck von 1 at statt

Der Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator liegt üblicherweise in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1 : 2, bezogen auf das Gewicht des Clavulansäure-Derivats der allgemeinen Formel (III), und zweckmäßigerweise in einem ungefähren Verhältnis von 1 : 1 vor.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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£0

Beispiel 1 N-Methylcarbamoyl-clavulansäure-benzylester

	0	\ \	CH₀OH	//	H	\
*^Ά, ο*		*J ²*	0	ί 0

J >		•— -S,

CH₂-O-CO-NH-CH

Eine Lösung von 289 mg Clavulansäure-benzylester in 3 ml Methylisocyanat werden 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen des überschüssigen Methylisocyanats unter vermindertem Druck erhält man J)H-O mg der incer Überschrift genannten Verbindung als blaßgelbes öl.

'IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): V' = I808 (ß-Lactam-carbonylgruppe), 1755, I73O, 1715, 1700 (Ester-carbony!gruppen und C=C), 3400 (breit: OH, NH).

NMR-Spektrum in CDCl : äs2,79 DH, m, NHCH₃); 5,04 (IH, dd,

J=l8 Hz, J'=1,5 Hz, 6ß-CH); 3,54 (IH, dd, J=l8 Hz, J'=3 Hz, βοί-CH); 4,5-5,0 OH, m, =CHCH₂); 5,11 (IH, s, 3-CH); 5,22 (2H, s, OCH₂C₆H₅); 5,72 (IH, dd, J=3 Hz, J'=l,5 Hz); 7,40 (5H, s, aromatische Protonen).

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Beispiel 2

N-Methylcarbamoy!-clavulansäure

? CH-O-CO-NH-CH₃ H
J/ ^:\₌f · ο CH₂-O-CO-NH-CH₅

s_y ■ H₂

175 mg N-Methylcarbamoyl-clavulansäure-benzylester in 5 nil frisch destilliertem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von 50 mg lOprozentiger Palladium-Holzkohle hydriert. Wenn nach etwa 10 Minuten die Wasserstoffaufnahme praktisch aufhört, wird der Katalysator abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als nahezu farbloses öl, das aufgrund der Dünnschichtchromatographie rein ist.

IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm): breites neues Adsorptionsmaximum: i?_max: 24-00 cm"¹ (COOH).

NMR-Spektrum in CDCl₅: <S=2,75 (3H, breites Dublett, NHCH₅);

3,06 (IH, d, J=l6 Hz, 6ß-CH)j 3,49 (IH, dd, J=16 Hz, j'=3 Hz, 4,6-5,1 (4h, m, =CHCH₂O, 3-CH); 5,71 (IH, d, J=3 Hz, 5-CH); 8,95 (breites Singulett).

Beispiel 3 Natriumsalz der N-Methylcarbamoyl-clavulansäure

100 mg N-Methylcarbamoyl-clavulansaure werden in 5 ml Äthanol und 1 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 300 mg festes Natriumbicarbonat. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, filtriert man die überschüssige Base ab und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck getrocknet und liefert die in der Überschrift genannte Verbindung.

IR-Spektrum (Film einer Dimethylsulfoxidlösung):

*L»_V = 1700 cm"¹ (ß-Lactam-CO), I7OO cm"¹ (Ester, C=C),

I630 cm"¹ (COO").

,NMR-Spektrum in D₃O: <3~2,88 (3H, s, NCH₃); 3,20 (IH, d, J=l8 Hz,

6ß-CH); 3,70 (IH, dd, J=l8 Hz, J'=3 Hz, 6<X-CH); 5,7 (IH, d, J=3 Hz, 5-CH). Die anderen Protonen werden durch das Wassermaximum verdeckt. Die NMR-Lösung zeigt Signale eines raschen Abbaus, und es scheidet sich eine unlösliche Substanz ab.

Beispiel 4 N-Phenylcarbamoyl-clavulansäure-benzylester

1,4 g Clavulansäure-benzylester und 1,7 g Isocyanatobenzol werden miteinander vermischt und 5 Tage bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wird das Gemisch an Silikagel unter Verwen-

dung von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 6O°C chromatographiert. Man erhält 0,4 g Substanz mit einem IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) von 3330 (NH), l802 (ß-Lactamcarbonylgruppe), 1735 (breit, Ester- und Carbonat-carbonylgruppen und C=C), 698 cm" (5 benachbarte Protonen an einem aromatischen Ring). Die Substanz ist ein Feststoff, der bei etwa Raumtemperatur (22°C) schmilzt. Das NMR-Spektrum entspricht der in der Überschrift genannten Verbindung.

Beispiel 5 CarbamoyI-clavulansäure-benzylester

0,4 g Clavulansäure-benzylester und 1 ml Trimethylsilyl-isocyanat werden in einer möglichst geringen Menge Dichlormethan derart gelöst, daß man eine Phase erhält. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch von einer geringen Menge unlöslicher Substanz dekantiert und in eine heftig gerührte verdünnte wäßrige Phosphatpufferlösung vom pH 6,8 gegossen. Nach 30minütigern Rühren fügt man 70 ml Äthylacetat hinzu, schüttelt, trennt ab, trocknet die Lösungsmittelschicht über Natriumsulfat und dampft zu einer blaßbraunen gumraiartigen Substanz ein. Beim Dünnschichtehromatogramtn läßt sich noch eine schnell lauf ende Zone erkennen. Die Suhstanz wird in wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst und stehengelassen, bis die rasch laufende Zone verschwunden ist und durch die Zone mit einem R_f-Wert des Clavulansäure-benzy!esters ersetzt ist. Das Gemisch wird dann durch eine präparative Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel aufgetrennt. Das IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) zeigt Maxima bei 3^90, 338O (breit, NH₂),

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2646QQQ

l800 (ß-Lactam-C=O), 170O-I760 (komplexe breite Bande, Esterund Carbonat-C=0 und C=C). Das NMR-Spektrum bestätigt, daß die gewünschte "Verbindung vorliegt.

(Die rasch laufende Zone scheint der Trimethylsilylather des Clavulansaure-benzylesters zu sein).

Beispiel 6

Natriumsalz der Desoxyclavulansäure aus dem N-Methylcarbamoylclavulansäure-benzylester

0*15 S N-Methylcarbamoyl-clavulansäure-benzylester und 0,15 g lOprozentige Palladiumkohle in 7 ml Äthanol werden hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Piltrat ein. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Der lösliche Anteil wird eingedampft und hinterläßt eine blaßbraune gummiartige Substanz, die aufgrund des NfCl-Spektrums das Methylammonium sal der Desoxyclavulansäure zu sein scheint. Die Substanz wird in wenig Wasser gelöst und durch eine kurze Kolonne eines Kationenaustauschers in der Natriumform ("Amberlite IR 120") laufen gelassen und mit Wasser eluiert. Dann dampft man das Eluat zur Trockne ein, das man in 1 ml Aceton und 5 ml Äthylacetat löst. Nach dem Einengen auf etwa 2 ml kristallisiert das Natriumsalz der Desoxyclavulansäure aus, die abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute: 25 mg. Das NMR-Spektrum der Verbindung zeigt die Charakteristika der Desoxyclavulansäure.

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er

Beispiel 7 Synergistische Wirksamkeit der N-Methylcarpamoyl-Glavulansäure

Die Mindesthemmkonzentr.at ionen von Ampicillin, N-Methylcarbamoyl-clavulansäure und von Mischungen von Ampicillin und N-Methylcarbamoyl-clavulansäure werden gegenüber vier ß-Lactamase erzeugenden Organismen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

/ «1 «1 Λ· Λ

Tabelle

Mindeshemmkonzentratlonen In ug/ml von Ampicillin und N-Methylcarbamoyl-

Organismus

	Staphylococcus aureus Russell	Klebsieila aerogenes E70	. Eseherichia ■coli JT4	Proteus mirabilis C889
Ampicillin, allein	500	250	5000	500
Ampicillin + 20 ^ug/ml 5 pg/ml 1 jxg/rnl N-Methylcarbamoyl- clavulansäure	0,39 1,0 31,25-62,5	3,12 7,8 15,6	125 500 500	31,25 500 500
N-Methylcarbamoyl- clavulansäure, allein	250 .	500	500	500

cn cr>

O CD CD

Claims

Patentansprüche

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R ein Wasserst of fat om oder einen inerten organischen Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der Rest -COpA die Carboxylgruppe oder deren Salz oder Ester darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (IV)

CH₂ - 0 - CO -

(IV)

in der der Rest -CO₂A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (V)

I O

- ο - CO - NH - R

CO₂A

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ORIGINAL

«._ 264600Ü

in der der Rest -COpA die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

besitzt und R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder Reste der Nebenformeln -OR¹, -0-CO-R¹ oder -CO₂R¹ substituiert sein kann, wobei R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R² die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Chloral enyl-, Methylphenyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Acetoxyäthyl- oder die Äthoxycarbonylmethylgruppe ist.
5. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß A in dem Rest -COpA ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumion ist.
6. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß A in dem Rest -COpA ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (VI)

- NHR

(VI)

J₁ ο _% . CH₂ - 0 - C - NHR

CO₂A¹

in der R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besil zen, und A ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,

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^ 4 4

der durch Halogenatome oder Reste der Nebenformeln -OA , -OCOA ,

4 4 4

-SA oder-SOpA substituiert sein kann, wobei A ein Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist»

8. Verbindungen nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß A die Methylgruppe ist.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (VIl)

f ff

-0 , CH₂-O-C-NER

CO - 0 - CH - A²

in der R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besit-

zen, A ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe ist, die durch Halogenatome oder Reste Pr oder -OA^ substituiert sein kann ., wobei A^ ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und Pr eine Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Reste A^ oder -OA^ substituiert sein kann, wobei A^ ein Alkylrest ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 9.» dadurch gekennzeichnet, daß

ρ 3

A ein Wasserstoffatom ist und Pr die Phenylgruppe bedeutet.

11. Verfahren zur Herstellung der Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Clavulansäure der allgemeinen Formel (VIII)

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(VIII)

in der der Rest -COpA eine veresterte Carboxylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

Q-N=C=X- ■ (ix)

umsetzt, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, und Q

(a) dem Rest R in Anspruch 1 entsprechend einen inerten organischen Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

(b) den Rest -Si(N=C=X), darstellt, oder

(c) für den Rest rR R^Si steht, bei dem Br die Methylgruppe

ist, die durch Halogenatome oder andere übliche Substituen-

4 5 /

ten substituiert sein kann, R und R"^ Benzyl- und/oder Methylgruppen bedeuten, weichletztere durch Halogenatome oder andere übliche Substituenten substituiert sein kann, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,

und gegebenenfalls den anfänglich erzeugten Ester verseift und die freie Säure oder deren Salz isoliert.

12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

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CK₂ -O-CO-NH₂

(X)

¹CO₂H

dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

CH₂OH

(D

CO₂H

mit (a) Tetraisocyanatcsilan oder (b) der Verbindung der Por-'mel (CH,).,SiNCO umsetzt.

IJ. Verfahren nach Anspruch 11,zur Herstellung eines Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

- 0 - CO - NH - R^£

(XI)

in der R die in Anspruch j5 angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)

R-N = C =

(XII)

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mit einem entsprechenden Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (i)

umsetzt.

¹CO₂H

(D

lK. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

(XIII)

PH - ο - C - NHR

CO₂H

in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines entsprechenden Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

II.

ο - C

- NHR

(VII)

CO-O-CH-A

2 "3

in der R, X/ A und Pl die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutun-

gen besitzen, in Tetrahydrofuran hydriert.

15. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Base neutralisiert.

16. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Clavulansäure-Derivat der allgemeinen Formel (III) nach den Ansprüchen 1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel und/oder anderen Wirkstoffen.

17. Arzneimittel nach Anspruch l6, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem ß-Lactam-Antibiotikum.

18. Arzneimittel nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, daß das zusätzliche ß-Lactam-Antibiotikum Amoxycillin oder Ampicillin ist.

19. Arzneimittel nach den Ansprüchen I7 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des Clavulansäure-Derivats der allgemeinen Formel (III) zu dem ß-Lactam-Antibiotikum

10 : 1 bis 1 : 10 beträgt.

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