DE2623257C2 - Verfahren zur Herstellung von N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinen

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    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung voii N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinen, insbesondere von N-AllyI-2-aminomethyIpyrroIidin und somit den Gegenstand der Ansprüche.
N-substituierte 2-Aminomethyl-pyrrolidine sind als Aminkomponenten zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller Benzamide bekannt, welche als Arzneimittel auf dem Gebiet der Gastro-Enterologie und Neurologie Anwendung finden. Dabei können jedoch in einer Seitenkette am Stickstoffatom des Pyrrolidinringes ungesättigte Alkenylderivate nicht in bekannter Weise durch Behandlung einer Nitromethylen-Gruppe am iX-C-Atom des Pyrrolidinringes mit naszierendem Wasserstoff oder durch deren katalytrsche Hydrierung hergestellt werden (DE-OS 19 41536, 19 66 195 und 21 52 371), weil dabei eine ungesättigte Doppelbindung in der N-Seitenkette ebenfalls hydriert würde.
Zur Vermeidung dieser unerwünschten Hydrierung ungesättigter Doppelbindungen in einer N-Seitenkette bei der Anwendung von Wasserstoff zwecks Reduktion der Nitromethylen-Gruppe ist auch schon deren selektive Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) bekannt (DE-OS 22 16 738), wobei ungesättigte Doppelbindungen in der N-Seitenkette nicht angegriffen werden, sondern lediglich eine Reduktion der Nitromethylen-Gruppe am C-Atom des Pyrrolidinringes zur Aminomethyl-Gruppe erfolgt.
Ohne Hydrierung oder Reduktion einer Nitromethy-Icn-Gruppe in Gegenwart hiergegen empfindlicher, ungesättigter Doppelbindungen in der N-Scitenkette verläuft ein weiterhin bekanntes Verfahren (FR Π80 If)1)), wobei ein N-substituicrtcs 3-Chlorpiperidin mit wäßrigem Ammoniak zu dem entsprechend N-substituierten 2-Aminomethy!pyrrolidin umgelagert wird. Diese Reaktion dauert jedoch mehrere Tage und ist daher für die technische Auswertung kaum geeignet.
Andererseits kann man von einer Verbindung ausgehen, die bereits die Aminomethyl-Gruppe enthält, und in dieses Molekül dann die Alkenyl-Seitenkette einführt (FR 22 29 693). Dabei wird Tetrahydrofurylamin mittels gasförmigem Bromwasserstoff aufgespalten und das erhaltene 2,5-Dibrompentylaminhydrobromid mit einem Alkenylamin unter erneutem RingschluQ zu N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidin umgesetzt. Durch Eigenkondensation des Dibrompentylamins entsteht allerdings hierbei ein erheblicher Anteil an Nebenprodukten, insbesondere 3-Brompiperidin, dem man nur durch sehr hohe Verdünnung der Reaktionsmischung entgegenwirken kann, was aber wegen der dazu erforderlichen Verarbeitung und Rückgewinnung großer Lösungsmittelmengen technisch umständlich und unwirtschaftlich ist.
Es wurde nun gefunden, daß man eine solche Eigenkondensation des 2,5-Dihalogenpenr, !amins vermeiden und dadurch zu quantitativ und qualitativ erheblich besserer Ausbeute gelangen kann, wenn man erfindungsgemäß Tetrahydrofurfurylamin mit gasförmigem Chlorwasserstoff und Thionylchlorid behandelt, das entstehende 2,5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid zu N-AcetyI-2,5-dichlorpentylamin ace'.yliert und die Acetylgruppe nach erneutem Ringschluß wieder abspaltet.
Diese Verfahrensweise verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
CH2NH2
HCl
SOCI2
Cl Cl
CH2NH2 HCI
Acetylierung
-CH2NHCOCH,
Cl Cl
+ Allylnmin
Q-CH.NIICOCII,
N
CII,- CII = CII,
Dcsiicetylierung
Ix J CiIjNH2
"n
CHj -CII-= CH2
Die Acetylierung des 2,5-Dichlorpentamins kann dabei in einfacher und zweckmäßiger Weise mittels Acetylchlorid in Dichloräthan in Gegenwart von Triäthylamin oder auch mittels Essigsäureanhydrid erfolgen, während die Acetyl-Gruppe nach erneutem Ringschluß sowohl in saurem als auch in alkalischem Medium wieder abgespalten werden kann.
Der technische und wirtschaftliche Vorteil dieser Verfahrensweise besteht gegenüber der Verwendung des verhältnismäßig teuren Lithiurnalurniniumhydrids und dessen schwieriger Anwendung bei niedrigen Temperaturen, wie sie wegen dessen Wirksamkeit zur Verhinderung von Nebenreaktionen erforderlich sind, darin, daß trotz einer zusätzlichen Verfahrensstufe etwa die gleiche Endausbeute in qualitativer und quantitativer Hinsicht erhalten wird.
Bezüglich des anderen bekannten und näherliegenden Verfahrens (FR 22 29 693) haben Vergleichsversuche ergeben, daß nur die zusätzliche Anwendung eines Mineralsäurehalogenids die Einführung des zweiten Halogenatoms gewährleistet und die Acetylierung der freien Aminogruppe eine Eigenkondensation des 2,5-Dihalogenpentyiamins verhindert, so daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine fast doppelt so hohe Ausbeute und Reinheit des Endprodukts erzielbar ist.
Die praktische Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nachfolgend an einem Beispiel zur Herstellung von N-Al!yl-2-aminomethyl-pyrrolidin nähererläutert:
a) Herstellung von
2,5-Dich!'->rpentylamin-hydrochlorid
(M= 192,5)
In einen 5-Liter-Kolbcn m;t mechanischem Rührer und einem Kühler, welcher an eine Ht Schwefelsäure gefüllte Gaswaschflasche angeschlossen ist, sowie mit einem Gaseinleitungsrohr bringt man 202 g ( = 2 Mol) Tetrahydrofurfurylamin.
Durch das Gaseinleitungsrohr leitet man einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Die Reaktion ist sehr exotherm und die Temperatur steigt schnell auf 100— 110°. Diese Temperatur wird durch Kühlung des Kolbens und durch Einstellung des Stromes an gasförmigen Chlorwasserstoff gehalten. Nach etwa vier Stunden wird der Chlorwasserstoff nicht mehr absorbiert.
Man kühlt auf 55-600C ab und gibt in die Reaktionsmischung ein Liter Chloroform. Man ersetzt das Gaseinleitungsrohr durch einen Tropftrichter, in welchem sich 350 ml frisch destilliertes Thionylchlorid befinden. Man läßt dieses Thionylchlorid langsam eintropfen, wobei eine allmähliche Lösung der Reaktionsmischung erfolgt. Man kocht dann noch zwei Stunden am Rückfluß, wobei ein reichlicher Niederschlag auftritt. Man läßt abkühlen und die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Man filtriert dann den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Chloroform und trocknet das erhaltene Produkt im Trockenschrank.
Man erhält auf diese Weise 306 g (etwa 80%) an 2,5-Dichlorpentylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1600C.
b) Herstellung von N-Acety!-2,5-dichlorpentylamin
(M= 198)
In einen 3-Liter-Kolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter bringt man 193 g ( = 1 Mol) 2,5-Dichlorpentylaminhydrochlorid, 300 g Triäthylamin
in und 850 ml Dichloräthan. Unter Rühren dieser Mischung läßt man langsam aus dem Tropftrichter 100 g Acetylchlorid, gelöst in 400 ml Dichloräthan, zulaufen. Man hält die Temperatur bei 25°C unter Kühlung des Kolbens mittels einer Kühlmischung. Nachdem alles
π A.cetylchlorid zugegeben ist, rührt man noch während zwei Stunden weiter. Dann wird das ausgefallene Chlorhydrat des Triäthylamins abfiltriert und mit Dichloräthan gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Lösung getrocknet
2(i und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, abfiltriert und im Trockenschrank getrocknet.
Man erhält 172 g (etwa 87%) N-Acetyl^-dichlorpentylamin.
c) Herstellung von
N-Allyl-2-acetylaminomethyl-pyrrolidin
(M= 182)
in einen 2-Liter-Kolben mit Rührer und Thermome-Xi ter gibt man 160 g (= 0,8 Mol) N-Acetyl-2,5-Dichlorpentylamin und 182 g Allylamin. Man rührt, bis sich die Reaktionsmischung gelöst hat, und läßt sie zwei Tage bei normaler Zimmertemperatur stehen, worauf sie noch sieben Stunden zwischen 60 und 65° C gehalten π wird. Nach Abkühlung setzt man langsam eine Lösung von HOg Kaliumcarbonat in 300 ml Methanol unter Kühlung zu. Das gebildete Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trocknung eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Der abdestillier- w te Äther hinterläßt ein öliges Produkt, welches unter Vakuum destilliert wird und dann rasch kristallisiert.
Man erhält 101 g (etwa 69%) N-Ailyl-2-acetylaminomethyl-pyrrolidin mit einem Schmelzpunkt von 42°C.
d) Herstellung von N-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin
(M= 140)
In einen 2-Liter-Kolben mit Thermometer, Rührer, Kühler und Tropftrichter bringt man 350 ml konzen-■ >» trierte Salzsäure und setzt langsam unter Kühlung 182 g (=1 Mol) N-Allyl-2-acetylaminomethylpyrrolidin zu. Man erhitzt vier Stunden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert und macht das Filtrat mit Natronlauge alkalisch. Dann extrahiert man die erhaltene Suspension viermal mit Ti 200 ml Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand rektifiziert.
Man erhält 95 g (etwa 68%) N-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin mit einem Siedepunkt bei 40 mm Hg von 98 - 99°C und einem n'S-Wert von 1.4779.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von N-AIkenyI-2-aminomethylpyrrolidinen, wobei durch Einwirkung von gasförmigem Halogenwasserstoff auf Tetrahydrofurfurylamin unter Ringöffnung 2,5-Dihalogenpentylamin-hydrohalogenid entsteht, welches dann mit einem Alkenylamin und erneutem Ringschluß zu N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidin kondensiert wird, dadurch gekennzeichnet, daßTetrahydrofurfurylamin mit gasförmigem Chlorwasserstoff und Thionylchlorid behandelt, das entstehende 2,5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid zu N-Acetyl-2,5-dichlorpentylamin acetyliert und die Acetylgruppe nach erneutem Ringschluß wieder abgespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetylierung des 2,5-DichIorpentylamin-hydrochlorids mittels Acetylchlorid in Dichloräthan in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkenylamin Allylamin verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetyl-Gruppe durch Kochen mit konzentrierter Salzsäure wieder abgespalten wird.
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