DE2619243C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-VerbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
CO —NH-Z
im o-Phenylenrest gewünschtenfalls durch eine 3- oder 4-Nitrogruppe substituiert,
SO2-NH-Z CO-
Vh—z
oder
d) -CH2-CH2-CO-NH-Z
ist. in der Z eine niedere Alkoxycarbonyl-, Tosyl-, Mesyl-, Benzolsulfonyl-, Acetyl-, Benzoyl-oder N-Methylcarbamoylgruppe
bedeutet und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
R1NH-
-N J-CH2-COOH
OH
(Π)
oder ein SaI/ davon mit einem entsprechenden, am N-Atom durch den oben definierten Rest Z substituierten
Phthalimid-, Succinimid-, Saccharin- oder Isalin-Dcrivat umsetzt.
Die Erfindung bctrilTt ein Vcrlahrcn zur Herstellung von .l-Acyloxymclhyl-ccphcm-Vcrbindungen der allgemeinen
Formel
R1NH-
-N J-CH2OCO-W
(D
COOH
worin R1 eine Acylgruppe der allgemeinen Formel
worin R1 eine Acylgruppe der allgemeinen Formel
R2
IO
CHCO —
darstellt, in der R' Acetyl, 1 lalogcnacetyl. Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin^i-yl,
2-()xo-4-lhia/oIin-4-yl, Teira/olyl, Phenoxy oder .t-Amino-j-carboxypropyl und R1 WasserstolT, SuIIo, Amino
oder Hydroxy bedeuten und die Aminogruppe in den Gruppen R-' oder R1 in üblicher Weise geschützt ist und
worin W eine o-ruppe der allgemeinen Formel
CO —NH-Z
im o-Phenylenrest gewünschtenfalls durch eine 3- oder 4-Nitrogruppe substituiert.
SO2-NH-Z CO-
15
20
25
NH-Z
oder
R1NH
CH2-OH
(Π)
COOH
oder ein Sal/ davon mil einem entsprechenden, am N-Atom durch den oben definierten Rest Z substituierten
Phthalimid-, Succinimide Saccharin- oder Isatin-Derivat umsct/.l.
Bisher waren (ephalosporinderivatc mit einem 3-llydroxymclhylrcst nur durch en/ymatische Abspaltung
der 3-Acclylgrupiie aus den T-Aeetoxymethylcephalo.sporincn oder durch Abtrennung desselben aus dem bei
der (ephalosporin-C-lemienlalion anfallenden Nebenprodukt herstellbar. Seit kurzem ist es möglich, lß-lD-5-Amino-f>-carbiixyvaleramido)-3-hydroxymelhyl-3-cephcm-4-carbonsiiurc
(Deaccty!cephalosporin C. DCPC)
mit hohem Gehalt durch Fermentation herzustellen (US-PS 39 26 726, Nature New Biology, 246, 154 [ 1973p
und zusammen mit dem Cephalosporin C hat diese Substanz die Aufmerksamkeit als Ausgangsmatcrial für
Cephalosporinvcrbindungen, die möglicherweise eine höhere antibiotischc Wirkung aufweisen, erweckt.
Bisher wurde jedoch angenommen, daß die Acylierung der 3-Hydroxymethylgruppe der 3-Hydroxymethylvcrbindung
(Cephalosporadesinsäure) schwierig sei. So berichtet z.B. Heyningen (Van Heyningen: J. Med.
Chcm., 8, 22 [1965]), Advan. Drug. Res., 4, 28 (1968) daß die O-Acylierung der Cephalosporadesinsäure nur
unter Verwendung eines großen Überschusses an Aroylchlorid (Ausbeute 32-57 %) möglich ist und daß bei Verwendung
von Keten, aliphatischen Saurechloriden oder Essigsäureanhydrid weder die O-Acylierung durchgeführt,
noch eine Laktonisierung eingeleitet werden kann. Kukolja (J. Med. Chem., 13, 1114 [1970]) berichtet
■40
d) -CH2-CH2-CO-NH-Z
ist, in der Z eine niedere Alkoxycarbonyl-, Tosyl-, Mesyl-, Benzolsulfonyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder N-Methylcarbamoylgruppe
bedeutet und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
50
55
60
65
über ein umständliches Verfahren zur Herstellung von O-Acyloxymethyicephalosporincn, welches in einer
O-Acylierung einer 3-Hydroxymethyl-2-cephem-Verbindung besteht, die dann /ur .VCephem-Verbinduirj isomerisiert
wird. In der US-PS 35 32 694 und JA-Patcntvcröffentlichung }3 080/1975 ist ein Verfahren geoffenbart,
bei dem zur Verhinderung der Laktonisierungsreaktion die 4-C'arboxy!gruppe der C'ephalosporadesinsäurc
zuerst /.B. durch Veresterung geschützt und dann die Ü-Acylierung durchgelührl wird. In der oITengeleglen
japanischen Patentanmeldung 42 792/72 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem die Cephalosporadesinsäure
mit Azolid O-acyliert wird. Diese Verfahren sind jedoch industriell nicht verwertbar, da sie entweder geringe
Ausbeuten erbringen und/oder umständliche und zeitraubende Arbeitsgänge und/oder kostspielige Chemikalien
erfordern. So kann z. B. die Veresterung der Cephalosporadesinsäure nicht nach einem herkömmlichen
Veresterungsverfahren durchgeführt werden, in welchem die Umgruppierung der Doppelbindung oder die Laktonisierung
vorherrscht. Obgleich es möglich ist, bestimmte Gruppen wie z. B. Methyl, Ethyl, Diphenylmethyl
oder Benzyl mittels Diazoverbindungen wie z. B. Diazomethan, Diazoethan, Diphenyidiazomethan oder Phenyldiazomethan
einzuführen, ist es nach der 3-Acyiierung schwierig, die Verbindung zu entestern, ohne unerwünschte
Nebenriaktionen wie z.B. die Spaltung desjff-Lactamringes oder eine Verlagerung der Doppelbindung
zu verursachen. Andererseits bewirkt die Substitution der 3-AcetoxymethyIgruppe einer Cephalosporinverbindung
mit einem nudeophilen Reagens einen gleichzeitigen Abbau des Ausgangs-, Zwischen- und Endproduktes
und eine Verlängerung der Reaktionsdauer, wodurch geringere Ausbeuten erzielt werden (A. B. Taylor,
J. Chem. Soc, 7020 [1965J). Es wurde daher nach einem Derivat gesucht, das eine Gruppe aufweist, die
leichter als die Acetoxygruppe zu substituieren ist.
Umfangreiche Arbeiten zur Lösung dieses Problems führten zu der Erkenntnis, daß .',e Verwendung eines
entsprechenden Derivats von Phthalimid, Suecinimid, Saccharin oder Isatin ais Acyiierungsir >ttei die O-Acylierung
der Cephalosporadesinsäure mi: großer Ausbeute ermöglicht und daß das so hergestellte, O-acylierte
Cephalosporin sehr leicht mit einer nvcleophilen Verbindung substituiert werden kann.
Die Verbindungen der Formel (1) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
Die Verbindungen der Formel (1) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
R1NH-
-N J-CH2OH (II)
COOH
worin R1 eine wie vorstehend definierte Acylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Derivat (III) von
Phthalimid, Suecinimid, Saccharin oder Isatin, das an seinem N-Atom mit einer niederen Alkoxycarbonyl-,
Tosyl-, Mesyl-, Benzolsulfonyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder N-Methylcarbamoylgruppe substituiert ist, wobei der
O-Phenylenrest des Phthalimids gegebenenfalls durch eine 3- oder 4-Nitrogruppe substituiert ist, umgesetzt
wird.
Beispiele für Verbindungen der Formel (III) sind: N-Carboethoxyphthalimid, N-Carbomethoxyphihalimid.
4-Nitro-N-carboethoxyphthalimid, 3-Nitro-N-carboethoxyphthalimid, N-Carboethoxysuccinimid, N-Carbo-
-10 methuxysuccinimid. N-Tosylphthalimid, N-Methylsulfonylphthalimid, N-Benzolsulfonylphthalimid, N-Acetyiphthalimid,
N-Acetylsuccinimid, N-Carboethoxysaccha.in, N-Acet>
!saccharin, N-Benzoylsaccharin, N-Carboethoxyisatin,
N-Carbomethoxyisatin, N-Acetylisatin, N-(Methylcarbamoyl)isatin.
Die Amino- und/oder Carboxylgruppe in den Acylgruppen R' können durch herkömmliche Schut/gruppcn
geschül/t sein. Als geeignete Schut/gruppcn für die Aminogruppen sind aromalische Acylgruppen wie /. B.
Phthaloyl. Ucn/oyl, p-Nilroben/oyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-terl.-Bulylbcn/oyl, p-tcrl.-Hutylbcn/olsullonyl, l'hcnylaiclyl.
Bcn/olsull'onyl. Phenoxyacelyl. Toluolsullbnyl, (hlorben/oyl; aliphatischu Acylgruppen wie /.H.
Acetyl, Valcryl, Capryl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaluyl, C'timpruir.sulfnnyl, Mclhansullonyl, (hloracetyl, veresterte
Carboxylgruppen wie /. B. tcrt.-Butoxycarbonyl, Flhoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonvl.
Trichlorethoxycarbonyl, Bcn/yloxycarbonyl, //-Mclhylsull'onylelhoxycarhonyl; Carbamoylgruppcn
wie/. B. Meihylcaroamoyl, Phenylcarbamoyl. Naphthylcarbamoyl; die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen
und 2-Mcthoxycarbonyl-l-methylvinvl /u nennen. Als Schut/gruppen für die Carboxylgruppen der für R' stehenden
Acylgruppe und der 4-Carboxylgruppe des Cephem-Ringcs seien Methyl, Kthyl. lcrt.-Butyl, tert.-Amyl,
Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl. 1-I:.d;>.nyl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl.
Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl^-Methylsulfonylethyl, Methylthiomethyl,
Trityl, /y^-Trichlorethyl, Silylgruppen wie z. B. Trimethyisnyl, Dimethylsilyl genannt. Die Carboxylgruppen
werden jedoch vorzugsweise in Form anorganischer oder organischer Salze mit Alkalimetallen wie
Lithium. Natrium. Kalium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium oder verschiedenen Aminen wie
z.B. Dicyclohexylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di-n-butylamin und Di-n-Propylamin eingesetzt.
Im allgemeinen wird die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung (III) in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels vorgenommen, Als Beispiele für herkömmliche erfindungsgeniäß einzusetzende Lösungsmittel seien Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Ethyl-acetai, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Ether und Mischungen aus derartigen Lösungsmitteln genannt. Die erfindungsgemäße Umsetzung ist eine stöchiomctrische Reaktion, d.h. daß die Verbindungen der Formel (II) bzw. (III) in äquimolaren Mengenverhältnissen umgesetzt werden können, ob-
Im allgemeinen wird die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung (III) in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels vorgenommen, Als Beispiele für herkömmliche erfindungsgeniäß einzusetzende Lösungsmittel seien Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Ethyl-acetai, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Ether und Mischungen aus derartigen Lösungsmitteln genannt. Die erfindungsgemäße Umsetzung ist eine stöchiomctrische Reaktion, d.h. daß die Verbindungen der Formel (II) bzw. (III) in äquimolaren Mengenverhältnissen umgesetzt werden können, ob-
ö5 gleich ein Übe'sehuß der Verbindung (III) die Umsetzung beschleunigt, die Zersetzung an Verbindung (III) ausgleicht
oder sonst von Vorteil ist. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlung
vorgenommen,(z.U. auf-10 bis -400C) vorzugsweise bei 0 bis 300C. Die Reaktion geht normalerweise innerhalb
eines kurzen Zeitraumes vorsieh, sie hängt jedoch etwas von der Temperatur ab. daher wird sie. um sip. 711
linde zu führen, gewöhnlich innerhalb eines Zeitraumes von 0.5 bis 15 Stunden vorgenommen. Nötigenfalls
kann dem Reaktionssystem ein A min wie?.. B. Triethylamin zugegeben werden. Wenn die Ausgangsverbindung
der Formel (H) ein Alkalimetallsalz, ist, kann durch Zugabe eines Äquivalents Tricthylaminchlorid vor Durchführung
der Reaktion ein Sal/austausch vorgenommen werden.
Die entstandene Verbindung der Formel (I) kann mit einer nucleophilen Verbindung reagieren, um den Rest
der nucleophilen Verbindung in die 3-Mcihylgruppc des Cephalosporins einzuführen, so daß die Verbindung
der Forme! (IV)
~ ' " ίο
CH2R4
COOH
erhalten wird, in der R' den Rest einer nucleophilen Verbindung bedeutet und die anderen Symbole die oben angeführte
Bedeutung besitzen.
Als in der Reaktion einzusetzende nucleophile Verbindungen können alle jene verwendet werden, welche die
;I-Acetoxygruppen der Cephalosporine ersetzen können. Diese Umsetzung geht außerdem viel rascher vor sich
als die I mset/ung der 3-Acctoxyverbindung, mit dem zusätzlichen Vorteil, daß eine Substituenlengruppe. die
mit der 3-Acetoxyverbindung, die weniger aktiv ist, umgesetzt werden kann, nur mit geringer Ausbeute eingebracht
werden kann.
AK Beispiele lür solche nucleophilen Verbindungen sind stickstoffhaltige heterocyclische Thiole zu nennen,
die cm oder mehrere Stickstoffatome enthüllen, das (die) gegebenenfalls in Form eines Oxids vorliegt (vorliegen)
und/oder außer dem Stickstoffatom noch Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und gegebenenfalls im
Ring substituiert sind
Insbesondere seien verschiedene heterocyclische Thiole wie Telra/olthiol, Methyltelrazollhiol, Phenyltctra-/olthiol,
(2-N,N-PimethylaminocthyI)-tctrazollhiol, Mcthylthiadiazolthiol, Hydroxycthylthiothiadia/ollhiol,
'Methylthiothiadia/ollhiol, Thiadiazolthiol, Carbamoylaminolhiadia/olthiol, Carbamoylmethylthiothiadiazolihiol,
Thiazo'thiol. Methylthiazolthiol, Carboxymethylthiazolthiol, Triazoiihioi, Dimethyltriazolthiol, Pyrazol-Jhiol.
hthoxycarbonylmethyltriazolthiol, Imidazolthiol, Methyloxadiazolthiol, Pyridinthiol, Pyrimidinthiol,
Methylpyridazinthiol und Triazinthiol erwähnt. Außerdem können stickstoffhaltige aliphatische oder aromatische
Thiole, wie z.B. Methanthiol, Ethanthiol oder Thiophenol, Thioharnstoff und seine Derivate wie z.B.
N-Methy !thioharnstoff oder N-Methyl-N'-pyridylthioharnstoff, Thioamidderivate wie Thiosemicarbazid, Thioiicetamid
oder Thiobenzamid, Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Kaliumthiocyanat oder Natriumazid, Pyridin
und Pyridinderivate wie z. B. Chinolin, Picolin, Nikotinsäure, Nifcotinsäureamid, Isonikotinsäureamid, isonikotinsäurehvdrazid.
m-Brompyridin, Pyridinsulfonsäure, Pyridin-m-carbinol(3-Hydroxymethylpyridin), Pyridinaldehyd,
Chinolin oder Isochinolin eingesetzt werden. Es können auch andere stickstoffhaltige heterocyclische
Verbindungen wie z. B. Pyrazin, Pyrazinamid, (2-Carbamoylpyrazin), Pyridazin, Pyrimidin, Imidazol, 1-Methylimidazol
und Pyrazol verwendet werden. Weiter besteht die Möglichkeit, ein kohlenstoff-nucleophiles Reagens
einzusetzen, gegenüber welchem die 3-StelIung bekanntlich hitzebeständig ist. Als Beispiele für derartige kohlenstoff-nucleophile
Reagentien seien Cyanide, Pyrrol, substituiertes Pyrrol, Indol, Acetylen, aktive Methylenverbindungen,
wie z. B. Acetylaceton, Acetessigester, Malonsäureester, Cyclohexan-l^-dion, Triacetylmethan
uder [-.naminverbindungen zu nennen. Bei dieser Umsetzung können auch Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol
oder Propanol eingesetzt werden.
Die Substitutionsreaktion zwischen einer derartigen nucleophilen Verbindung und einer Verbindung der Formel
(I) wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel vorgenommen. Am häufigsten wird zu diesem Zweck Wasser
verwendet, obgleich eine Mischung aus Wasser und einem inerten hydrophilen Lösungsmittel wie z.B. Aceton,
Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol oder Dimethylsulfoxid ebenso eingese'.t
werden kann. Die Reaktion kann auch in einem nichtwäßrigen System durchgeführt werden. Obgleich die Verbindung
der Formel (I) in freier Form vorliegen kann, ist es besser, sie in Form eines Aikalimetallsalzes wie z. B.
des Natrium- oder Kaliumsalzes, oder eines organischen Aminsalzes wie z. B. des Triethylamin- oder Trimethylnminsalzes
einzusetzen. Auch die nucleophile Verbindung wird in der Reaktion in freier Form oder in Form
■lines A Ikalimetallsalzes oder organischen Aminsalzes eingesetzt. Bei der Umsetzung wird nicht weniger als ein
Äquivalent der nucleophilen Verbindung, bezogen auf die Verbindung der Formel (I). eingesetzt. Obgleich dies
von der Art der nucleophilen Verbindung und der Verbindung der Formel (I) abhängt, wird die Reaktion im allgemeinen
unter schwach sauren bis schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt, wenn ein wäßriges
Lösungsmittel verwendet wird. Die Reaktionstemperatur hängt weitgehend von der Beschaffenheit der Verbindung
der Formel (I) ab und kann nicht allgemein festgelegt werden, sie liegt jedoch vorzugsweise innerhalb
eines Bereiches von 10 bis 700C. Die Verbindung der Formel (IV) kann auch direkt hergestellt werden, wenn das eo
nucleophile Reagens gleichzeitig im Reaktionssystem der Verbindungen der Formeln (II) und (III) vorliegt.
Auch die Reaktionsdauer kann nicht allgemein festgelegt werden und hängt von der Reaktionstemperatur, dem
pH-Wert, der Art der nucleophilen Verbindung und anderen Faktoren ab. Ganz grob gesprochen geht sie jedoch
bei einer Temperatur von 6(J0C innerhalb von 30 mm bis 2 Stunden vorsieh. Die Reaktion kann auch in Gegenwart
eines anorganischen Salzes wie z.B. dem Chlorid, Bromid, Iodid, Thiocyanid oder Nitrat von Lithium,
Nialrium, Kalium, Ammonium, durchgeführt werden. Bei Durchführung der nucieophilen Substitutionsreaktion
bei so niedrigen Temperaturen und in nichtwäßriger Phase wird jedenfalls die Zersetzung der Verbindung
■der forriicl ih vermieden und es kann eine Verbindung erhalten werden, deren Herstellung in wäßriger Phase
nicht möglich ist. Wenn die Verbindung der Formel (1) so aktiv ist, daß sie bei Raumtemperatur leicht mit dem
nucleophilen Reaktionstemperatur substituiert werden kann, wie es z. B. bei Isatinderivaten der Fall ist, braucht
sie nicht isoliert zu werden und die Verbindung der Formel (IV) kann direkt hergestellt werden, indem die Übersetzung
der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) in Gegenwart einer nucleophilen Verbindung vorgenommen
wird.
Die Verbindung der Formel (I), in der R1 eine Acylgruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung,
Die Verbindung der Formel (I), in der R1 eine Acylgruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung,
worin R1 Wasserstoff bedeutet, durch Abspaltung der 7-Acylgruppe nach an sich bekannten Verfahren (wie sie j|
z.B. in der japanischen Patentveröffentlichung 13 862/1966 und 40 899/1970, in der offengelegten japanischen |
Patentanmeldung 34 387/1972, 95 292/1975 und 96 591/1975, in der japanischen Patentveröffentlichung
35 079/1975 oder US-PS 36 32 578 beschrieben sind) übergeführt werden.
In diese Verbindung kann eine Verbindung eingebracht werden, wie sie vorstehend als Beispiel für R1 als Substituent
der 6- oder 7-Stellung von Penicillin- oder Cephalosporinverbindungen erwähnt wurde, indem diese
Verbindung vorher nach einem bekannten Verfahren aktiviert wird. So kann z. B. eine Verbindung, in der R1
4-HaIogen-3-oxobutyryl bedeutet, hergestellt werden, indem man mit einem 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid
umsetzt, die dann ihrerseits mit Thioharnstoff zu 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido] umgesetzt wird.
Obgleich dies in gewissem Ausmaß vom Substituenten in der3-Stcllung abhängt, weisen diese Verbindungen
durchwegs ausgezeichnete antibiotische Wirkung auf. So besitzt z. B. eine Verbindung mit l-Mcthyltctrazol-5-ylthiomethy!
in der 3-Stellung die fünffache Wirkung von Cefazolin.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Aüsfiihrungäbeispicie näher erläutert. Die in der Beschreibung
verwendeten Abkürzungen g, mg, ml, cm, Hz, DMSO, arom. und zers. bedeuten jeweils Gramm, Milligramm,
Milliliter, Centimeter, Hertz, Dimethylsulfoxid, aromatisch und zersetzt. Alle Temperaturen sind unkorrigiert
und die Prozent bedeuten Gewichtsprozent, wenn nicht anders angeführt. Die angeführten kemmagnetischen
Resonanzspektren wurden unter Verwendung eines Varian-Modell HA 100 (100 MHz) bzw. T60
(60 MHz) Spektrometers mit Tetramethylsilan als interner Referenz gemessen, alle δ-Werte sind in PpM angegeben.
Die Symbole s, d, t, q, m und J bedeuten jeweils Singlett, Doublctt, Triplett, Quartett, Multiplett und
Kupplungskonstante.
In N,N-Dimethylformamid (80 ml) werden 20 g (Reinheit 90%) Deacetylcephalosporin C-Natriummonohydrat
suspendiert, dann werden 8 ml konz. Salzsäure zugegeben und die Suspension wird 15 min unter Eiskühlung
gerührt. Diese Lösung wird mit 80 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt, dann werden 40 g N-Carboethoxyphthalimid
und 40 ml Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt.
Während des Rührens unter Eiskühlung wird darauf das Reaktionsgemisch in 2,01 (0,42 %) Salzsäure gegossen
und dann mit 380 g Natriumchlorid versetzt. Nach 30 min Rühren wird der entstandene Niederschlag abfiltriert,
mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gespült und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid
getrocknet. Das Produkt wird in 1,2 ! Ethylacetat suspendiert und bei Raumtemperatur 30 min gerührt.
Dann wird die unlösliche Fraktion abfiltriert und unter Rühren werden vorsichtig 500 ml Toluol zugegeben. Das
Gemisch wird bei vermindertem Druck auf 500 ml eingeengt und der Niederschlag abfiltriert, mit Toluol
gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7jö-(D-5-Phthalimidc-5-CH. boxyva!eramido)-3-[2-(N-carboethoxycarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(31 g) erhalten.
IR(KBr): cm ' 1771, 1715.
NMR (d6-DMSO): 1,17 (3 H, t, J = 7Hz, OCH2CH3), 1,2-2,4 (6 H, Hi-(CHj)3-),
3.56 (2 H, ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 4,05 (2 H, q, J = 7Hz, -OCH2CH3),
4,74 (lH, t, J = 7Hz, CO —CH-
N
50
50
5,07 (1 H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,08 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2O-),
5,65 (1H, q, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,36-7,94 (8 H, m, arom-H),
8,80 (IH, d, J = 8Hz, 7-CONH—), 11,08(IH1-CONH-CO-).
B e i s ρ i e 1 2 (Weiterverarbeitung)
In kaltem Wasser (100 ml) wird 7jß(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboethoxycarbamoyl)-benzoyI-oxy]methyI-3-cephem-4-carbonsäure
(16,5 g) suspendiert, dann wird 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazoI
(4,2 g) zugegeben. Darauf werden unter Eiskühlung und Rühren 6,0 g Natriumbicarbonat in kleinen Mengen
zugesetzt. Die entstandene klare Lösung wird mit einer weiteren kleinen Menge Natriumbicarbonat versetzt
und nach Einstellen des pH-Wertes auf 5,0 werden 30 g Natriumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden
lang auf 600C erhitzt. Dann wird es mit 100 ml Wasser versetzt und unter Rühren wird der pH-Wert mit verdünnter
Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpcntoxid getrocknet. Nach
diesem Verfahren wird 7jS-(D-5-Phiha!imido-5-carbox¥va!erarnido)-3-{i-methyl-! {i-tetrazo!-5-yi)-ihiornethyi-3-cephem-4-carbonsäure
(13,0 g) erhalten.
IR(KBr): cm"1 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545.
NMR (d6-DMSO): 1,40-1,76 (2 H, m), 2,0-2,4 (4 H, m), 3,64 (2 H, ABq, J = 19Hz,
2-CH2) 3,93 (3 H, s, -NCH3), 4,30 (2 H, ABq, J = 15 Hz, 3-CH2,
4,73 [lH, t, J = 8 Hz, — CH-] —
5,01 (1 H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,62 (1 H, dd, J = 5 & 9 Hz, 7-H),
7,85 (4H, s, arom-H), 8,80 (1 H, d, J = 9Hz, -CONH).
\ Beispiel 3 (einschließlich Weiterverarbeitung)
In Ν,Ν-Dimethylformamid (0,4 I) wird Deacetylcephalosporin C-natriummonohydrat (Reinheit 90%, 100 g)
suspendiert, dann werden 0,041 konz. Salzsäure zugegeben und die Suspension wird 30 min lang gerührt. Dieses I^
Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Ν,Ν-Dimethylformamid (0,3 1), N-Carboethoxyphthalimid (200 g)
und Triethylamin (0,2 1) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wird es
in eine eisgekühlte Mischung von 1,5 1 Ethylaceta«, 120 ml konz. Salzsäure und 2.0 I 14%igem wäßrigem
Natriumchlorid gegossen und 20 min gerührt. Die Ethylacetatschicht wird entfernt und die wäßrige Schicht mit
Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden zusammengegeben und mit 14%igem wäßrigem
Natriumchlorid gewaschen. Diese Ethylacetatlösung wird vorsichtig mit einer 4,75 %igen wäßrigen Natriumbi- ·
carbonatlösung (10 1) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Schicht wird entnommen, dann wird unter
Zugabe von 300 g Natriumchlorid und unter Rühren ein Gemisch aus 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (32 g),
Natriumbicarbonat (17 g) und Wasser (0,12 1) zugegeben. Darauf wird der pH-Wert der Mischung mit einer kleinen
Menge Natriumbicarbonat auf 4,7 eingestellt und es wird bei 6O0C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf
des Zeitraumes wird das Ethylacetat bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Nach
Zugabe von 2,5 1 Wasser wird der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt und der
entstandene Rückstand wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und
bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren erhält man lß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3(l-methyl-l
H-tetrazol-S-yDthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure (139 g).
Die IR- und NMR-Spektren ergeben eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem nach Beispiel 2
erhaltenen.
In NtN-nimethylformamid (40 ml) wird 7/H2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz
(3,8 g) gelöst, dann wird nach Zuga.be von N-Carboethoxysaccharin (4,0 g) und Triethylamin
(2 ml) die Lösung bei Raumtemperatur 4 Stunden Hang gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch in 100 ml
Wasser gegossen und mit 40 ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure
auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die
Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dann wird durch Zugabe von Ether (1 Mol)
7jS-(2-Thienylacetamido)-3-[2-(N-carboethoxysulfan!ioyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure in kristalliner
Form erhalten (Ausbeute 3,8 g).
IR(KBr): cm"1 1790, 1748, 1698, 1652.
NMR (ds-DMSO): δ 1,0-1,29 H, m, -COOCH2CH3 & (CH3CHi)2O), 3,35 (4H, q, (CH3CH2J2O),
3,63 (2H, breit, 2-CH2), 3,75 (2H, s, -CH2CONH-),
4,01 (2H, q, -COOCH2CHj), 5,07 (IH, d, J = 5Hz, 6-H),
5,13 (2 H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,70 (1 H, dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H),
U I \ / ^ \
6,89 & 7,28 3 H Ij^ Jl , 7,6-8,1 4 H, m,
I si 1
9,07 (1 H, d, J = 8 Hz, — CONH —).
iß
Die in Beispiel 4 beschriebene Umsetzung wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 7j8-Phenylacetjj
amido-S-hydroxymethyl-S-cephem^-carbonsäure-Natriurnsalz (3,7 g) anstatt 7jß-(2-Thienylacetamido)-3-
hydroxymethyl^-cephem^-carbonsäure-Natriumsalz. Man erhält 7j8-Phenylacetamido-3-[2-(N-carboethoxysulfamoylJbenzoyloxylmethyl-S-cephem^-carbonsäure-Ether
(1 Mol) in kristalliner Form. Ausbeute 4,0 g.
J IR(KBr): cm ' 1794, 1750, 1701, 1650.
m NMR (d6-DMSO): δ 1,0-1,2 (9 H, m, — C0OCH2CH. & (CH3CH2U)).,
3,35 (4H, q, (CH3CH2I-O), 3,52 (2 H, -CH2CO-), 3,62 (2 H, breit, 2-CH2),
4,01 (2H, q, -COOCH2CH3), 5,05 (1 H, d, J = 5Hz, 6-H),
5,17 (2 H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2),
5,69 (1 H, dd, J = 5 & 8 Hz, 7-H),
7,22 5 H
7,6-8,1
4 H, m,
SO2-
9,05 (IH, d, J = 8Hz, — CONH).
Analyse: C30H35N3O11S2
berechnete/»): C 53,17; H 5,21; N 6,20; 3 9,46
gefunden (%): C 53,20; H 5,34; N 6,23; S 9,65
Beispiel 6 (Weiterverarbeitung)
In 50 ml Wasser wird 7->ß-Ph.enyIacetamido-3-[2-(N-carboethoxysuIfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(3,0 g) zusammen mit 5-Mercapio-l-methyl-l H-tetrazol (1,0 g) suspendiert. Der pH-Wert dieser
Mischung wird mit Natriumbicarbonat auf 5,5 eingestellt und die entstandene Lösung wird 50 min auf 6O0C
erhitzt. Dann wird ihr pH-Wert mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und die wird mii 100 mi Ethyiacetat
extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet
und e;ngeengt. Darauf wird nach Zugabe von Ether der Niederschlag abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird Tß-Phenylacetamido-3-(l-methyl-1
H-tetrazoI-5-yl)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (1,8 g) erhalten.
IR(KBr):
cm1 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542.
NMR (d„-DMSO): δ 3,55 |2H, s,
<^~~S>CH2— L 3,60 (2H, breit, 2-CH2), 3,92 (3H, s, -N-CH3),
4,26 (2H, breit, 3-CH2-), 5,00 (1 H. d, J = 5Hz, 6-H, 5,60 (1 H, q, J = 5 & 8Hz, 7-H),
7,23 (5 H, s), 8,98 (1 H, d, J = 8 Hz, — CONH).
In Ν,Ν-pirnethylformamid (40 ml) wird 7>(2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-NatrlurnsaTz
(3,8 g) gelöst und darauf werden N-Tosylphtfialimid (4,0 g) und Triethylamin (2,0 ml) zugegeben.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat
gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 oingcsteiit und
die Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und darauf mit einer Lösung aus
Natrium-2-ethylhexanoat in Isopropyialkohol versetzt. Nach diesem Verfahren wird 7jS-(2-Thienylacetamido)-S-P-O^-tosylcarbamoyDbenzoyloxyJmethyl-S-cephem^-carbonsäure-Natriumsalz
(4,0 g) erhalten.
IR(KBr):
cm ' 1769, 1695, 1620.
NMR (d6-DMSO): ö 2,27 (3 H, s, -CH3), 3,48 (2H, breit, 2-CH2), 3,74 (2H, s, CH2CONH),
4,97 (1 H, d, 6-H), 5,00 (2 H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,58 (1 H, q, J = 5 & 8 Hz, 7-H),
6,8-7,9 (11 H, m), 9,02 (1 H, d, J = 8 Hz, 7-CONH).
In N,N-Dimethylformamid (10 ml) wird 7jS-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz
(1,3 g) gelöst und darauf mit N-Carboethoxysaccharin (0,8 g) und Triethylamin (0,4 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in 50 ml Wasser
gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert
von 2,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und mit
Ether versetzt. Nach diesem Verfahren wird 7j3-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboethoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1,4 g) in Pulverform erhalten.
NMR (d6-DMSO): δ 1,10 (3 H, t, CH2CH3), 1,3-2,4 (6 H, m, -(CHj)3-), 3,60 (2 H, breit, 2-CH2),
4,01 (2 H, q, CH2CK3), 4,73 1 H, t, J
7Hz7-CH-N
5,03 (IH d, J = 5Hz, 6-H), 5,15 (2H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2),
5,65 (1 H, q, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,4-8,1 (8 H, m),
8,75 (1 H. d. J = 8 Hz. -CONH-).
5,65 (1 H, q, J = 5 & 8 Hz, 7-H), 7,4-8,1 (8 H, m),
8,75 (1 H. d. J = 8 Hz. -CONH-).
Beispiel 9 (Weiterverarbeitung)
Ir; Wasser (8 ml) wird 7yi-(D-5-PhthaIimido-5-carboxyvaleramido}-5-[2-(N-carboethoxysulfamoyl)benzoylox
>imethyl-3-ccph .m-4-carbonsäure (0,8 g) eingebracht und dann durch Zugabe von Natriumcarbonat gelöst
Dann wird S-Mcrcaplo-l-mcthyl-l-letrazol (0,15 g) zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe einer weiteren
Menge Natriumbicarbonat auf 5,3 eingestellt. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad 50 min bei 600C erhitzt,
nach Ablauf dieses Zeitraumes wird der pH-Wert mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und es
wird mit 20 ml Ethylacetat extrahiert Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand mit Ether
versetzt Nach diesem Verfahren erhält man 7j3-(D-5-Phthalimido5-carboxy-valeramido)-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(0,6 g). Das NMR-Spektrum ergibt eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen.
In einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (16 ml) und Wasser (4 ml) wird 7jß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramidoJ-S-hydroxymethyl-S-cephem^carbonsäure-Dinatriumsalz
(2,6 g) gelöst und dann mit N-Tosylphthalimid (2,3 g) und Triethylamin (0,7 g) versetzt Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt, darauf in Wasser gegossen, mit Ethylacetat gewaschen, mit verdünnter Phosphorsäure auf
einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel
abdestillicn und der Rückstand durch Waschen mit Ether in ein Pulver übergeführt. Nach diesem Verfahren
wird 7jß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido.>
3-[2-(N-tosylcarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (3,5 g) erhalten.
IR(KBr): cm ' 1780, 1725.
NMR (d„-DMSO): ö 1,5-2,5 (6H, m, -(CHj)3-X 2,34 (3H, s, -CH3), 3,48 (2H, ABq. J = 18 Hz,
2-CH2), 4,36 /IH, breit — CH-^, 4.93 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,01 (IH, d,
NH
J = 5 Hz, 6 H), 5,64 (IH, q, J = 5 & 8 Hz), 7-H), 7,2-8,0 (13 H, m, arom-H), 8,51 (IH, d,
J = 8 Hz, — CONH— λ 8,79 (IH, d. J = 8 Hz, -CONH-).
Beispiel 11 (Weiterverarbeitung)
Unter Zugabe von Natriumbicarbonat wird T/J-iD-S-Benzamido-S-carboxycaleramidoJ^-P-iN-tosylcarbamoyl)-benzoyloxy]ethyI-3-cephem-4-carbonsäure
(1,6 g) in Wasser (20 ml) gelöst und darauf mit einer weiteren
Menge Natriumcarbonat versetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 5,2 einzustellen. Die Lösung wird darauf
50 min auf 60°C erhitzt und nach Abkühlen wird die Mischung mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung
(40 ml) verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt Der entstandene
feste Niederschlag wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und in
j einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (40 ml, 2 : 1) und Wasser (10 ml) gelöst. Nach Abtrennung
ä wird die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert Der Rückstand wird durch Waschen
mit Ether in Pulverform übergeführt. Nach diesem Verfahren wird 7jß-(D-5-Benziäamido-5-carboxyvaleramido)3-(l-methyl-lH-tetra7.ol-5-ylHhiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1,1 g) erhalten.
IR (KBr): cm ' 3340. 1783, 1730, 1645, 1535.
NMR (d,-DMSO) δ 1,50-2,0 (4H,m), 2,05-2,45 (2H,m),3,70 (2H, breit),3,93 (3H,s),4,15-4,55 (3H,m),5,10
(lH,d,J = 5 Hz), 5,66 (1H, q, J = 5 & 9 Hz), 7,32-7,97 (5H,m), 8.41 (IH, d, J = 8Hz),8,73
(IH, d, J =9 Hz).
In N.N-Dimethylformamid (30 ml) wird 7_/H2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem4-carbonsaure-Natriumsalz
(3,8 g) gelöst und darauf mit N-Carboethoxysuccinimid (2,5 g) und Triethylamin (1,5 ml) versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit
M) ml F thylacctat gewaschen. Die wiißrige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert
von 2.0 eingestellt, mit lithylacctal extrahiert und getrocknet. Danach wird eine Lösung von Natrium-2-elhylhcxanoat
in Isopropylalkohol zugegeben. Man erhalt einen Niederschlag von 7j/8-(2-Thienylacetamido)-3-|3-(N-carboethoxycarbamoyl)-prcpionyloxy]rnethyl-3-cephern-4-carbonsäure-Natriumsalz
(32 g).
NMR (D2O): δ 1,33 (3H, t, CH3-), 2,80 (4H, breit, -(CH2J2-), 3,44 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,81
(2H, s, -CH2CO-), 4,25 (2H, q, -CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,70 (IH, d, J = 5 Hz,
7-H), 7,0-7,4 [3H F"l_|
m
\
Beispiel 13 (einschließlich Weiterverarbeitung)
In Acetonitril (10 ml) wird 7jö-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriethylaminsalz
(705 mg) gelöst und dann mit Triethylamin (202 g), 5-Mercapto-l-methyl-
lH-tetrazoI (232 mg) und N-Carboethoxyisatin (438 mg) versetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur
innerhalb von 3 Stunden durchgeführt. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser-Ethylacetat gelöst, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Wasser versetzt und mit
einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Nach Abtrennung wird die
wäßrige Lösung konzentriert und der Rückstand der Säulenchromatographie an Amberlite® XAD-2 unterworfen.
Darauf wird mit einem Gemisch aus Wasser-Methanol eluiert und das Eluat gefriergetrocknet Nach diesem
Verfahren werden TyS-CD-S-PhthpJimido-S-carboxyvaleramidoJ-S-il-methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyU-cephem-4-carbonsäure-Mononatriumsalz
(512 mg) erhalten.
IR (KBr): cm"11768, 1710, 1665, 1610, 1535.
NMR (D2O): ö 1 30-2,60 (6H, m), 3,34 (2H, ABq, J = 20 Hz, 2-CH2), 3,99 (3H, s, N-CH3), 4,10 (2H, ABq,
J = 14 Hz, 3-CH2), 4,50 (IH, breit), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,53 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,86
(4 H, s. arom.-H).
Beispiel 14 (einschließlich Weiterverarbeitung)
In DMF (10 ml) wird T/ff-Phenylacetamido-J-hydroxymethylO-cephem^carbonsäure-Triethylaminsalz
(900 mg) gelöst und dann mit Triethylamin (0,4 ml) und N-Carboethoxyisatin (876 mg) versetzt. Das Gemisch
wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und nach Abiauf dieses Zeitraumes wird das DMF bei vermindertem
Druck abdestilliert.
Nach Zugaben von Wasser und Ethylacetat wird der Rückstand auf einen pH-Wert von 2.0 eingestellt. Die
wäßrige Schicht wird entnommen, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt
und der Säulenchromatographie an Dowex® 1x2 (AcO") unterworfen, die entstandene wäßrige Lösung
wird gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren wird N-(7y5-Phenylacetamido-3-cephem-3-ylmethyl)triethyiammonium-4-carboxylat
(620 mg) erhalten.
IR (KBr): cm"1 1775, 1665, 1615, 1545, etc.
NMR (D2O): 1,29. (9H, t, J = 6Hz), 2,65-4,25 (12H, m),4,55 (IH, breit), 5,08 (IH, d, J = 5 Hz,6-H), 5,62
(IH, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,25 (5H, s, arom.-H).
Beispiel 15 (einschließlich Weiterverarbeitung)
In Dimethylformamid (4,0 ml) wird Deactylcephalosporin C-Natriummonohydrat (Reinheit 90%, 826 mg)
suspendiert und darauf unter Eiskühlung mit 0,33 ml konz. Salzsäure versetzt. Der entstandenen klaren Lösung
wird DMF (8,0 ml) zusammen mit Triethylamin (2,1 ml) und 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (464 mg) zugegeben.
Darauf wird bei Raumtemperatur allmählich N-Carboethoxyisatin (1,752 g) zugegeben, die Reaktion
wird innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das DMF
bei vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wird der Rückstand auf einen
pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser verdünnt und mit einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Nach dem Abtrennen wird die wäßrigre
Lösung konzentriert und der Säulenchromatographie an Amberlite® XAD-2 unterworfen. Hierauf wird mit
einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert und das Eluat gefriergetrocknet. Nach diesem
Verfahren wird 7/S-[D-5-(2-Ethoxycarbonylamino)-phenylgIyoxamido-5-carboxyvaleramido]-3-( 1-methyl-IH-tetrazol-5-yI)thiomethylO-cephem^-carbonsäure-Dinatriumsalz
(1.051 g) erhalten.
IR (KBr): cm ' 1765, 1745, 1665, 1645, 1607, 1590, 1530.
NMR (D2O): δ 1,20 (3H, t, J - 8 Hz), 1,40-2,15 (4H, m), 2,20-2,60 (2H, m), 3,43 (2H, ABq, J = 18 Hz,
2-CH7), 3,88 (3H, s, N-CH,), 3,75-4,50 (5H, m), 5,0* (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,56 (IH, d,
J-5 H?. 7-H), 7,05-8,05 (4M. m, arom.-H).
Beispiel 16 (einschließlich Weiterverarbeitung)
In Acetonitril (14 ml) wird 7jff-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-triethylaminsalz
(900 mg) gelöst und dann mit Triethylamin (200 mg) 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (464 mg) und N-(Methylcarbamoyl)isatin
(916 mg) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 3O0C gerührt, dann wird das
Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat gelöst. Nach dem Abtrennen
wird die wäßrige Schicht einmal mit Ethylacetat gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Dann wird
das Gemisch nach Zugabe von Ethylacetat 30 min gerührt. Nach dem Abtrennen wird die organische Schicht
mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird sie mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mittels Säulenchromatographie an Sephadex® LH-20 gereinigt.
Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt, konzentriert, mit Phosphorsäure
angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Extrakt konzentriert und der Rückstand
mit Ether versetzt. Nach diesem Verfahren wird 7./?-Phenylacetamido-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten. Das NMR-Spektrum dieses Produktes ergibt eine gute Übereinstimmung
mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung.
In Dichlorraethan (100 ml) wird Trieihylamin^phenylacetamido-S-hydroxymethyW-cephem^carboxylat
(4,5 g) gelöst und dann mit Triethylamin (1,4 ml) und N-Carboethoxysaccharin (3,0 g) versetzt Das Gemisch
wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat gerührt. Nach dem Abtrennen wird die wäßrige
Schicht mit Phosphorsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand mit Ether versetzt. Nach diesem Verfahren werden 6,0 g Kristalle erb ilten.
Das IR-Spektrum dieses Produktes ergibt eine gute Übereinstimmung mit dem nach Beispiel 4 hergestellten
Produkt.
In Ν,Ν-Dimethylformamid (40 ml) wird Dinatrium-7jS-[D-5-(p-t-butylbenzamido/-5-carboxavaleramido]-3-hydroxymethyl-ß-cephem^carboxylat
(5,2 g) gelöst, dann wurden unter Eiskühlung N-Carboethoxysaccharin
(3,2 g) und Triethylamin (1,6 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt,
dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird auf einen
pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von Ether wird die Lösung mit Eis
gekühlt und dar entstandene Niederschlag abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-[D-5-(p-tert.-Butylbenzanjido)-5-carbosyya!eramido]-3-[2-(N-carboethoxysu1famoy|)benzoyloxy3-methy]-3-cephem-4-carbonsäure
(5,3 g) erhalten.
NMR (d6-DMSO): 1,09 (eH, t, -CHiCH3), 1,5-2,5 (6H, m), 3,61 (2H, breit, 2-CH2), 3,99 (2H, q, -CH2CH3),
4,35 (IH, breit, -CH-), 4,99 & 5,32 (2H, Abq, J = 13 Hz, 3 CH2), 5,05 (IH, d, J = 5 Hz,
6-H), 5,66 (IH, dd, J = 5 & 8, 7-H), 7,3-8,1 (8H, m), 8,42 (IH, d, -CONH-), 8.78 (IH, d,
-CONH-).
Beispiel 19 (Weiterverarbeitung)
7/HThienylacf 'amidojO-ß-iN-carboethoxysulfamoylJ-benzoyloxylmethyl-ü-cephem^-carbonsäureetherat
(619 mg) Natriumazid (100 mg) und Natriumbicarbonat (84 mg) werden in 10 ml Phosphatpufferlösung mit
einem ρ H-We rt von 6,4 gelöst und Jas Gemisch wird 1 Stunde lang bei 600C gerührt. Nach Abkühlung wird das
Reaktionsgemisch mit Phosphorsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether zerrieben. Nach diesem
Verfahren wird 7jß-(Thienylacetamido)-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): cm"1 2110.
7Jß-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-triethylaminsaIz (450 mg) wird in Dichlormethan
(5 ml) gelöst und dann mit N-Carboethoxy-4-nitrophthalimid (330 mg) und Triethylamin (0,14 ml) versetzt.
Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Nach dem Abtrennen wird die wäßrige
Schicht mit Ethylacetat gewaschen, durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Ethylacetai
extrahiert. Hierauf wird die Ethylacetatschicht getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether versetzt 45 _■
und das entstandene Pulver abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7>Phenylacetamido-3-[2-(N-ethoxycarb- jj
amoyl)-4(oder -SJ-nitrobenzoyloxyJmethyl-S-cephem^-carbonsäure (420 mg) erhalten. i
IR(KBr): cm"1 1776, 1735.
NMR (d„DMSO): δ 1,17 (3H, t, CH2CH1), 3,57 (2H, s, -CH^CO-), 3,65 (2H, breit, 2-CH2), 4,06 (2H, q,
-CH2CH1),5,01 & 5,35 (2H, ABq, J = 13 Hz,3-CH2),5,13 (IH,d, J = 5 Ηζ,6-Ηλ5,73 (IH,
dd, J =5&8Hz, 7-H), 7,30 fsH. s, —£~}\ 8,1-8,7 (3H, m, Ν°\
9,09 (IH, d, -CONH-). |
\ Beispiel 21 (einschließlich Weiterverarbeitung)
In Acetonitril (10 ml) wird 7j!HD-5-(p-Toluolsulfonarnido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydrox>methyl-3-ccphcm-4-carbonsüurc-Ditricthylaminsalz
(729 mg) gelöst und dann mit Triethylamin (202 mg), 5-Mcrcapto-1-methyl-l
H-tetrazol (232 mg) und N-Carboethoxyisatin (438 mg) versetzt. Die Lösung wird bei Raumtempera- t>ü
tür 3 Stunden lang reagieren gelassen und nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser-Ethylacetat gelöst, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und nach Zugabe von
Wasser mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Dann wird die wäßrige Lösung eingeengt
und der Rückstand der Säulenchromatographie an Amberlite® XAD-2 unterworfen. Dann wird mit einem
Gemisch aus Wasser-Methanol eluiert, das tluat gesammelt und eingeengt.
Das Konzentrat wird angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt.
Nach diesem Verfahren wird 7jff-[D-5-(p-Toluolsulfonamido)-5-carboxyvaleramido]-3-(l-mef.hyI-lH-tetra2.ol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): cm"1 3275, 1780, 1727, 1635, 1535.
NMR (Cl6-DMSO): δ 1,45-1,78 (4H, m), 2,0-2,3 (2H, m), 2,41 (3H, s, -CH3), 3,71 (2H, breit, 2-CH2), 3,95 (3H,
s. -NCH3), 4,28 (2iLbreit), 5,06 (1H, d, J =5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J=5,0 & 9,0 Hz, 7-H),
y^\\ 7,91 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,68 (IH, d, J = 9,0 Hz).
ίο Beispiel 22 (Weiterverarbeitung)
In einem Gemisch aus Wasser (50 mi) und Tetrahydrofuran (30 ml) wird 7^ß-(D-5-PhthaIimido-5-carboxyvaIeramido)-3-[2-(N-carboethoxycarbamoyl)benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(7,23 g) zusammen mit 2-CarbamoylmethyIthio-5-mercapto-l,3,4-thiadiazoi (2,28 g) und Natriumbicarbonat (2,20 g) gelöst. Die
Lösung wird auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt und bei 600C1 Stunde lang umgesetzt. Nach Abkühlung wird
die Lösung auf einen pH-Wert von 5,9 eingestellt, zweimal mit Ethylacetat gewaschen und dann mit verdünnter
Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Dann wird sie dreimal mit einem Lösusigsrnittelgemisch aus
Ethylacetat und Tetrahydrofuran (2 : 1) extrahiert und die organische Schicht wird mit einer gesättigten, wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat behandelt. Das entstandene Pulver wird ,iDfiltriert, mit Ethylacetat
gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7J5-(D-5-Phthaiimido-5-car'>oxyvaleramido)-3-(2-carbamoylmethylthio-l,3,4-thiad;^zol-5-yl)thioinethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(5,70 g) erhalten.
IR (KBr): cm"' 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535.
NMR Jd6-DMSO): δ 1,30-2,40 (6 H, m), 3,57 (2 H, br), 4,4^ (2 H, s), 4,32 (2 H, ABq, J = 12 Hz), 4,70, (IH, t,
J = 8 Hz), 5,0 (IH, d, J = 5 Hz), 5,55 (IH, dd, J = 5 & 8 Hz), 7,20 (IH, breit), 7,60 (IH,
breit), 7,86 (4H, s), 8,74 (IH, d, J = 8 Hz).
Beispiel 23 (Weiterverarbeitung)
In Wasser (100 ml) wird 7jS-(d-5-Phthalimido-5-carboxyvalerarnido)-3-[2-(N-carboethoxycarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(3,62 g) zusammen mit 2-(2-Hydroxyetny!thio)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (1,45 g) und Natriumbicarbonat (1,1 g) gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und
50 min bei 600C umgesetzt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit Ethylacetat gewaschen, mit verdünnter SaIzsäure
auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran
(4 :1) extrahiert. Darauf wird die organische Schicht mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Nach
diesem Verfahren wird 7^-(D-5-PhthaIimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(2-hydroxyethylthio)-l,3,4-th;adiazoI-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(3,15 g) erhalten.
IR (KBr): crrT1 3325, 1780, 1715. 1645, 1530.
NMR (d6-DMSO): δ 1,30-2,40 (6H, .τι). 3,20-3,80 (6H, m),4,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,65 (IH, I, J = 9 Hz),
4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 5 & 8 Hz), 7,87 (4H, s), 8,70 (IH, J, J = 8 Hz).
Beispiel 24 (Weiterverarbeitung)
Iß- (2 - Thienylacetamido) - 3 - [2 - (N - carboethoxysulfamoyl) - benzoyloxyjmethy 1 -3 - cephem -4 -carbonsäure
(619 mg) wird in Wasser (5 ml) zusammen mit Natriumbicarbonat (170 mg), Kaliumiodid (400 mg) und Pyridin
(210 mg) gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und dann bei 600C 1,5 Stunden lang
gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite® XAD-2 unterworfen.
Dann wird zuerst mit Wasser und anschließend mit einem Gemisch auf Wasser und Methanol eluiort.
Die üas gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, konzentriert und lyophilisiert. Nach
diesem Verfahren erhält man 7/S-(2-Thienylacetamido)-r-(p>ri'Jiniummethyl)-3-cephem-4-carboxyIat(220 mg).
IR(KBr): cm ' 1763, 1698, 1617.
NMR (D3O): ö 3,17 & 3,67 (2H, ABq, J = 17 Hz, 2-CH2), 3,38 (2H, s, -CH2CO-), 5,19 (1 H, d, J = 5 Hz,
6-H). 5,41 & 5,67 (2H, ABq, J = 14 Hz), 3-CH,), 5,75 (1 H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,01 & 7,28,
(iU L J— \ 8,15 & 8,62 & 9,04 (sH ( |)\
Vs/ V \.,/f
n
Beispiel 25 (Weiterverarbeitung)
In 50%igem, wäßrigem Aceton (12 ml) wird 7$-(D-5-Phthalimido-5-c<vboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboethoxycarbarnoyi)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(723 mg) gelöst und dann mit Indol (0,35 g) und Natriumbicarbonat (0,17 g) versetzt. Das Gemisch wird bei 6O0C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung wird
der Großteil des A&stons unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann werden eine 5%ige, wäßrige Phosphorsäurelösung
(15 ml) und Ethylacetat (30 ml) zugegeben. Die Ethylacetatschicht wird mit einer gesättigten,
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether versetzt
und das entstandene Pulver abfiltriert. Dieses Pulver wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von
Natriumbicarbonat (0,17 g) gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie an Sephadex® LH-20 unterworfen
und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert.
Nach diesem Verfahren wird T/HD-S-Phthalimido-S-carboxyvaleramidoJ^-P-indolyOmethyl-S-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz
(0,24 g) erhalten.
IR(KBr): cm"' 1758, 1702, 1600.
NMR (D2O): <5 1,68 & 2,26 (6H, -(CH2J3-), 2,45 & 2,82 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,61 & 3,86 (2H,
ABq, J = 15 Hz, 3-CH2), 4,6-4,9 (2H, -CH- & 6-H), 5,46 (IH, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,0-7,8
1OH
Beispiel 26 (Weiterverarbeitung)
In 50%igem, wäßrigem Aceton (8 ml) wird 7//-Thienylacetamido-3-[2-(N-carboethoxysulfamoyl)benzoyloxy]-methyl-S-cephem^-carbonsäure-Etherat
(619 mg) zusammen mit Acetylaceton (0,5 g) und Natriumbicarbonat (0,17 g) gelöst. Die Mischung wird bei 600C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung wird der Großteil des Acetons
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (20 ml) und verdünnter
Phosphorsäure versetzt. Die Ethylacetatschicht wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rv-ikstand wird mit Ether versetzt und das
entstandene Pulver abfiltriert, in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumbicarbonat gelöst. Die
Lösung wird der Sä'ilenchromatographie an Sephadex® LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die
gewünschten Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. D'as Produkt wird in Wasser gelöst, mit verdünnter
Phosphorsäure angesäuert und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit
Ether versetzt und zerrieben. Das entstandene Pulver wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Nach diesem Verfahren erhält man 7j/?-Thienylacetamido-3-|'2-acetyI-3-oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure.
IR(KBr): cm ' 1765, 1718.
NMR (dA-DMSO): δ 2,13 & 2,18 (6H, s, (COCH3J2), 2,6-3,1 (2H, m, 3-CH2), 3,31 &3,56 (2H, ABq, 2-CH2),
3,75 (2H, s, -CH2CO-), 4,14 (IH, ^CHj), 5,01 (IH, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,58 (IH, dd,
J = 5 & 8 Hz, 7-H), 6,92 & 7,30 (ζ Η
9,04 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-).
Beispiel 27 (Weiterverarbeitung)
In Wasser (5 ml) werden 7>3-{2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido-3-[2-(N-carboethoxysulfamoyl)benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(313 mg), 5-Mercapto-l-[2-(N,N-dimethyIamino)ethyl]-lH-tetrazol
(113 mg) und Natriumbicarbonat (42 mg) gelöst und die entstandene Lösung wird 60 min auf 55°C erhitzt. Der
pH-Wert der Reaktionslösung wird auf 5,8 eingestellt und mittels Säulenchromatographie an Amberlite* XAD-2
gereinigt. Die am gewünschten Produkt reichen Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem
Verfahren wird 7jff-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido-3-l-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephe-n-4-carbonsäure
erhalten.
IR(KBr): cm"1 1765.
NMR (D-,0): δ 3,06 (6H, s, -N(CH3)2), 3,5-4,8 (1OH, m), 5,12 (IH, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (IH, d,
J = 5 Hz, 7-H), 6,62 (IH, s, thiazolin-H).
Beispiel 28 (Weiterverarbeitung)
7jMD-ff-Sulfophenyiacetamido)-3-[2-(N-carboethoxysulfamoyI)benzoyloxy]methy!-3-cephem-4-carbonsäure
(341 mg) wird in Wasser (0,3 ml) durch Zugabe von Natriumbicarbonat (84 mg) gelöst und dann mit Isonicotinsaureamid
(90 mg) und KSCN (1,2 g) versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 600C erhitzt und
dann der Sauienchromatographiean Amberlite® XAD-2 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die am gewünschten
Produkt reichen Fraktionen werden vereinigt, lyophilisiert und aus Ethano!-Wasser umkristallisiert. Nach
diesem Verfahren wird 7/?-(D-ff-SuίfophenyIacetam^do^3-{4-carbamoyIpyridinium)methyI-3-cephem-4-carboxylat-Natriumsalz
erhalten.
!R (KBr):
NMR (D2O):
NMR (D2O):
cm ' 1765, 1692, 1645, 1615, 1029.
<5 2,99 & 3,56 (2H, ABq, J
6-H), 5,73 (IH, d, J = 4,8 Hz, 7-H), 5,10
8,31 & 9,07 (4H).
18 Hz, 2-CH2), 5,40 & 5,51 (2H, 3-CH2), 5,13 (IH, d, J = 4,8,
flH, s, C^S—CH— 1 7,40 (5H, m),
N=/ |
N=/ |
\ SO3Na/
13
Beispiel 29 (Weiterverarbeitung)
In 3 ml einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,4 werden S-py.^
diazol (7!/ mg), Natriumbicarbonat (92 mg) und T/HlH-Tetrazol-l-yOacetamido-S-P-fN-carboethoxysulfamoyO-benzoyloxyJmethylO-cephem^-carbonsäure
(298 mg) gelöst, die entstandene Lösung wird 1 Stunde lang auf 600C erhitzt. Dann wird die Mischung eingeengt, der Rückstand der Säulenchromatographie an Sephadex®
LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden
/ereinigt und Iyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird Natrium 7/HlH-tetrazol-l-yl)acetamido:3-(2-methyli,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten. DasNMR-Spektrum zeigt gute Übereinstimmung
mit dem ursprünglich hergestellten Produkt.
14
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen der allgemeinen Formel SR1NH--N J-CH2 COOHOCO-WO)worin R1 eine Acylgruppe der allgemeinen FormelR2CHCO —darstellt, in der R2 Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thionyl, 2-Irnino-4-thiazo!in-4-yl, 2-OxG-4-thiazöiin-4-yi, Teirazoiyi, Phenoxy oder i-Amino-S-carboxypropy! und R1 WasserstolT, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeuten und die Aminogruppe in den Gruppen R3 oder R1 in üblicher Weise geschützt ftt und worin W eine Gruppe der allgemeinen Formel
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