DE2606051A1 - 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

13. Feb, 1976

DR. JUa. H.-iu

FRANKFURT AM ΜΑίΗ·ΜθβΜ8| HBfiSitTftAfiSF Sft ~

Unsere Nr. 20 325

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

2,2-Difluor-prostaglandin-E, -F , -P_a, -A und -B-Analoga und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von letzteren dadurch unterscheiden, dass sie in C-2-Stellung anstelle von zwei Wasserstoffatomen zwei Fluoratome besitzen.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören z.B. Prostaglandin E-, (PGE₁), Prostaglandin E₂ (PGEp), Prostaglandin E-, (PGE^), Dihydroprostaglandin E₁ (Dihydro-PGE₁), Prostaglandin F_lo6 (PGF₁ ), Prostaglandin F_2o£> (PGF₂ ,)* Prostaglandin F^ (PGF-, ), Dihydroprostaglandin F₁ , (Dihydro-PGF^, ^), Prostaglandin F_{1 ß} (PGF_lß), Prostaglandin F^_ß (PGF,_ß), Dihydroprostaglandin F₁^ (Dihydro-Prostaglandin A (PGA₁), Prostaglandin A₂ (PGA₂),- Prostaglandin (PGA,), Dihydroprostaglandin A₁ (Dihydro-PGA.,), Prostaglandin (PGB₁), Prostaglandin B₂ (PGB₂), Prostaglandin B, (PGB,),

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Dihydr opr os taglandin B-, (Dihydro-PGB-, ). Jedes dieser bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure,.die folgende Forme].· und Bezifferung hat:

COOH

19/2 O

Siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet Y-

Die obigen Prostaglandine besitzen folgende Formeln:

Dihydro-PGE-,

H OH

COOH

COOH

COOH

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H OH COOH

H OH

COOH

Dihydro-PGF_laj COOH

Iß' COOH

H OH

2ß COOH

H OH

COOH

H OH 609836/0963

Dihydro-PGF_lß:

PGA₁:

COOH

H OH

PGA₂:

H OH

COOH

COOH

Dihydro-PGA₁ .COOH

PGB₁ COOH

PGB.

H.OH

COOH

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PGB,:

COOH

Dihydro-PGE^

H Ö"H

In den obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in 06-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in B-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.

Die Seitenketten-ständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 38 (I966) verwiesen. Bezeichnungen wie z.B. C-15 und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom des Prostaglandins bzw. der prostaglandinartigen Verbindung, das die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure innehat·

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d.h. rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt

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das andere Enantiomere des betreffenden Prostaglandins wieder. Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Fox*meln und deren Spiegelbild, um das entsprechende racemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung PGE₁, PGE₂/ PGE,, PGF₁^* P^GF _2o(/ ^PGP3 * ^PGFlß^J PGP_2ß, PSF™ PGA₁, PGA₂, PGA₃, PGB₁, PGB₃, PGB₃ die optisch aktive Form dieses Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE-, aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die racemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das V/ort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

PGE₂, PGE,, Dihydro-PGE^ PGF-^, PGF₂ , PHF₃₀₆, Dihydro-

PGF_lß, PGF₂₁₃, PGF^_ß, Dihydro-PGF_lß, PGA₁, PGAg, PGA , Dihydro-PGAg., PGB₁, PGB₂, PGB₅ und Dihydro-PGB₁ und deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind zum Beispiel die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE- und PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur; die lipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen

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an Hunden; deren Sekretion durch Putter oder Histamin-Infusion stimuliert worden warj die Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei Asthma; die Verminderung der Haftung von Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas; und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, zum Beispiel Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung, und im Fall der PGE- und PGB-Verbindungen die Stimulierung der Epidermis-Proliferation und Keratinisierung, nachweisbar zum Beispiel bei Kulturen von embryonischen Küken- und Rattenhausegmenten.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungenjin Dosen von etwa 10 μg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten, flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE-, PGF₀^-* ^PGFß- u*¹⁰ PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Behandlung von Asthma.- Diese Verbindungen sind beispielsweise nützlich als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysen. Pur diese Zwecke werden die

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Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral .In Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal ix; , or-m von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuscular, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern., Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis viermal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin usw); Xanthinderivaten (Theophyllin und Amino phyl 1 in) j und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolin). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 648.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck v/erden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 pg bis etwa 500 pg/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF₀J₁- und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der

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Thrombosebildung bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten, Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von M~.yoeard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszustanden wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende A'tiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Manjverwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF^- und PGFg-Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet "werden, oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei, oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung

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an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

PGE-Verbindungen sind äusserst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden, einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. Eine PGE-Verbindung ist daher beispielsweise brauchbar anstelle von, oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zum Beispiel durch Abstossung der Plazenta, wie auch während des Wochenbetts. Pur die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis dar gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren, einschliesslieh Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt (Sie Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 pg/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 pg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE-, PGF, - und PGF_ß-Verbindungen sind verwendbar anstelle

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von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck' werden die "Verbindungen intravenös mit einer Dosis von etwa 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstössung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 6Ό Stunden nach dem Reissen der Menbran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die PGE-, PGF₅^- und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei ovulierenden weibliehen Säugetieren. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Ovulation erforderliche Reife haben, Jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Ovulation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweekmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa £um Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstössung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Die PGE- und PGF-Verbindungen sind brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren bzw. dem Mensehen für gynäkologische und geburtsheirerische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen

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verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch die PGE-Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spama„bewegung

das

zum Uterus. Die durch Prostaglandin hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrung oder Infektion verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Pur diesen Zweck werden die PGE- und PGP-Verbindungen lokal "oder systemisch verabreicht.

PGEp beispielsweise wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 20 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit ein bis fünf Behandlungen pro 24 Stunden verabreicht. PGEp wird auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Da die PGE-Verbindungen wirksame Antagonismen der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin zu .Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGA-Verbindung^¹und ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluss in der Niere von Säugetieren, wobei Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Aus diesem Grund sind

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die PGA-Verbindungen brauchbar in Fällen von Nierendisfunktion, insbesondere solchen, die mit einer Blockierung der Gefässschicht der Nieren verbunden sind. Die PGA-Verbindungen sind daher zum Beispiel brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, beispielsweise nach massiven Oberflächenverbrennungen, und bei der Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst durch intravenöse Injektion in Dosen von 10 bis 1000 μg pro kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion in einer Menge von 0,1 bis 20 μg/^/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschiiessende Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan oder durch Infusion in Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben.

Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermiszellen und Keratin bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren. Aus diesem Grund sind die Verbindungen brauchbar zur Förderung und Beschleunigung der Heilung von beschädigter Haut, beispielsweise durch Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen fördern und beschleunigen auch die Haftung und das Wachstum von Hautstücken ( autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach Aussen, und zur Verzögerung der Abstossung eigener Haut (homografts).

Für diese Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust

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als Folge grossflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem Nassumschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Be-

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reichen von 5 bis 25 cm zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 μg/ml der PGE-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin oder mit antibakteriellen Mitteln, zum Beispiel Mafenid-Hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon eingesetzt; die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet.

Die PGE-, PGE ,-, PGF_ß-, PGA- und PGB-Verbindungenjsind ferner brauchbar zur Herabsetzung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetaseinhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dass die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe, einschliesslich PGE, PGE₂, PGE.,, 13, lⁱf-Dihydro-PGE-_L

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und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE-Verbindungen inhibiert wird; Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 4-29 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin.oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien, oder bei Frauen, in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel US-PS 3 5^5 4-39) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral, oder im Fall von Frauen, auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreiehungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin der selbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin häggt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren, einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-

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Inhibitors,der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenhmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Menschen oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Den erfindungsgemässen Verbindungen ähnliche Verbindungen sind bekannt. So werden zum Beispiel 2,2- oder Jj^-Difluor-PGE -PGP₁ und -PGA₁ in der US-PS 3 767 695 beschrieben.

Durch vorliegende Erfindung werden neue Prostaglandin-Analoga, deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze bereitgestellt. Ferner betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte und neue Verfahren, die zur Herstellung dieser Verbindungen geeignet sind.

Beispiele für neue erfindungsgemässe Prostaglandin-artige Verbindungen geben folgende Formeln:

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D= C

,H

C=C

C( M₁

(T)

,H

^CH₂

C=C

D=C

,H

H'

C( Mi

(T)_c III

^N(CH₂)_g-CF₂-C00Ri

"C= C

(T)₅ IV

HO

..-CH₂'

D=C

M₁

(T)₅ V

60y836/0963*

HO

HO

^C-C(Rs)₂-O Mi

(T)₅ Vl

I)₃-(CH₂Jg-CF₂-COOR₁

^VH

(CH₂)₃-(CH₂)_a-CF₂-COORi

(T)₅ VIII

(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-COORi

(CH₂ J₃-(CH₂ )_g-CF₂-C00Ri

C=C

C
Mi

(T)s X

6 09836/0963

HO

(CHs)₃-(CHs)₉-CF₂-COORi

HO

Xl

Mi

,' (CHa)₃-(CH₂) -CF₂-COORi

(CHs)2-C-C(R₅)2-0

HO II

Mi

Xl I

(CHs)₃-(CHs)₀-CF₂TCOOR_x

(CHs)₂-C-C(R₅)s-0

JL

Xt I I

(CHs)₃-(CHs)₀-CF₂-COORi (T).

(CHs)₂-C-C(R₅)s-0 Mi

XIV

(CHs)₃-(CHs) -CF₂-COORi

(CH₂)s-C-C(R₅)₂-0

XV

co

HO H' ^C

CH₂ ^(CH₂ )_g-CF₂-COORi

XVI

C Mi

-(CH₂)_m-CH_;

609836/0963

26U6 0'51

r'

HO H" ^j-C(Rs)₂-(CH₂)^-CH₃ Mi

XVI

'(CH₂Jg-CF₂-COORi

-C(R₅J₂-(CH₂)_m-CH

XVI I I

CH

:=c

,H

"C-i Il Mi

-(CH₂)_m-CH₃

XIX

HO

CH₂ (CH₂) -CF₂-COORi

Hd H'

'_ Q

₁C

Il Mi

-CH₃

ii 0"H :-; 3 6 / O 9 6 3

2606Π51

Jl

C=C

C-C(Rs)₂-(CHs)-CH₃

II
Mi

XXt

HO W

:- (CH₂)_m-CH₃

Mi

X)TI 5

(CHs)₃-(CH₂)_g-CF₂-COORi

^X A^cT" ^XX"

H" N:-C(R5)₂-(CH₂)_m-CH₃

(CH₂)₃-(CH₂L-CF₂-COORi

C=C

CC(Rs)₂-(CH₂)_m-CH₃ Mi

XXIV

609836/0963

26G6 0S1

- (CH₂)₃-(CH₂

XXV

C=C

HO H^x ^X-(CRs)₂-(CH₂) -CH₃ Il ^m

Mi

(CHs)₃-(CHa)₀-CF₂-COOR₁

(CHs)₂-C-C(Rs)₂-(CH₂) -CH₃ HO Il ^m

•Mi

XXVI

- (CH₂J₃-(CH₂Jg-CF₂-COOR₁

(CH₂)₂-C-C(Rs)₂-(CH₂)_m-CH₃ Mi

XXVI

(CH₂)S-(CHs)₀-CF₂-COOR₁

XXVIII

(CHs)₂-C-C(Rs)₂-(CH₂)_m-CH₃ M₁

(CH₂ J₃-(CH₂Jg-CF₂-COOR₁

(CH₂J₂-C-C(R₅J₂-(CH₂)_m-CH₃ M₁

XXIX

HO

(CH₂ J₃-(CH₂ Jg-CF₂-COORi

(CHa)₂-C-C(Rs)₂-(CHa)_1n-J Mi

XXX

60 9836/0963

26U60-S1

CH₂

(CH₂) -CF₂-COORi

/
C

C=C
H' Ni-C(R₅J₂,

JL

-CH

H_n jn

CC

1CH₂)_g-CF₂-C00Ri

C= C

HO YC C-C(Rs)₂. /CH₂-CH₃

te

η'

) -CF₂-COORi

'C-C(R₅Js* /CH₂-CH₃ il C=C

Mi H'

.C=C
CH₂ ^x(CH₂)_g-CF₂-COORi

C=C

^NC-C(R₅)₂ XH₂-CH₃

Il ><

Mi

XXXI XXXII XXXIIl XXXIV

^C= C^
CH₂^ \(CH₂)_g-CF₂-COORi

XXXV

HO H

Il
Mi

XH₂-CH₃ C=C H" "H

60983B/09B3

In den Formeln I bis XXXV bedeutet g eine ganze Zahl von 2 bis

oder·

R₇ ORg,

worin R₇ und Ro Wasserstoff oder Methyl sind, unter der Massgabe, dass nur einer der Reste R₇ oder Rn Methyl und der andere Wasserstoff darstellt, R-, einen der Reste R oder R^, wobei Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation und R^ einen der Reste

NH-C-CH₃,

Ii

NH-C-CH₃,

NH-C-NH₂,

CH=N-NH-C-NH₂

oder

609836/0963

darstellen, und m eine ganze Zahl von 2 bis 4.

In den Formeln I bis XV bedeutet T einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁^, worin R, •- ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3.» unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste. T von Alkyl verschieden sind, und Rf. Wasserstoff oder Methyl, unter der Massgabe, dass R₁-nur dann Methyl ist, wenn R₇ und Rp beide Wasserstoff bedeuten.

In den Formeln XVI bis XXX bedeutet R₅ Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Massgabe, dass R nur dann Methyl ist, wenn R₇ und Ro beide Wasserstoff bedeuten, mit der weiteren Massgabe, dass R₁- nur dann Wasserstoff ist, wenn einer der Reste R₇ oder Rg Methyl bedeutet. In den Formeln XXI bis XXXV bedeutet R₁- Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Massgabe, dass R(- nur dann Fluor ist, wenn R₇ und Rg beide Wasserstoff bedeuten, und unter der weiteren Massgabe, dass R^. nur dann Methyl bedeutet, wenn R₇ und Rg beide Wasserstoffatome sind.

In den Namen obiger Verbindungen bezeichnet "l8,19,20-trinor" die Abwesenheit von 3 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyl- oder Methoxy-substituierten Seitenkette des Prostaglandins. Mit "17,18,19,20-tetranor" wird die Abwesenheit von H- Kohlenstoffatomen in der Hydroxyl- oder Methoxy-substituierten Seitenkette des Prostaglandins angegeben. Entsprechend der Bezifferung der Prostansäure werden die C-I8, C-I9 und C-20 als fehlend angesehen und die Methylengruppe am C-I7 wird durch die endständige Methylgruppe bei diesen 18,19,20-trinor-Verbindungen ersetzt. Die Vorsilben nor, dinor, trinor, tetranor und dergleichen geben somit die Abwesenheit von 1,2,3,4 oder mehr Kohlenstoffatomen in der entsprechenden Stellung des Prostansäureskeletts an. In den Namen obiger Verbindungen bezeichnet

6 0 9 B 3 ß / 0 9 6 3

der Ausdruck "2a, 2b-Dihomo", dass zviei zusätzliche Kohlenstoff atome in der Carboxyl-terminierten Seitenkette vorliegen, speziell zwischen den Stellungen C-2 und C-3. Diese Seitenkette enthält daher 9 Kohlenstoffatome anstelle der üblichen 7 Kohlenstoffatome in der Prostansäure. Ausgehend von der Carboxylgruppe dieser Seitenkette werden diese Kohlenstoffatome in Richtung auf den Cyelopentanring als C-I, C-2, C-2a, C-2b, C-3, C-²I-, C-5 usw. bezeichnet. Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind sämtliche in C-2-Stellung durch zwei Fluoratome anstelle von zwei Wasserstoffatomen substituiert. Die Namen sämtlicher neuer erfindungsgemässer Verbindungen enthalten daher die Angabe "2,2-Difluor". In den Rahmen der Erfindung fallen auch Verbindungen, die am C-l6 durch zwei Fluoratome substituiert sind. Entsprechende Verbindungen werden daher durch "2,2,16,l6-Tetrafluor" gekennzeichnet. Auah.sind erfindungsgemäss bestimmte ^fIl6-Phenoxy-" und "I6,l6-Dimethyl"-Verbindungen vorgesehen, deren Namen in ähnlicher Weise auf eine Substitution am C-I6 hinweisen.

Zu den erfindungsgemässen neuen Verbindungen gehören auch am C-I5 durch eine Methylgruppe anstelle von Wasserstoff oder eine Methoxygruppe anstelle der I5-Hydroxylgruppe substituierte Verbindungen.- Die betreffenden Verbindungen werden in ihrer Bezeichnung durch "15-methyl" oder "15-methyläther" gekennzeichnet.

In sämtlichen Verbindungen der obigen Formeln bedeutet M, entweder R~ Q^R8* ^d*^h· ^die Hydroxy- oder Methoxygruppe ist in «L-Konfiguration an die Seitenkette gebunden, oder R₇ ORo wobei die Hydroxy- oder Methoxygruppe in ß-Konfiguration an die Seitenkette gebunden ist. Die ^-Konfiguration gibt die epimere Konfiguration der Hydroxy- oder Methoxygruppe wieder, die der absoluten Konfiguration der Hydroxygruppe von aus Säugetiergewebe entspricht.

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26060b1

Die 15-epimeren Verbindungen, worin M, EL· ORq bedeutet, werden in vorliegender Beschreibung als "15-epi"-Verbindungen bezeichnet. Die Verbindungen mit gleicher absoluter Konfiguration der Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-I5 wie PGE₁ aus Säugetiergewebe werden ohne besonderen Hinweis auf diese stereochemische Ausbildung benannt.

Sämtliche, der obigen Formeln ergeben,zusammen mit ihren Spiegelbildern, eine racemische Verbindung gemäss vorliegender Erfindung. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird eine derartige racemische Verbindung durch ein vorausgestelltes "racemisch" oder "dl" gekennzeichnet. Fehlt diese Voraussteilung, so handelt es sich um die optisch aktive Verbindung entsprechend den Formeln I bis XXXV.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylrest und deren isomere Formen.·

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich Alkyl-substituierter Cycloalkylrestp, sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2_rI3e£ay:.l£iyclobutyl-, J-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triathylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethyleyclopentyl-, 2-pentylcyclopentyl-, J-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, ^-tert.-Butylcyclohexyl-, ^-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-DimethyI-cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cycloonyl-, und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Ph.enylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und

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l-(2-Naphthylmethyl)-rest. Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-A"thylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁^i worin R,g ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-) Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Ä"thylp-tolyl-, 4-Ä"thyl-o-tolyl-, 5-Ä'thyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-) Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m-, p-)t.olyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthy!phenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-,²»5g;6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlorp-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, .£, ^, oC-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Ä'th oxy phenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel

-CH₂-Y-(CH₂) 3-CF₂-COOR₁

-C-C(Rs)₂-Qi
Mx

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" ²⁹ " 26Ü6Ü5 1

worin g eine Zahl von 2 bis 4, M-,

ORg oder R₇ ORg

worin R₇, und Rp Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass nur einer der Reste R₇ oder Rg Methyl ist, während der andere Wasserstoff, bedeutet, Q-. den Rest -(CHo)_m~^CH-V worin m = 2 bis 4, CiS-CH=CH-CH₂-CH-,, oder einen Rest

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₂, bedeutet, worin Ru ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1, 2 oder J5 bedeutet, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, mit der weiteren Massgabe, dass Q. nur dann cis~CH=-CH-CH₂-CH^ ist, wenn Y CiS-CH=CH- bedeutet, R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation,

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Il

NH-C-CH

3)

NH-C-NH

2j

CH=N-NH-C-NH₂

oder

R₁- Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Massgabe, dass

nur dann Fluor ist, wenn

CiS-CH=CH-CH₂-CHL oder -

bedeutet, wobei m die obige Bedeutung besitzt, und R,. und beide V/asserstoff sind, unter der weiteren Massgabe, dass

nur dann Methyl ist, wenn R_ und Ro beide Wasserstoff bedeuten, und mit der weiteren Massgabe,dass R^, nur dann V/asserstoff

ist, wenn entweder einer der Reste

CiS-CH=CH-CH₂-CH^ oder

sind, X trans-CH=6H- oder -

oder Ro Methyl oder

- und Y -

-, oder X

trans-CH=CH und Y eis-CH=CH- und—r\

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darstellen,

Die obige verallgemeinerte Formel ergibt PGS-artige Verbindungen, wenn ^7\

HO

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PGF.-Verbindungen, wenn Jj) HO

o-Verbindungen, wenn

HO'

PGA-Verbindungen, wenn 3)

und

PGB-Verbindungen, wenn j)

bedeutet.

Die neuen erfindungsgemassen Verbindungen verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die entsprechenden PGS-, PGP^₁-, PGPo-* PGA- und PGB-Verbindungen beschrieben wurden, und sie werden für die genannten Zwecke in der vorstehend beschriebenen Weise angewandt.

Die bekannten PGE-, PGF₀J,-, PGP_ß-> PGA und PGB-Verbindungen sind sämtliche in mehreren Richtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. So verursachen zum Beispiel PGE-, und PGEp Vasodepression und Stimulierung der glatten Muskulatur gleichzeitig mit einer antilipolytischen Wirkung. In zahlreichen

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Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemässen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in der Verursachung Prostaglandin-artiger biologischer Reaktionen und ihre Wirkungsdauer ist wesentlich verlängert. Sämtliche der neuen Prostaglandinderivate sind daher überraschenderweise brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke, da sie ein von den bekannten Prostaglandinen verschiedenes und engeres biologisches Wirkungsspektrum besitzen; ihre Wirkung ist daher spezifischer und sie verursachen geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als die bekannten Prostaglandine. Aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer sind ausserdem weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandine zur Erzielung des gewünschten Ergebnis" .-erforderlich.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindungen, insbesondere der nachstehend erwähnten bevorzugten Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen liegt darin, dass die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, zusätzlich zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion, die bei Verwendung der bekannten Prostaglandine angezeigt sind. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Wirkstoffspiegel im Körper mit weniger, kürzeren, oder kleineren Dosen erleichtert und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Wie vorstehend diskutiert, werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intraväginal, rektal, buccal; sublingual, topisch und

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- 54 -

in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. In diesem Fall bedeutet wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit R₁ in den erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder eines Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung benutzt man an sich bekannte Supposifcrien. Zur Verwendung in Form von Gewebsimplantaten wird eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschuk-Kapsel oder ein anderer Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist, eingesetzt.

Die erfindungsgemässen neuen PG-Analoga werden für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze eingesetzt. Bei den Estern liegt FL innerhalb der vorstehend angegebenen Definition. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen wiederum der Methyl- und Ä'thylester aufgrund der optimalen Absorption durch den Körper oder das Tiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden besonders wegen der verlängerten Wirkungsdauer bevorzugt. Ist R-, kein Alkylrest, so besteht dieser Rest vorzugsweise aus einem der folgenden Reste R-,

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NH-C

NH-C-CH₃,

NH-C

NH-C-CH₃,

NH-C-NH₂,

C=N-NH-C-NH₂, oder

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemässen neuen PG-Analoga, die für obige Zwecke brauchbar sind, sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich auch die kationischen Formen anderer Metalle wie zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

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Pharmakologisch zulässige Kationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamine Ä'thylamin, Dibutylamin, Triisopitöpylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Al-lylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, 06-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiarain, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Amine mit bis zu etwa l8 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren nieder-Alkylderivate wie zum Beispiel 1-Methylpiperidin, ²f--Ä'thylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie zum Beispiel Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,;5-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolarin, N-(p-tert.-Amy!phenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dergleichen.

Die erfindungsgemässen neuen PG-Analoga werden für obige Zwecke in Form der freien Hydroxylverbindung oder nach Überführung der Hydroxylgruppe in einen niederen Alkanoatrest, zum Beispiel -OH —} -OCOCH^ eingesetzt. Beispiele für niedere Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest

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2 6 O 6 Γ) 5 1

und verzweigtkettige Isomere dieser Reste. Besonders bevorzugt werden die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxy!verbindungen und die Alkanoyloxyverbindungen werden als Säuren, Ester und in.Salzform eingesetzt.

Um eine optimale Kombination aus Spezifität der biologischen Reaktion, Wirkkraft und Wirkungsdauer zu erzielen, werden bestimmte Verbindungen im Rahmen vorliegender Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise ist die Hydroxylgruppe am C-15 in «^-Konfiguration.

Vorzugsweise enthält die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 oder 9, und insbesondere 7 Kohlenstoffatome.

Vorzugsweise ist bei erfindungsgemässen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyverbindungen der Phenylring durch 0 oder einen der Substituenten Chlor, Fluor oder Trifluormethyl substituiert.

Bevorzugt weist die Methyl-terminierte Seitenkette 8 Kohlenstoff a tome auf.

Die neuen erfindungsgemässen PG-Verbindungen werden nach den Verfahren der folgenden Schemata A bis E hergestellt.

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-Schema Λ

XXXVI

R₉O

CHO

.C= C

O vt

C-C(R₅)_s-_Ql 0

-H

C=C

^XC-C(R₅)₂-Qi I₂

HO

C-C(R₅J₂-Q₁ M₂

PJ

RioO
.·

H' N>i

I- I

XXXVII XXXVI I

XXXIX XL

609836/0963

OH

<X ν»

„rf ..'^C~K„

XLI C=i

Ii

M₃

/C=C -CH₂ ^CH₂) -CF₂-COOH

HO

,'CH/

,H XLI I

• C= C* Riod W' ^C-C(Rs)₂-Qi

Il

M₃

HO X=C

\ -cuS ^siru_) -CF₂-COORi

H XLIM

>C= C HO H C-C(Rs)₂-Qi

Mi

* 0 C

V^c=C-" ' ^XLIV

HO H^ ^C-C(Rs)₂-Qi I Mi

0 ^

.-(CH₂J₃-(CH₂) -CF₂-COORi

⁹ XLV

HO'

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Schema A (Portsetzung)

(CH₂)₃-

(CH₂)₂-C-c(R₅)₂.Q₄ Mi

XLVI

B09836/0963

2 6 O 6 CJ

Schema B

HO

V .-CH₂-Y-(CHs)₀-CF₂-COOR₁

XLVII

HO

HO

M₁

CH₂-Y-(CHg)₉-CF₂-COOR₁

M₁

JL ."CH₂-Y-(CHa)₉-CF₂-COOR₁

XLVIII

XLIX

M₁

L^-CH₂-Y- (CH₂ Jg-CF₂-COOR₁

VW?-«.

Hd

M₁

8 36/0963

Schema C

HO

(CHa)-Y-(CH₂) -CF₂-COOR₁

R₅ X-C-C-Q₁

Il Re M₁

Li

HO

(CHa)-Y-(CHa)₉-CF₂-COORi

LI

HO

CP

Il ■ Re M₁

CH₂-Y-(CHa)-CF₂-COOR₁

X-C-C-Q₁

Ii Re Mi

LI I I

CHa-Y-(CHa)₉-CFa-COOR₁

₅ X-C-P-Q₁

H Ro M₁

LIV

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2 6 O 6 Ü S 1

Schema D

Br-CH₂-(CH₂)_g-COOH Br-CH₂-(CH₂)_g-CHO

OH

Br-CH₂-(CH₂) -C-CN 9

OH

Br-CH₂-(CHa)-C-COOH

I!

Br-CH₂-(CH₂)-C-C00H

LX LXI

LXI

LXIII

LXIV

Br-CH₂-(CH₂) -C-COOR_xa Br-CH₂-(CHa)-CF₂-COORiB Br-(CHa)-(CHa)₉-CF₂-COOH

LXV LXVI LXVI

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Schema E

COORi₈

Br-(CHs)₃-CH
I
0-C-Ri₉

COORi₈

Br-(CH₂)₃-CH

I
OH

* COORi₈ Br-(CHa)₃-C
0

Br-(CHa)₃-CF₂-COORi

Br-(CHs)₃-CF₂-COOH LXVIII LXIX LXX

LXXI

LXXII LXXIII

LXXIV

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2606ÜB1

In den Schemata A bis E bedeutet R-. einen der Reste

oder

R,, wobei Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit J5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation und R-, einen der Reste

NH-C-CH₃,

NH-C

NH-C-CH₃,

NH-C-NH₂

CH=N-NH-C-NH₂.

oder

bedeuten. R^ besitzt die vorstehend angegebene Bedeutung, R_Q ist

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Acyl-Schutzgruppe, R₁₀ eine Schutzgruppe, Rg und R-._q stellen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, G einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit J bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch ein oder zwei Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atome substituierten Phenylrest, unter der Massgabe, dass die verschiedenen Reste G in Si-(G)-, gleich oder verschieden sein können. X bedeutet trans-CH=CH- und Y entweder CiS-CH=CH- oder -CH₂CH₂-, oder X bedeutet -CHgCHg- und Y -CH₂CH₂-. Q₁ und m besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung, M₁ bedeutet entweder _x

R₇ ORg oder R₇ ORg

wobei R₁^ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Mp ist ein Gemisch aus s^^ ^.^v

R„ ^Ro und R_ ORo

(O (O

wobei R_ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

M-, ist ein Gemisch aus y^\^ ,'*\^

^ R₇ ORg und R₇ ORg

wenn Rg Methyl ist, und ein Gemisch aus

R₇ ^N°^R ₁₀ und Ry

wenn Rn Wasserstoff ist, wobei R^, Rn und R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, g ist eine Zahl von 2 bis 4.

Mit Vorteil können an sich bekannte Acyl-Sehutzgruppen verwendet werden. Zu diesen Acyl-Schutzgruppen gehören Reste der Formel

O
(D

worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest mit 10 bis 7 Kohlenstoffatomen- oder die Nitrogruppe, und η eine Zahl von 0 bis 5 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste Rg von Alkyl verschieden sind und

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dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R^ 10 nicht überschreitet; Reste der Formel

worin Rp₀ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Reste der Formel q

(?) -C-fV II -4-(Re)n

worin Rg und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; oder

4) der Acetylrest.

Der bicyclische Lactonaldehyd der Formel

'CHO HO

ist bekannt und sowohl in optisch aktiver Form zur Herstellung optisch aktiver Produkte als auch in racemischer Form zur Herstellung racemischer Produkte verfügbar.

Die Verbindung der Formel XXXVI kann hergestellt werden, indem man das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe des bicyclischen Lactonaldehyds in an sich bekannter Weise durch die Acyl-Schutzgruppe Rq ersetzt. So wird zum Beispiel eine aromatische Säure der Formel RgOH, worin R₁,-die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wie etwa Benzoesäurejmit der freien Hydroxylverbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchloridjumgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rg)₂O* zum Beispiel Benzoesäureanhydrid.

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Vorzugsweise wird jedoch ein Acylchlorid, zum Beispiel R_qCl, wie Benzoylchlorid mit der freien Hydroxylverbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Abfängers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin und dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt unter verschiedenen Bedingungen und Anwendung an sich bekannter Verfahren. Im allgemeinen wird man milde Bedingungen anwenden, zum Beispiel 20 bis 60 C, und Dringt die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, beispielsweise überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Berührung. Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss verwendet.

Folgende Reste R_q sind beispielsweise als Säuren (R„0H), Anhydride ((Rq)₂ ⁰) oder Acylchloride (R₀Cl) verfügbar: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, zum Beispiel der (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)Ä"thylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)lsopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)tert.-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, c^-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)toluyl-, (2-, 3 oder 4-)-Phenäthylbenzoyl-, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,5-)Dinitrobenzoyl-, 3,4-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl- oder 3-Nitro-2-phenäthylbenzoylrest, mono-veresterte Phthaloylreste, zum Beispiel der Rest

Q 0

C-O-CH₃

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Isophthaloylreste, zum Beispiel der Rest

Il

C-O-C₂H₅

W . -c-

oder Terephthaloylreste, zürn Beispiel der Eest

der (1- oder 2-)Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, zum Beispiel der (2-, J5-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-lnaphthoyl-, (2- oder 4-)£thyl-l-naphthoyl-, 2-Isopropyl-lnaphthoyl-, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4-methyl-lnaphthoyl-, 8-Benzyl-l-naphthoyl-, (^-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl-, 4,5-DinitoV-l-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-l-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoylrest und der Acetylrest. Man kann daher zum Beispiel Benzoylchlorid und dergleichen verwenden, d.h. Verbindungen der Formel RqCI, entsprechend obigen Resten R_n. Ist das Acylchlorid nicht vorrätig, so wird es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise dargestellt. Vorzugsweise sollten die Reagenzien RqOH, (R_Q)p0 oder RgCl keine raumerfüllenden, hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an beiden Ring-Kohlenstoff atomen aufweisen, die der Bindungsstelle zur Carbonylgruppe benachbart sind.

Die Verbindung XXXVII wird aus der Verbindung XXXVI durch Wittig-Alkylierung unter Verwendung eines Phosphonats der Formel

Ο 0

Il II

(Rsι O)₂P-CH₂-C-C(R₅ )₂-Qi

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hergestellt, worin R^ und Q- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Rp, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Bei Verwendung des Natriumderivats von obigem Phosphonat wird stereospezifisch das trans-Enonlacton erhalten, vergleiche D.H. Wadsworth et al., Journal of Organic Chemistry, j50, 68O (1965).

Die obigen Phenoxy- und (substituiert-Phenoxy)-Phosphonate werden nach bekannten Methoden dargestellt, vergleiche Wadsworth et al., loc.cit.. Zweckmässig wird der entsprechende aliphatische Ester mit dem mit n-Butyllithium hergestellten Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters kondensiert. Man verwendet zu diesem Zweck Säuren der allgemeinen Formel

/r*s ^tT)-

HOOC-C(Rs)-O-

in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyl- oder Xthylester. Die Methylester werden beispielsweise leicht aus den Säuren durch Umsetzung mit. Diazomethan erhalten. Die aliphatischen Säuren mit Phenoxy- oder (substituiert-Phenoxy)-Resten, worin Q-, _^ (T)₅

-0·

bedeutet und T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Zahlreiche Phenoxy-substituierte Säuren stehen zur Verfügung, beispielsweise mit R₁- = Wasserstoff die Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)A"thylphenoxy-, K-Ä'thyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3*5-)-Dichlorphenoxy-, ^, o6,oL-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyloxy- oder

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(ο-, m- oder p-)Methoxyphenoxyessigsäure; und mit R₁- = Methyl die 2-Methyl-2-phenoxy-, 2-/~(o-, m- oder p)Chlorphenoxy_72-methyl- oder 2-/~(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy/2 -me thy !propionsäure.

Weitere Phenoxy-substituierte Säuren sind nach bekannten Methoden herstellbar, zum Beispiel durch Williamson-Synthese von fithern unter Verwendung ct-halogenaliphatischer Säuren oder Ester mit Natriumphenylat oder einem substituierten Natriumphenylat. Der Methylester der 2-(ο-Methoxyphenoxy )-2-methylbut£e.rsäure wird zum Beispiel durch folgende Reaktion erhalten: 0-CH₃

O-Na

CH₃

Cl-C-COOCH₃ CH₃

C)-CH₃

r-i 1

CH_;

0-C-COOCH₃ CH₃

NaCI

Die Reaktion verläuft glatt beim Erhitzen und das Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet. Der Methylester wird zur Herstellung des entsprechenden Phosphonats eingesetzt.

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Das Phosphonat kann auch aus einem aliphatischen Acylhalogenid und-dem Anion eines Methylphosphonsäuredialkylesters gebildet werden. So ergeben zum Beispiel 2-Methyl-2-phenoxypropionylehlorid und Methylphosphonsäurediraethylester den 2-0xo-3-methyl-3-phenoxybutylphosphonsäuredimethylester. Die Acylhalogenide sind aus aliphatischen Säuren in bekannter V/eise leicht herstellbar, wobei zum Beispiel die Chloride mit Thionylchlorid erhalten werden.

Die restlichen Phosphonate obiger Formel werden zweckmässig durch analoge Kondensation zwischen dem entsprechenden aliphatischen Ester und einem Methylphosphonsäuredimethylester gebildet. Man verwendet zu diesem Zweck Säuren der allgemeinen Formeln CH,-(CH₂) -C(R₅J₂-COOH und cis-CH--CH₂-CH=CH-C(R₅J₂-COOH in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise als Methyl- oder Äthylester.

Diese Säuren sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Alkenyl- oder Alkylhalogenids mit Natriumcyanid unter Bildung eines Nitrile und anschliessende Hydrolyse zur gewünschten Säure.

Die Verbindung der Formel XXXVIII wird aus der Verbindung XXXVII durch Reduktion der 3-Oxo-Gruppe gewonnen. Diese Reduktion ergibt entweder die 5-Methyl-, 3-Mettioxy- oder J5-Hydroxyverbindung gemäss Formel XXXVIII.

Wünscht man die 3-Methy1verbindung, so wird die Verbindung XXXVII mit einem Grignard-Reagens der Formel CH,MgHal, worin Hai Chlor, Brom, oder Jod bezeichnet, methyliert, worauf der Grignard-Komplex hydrolysiert wird. Das Halogen besteht vorzugsweise aus Brom. Diese Umsetzung erfolgt nach den üblichen Methoden der Grignardierung mit Diäthyläther als Lösungsmittel und gesättigter wässriger Ammaniumchloridlösung zur Hydrolyse des

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Grignard-Komplexes.

Wünscht man die ;5-Hydroxyverbindung, so kann die Reduktion der Verbindung XXXVII mit einem beliebigen der bekannten Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen erfolgen, die weder Ester- noch Säuregruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, fa3,ls letzteres unerwünscht ist. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tri-tert.-butoxyAluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, zum Beispiel Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und, falls die Reduktion der Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung keine Probleme schafft, die Borane.

Wünscht man eine ~$-Methoxyverbindung, so wird die Verbindung XXXVII zunächst zur 3-Hydroxyverbindung reduziert, worauf diese veräthert wird unter Ersatz der Hydroxylgruppe durch den Rest -OCH-z. Man verwendet zu diesem Zweck Diazomethan, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure wie zum Beispiel Bortrifluoridätherat, Aluminiumchlorid oder Fluo~borsäure, vergleiche Pieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, New York, (1967), S. I9I. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man eine Lösung von Diazomethan in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der Verbindung XXXVII mischt. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei etwa 25 ⁰C.

Eine weitere Methode zur Alkylierung der J>-Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. Mit Methanol und Bortrifluorid-äthyläther erhält man so bei einer Reaktionstemperatur von etwa 25 C einen Methyläther, wobei der Umsetzung zweckmässig eine Dünnschichtenchrömatographie folgt.

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Eine weitere Methode zur Alkylierung der 3>-Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, zum Beispiel Methyljodid, in Gegenwart eines Metalloxids oder -hydroxids wie zum Beispiel Bariumoxid, Silberoxid oder Bariumhydroxid. Man kann dann ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Dimethylformamid zugeben. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei Temperaturen von 25 bis 75 °C gehalten.

Eine weitere Methode zur Alkylierung der 3>-Hydroxylgruppe besteht darin, dass man zunächst die Hydroxylgruppe zur Mesyloxygruppe (d.h. Methansulfonat) oder Tosyloxygruppe (d.h. Toluolsulfonat) umsetzt und dann die Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe durch Umsetzung mit einem Metallmethoxid, zum Beispiel Kaliummethoxid, in den Rest -OCH^ überführt. Das Methylat oder Tosylat wird hergestellt, indem man das Zwischenprodukt XXXVII mit Methansulfonylchlorid oder ToluolsulfonylChlorid in Pyridin behandelt. Sobald das Mesylat oder Tosylat mit Kalium- oder Natriummethylat in Pyridin vermischt werden, läuft die Reaktion glatt bei etwa 25 ⁰C ab. Man verwendet eine äquivalente Methoxid, bezogen auf das Mesylat, um Nebenreaktionen zu vermeiden.

Die 3-Methyl-, 3-Hydroxyl- oder J-Methoxy-Verbindung wird als 5(RS)-Epimerengemisch erhalten. Die ^(RS)-Hydroxy-Epimeren der Formel XXXVIII können durch Silikagelchromatographie getrennt werden. Das 3(RS)-Hydroxy-Epimerengemisch kann aber auch an der Stelle des Verfahrens von Schema A zerlegt werden, an welcher die erfindungsgemässen Prostaglandinartigen Endprodukte in bekannter Weise gebildet werden. Die 3-Methoxy-Epimeren werden ebenfalls getrennt, falls man die 3-Hydroxy-Epimeren vor der Verätherung trennt* Die J5-Methylverbindungen werden am besten als Prostaglandin-artige Methylester in die betreffenden Epimerengemische zerlegt.

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Die Verbindung XXXIX wird aus der Verbindung XXXVIII durch Deacylierung mit einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25 ⁰C hergestellt. Die Verbindung XL wird dann aus der Verbindung XXXIX durch Ersatz der freien Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe -OR₁₀ gebildet.

Erfindungsgemäss können auch bekannte Schutzgruppen verwendet werden. Für die vorliegenden Zwecke geeignete Schutzgruppen R₃₀ umfassen

1. Tetrahydropyranylreste,

2. Tetrahydrofuranylreste oder
3· Reste der Formel

I I
R₁₁-O-C C-R₁₄

R12 Ris

worin R,-, einen Alkylrest mit 1 bis l8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R^₂ und Rn^* die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-0-(CH₂)_c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5* b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl "1, 2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b + c 2, 3 oder ist, und R₁^ Wasserstoff- oder Phenyl darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man den Tetrahydropyranyläther durch Umsetzung der Verbindung XXXIX mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie

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zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridin-hydrochlorid. Das Dihydropyran wird im Überschuss, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometrischer Menge eingesetzt» Die Umsetzung ist gewöhnlich nach 15 bis J50 Minuten bei 20 bis 50 ⁰C beendet. Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so wird statt Dihydropyran 2,3-Dihydrofuran verwendet. Ist die Schutzgruppe ein Reä der Formel

Rii-O-C(R₁₂)-CH(R₁₃)(Ri₄),

so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel

worin R₁₁* R₁₂* ^Ri3 ^υηά- ^Ri4 ^dle vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-l-ylmethyläther oder 5*6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vgl. C.B. Reese et al., Journal of the American Chemical Society, 89, 3366 (I967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie bei der Verwendung von Dihydropyran. Die Verbindung XLI wird dann durch Reduktion des Lactons XI ohne Reduktion der äthylenischen Doppelbindung erzeugt. Zu ,diesem Zweck verwendet man Diisobutylaluminiumhydrid. Die Reduktion erfolgt bei -60 bis -70 ⁰C." Die Verbindung XLII wird aus dem Lactol XLI durch Wittig-Alkylierung unter Verwendung eines Wittig-Reagenses aus dem entsprechenden (ω-Carboxyalkyl)triphenyl-phosphoniumbromid

r®

Br®(C_eH₅J₃-P^CH₂-(CH₂)_g-CF₂-COOH,

und Natriumdimethylsulfinylcarbanid dargestellt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 25 ⁰C. Die für diese Wittig-Alkylierung verwendeten Phösphoniumsalze sind neue erfindungsgemässe Verbindungen, ihre Herstellung wird anhand der folgenden Schemata D

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und E erläutert. Die Verbindung XLIII wird aus der Verbindung XLII erhalten, indem man nacheinander die -OR,_Q-Reste durch freie Hydroxylgruppen ersetzt und, falls PL· Methyl bedeutet, die so erhaltene freie Säure verestert, zweckmässig mit Diazor

methan, worauf die C-15-Epimeren getrennt werden, falls diese Trennung nicht bereits vorhar erfolgt ist. Dann wird der so erhaltene Carbonsäureesterrest in den allgemeineren Rest R, überführt.

Die Hydrolyse der Schutzgruppe erfolgt zum Beispiel mit Methanol-HCl, Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran, wässriger Zitronensäure oder wässriger Phoe-phorsäure/Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb 55 °C, damit die Bildung von PGAp-artigen Verbindungen als Nebenprodukten vermieden wird. Ist R„ ein Methylrest, so wird die so erhaltene freie Säure in den Alkylester, vorzugsweise den Methylester, überführt, um eine wirksame Trennung der C-15-Epimeren zu ermöglichen. Hierzu kann man die nachstehend diskutierten Veresterungsverfahren anwenden. Die 15(RS)-Epimeren werden zweckmässig durch Silikagelbhrrbma.tographie getrennt. Schliesslich wird der Alkylesterrest mittels nachstehend beschriebener Methode in den allgemeineren Rest R, überführt.

Die Verbindung XLIV kann auch aus der Verbindung XLII dargestellt werden. Man verwendet die gleichen Verfahren wie bei der Umwandlung von XLII nach XLIII, mit der Abweichung, dass vor der Hydrolyse der Schutzgruppen die 9-Hydroxygruppe zur 9-Oxogruppe oxydiert wird. Diese Oxydation wird vorzugsweise mit Jones-Reagens durchgeführt.

Die P'GEp-artigen Verbindungen der Formel XLIV können dann entweder zu PGE-.-artigen Verbindungen XLV oder zu Ij,l4-Di-

*· XLVI
hydro-PGE-,-Verbindungen/reduziert werden. Zu diesen Zwecken

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geeignete Reagenzien sind bekannt. Beispielsweise kann man mit Vorteil Wasserstoff bei Normaldruck oder niedrigem Druck in Gegenwart von Katalysatoren wie Palladium/Kohle oder Rhodium/Tonerde verwenden, siehe zum Beispiel E.J. Corey et al., Journal of the American Chemical Society 91* 5677 (1966) und B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry 259, 4091 (1964). Bei den PGE,-Verbindungen ist die Reduktion beendet, sobald ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Bei der Herstellung der 15,14-Dihydro-PGE, -Verbindungen werden zwei Äquivalente Wasserstoff absorbiert. Zur Herstellung der PBS-j-Verbindungen bevorzugt man einen Katalysator wie Nickelborid, der die Reduktion der cis-5,6-Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung in Gegenwart einer trans-lj5, l4-Doppelbindung siektiv durchführt. Produktgemische werden zweckmässig durch Silicagelchromatographie zerlegt.

Die vorstehend beschriebenen Methoden zur Reduktion der PGE₀-Verbindungen unter Bildung von PGE - und Γ5,14-Dihydro-PGE,-Verbindungen können auch angewandt v/erden, um erfindungsgemässe PGF₁- und 13,1²I-Dihydro-PGF, .-Verbindungen aus den entsprechenden PGF₀ ,-Verbindungen der Formel XLIII darzustellen.

Schema B zeigt ein weiteres Verfahren, gemäss welchem die erfindungs gemäss en PGF₀ ,-Verbindungen "in erfindungsgemässe PGE-Verbindungen überführt werden können, wobei dieses Verfahren bekannt ist, siehe zum Beispiel die US-PS J 822 J5OJ5. Die Verbindung XLVIII gemäss Schema B wird aus der Verbindung der Formel XLVII durch selektive Silylierung der C-Il- und C-15- Hydroxylgruppen im Gegensatz zur C-9-Hydroxylgruppe der Verbindung XLVII hergestellt. Nach bekannten Verfahren, beispielsweise gemäss Schema A, wird dann die 9-Hydroxylgruppe zur 9-Oxogruppe oxydiert. Die Verbindung L wird aus der Verbindung XLIX durch Hydrolyse der Silylgruppen in an sich bekannter Weise dargestellt, beispielsweise unter Verwendung von Wasser

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und einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol und Essigsäure bei Raumtemperatür während 2 bis 6 Stunden. Die Silylierungsmittel werden in bekannter V/eise dargestellt, siehe zum Beispiel Post, Silicones and Other Organic Silicone Compounds, Reinhold Publishing Company N.Y., N.Y. (1949). Auch Silylierungsverfahren sind bekannt, siehe Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois (I968).

Schema C zeigt die Umwandlung der PGE-artigen Verbindungen LI in die entsprechenden PGP-, PGA- und PGB-Verbindungen. In Schema C bezeichnet r*J die Bindung der Hydroxylgruppe entweder in 06- oder ß-Stellung.

Die PGF-artigen Verbindungen der Formel LII werden durch Carbonylreduktion der PGE-Verbindungen LI erhalten. Diese Carbonylreduktionen werden nach bekannten Methoden zur Reduktion ringständiger Carbonylgruppen bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe zum Beispiel Bergstrom, et al., Arkiv Kemi, I9, 563 (1963), Acta.Chem.Scand. l6, 969 (1962) und GB-PS 1 Ό97 533· Man verwendet jedes beliebige Reduktionsmittel, das weder mit Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Estergruppen reagiert. Bevorzugte Reagenzien sind Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Kalium- und Zinkborhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, zum Beispiel Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Gemische aus ot- und ß-Hydroxy-Reduktionsprodukten werden nach bekannten Methoden zur Trennung analoger Paare von C-9-öpimeren Prostansäurederivaten in die PGF₀₆- und PGF_ß-Epimeren zerlegt, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., loc.cit., Granstrom et al., Journal of Biological Chemistry 240, 457 (19^5) und Green et al*, Journal of Lipid Research 5, II7 (1964). Besonders bevorzugte Trennmethoden sind Verteilungschromatographische Verfahren

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sowohl mit normaler als auch reverser Phase, die präparative DUnnschicbtenchromatographie und die Gegenstromverteilung.

Die verschiedenen PGA-Verbindungen der Formel LIII werden durch saure Dehydratisierung einer PGE-Verbindung LI gebildet. Diese sauren Dehydrierungen v/erden nach bekannten Verfahren zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe zum Beispiel Pike et al., Proceedings of the Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers New York, S. 162-163 (1967) und GB-PS 1 097 533· Besonders bevorzugt verwendet man für diese sauren Dehydratisierungen Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und insbesondere Essigsäure.

Auch verdünnte wässrige Mineralsäurelösungen, zum Beispiel Salzsäure, können insbesondere in Gegenwart eines löslich machenden Verdünnungsmittels wie Tetrahydrofuran für diese sauren Dehydratisierungen eingesetzt werden, obgleich diese Reagenzien partielle Hydrolyse eines Ester-Ausgangsmaterials hervorrufen können.

Die verschiedenen PGB-Verbindungen der Formel LIV werden durch basische Dehydratisierung der entsprechenden PGE-Verbindungen der Formel LI oder durch in-Berührung-bringen der entsprechenden PGA-Verbindungen der Formel LIII mit einer Base hergestellt. Diese basischen Dehydratisierungen und Doppelbindungswanderungen werden nach bekannten Methoden zur Durchführung ähnlicher Reaktionen bei bekannten Prostansäurederivaten vorgenommen, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Journal of Biological Chemistry, 2^8* 3555 (1963)· Als Base eignet sich jede, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 besitzt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallhydroxide. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Alkanols. Die PGE- oder PGA-Verbindung wird in diesem Reaktionsmedium

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gehalten, bis sich keine weitere PGB-Verbindung mehr bildet, wie aus der charakteristischen UV-Absorption nahe 278 ηιμ für die PGB-Verbindung ersichtlich.

Optisch aktive Verbindungen werden ausbptisch aktiven Zwischenprodukten nach den Verfahrensstufen der Schemata A, B und C hergestellt. Verwendet man bei* den Reaktionen entsprechend den Schemata A, B und C racemische Verbindungen, so werden racemische Produkte erhalten. Diese racemischen Produkte können entweder so verwendet oder gegebenenfalls nach bekannten Methoden in optisch aktive Isomere zerlegt werden.

Durch die Umwandlungen der Schemata A, B und C wird die Stereochemie am C-I5 nicht verändert. Die 15-epi-Produkte v/erden aus 15-epi-Ausgangsverbindungen erhalten. Eine weitere Methode zur Herstellung dieser 15-epi-Produkte besteht in der Isomerisierung der PGF, - oder PGE-, -artigen Verbindungen mit 15«» epimerer Konfiguration nach bekannten Verfahren, siehe z.B. Pike et al., Journal of Organic Chemistry jj4, 3552 (I969).

Die Schemata D und E zeigen zwei Methoden zur vorteilhaften Herstellung der neuen erfindungsgemässen Phosphonium-Zwischenprodukte. Die geradkettigen A) -Bromalkancarbonsäuren der Formel LX gemäss Schema D sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden.. Der Aldehyd LXI kann aus der Säure LX in bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Säure LX mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden primären Alkohol reduzieren, der dann zum Aldehyd LXI oxydiert wird unter Erhitzen mit Base in wässriger Kaliumpermanganatlösung.

Das·Cyanhydrin LXII wird dann in bekannter Weise gebildet, z.B. mit wässrigem Natriumcyanid oder durch Sulfit-Additionsreaktion.

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Die οί,-Hydr oxy alkane ar bonsäure der Formel LXIII wird ebenfalls in bekannter Weise dargestellt. Zweckmässig wendet man eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen in Dirnethylsulfoxid als Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur an.

Dann wird die et-Ketoalkancarbonsäure LXBC durch Oxydation der Verbindung der Formel LXIII in an sich bekannter V/eise hergestellt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Vorteil Jones-Reagens.

Der Ester LXV, vorzugsweise ein Methylester, worin R,g Methyl bedeutet, wird dann aus der Verbindung LXIV hergestellt, vorzugsweise unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Veresterungsmethode mit dem Silbersalz. Der 10 -Brom-a-dif luoralkancarbonsäurester der Formel LXVI wird durch Fluorierung erhalten, wobei man Molybdänhexafluorid und Bortrifluorid mit dem Q^-Ketoalkancarbonsäurester LXV umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt zxveckmässig in Methylenchlorid bei einer Reaktionstemperatur unterhalb -35 C.

Die freie Säure LXVII wird durch Verseifen des Methylesters LXVI gebildet.

Man kann eine Verseifungsmethode wie bei der Verseifung der erfindungsgemässen PGF-artigen Ester mit Vorteil anwenden.

Schema E zeigt ein brauchbares Verfahren zur Herstellung von W-Brom-od-difluor-carbonsäuren mit einer Kettenlänge von 5C-Atomen. Wünscht man eine erfindungsgemässe Prostaglandin-artige Verbindung mit der gleichen Carboxyl-terminierten Kettenlänge wie bei den natürlichen Prostaglandinen, so führt das Verfahren von Schema E zur entsprechenden Säure, aus der das Wittig-Reagens von Schema A dargestellt werden kann.

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Die Verbindung LXVIII, ein Furancarbonsäureester, ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Für die Zwecke von Schema E verwendet man zweckmassig den Methylester, worin R₁Q Methyl bedeutet. Das Tetrahydroderivat LXIX wird aus der Verbindung LXVIIIdurch katalytische Hydrierung gewonnen, wobei man mit Erfolg einen Palladium/Kohle-Katalysator verwenden kann. Die Verbindung der Formel τ,χτ wird durch öffnen des heterocyclischen Rings von Verbindung LXIX mit einem Säurebromid der Formel R₁₀-COBr dargestellt. Diese Säurebromide sind bekannt oder können nachbekannten Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung des Säureanhydrids mit wasserfreiem Bromwasserstoff. Für vorliegende Zwecke ist R-jq vorzugsweise Methyl.

Die Verbindung der Formel LXXI wird aus der Verbindung LXX durch Hydrolyse der 06-Acylgruppe hergestellt, wobei man z.B. in an sich bekannter Weise saure Bedinungen anwendet. Die Verbindung LXXII wird durch Oxydation des 06-Hydroxyesters LXXI gebildet. Diese"Oxydation wird zweckmassig mit Jones-Reagens durchgeführt. Die Verbindung LXXIII wird durch Fluorierung der Verbindung LXXII erhalten, wobei man zu diesem Zweck Molybdänhexafluorid und Bortrifluorid wie vorstehend beschrieben einsetzt.

Schliesslich wird die Verbindung LXXIV aus der Verbindung LXXIII durch Verseifen des Alkylesters wie vorstehend beschrieben gewonnen.

Das Wittig-Reagens wird dann entweder aus der Verbindung LXVII oder LXXIV durch Umsetzung, mit Triphenylphosphin dargestellt. Dabei erhält man ein Triphenylphosphoniumsalz der Formel

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P-CH₂-(CHa)-CF₂-COOH

Br

worin g eine Zahl von 2 bis H- ist.

Wie bereits erwähnt, führen die vorliegend beschriebenen Verfahren sowohl zu Säuren als auch zu Estern.

Wurde ein Alkylester erhalten, wobei jedoch eine Saure ange-" strebt wird, so kann man bekannte Verseif längsverfahren für F-artige Prostaglandine anwenden·

Bei Älkylestern der E-Prostaglandine können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in ihre Säuren in bekannter Weise angewendet werden, siehe zum Beispiel die US-PS 3 76I j556.

Wurde eine Säure erhalten, wobei jedoch ein Alkylester erwünscht ist, so erfolgt Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Bei Verwendung von Diazomethan erhält man beispielsweise die Methylester. Mit Diazoäthan, Diazobutan und l-Diazo-2-äthylhexan sowie Diazodecan werden die Ä'thyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester .gebildet.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird durchgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der Säure, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt, vermischt. Nach beendeter Veresterungsreaktion wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller V/eise gereinigt,

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vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht langer als zur Bewirkung der gewünschten Veresterung nötig dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu verhüten. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt v/erden, zum Beispiel Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S.

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der Säuren besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz und dessen anschliessender Umsetzung mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljddid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden in konventioneller Weise hergestellt, beispielsweise indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssigen Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt. Zur Herstellung der Phenyl- und substituierten Phenylester und der erfindungsgemässen Ester mit folgenden Resten

NH-C

NH-C-CH₃,

NH-C-CH₃,

nh-c-nh₂, 609836/0963

CH=N-NH-C-NH= und

aus den entsprechenden Phenolen oder Naphtholen und der freien sauren PG-Verbindung sind verschiedene Verfahren verfügbar, die sich in Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Gemäss einem Verfahren wird die PGS-Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, mit Pivaloylhalogenid umgesetzt unter Bildung des gemischten Anhydrids, worauf man mit Phenol umsetzt. Statt Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder Phenylsulfonylhalogenid wie zum Beispiel p-Toluolsulfonylchlorid verwenden, siehe beispielsweise die BE-PS 775 106 und 776 294, Derwent Parmdoc Nos. 3J57O5T und 775 ΙΟβ.

Eine weitere Methode besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis;, S. 2J1-236, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967). Die PG-Verbindung wird mit 1 bis 10 Moläquivalent des Phenols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

Das bevorzugte neue Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht Jedoch darin, dass man (l) ein gemischtes Anhydrid aus der PG-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiäüen Amins darstellt und (2) das Anhydrid mit dem jeweiligen Phenol oder Naphthol umsetzt.

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Das gemischte Anhydrid wird durch folgende Formel wiedergegeben:

0 0
H₂-Y-(CH₂) -CF₂-C-O-C-O-f™³

die für die optisch aktiven PG-Verbindungen gilt und in der T), X, Y, g, M-, und Q₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Das Anhydrid wird leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +60, und vorzugsweise bei -10 bis +10 °C gebildet, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend schnell ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal gehalten werden. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuss von beispielsweise 1,2 bis 4,0 Moläquivalenten pro Mol PG-Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ wenig polare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid und Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet in Gegenwart eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin, und das gleichzeitig entstehende Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muss jedoch zur Durchführung der nächsten Stufe nicht entfernt werden.

Das Phenol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder im Überschuss eingesetzt, um sicherzustellen, dass das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiges Phenol wird nach in vorliegender Beschreibung angegebenen oder bekannten Methoden entfernt, beispielsweise durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Katalysator der Veresterung, sondern auch als bequemes Lösungsmittel.

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/TO <r

Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Dixsopropyläthylamin und Dimethylanilin. Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark behindertes Amin wie 2,6-Dimethyllutidin ist nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit. Die Reaktion mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 50 C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, beispielsweise durch Silicagelchromatographie.

Feste Ester werden durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln, einschliesslich Äthylaeetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton in eine freifliessende kristalline Form übergeführt, wobei man eine gesättigte Lösung des Esters im Lösungsmittel abkühlt oder eindunstet oder ein mischbares Nicht-Lösungsmittel wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser zusetzt. Die Kristalle werden in konventioneller V/eise gesammelt, zum Beispiel durch Filtration oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon, oder durch Erwärmen auf etwa 75 °C trocknen. Die Kristalle sind gewöhnlich für zahlreiche Anwendungen rein genug, sie können jedoch auf gleiche V/eise umkristallisiert werden, um nach jeder Umkristallisierung eine erhöhte Reinheit zu erreichen.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren dargestellten erfindungsgemässen Verbindungen in freier Säureform werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen entsprechender anorganischer oder organischer Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt, wobei Beispiele für die Basen den obigen Kationen

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und Aminen entsprechende Verbindungen sind. Die Salzbild.ung kann nach verschiedenen bekannten Verfahren, die zur Herstellung anorganischer, d.h. von Metall- oder Ammoniumsalzen geeignet sind, durchgeführt werden. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemässe Säure in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erhält man mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des V/asssers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels massiger Polariät, beispielsweise eines niederen Alkanols oder niederen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz, falls diese Form erwünscht ist.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemässe Säure in einem geeigneten Lösungsmittel massiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Ä'thanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann gibt man mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins der Lösung zu. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss leicht durch Verdunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden hergestellt, indem man die erfindungsgemässe Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in Wasser vermischt und anschliessend das Wasser abdunstet.

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Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen erfindungsgemässen Säuren oder Ester werden durch Umsetzung einer Hydroxy!verbindung der Formel I bis XXXV mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, d.h. einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, in die niederen Alkanoate überführt. Mit Acetanhydrid erhält man beispielsweise das entsprechende Acetat. Ähnlich ergeben Propionsäureanhydrid, Isobuttersaureanhydrid und Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate.

Die Carboxyacylierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man Hydroxylverbindung und Säureanhydrid vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin vermischt. Man arbeitet mit einem wesentlichen Überschuss an Anhydrid, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Reaktionsverdünnungs- und Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Lösungs- oder Verdünnungsmittel üblicher Art, zum Beispiel Dioxan, kann verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man genug tertiäres Amin, um die durch die Umsetzung gebildete Carbonsäure und alfällig vorhandene freie Carboxylgruppen an der Hydroxyverbindung zu neutralisieren.

Die Carboxyaeylierung wird vorzugsweise im Bereich von etwa .0 bis etwa 100 °C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatür, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstei
24 Stunden.

Reaktionstemperatur von 25 ⁰C beträgt die Reaktionszeit 12 bis

Das Öarboxyaeylieriie Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch nach konventionellen Methoden isoliert. Beispielweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie

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Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindunsten gewonnen. Es wird in konventioneller Weise gereinigt, zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die UltravüLett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen, die kernmagnetischen Resonanzspektren mit einem Spektrophotometer Varian Α-βθ an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Atlas CH-4 mit TO-4-Quelle (Ionisationsspannung 70 ev) aufgenommen.

Das Auffangen chromatographischer Eluatfraktionen beginnt, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht. Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendet wird, besteilt aus Äthylacetat/Essigsäure/ 2,2,4-Trimethylpentan/Wasser (90:20:50:100) nach M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem., 24-1, 257 (1966).

Unter "Skellysolve B" (SSB) wird ein Gemisch isomerer Hexane -verstanden. "

Die Bezeichnung "Silicagel-Chromat.ographie" umfasst Eluierung, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns-Schmelzpunktapparat bestimmt.

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Präparat 1

3<&-Benzoyloxy-5o(rhydroxy-2ß-(3-oxo-4-phenoxy-trans-l-butenyl)-lcU-cyclopentanessigsäure-i'-lacton

(Formel XXXVII: R₅ = Wasserstoff, R₉ = Benzoyl 'und

)j (siehe Schema A)

A. Zunächst wird der J-Phenoxyaceton^ylphosphonsäuredimethylester zubereitet. Eine Lösung von 75 S Methylphosphonsäuredimethylester in 7OO ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -75 °C abgekühlt, dann werden 400 ml einer 1,6-molaren "Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -55 C gehalten wird. Das Gemisch wird 10 Min. gerührt und dann langsam mit 44 g 2-Phenoxyacetylchlorid versetzt, wobei die Temperatur wiederum unterhalb -55 C gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Std. bei -75 ⁰C und l6 Std. bei etwa 25 C gerührt. Das Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man 82 g des obigen Zwischenprodukts erhält. Die v/eitere Reinigung durch Silicagel-Chromatographie ergibt eine Analysenprobe mit NMR-Absorptionen bei 7 Λ - 6,7 (Multiplett), 4,78 (Singulett), 4,8 und 4,6 (2 Singuletts) und 3,4 - 3,04 (Dublett) 6\

B. Das Phosphonatanion (Ylid) wird dann wie folgt hergestellt:

9*3 S 3-Phenoxyacetonylphosphonsäuredimethylester (Stufe A) werden portionsweise zu einer kalten (5 °C) Lösung von 1,75 g Natriumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Std. bei etwa 25 °C gerührt.

C. Zum Gemisch gemäss Stufe B wird eine kalte Lösung von Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5oi--hydroxy-lo6-cyclopentanessigsäure-^- lacton der Formel XXXVI zugegeben und das resultierende Gemisch

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wird etwa 1,6 Std. gerührt. Dann werden 3 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Aus dem Rückstand wird mit 500 ml A'thylacetat eine Lösung hergestellt, diese wird mit mehreren Portionen Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Ä"thylacetat/Skellysolve B (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen sind, werden vereinigt und eingeengt, wobei man 1,7 S der Titelverbindung erhält. NMR-Peaks werden bei 5,0 - 8,2 und 4,7 (Singulett) <T beobachtet.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Aldehyds XXXVI durch den racemischen Aldehyd, so erhält man die racemische 3-0xo-4-phenoxy-lbutenylverbindung der Formel XXXVII.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des 2-Phenoxyacetylchlorids durch folgende Ester

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Cl

CH₃-O-C-CH₂-O

H₃

CH₃-O-C-C-O CH₃

Cl

O CH₃

CH₃-O-C-C-O CH₃

Cl

CH₃-O-C-CH₂-O

CH₃

Il I

CH₃-O-C-C-O

Ii

CH₃-O-C-CH₂-O

CH₃ I CH₃-O-C-C-O

CH₃

09836/0963

CH₃-O-C-CH₂-O

O CH₃

CH₃

fi

CF₃

CH₃-O-C-CH₂-O

i-O-C-

CF₂

CH₃-O-C-CH₂-O

■ir·

CH₃-O-C-C-O-^ CH₃

.CF₃

νΛ

CH₃-O-C-I

CF₃

CH₃-Ο

ir·

!-C-O

CH₃

CF₃

609336/0963

so erhält man folgende Phosphonate:

■ , I H^H3

(CH₃Q)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

Cl

(CH₃O)₂-P-CHa-C-CH₂-O

Q CH₃ (CH₃0)s-P'-CH₂-C-C-0

CH₃

Q 0

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

Cl

Cl

CH₂

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

(CH₃O)₂-P-

CH₃

0 Ο

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

60 9 836/096 3'

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

f B

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

O O CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O-V V"F

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

CF₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

0 ι

(CH₃O)₂-P-CH₂-C'-C-

CF

CH

60 9 8 36/0963

CF₅

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-O

p O CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O

CH₃

CF₅

0 0 CH₃

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-O-C ^N>CF₃

CH₃

und daraus folgende Lactone der Formel XXXVII:

609836/0963

worin Z-,

Präparat Nr.

26U6Ü51

-C-C-O

CH₃

0 (

-C-CH₂-O

0 CH;

-C-CH₂-O 0

PH₃

0 CH₃

.CI

• Cl

G 0 9 0.3 6 / 0 9 6 3

- 8ο -

Präparat Nr.

ίο

CH₃ -C-C-O .

Il I W

0 CH₃

11 -C-CH₂-O

12 CH₃ ■p-C-0

Ii ι

O CH₃

-P-CH₂-O-^ y-F 0

CH

609836/0963

Präparat Nr.

16

17

18

19

CF,

-C-CH₂-O O

CF₃ CH₃

-C-O Ö CH₃

CF₅

-C-CH₂-O O

CH₃ -C-O 0 CH₃

-C-CH₂-O

CF₂

CF₅

20

CH₃ C-C-O

CH₃

CFa

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Präparat 21

(2-0x0-3,3-dimethylheptyl)phosphonsäuredimethylester

0 0

' " CH₃(CH₂)3-C(CH3)₂-C-CH₂-P(0CH₃)₂.

4-00 ml Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 73.» 7 S Methylphosphonsäuredimethylester in 1,3 1 Tetrahydrofuran bei etwa -66 C zugegeben. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 53 g 2,2-Dimethylhexansäureäthylester und 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben.· Das resultierende Gemisch wird 2 Std. bei -70 °C gerührt, dann werden 46 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Difluormethan (etwa 1,2 1) und Wasser (etwa 150 ml) geschüttelt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, und ergibt bei der Destillation 4-1,6 g der Titelverbindung vom Kp 117-120 °C.

Präparat 22

(2-0xofeeptyl)phosphonsäuredimethylester

P p

CH₃-(CHa)₃-CH₂-C-CH₂-P(OCHa)₂.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexansäureäthylesters durch Hexansäure-.äthylester, so erhält man die Titelverbindung.

Präparat 23

(2-0x0-3,3-difluorheptyl)phosphonsäuredimethy!ester

CH₃-(CH₂)₃-CF₂-(!-CH_a-P(0CH3)_e.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexansäureäthylesters durch 2,2-Difluorhexansäureäthylester, so erhält man die Titelverbindung.

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Präparat 24
(2-Oxo-cis-4-heptenyl)phosphonsäuredimethylester

O O

CiS-CH₃-CH₂CH=CH-CH₂-C-CH₂-P(OCHa)₂. "

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexansäureäthylesters durch cis-3-Hexensäuremethylester, so erhält man die Titelverbindung. Der eis-3-Hexensäuremethylester wird aus cis-4-l,2-Heptendiol CH₂(OH)-CH(OH)-CH₂-CH=CH-CH₂-Ch₃ wie folgt hergestellt: 0,4 g cis-4-l,2-Heptendiol (siehe Corey, Journal of the American Chemical Society, 93* 1491 (1971)) werden in einer Lösung in 100 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur mit einem geringen stöchiometrischen Überschuss an Natriumperjodat in wässriger Lösung umgesetzt. Sobald die Reaktion beendet ist (gemäss Dünnschiehtenchromatogramm) wird die organische Phase abgesondert, gewaschen und im Vakuum eingeengt.

Das obige Produkt cis-3-Hexenol wird dann mit einer stöchiometrischen Menge wässriger Kaliumpermanganatlösung bei Raumtemperatur oxydiert. Die freie Säure eis-3-Hexensäure wird aus dem Kaliumsalz durch Zusatz von verdünnter Salzsäure regeneriert. Der Methylester wird durch Umsetzung der freien Säure mit Diazomethan gebildet.

Präparat 25

(2-0x0-3*3-dimethyl-cis-4-heptenyl)phosphonsäuredimethylester

Q ο cis-CH₃-CH₂-CH=CH-C(CH3)s-C-CH₂-p^l(0CH3)_s.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexensäureäthylesters durch 2,2-Dimethylcis-3-hexensäureäthylester, so erhält man die Tite!verbindung.

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Der cis~3-2,2-Dimethyl-hexensäuremethylester wird wie folgt hergestellt:

2-Chlor-2-methylpropanol wird in einem-wesentlichen stöchiometrischen Überschuss 2, J5-Dihydropyran bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm) wird der Tetrahydropyranyläther isoliert und dann in wässriger Lösung mit Natriumäthylacetylid umgesetzt. Die organische Phase wird abgesondert, dann wird mit 1 Äquivalent Wasserstoff über einem Lindlar-Katalysator (Palladium) hydriert, wobei die cis-spezifische Reduktion erfolgt. Nach der Aufarbeitung wird obiger Äther zur freien Hydroxylverbindung hydrolysiert durch Umsetzung mit wässriger Essigsäure in Tetrahydrofuran bei 40 ⁰C bis zu beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm). Das primäre Alkanol wird dann mit wässriger Kaliumpermanganatlösung unter Erhitzen behandelt, wobei das Kaliumsalz der entsprechenden Alkencarbonsäure entsteht. Die freie Säure wird durch Umsetzung des Kaliumsalzes mit verdünnter Salzsäure erhalten, und der Methylester wird aus der Säure mit Diazomethan unter den üblichen Bedingungen dargestellt.

Präparat 26

(2-0x0-3,3-difluor-cis-4-heptenyl)phosphonsäuredimethylester

0 0

II Il

CH₃-CH₂-CH=CH-CF₂-C-CH₂-P (OCH₃)₂.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexansäureäthylesters durch cis-3-2,2-Difluor-hexensäuremethylester, so erhält man die Titelverbindung. Der cis-3-2,2-Difluor-hexensäuremethylester wird wie folgt dargestellt:

2r-0xo-3,4-dihydroxybutter_isäure wird mit Diazomethan zum Methylester umgesetzt. Der Ester wird dann mit einem grossen stöchiometrischen Überschuss 2,3-Dihydropyran in den Bis-Setrahydropyranyläther umgewandelt, wobei das Ende der Umsetzung dünn-

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schichtenchromatographisch festgestellt wird.

Die 2-Oxo-Verbindung wird dann durch Reaktion mit Molybdänhexafluorid und Bortrifluorid in trockener Stickstoffatmosphäre bei -78 ⁰C in die 2,2-Difluorverbindung überführt. Diese 2,2-Difluorverbindung wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum primären Alkohol reduziert. Nach seiner Isolierung wird der Alkohol mit Jones-Reagens unter den üblichen Bedingungen zum entsprechenden Aldehyd oxydiert.

Dann wird eine Wittig-Alkylierung mit Propylphosphoniumbromid und Natriumhydroxid bei 0 C in Dimethylsulfoxid durchgeführt.

Die Hydrolyse der Bis-tetrahydropyranylathergruppen erfolgt mit verdünnter Essigsäure. Das dabei entstandene Diol wird nacheinander mit Natriumperjodid, Kaliumpermanganat und Diazomethan nach der Vorschrift von Präparat 24 behandelt. Dabei erhält man schliesslich den Ester.

Präparat 27

3!i,-Benzoyloxy-5oi-hydroxy-2ß- (3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl )· latj-cyclopentanessigsäure-^lacton

(Formel XXXVII: R₁- = Methyl, R„ = Benzoyl und Q₁ = n-Butyl).

Wiederholt man die Teile B und C von Präparat 1, jedoch unter Verwendung von 2-Oxo-3ί3-^<äimethylheptyl-phosphons_täuredimethylester anstelle des jS-Phenoxyacetonylphosphonsäuredimethylesters, so erhält man die Tite!verbindung.

'ö'

Ebenso werden folgende 3ot~B^enzoyl°^:xy"~5oi-hydroxy-lo6-cyclopentanessigsäure-^lactone aus den Phosphonsäuredimethylestern der Präparate 22 bis 26 hergestellt:

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Präparat Nr. 3o(/-Benzoyloxy-5oC-hydroxy-l<X/-cyclopentanessig -

s äure -if- lac ton

28 · 2ß-(3-OxO-trans-1-octenyl)

29 .2ß-(3-0x0-4,4-difluor-trans-1-octenyl)

30 2ß-(3-0xo-trans-l-cis-5-octadienyl)

31 2ß-(3-0x0-4,4-dimethyl-trans-l-cis-5-octadienyl)

32 2ß-(3-0x0-4,4-difluor-trans-cis-5-octenyl)

Präparat

3o!/-Benzoyloxy-5c(,-hydroxy-2ß (3oi-hydroxy-4-phenoxy-trans-lbutenyl) -Ιώ-cyc lopen tane s s igs äure -3Γ- lac t on (Formel XXXVIII: FU = Benzoyl, M₂ = H OH, R₅ = Wasserstoff,

^Qi - -ο/Λ

oder.dessen 3ß-Hydroxy-Epimer (Formel XXXVIIIj R_q = Benzoyl und M₂ = H OH, R₅ = Wasserstoff, Q₁ =

"⁰A ) )l (siehe

Schema B)

Eine 2,7 S des Ketons XXXVII (siehe Präparat 1) enthaltende Lösung in 14 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid· (hergestellt aus 4,9 wasserfreiem Zinkchlorid und 1,1g Natriumborhydrid) in 48 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan unter Rühren und Kühlung auf -10 C zugegeben. Man rührt noch 2 Std. bei 0 °C, dann werden vorsichtig 7,8 ml V/asser zugesetzt und anschliessend 52 ml Äthylacetat. Das Gemisch wird filtriert und die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Gemisch der entsprechenden α- und ß-Isomeren der Formel XXXVIII eingeengt. Die Isomeren werden an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat, wobei die dt und ß-Isomeren der Formel XXXVIII gesondert erhalten werden.

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- S₇ -

V/iederholt man das Verfahren von Präparat 33> jedoch unter Verwendung von Ketonen der Formel XXXVII gemäss den Präparaten 1 bis 20 und 27 bis ^2, so werden folgenden optisch aktive Lactone'' erhalten

Präparat Nr.

M₂ CH₃

35

-C-CHa-O

Ii
M₂

37

-C-CH₂-O M₂

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Cl

CH₃

-C—C-O I

CH₃

C-CH₂-O M₂

Cl

CH

M₂ CH₃

Cl

C-CH₂-O

-C-CH₂-O M₂

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2 6 U 6 O 5 1

CH₃

rr

M₂ C

H₃

-C-CH₂-O

Il

CH₃

Tf⁰

M₂ CH₃

CF.

-C-CH₂-O

'fi

M₂

CH₃ -C—C-O

Il I

M₂ CH₃

-C-CH₂-O M₂

CF₃

09 8 36/0963

CH₃ -C—i-O

" 1

M₂ CH₃

CF₃

-C-CH₂-O M₂

CH₃ - C—C-0

CF₅

M₂ CH₃

CH₃

'C-C-(CHs)₃-CH₃ M₂ CH₃

'C-CH₂-(CHa)₃-CH₃ M₂

-C-CF₂-(CHa)₃-CH₃ M₂

CiS-C-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₃ M₈

CH₃ CiS-C-C-CH=CH-CH₂-CH₃

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58 CiS-C-CF₂-CH=CH-CH₂-CH₃

■ Ms

worin M₂ entweder H OH oder H OH ist.

Präparat 59

3üO-Benzoyloxy-5oi.-hydroxy-2ß-^-hydroxy- (JRS) -3-me thy 1-4-phenoxy-trans-l-buteny_l/-loL-cyclopentanessigsäure-2f^lac ton

(Formel XXXVIII: R = Benzoyl, Q₁ = n-Butyl, R_R = Wasserstoff _} .——"*··»„ y J- O

= CH₃ OH

und dessen 3ß-Hydroxy-Eplmer

(Formel XXXVIII: R₀ = Benzoyl, Q₁ = η-Butyl, R₁- = -Wasserstoff, M₀ = CH, OH)

Zu einer Lösung von 1,0 g 5«£-Benzoyloxy-5olrhydroxy-2ß-(3-oxo-

4-phenoxy-trans-l-butenyl)-loG-eyclopentanessigsäure-3T^:-lacton in 75 ml Tetrahydrofuran werden bei -78 ⁰C unter Stickstoff 15 ml einer j5-molaren Lösung von Methylmagnesiurnbromid in Äther unter Rühren zugetropft, Die Lösung wird heterogen. Nach 2 Std. zeigt ein Dünnschichtenchromatogramm (50 % Äthylacetat/Skellysolve B) einer mit Äther/Ammoniumchlorid abgestoppten Probe, dass die Reaktion beendet ist. Zum Reaktionsgemisch werden bei -78 ⁰C 15 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugetropft. Das resultierende Gemisch lässt man sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit Diäthyläther und Wasser verdünnt, die Phasen werden ins Gleichgewicht gebracht und getrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Diäthyläther extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält.

6(19836/0983

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 59* jedoch unter Verwendung der in den Präparaten 3, 5, 7, 9* 13* H* 15* 17* 19, 22 und 24 beschriebenen Lactone der Formel XXXVII, so erhält man Lactone folgender Formel

Präparat Nr.

60

61

CI

-C-CH₂-O

Me

62

-C-CH₂-O

H Me

-C-CH₂-O Me

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2 60 6 0 F> 1

-C-CH₂-O M₃

-C-CH₂-O

Il

M₆

66

'C-CH₃-O M₆

67

68

-C-CH₂-O

-C-CH₂-O M₆

CF.

69

-(CHa)₄-CH₃ Me

CiS-C-CH₂-CH=CH-CHa-CH₃ Me

0 9 η 3 6 / 0 9 6 3

bedeutet, wobei Mg ein Geraisch aus CH^ OH und CH-, OH darstellt.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 59* jedoch unter Verwendung eines/im Anschluss an die Präparate 1 bis 20 beschriebenen raceraischen Lactone, so erhält man die entsprechenden racemischen 3-Methylverbindungen.

Präparat 7-1

;^-Benzoyloxy-5oi,-.hydroxy-2j3- (^ot-methoxy-^- phenoxy-trans-1-butenyl^luO-cyclopentanessigsäure-iT-lacton^^ (Formel XXXVIII: R₅ = Wasserstoff, M₂ = H OCH,, Q₁ = n-Butyl,

PU = Benzoyl) oder dessen J5ß-Methoxy-Epimer

(Formel XXXVIII: R₅ = V/assers toff, M₅ = H OCH^, Q₁ = n-Butyl, Rq = Bcnzoyl) (siehe Schema A)

Ein Gemisch aus 2,0 g der ^-Hydroxyverbindung XXXVIII (siehe Präparat J>J>) oder des ß-Hydroxy-Epimeren, 4,0 g Silberoxid und 50 ml Methyljodid wird unter Rühren 68 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird daä Gemisch abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird zu einem öl eingeengt (2,0 g). Durch Silicagel chromatographie erhält man unter Eluieren.mit 35 % Äthylacetat in Skellysolve B und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, die Titelverbindung XXXVIII in Form eines Öls.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 71 unter Verwendung der Hydroxyverbindungen der Präparate J>K bis 58 als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden Methylätherverbindungen

609836/0963

73

75

77

78

-CH₂-O

-CH₂-O

Cl

-CH₂-O^ V-F

CF₃ -CH₂-O-'

60 9 836/0963

79

-CH₂-O

-η/

CF₃

80 81

-(CHs)₄-CH₃

82

CiS-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₃

bedeutet, worin M- = darstellt.

H OCH,

oder H

s'X

OCH,

Präparat 83

3&>) 5co-Dihydroxy-2ß-/^oG-hydroxy-3-rr,ethyl- (3HS) -4-phenoxy- trans l-butenyljV'-l^'-cyclopentanacetaldehyd-J'-lacton, Bis (tetrahydro-

pyranyl)äther ^^

(Formel XLI: R₅ = Wasserstoff, WL = CH, ^NOTHP, Q₁ = r\i = ώoder ß, R₁₀ = THP) oder dessen 3ß-Hydroxy-Epimer (Formel XLI: M, = CH, OTHP, worin ferner R₁-, Q, ^ und R-, _Λ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen).

A. Gemäss Schema A v/erden 1,3 g der Verbindung XXXfIII (siehe Präparat 60) in 22 ml wasserfreiem Methanol mit 0,48 g Kaliumcarbonat bei etwa 25 C eine Stunde gerührt, dann werden I5 ml Chloroform zugesetzt und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Eine Lösung des Rückstands in JO ml Chloroform wird mit 10 ml 0,5 g Kaliumbisulfat enthaltendem V/asser, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Skellysolve B gewaschen und getrocknet, wobei man 0,4 g 3ai,5o(,-Dihydroxy-2ß-/~(3RS)-3-hydroxy-3-me thyl-4-phenoxy-trans-l-butenyiy-l^-cyclopentanessigsäure-?^- lacton der Formel XXXIX erhält, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.

BO9836/0963

B. Die Verbindung XXXIX aus Teil A wird durch Umsetzung πit

0,8 ml Dihydropyran in 10 ml Methylenchlorid in Gegenwart

den von etwa 0,0j5 g Pyridirihydrochlorid in 3is-tetrahydropyranyläther XL überführt. Nach etwa 2 1/2 Std. wird das Gemisch filtriert und eingeengt, wobei man 0,6 g des Produkts XL erhält.

C. Die Ti telverbindung wird wie folgt erhalten: 4,8 ml einer 10 ^igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden unter Rühren zu einer Lösung des Bis-tetrahydropyranyläthers gemäss Teil B in 8 ml Toluol bei -78 °C zugetropft. Dann wird noch 1/2 Std. bei -78 °C gerührt, worauf man vorsichtig eine Lösung von 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml V/asser zugibt. Sobald das Gemisch sich auf 25 °C erwärmt hat, wird es filtriert, das Piltrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch aus ctj- und ß-Hydroxyisomeren der Titelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift von Präparat 83 werden sämtliche optisch aktiven Verbindungen, die in den Präparaten 59 bis 70 beschrieben werden, in eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel XL überführt. Man erhält dabei entweder die Ja- oder 3ß-Hydroxy-Isomeren.

Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen Zwischenprodukte XXXVIII gemäss den Präparaten 60 bis 70 nach der Vorschrift von Präparat 83 folgende Verbindungen XLI:

HO

THPO

609 8 36/0963

	Präparat Nr.	-C-CH2-O Il M7
	84
)der ß

Cl

-C-CH₂ M₇

Cl

86

-C-CH₂-O-C' V-Cl M₇

-C-CH₂-O

-C-CH₂-O

89

-C-CHa-O M₇

609836/0963

CF:

-JC-CH₂-O

-C-CH₂-O

CF₅

bedeutet, worin M₇ ein Gemisch aus CH-, 'OTHP und CH₅ OTHP darstellt.

Nach dem Verfahren von Präparat 85 erhält man bei Verwendung der 4,4-Dimethyl- und 4,4-DIfIuOrIaCtone der Präparate J53 bis folgende Lactole: -C¹H

worin Z

THPO

Präparat	Nr.	-C-CH2-O
95		M8

60 9 836/0963

2606Π51

CH₃ I ■C— C-O

II I

M₈ CH₃

99 100

C-CH₂-O M₈

Cl

CH₃

C-C-O

I ₈ CH₃

-C-CH₂-O

Jl

Cl

CH₃

.C-C-O CH₃

.Cl

101 ■C-CHa-0

Il
M₈

102 CH₃

C—C-O

Il I
M₈ CH₃

Cl

609836/0963

103

-C-CH₂-O M₈

104

CH₃ -C-C-O

Il \

M₈ CH₃

105

ιοβ

107

-C-CH₂-O

IL

108

CH

-C-C-O

ti

CH₃

109

Cf₃

-C-CH₂-O

IL

6/0963

110

. CF₃ CH₃

C-C-O

Il I

M₈ CH₃

111

-C-CH₂-O

CF₃

112 113

-C-CH₂-O-V V-CF;

IH

• CH₃

M₈ CH;

115

H₃

-C-C-(CH₂)S-CH

M₈ CH₃

116

-C-CF₂-(CHa)₃-CH₃ Il
M₈

609936/0963

117 CfS-C-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₃

M₈

CjS-C-C-CH-CH-CH₂-CH₃ M₈

Il M₈

bedeutet, worin Mo entweder H OTHP oder H OTHP darstellt

Präparat 120

~5cL, 5oi»-Dihydroxy-2ß (3^methoxy-4-phenoxy-trans-l-bütenyl )-cyclopentanacetaldehyd-3f^lactol, Tetrahydropyranyläther (Formel XL: R = Wasserstoff, M-, =

H OCH₃, Q₁ = -0- C3

ro=cxfoder ß, R₁₀ = THP) und dessen ^ß-Methoxy-Epiiner (Formel XL: M₃ = H OCH₃, . Q₁:-= -0- ^LJ^ ~ = ^oder ß, -R₁₀ = THP) (siehe Schema A)

A. 1,9 der Benzoyloxyverbindung XXXVIII und 0,68 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 25 ml trockenem Methanol unter Entzug von Feuchtigkeit gerührt. Dann werden 25 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zu einem öl eingeengt und dieses wird in 50 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Durch Silicagel-Chromatographie erhält man unter Eluieren mit 4O:6o A'thylacetat/Skellysolve B und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das Produkt

609836/0963

frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, die deacylierte Verbindung.

B. Der Tetrahydropyranylather wird wie folgt hergestellt:

ein Gemisch aus 2,35 S der gemäss Teil A erhaltenen Verbindung, 3,5 g Dihydropyran und etwa 0,01 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Methylenchlorid wird 30 Min. gerührt, dann mit 10 ^iger Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den Tetrahydropyranylather.

C. Das Lactol der Formal XL wird wie folgt dargestellt: zu der Lösung des Tetrahydropyranyläthers gemäss Teil B in 150 ml trockenen Toluols wird unter Rühren und Luftausschluss, mittels Stickstoff eine Lösung von 105 ral Diisobutylalurniniumhydrid (10 ^ige Lösung in Toluol) im Verlauf von etwa 35 Min. bei etwa -65 °C zugegeben. Unter Kühlung wird noch 1/2 Std. gerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und es wird ein Gemisch aus 48 ml Tetrahydrofuran und 29 ml Wasser im Verlauf von 20 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 120, jedoch unter Verwendung der Verbindungen der Präparate 72 bis 82 als Ausgangsmaterialien, so erhält man folgende 3d- oder 3ß-Methoxy-Lactole:

OH

THPO

609836/0 9 63

worin Z_c

Präparat Nr.

Zj-

121 Cl

"C-CH₂-O M₅

122 Cl

-C-CH₂-O M₅

123 -C-CH₂-O Il
M₅

124 -C-CH₂-O M₅

125 -C-CH₂-O M₅

836/0963

126

127 128

-C-CH₂

■«Af

CF₂

-C-CH₂-O

C-CH₂-O M₅

CF₃

129

-C-CH₂-O • M₅

CF₂

130

CiS-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₃ bedeutet, worin M₁- = H OCH^ oder H OCH₅ a_arsteilt

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Beispiel A

^!•-Carboxy-jj^-difluorbutylj-triphenyl-phosphoniumbromid Br(C₆H₅ ),P-(CHg)₂-CH₂-CP₂-COOH

50,4 g Furancarbonsäuremethylester werden in I80 ml Methanol gelöst. Dann wird 1 g 5 % Palladium/Kohle zugesetzt und das Gemisch wird bei 1 bis 3 Atmosphären hydriert. Nach 45 Std. sind 0,8 Mol Wasserstoff verbraucht. Das schwarze Gemisch wird unter Verwendung von 50 ml Methanol filtriert. Beim Einengen des Filtrats bei vermindertem Druck und 40 bis 50 °C erhält man 51 g eines gelben Öls, das destilliert wird. Die bei 0,1 mm Hg bei 32 bis 35 ⁰C siedende Fraktion wird aufgehoben.

Durch 50 ml Acetanhydrid wird unter Kühlung wasserfreie Bromwasserstoff säure hindurchgeleitet, bis man die Dichte 1,3 erzielt. Dieses Reagens wird zu 25 g des vorstehend erhaltenen Tetrahydrofurancarbonsäuremethylesters zugegeben. Feuchtigkeit wird ausgeschlossen und das Gemisch wird in einem Eisbad I5 Min. unter Rühren gekühlt, dann lässt man 12 Std. bei Raumtemperatur stehen. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 600 g gestossenes Eis und Wasser unter Rühren aufgegossen, dann wird dreimal mit 250 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit I50 ml 5 ^iger wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 38 g eines blasssgelben Öls erhält, das im Hochvakuum destilliert wird. Das Produkt wird bei 93-99 °C (0,2-0,3 mm Hg) angefangen, IR-Absorptionen bei 1745, l44o, 1375* 1280, 1230, II55, 1075 und L050 cm"¹, NMR-Absorptionen einer CDCl^-Lösung bei 1,78-2,2, -2,12, 3,46, 3,73 und 5,0 4.

Zu einer- Lösung von 60 g 2-Acetoxy-5-brompentansäuremethylester, erhalten nach dem Verfahren des vorstehenden Abschnitts, in 200 ml Äthanol werden 100 ml mit Bromwasserstoff gesättigtes eiskaltes Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Std.

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bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und 35 °C Badtemperatür entfernt. Sodann werden 400 ml Toluol zugegeben und das Lösungsmittel wird erneut abgedunstet. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit 400 und 200 ml 5 ^iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 400 ml gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 45 C Badtemperatur erhält man 42 g eines Öls, das bei der Destillation im Hochvakuum 28,8 g Produkt liefert;

IR-Absorptionen bei 3470, 1735, l440, 1265, 1245, 1220, 1115, und 1095 cm ; NMR-Absorptionen in CDCl, bei 1,59 und 2,30, 3,48, 3,78, 4,22, 4,8o d.

Zu einer Lösung von 34,4 g 2-Hydroxy-5-brornpentansäuremethylester^der Verbindung des obigen AbschnittSjin 400 ml Aceton werden unter Rühren und Kühlung im Viasserbad 75 nil Jones-Reagens (aus 26,7 S Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 30 bis 40 ⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das resultierende Gemisch 1 1/2 Std. gerührt. Dann werden 150 ml Isopropylalkohol zugesetzt und es wird nochmals 30 Min. gerührt, danach wird das Reaktionsgemisch mit l800 ml V/asser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Einengen bei vermindertem Druck erhält man 30,8 g eines blassgelben Öls, IR-Absorptionen bei 1750, 1730, 1435, 1290, 1265, 1075 und IO55 cm"¹.

Unter trockener Stickstoffatmosphäre werden 195 ml Molybdänhexafluorid und Bortrifluorid in einem Trockeneis/Azetonbad abgekühlt. Eine Lösung von 30,8 g der obigen Verbindung in 40 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zugesetzt, anschliessend wird noch l.Std. weitergerührt. Dann wird das Gemisch mit 200 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser unter Rühren verdünnt. Die

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wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser, Kaliurnbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gev.'aschen. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels e.rhält man 31,1 g eines dunkelbraunen Öls, das nach Hochvakuumdestillation 14 g Produkt liefert.

28 g 2,2-Difluor-5-brompentansäuremethylester, hergestellt vorstehendem Abschnitt, werden in 175 nil wässriger Bromwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht'l, 71) bsi Raumtemperatur 3 Std. gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit I300 ml Diäthyläther verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit 400 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten A'therlösungen werden dreimal mit 450 ml V/asser gewaschen und dann mit 400 ml Äther rückgewaschen, und die vereinigten A'therlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält 27,7 g eines blassgelben Öls, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird. NMR-Absorption in CDCl-, bei 1,72-2,75, 3,48 und 9,5 6.

Ein Gemisch aus 15,2 g der so erhaltenen 2,2-Difluor-5-brompentansäure, 80 ml Azetonitril und 22 g Triphenylphosphin wird 30 Std. unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 110 °C erhitzt und mit I60 ml Toluol verdünnt. Das Gemisch wird kristallisieren gelassen. Die Erhitzung wird beendet und man lässt das Gemisch langsam unter Rühren sich auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 12 Std. wird das Gemisch 24 Sdt. lang bei 5 ⁰C gelagert, dann wird der Niederschlag auf einem Filter gesammelt, mit 50 ml Toluol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese V/eise erhält man 20,9 g der Titelverbindung, IR-Absorption bei 2760, 2600, 2420, 1750, I690, 1590, 1575, 1490, 1440, 1205, III5, IO95, 1060, 1000, 735, 720 und 690 cm"¹. F. I65-I73 ⁰C.

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Präparat 132 p-Benzamidopheiiol

Eine Lösung von 20 g p-Hydroxyanilin in 200 ml Pyridin wird mit 20 g Benzoesäur-eanhydrid behandelt. Nach h Std. bei etwa 25 ⁰C wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand v;ird in 200 ml heissem Methanol aufgenommen und mit 300 ml Wasser ausgefällt. Das Produkt wird aus heissem Acetonitril umkristallisiert, dabei erhält man 8,5 g vom F. 218,0 bis 218,5 °C.

Präparat 133 p-(p-Acetamidobenzamido)phenol

0 0 -V T-NH-C-/ T-NH-C-

Eine Lösung von 12,5 g p-Aeetamidobenzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran v/ird mit 11,1 ml Triäthylamin behandelt. Dann v/ird das Gemisch mit 10,4· ml Chlorameisensäure is obutylester behandelt, und nach 5 Minuten bei etwa 25 C mit 13*3 S p-Aminophenol in 80 ml trockenem Pyridin. Nach 40 Minuten erhält man das Rohprodukt nach Zusatz von 2 1 V/asser. Es wird aus 500 ml heissem Methanol durch Verdünnen mit 300 ml Wasser umkristallisiert, man erhält dabei 5,9 weisse Kristalle vom P. 275,0 bis 277,0 ⁰C.

Beispiel 1

2,2-Difluor-l6-phenoxy-17, l8_r19,20-tetranor-PGPg_gC( Formell: g = 2, R₁ und R^ = Wasserstoff, s = 0, M₁ = H "OH), oder dessen Methylester (siehe Schema A)

A. Die freie Säure sird aus dem Lactol gemäss Präparat 95 hergestellt, welches in 3-Stellung der Seitenkette die gleiche epimer

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- Ill -

Konfiguration wie die angestrebte Konfiguration in 15-Stellung des Prostaglandin-artigen Produkts dieses Beispiels aufweist. Die Umsetzung erfolgt unter 'Stickstoffatmosphäre und Ausschluss von Feuchtigkeit. Zu 0,88 g einer 50 $igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl werden 20 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Gemisch v/ird unter Rühren 1 Std. auf 7O-8O C erwärmt und dann im Sisbad abgekühlt. Dann werden 4,4 g des Phosphoniumsalzes von Beispiel A, d.h. (3,5-Difluor-4-carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid, unter Rühren zugegeben. Das Sisbad wird entfernt und man rührt noch 15 Minuten, dann werden 2 g des Laetols gemäss Präparat 95* in 5 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Benzol gelöst, zugetropft, worauf 10 ml Benzol zugesetzt werden. Man rührt noch 1 1/2 Std., dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol und einer Lösung von J5 S Kaliumbisulfat in 75 ml V/asser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die organischen Lösungen v/erden vereinigt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, das Wasser wird mit 100 ml Benzol rückgewaschen und die vereinigten Benzollösungen v/erden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man den Bis-tetrahydropyranyläther von 2,2-Difluor-

B. Zur Herstellung des Methylesters gibt man40 ml Diazomethanin Άtherlösung zum Produkt von Teil A. Nach 1 Std. bei Raumtemperatur v/erden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet, das resultierende Öl wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst und an 200 g Silicagel chromatographiert, wobei man die Methylester laut Beispiel-Überschrift als Bis-tetrahydropyranyläther erhält.

C. Aus der freien Säure gemäss Teil A oder dem Methylester aus Teil B dieses Beispiels werden die Tetrahydropyranylgruppen wie folgt hydrolysiert, wobei man das Pro&aglandin-artige Produkt gemäss vorliegendem Beispiel erhält. Die genannten Zwischen-

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produkte werden in 12 ml eines 2O:1O:3-Gernischs aus Essigsäure, V/asser und Tetrahydrofuran 3 Std. auf 40 - 45 °C erwärmt, dann wird das Reaktionsgemisch mit 12 ml Wasser verdünnt und gefrier getrocknet. Das Produkt wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst und an Silicagel chromatographiert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, so erhält man aus den nachstehend angegebenen Lactolen die erfindungsgemässen freien Säuren oder Methylester mit 15ot- oder 15ß-Konfiguration:

Beispiel 2,2-Difluor-PGPgj-artige Verbindungen Ausgangs-Lactoi Nr s. Präparat Nr.

2 l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor- 96

3 16-(o-Chlorphenoxy)-17^8,19,20-

tetranor- 97

4 l6-Methyl-l6-(o-chlor-phenoxy)-

18,19,20-trinor- 98

5 16-(m-Chlorphenoxy)-17, l8,19,20-

tetranor- 99

6 l6-Methyl-l6-(m-chlorphenoxy)-

l8,19,20-trinor- 100

7 l6-(p-Chlorphenoxy)-17,l8,19,20-

tetranor- 101

8 l6-Methyl-l6-(p-chlorphenoxy)-

18,19,20-trinor- 102

9 l6-j[o-Pluorphenoxy)-17,l8,19,20-

tetranor- 103

10 l6-Methyl-l6-(o-fluorphenoxy)-

l8,19,20-trinor- 104

11 16-(m-Pluorphenoxy)-I7,l8,I9,20-

tetranor- 105

12 l6-Methyl-l6-(m-fluorphenoxy)-

l8,19,20-trinor- IO6

13 16-(p-Pluorphenoxy)-17^18,19,20-

tetranor- 107

14 16-Methyl-16-(p-fluorphenoxy)-

18,19,20-trinor- I08

15 l6-(o-Trifluormethyl}phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-109

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16 l6-Methyl-l6-(o-trifluor-methylphenoxy)-

18,19,20-trinor- 110

17 16- (in -Tr if luorme thy !phenoxy) -I7,13,19,20-tetranor-■ 111

18 16-Methyl-lo- (m-trifluormehhylphenoxy)-18,19,20-trinor-112

19 16-(p-Trifluorraethylphenoxy)-I7,l8,19,2otetranor-. II3

20 l6-Methyl-l6-(p-trifluormethy!phenoxy)-18,19,20-trinor-■ 114

21 16,16-Dimethyl 115

22 16,lo-Difluor II6

Ferner werden auf diese Weise folgende PGR, -Verbindungen gebildet:

Beispiel

Nr. 2,2-Difluor-PGF^.-artige Verbindungen Ausgangs-Lactoi

^ s.Präparat Nr.

23 - 117

2h 16,16-Dimethyi 118

25 16,16-Difluor · 119

Beispiel 26

2,2-Difluor-lg (S)-15-methyl-PGP₀^ , Möthylester (Formel XVI, ^ worin g = 2, m = J, R₁ = Methyl, R = V/asserstoff und M₁ = CH₅ OH)

2,2-Difluor-15(R)-15-methyl-PGF₂ . , Methylester (Formel XVI, worin

g = 2, m = 3, R₁ = Methyl, R = Wasserstoff, M₁ = CH₃ OH)

und die entsprechenden freien Säuren (siehe Schema A).

A. . 'Das Ausgangsmaterial besteht aus dem Bis-tetrahydropyranyläther-lactolgemäss Präparat 93· Dieses Lactol liegt als Gemisch

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aus 3c4- und 3ß-Epimeren vor. Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und B erhält man auf; 5 g des obigen Laetols und 2,2 g einer 50 jSigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl sowie 11,1 des'Phosphoniumsalzoi; gemäss Beispiel A unter anschliessender Silicagel-Chrornatogruphie den 2,2-DIfIuOr-Ig(R)- und -(S)-PGFp^-methylester-11, 15-Bin-tetrahydropyranyläther; NMR-Absorptionen bei CDCl₃ O/t'j, l„03-2,7, 3,18-4,29, 3,85, 4, 69, und 5,06-5,80 ei.

B. Die 15-Epimeren des Produkts gemäss Teil A werden wie folgt getrennt:

eine Lösung von 2,65 g dor Verbindung gemäss Teil A und I5 ml eines 20:10:3-Gemischs au.'i Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 2 1/2 Std. stehengelassen. Dann wird die Lösung mit l6 ml Wasser verdünnt und . lyophilisiert. Dsr Rückstand wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und an 4C0 g Silicagel - chromato/^raphiert, wobei die Säule mit 400 ml-Lösungsmittelportionen wie folgt eluiert wird: 6 Portionen aus 80 % Methylenchlorid, 20 i> Aceton und 19 Portionen aus 70 % Methylenchlorid und 350 % Aceton. In den Fraktionen 12 und 13 erhält man 226 mg des 15(ii)-Spimeren, und 143 mg des 15(S)-Epimeren werden aus den Fraktionen 11 und 14 gewonnen. In Fraktion I5 liegen 104 in·; eines Gemischs aus R- und S-Epimeren vor. 625 mg aus hauptsächlich 15(R)-Epimer und geringeren Mengen an Nebenprodukten erhält man aus den Fraktionen Io bis 23. Diese 625 mg werden erneut an CJ.licagel chromatographiert. Dabei wird die Säule mit folgenden 100 ml-Portionen entwickelt: 14 Portionen aus 70 % Methylenchlorid und 30 % Aceton, 13 Portionen aus 60 % Methylenchlorid und 40 % Aceton. 28 mg des 15(S)-Epimeren werden in den Fraktionen 9 und 10 erhalten und 42 mg eines Gemischs aus 15(R)- und 15(S)-Epimeren in den Fraktionen 11-14. In den Fraktionen I5 bis 20 erhält man 350 mg des 15(R)-Epimeren. Das 1£(R)-Epimere zeigt Absorptionen bei 3380, 1770, 1445, 1355, 1520, 1275-, 1215, 1200, l©90, 1035, 975, 830, 785 und 730-em"¹ und NMR-Absorptionen in CDCl_x bei 0,88,

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1,25, 2,93, 3,63-4,27, 3,87, 5,07-5,68. Das hoch auflösende Massenspektrum des Tetramethylsilan-Derivats des 15(R)-Epimeren zeigt einen Grundpeak bei 034.3716. Für das 15(S)-Spimere werden IR-Absorptionen bei 3320, 1770, 1320, 1260, 1215, 1200, 109ο, 1θ4^Λ, 970, 920, 91o, 835 und 735 cm"¹ und NMR-Absorptioner in CDCl₃ bei 0,88, 1,05-2,55, 1,29, 3,23, 3,70-4,28, 3,88, 5,05-5,69 ο beobachtet. Das Maß s ens pe k tr urn des Tetramethylsilan-Derivats des 15(S)-Epimeren zeigt Peaks bei 637,691, 653, 544, 529, 463, 454, 447, 217. Das hoch auflösende Massenspektrum des Tetramethylsilan-Derivats des 15(S)-Epimeren ergab einen Grundpeak bei 534.5694.

C. Die freie Säure dieser Epimeren gemäss Teil B wird durch Verseifen des Methylesters mit 1 Äquivalent verdünnter Natriumhydroxidlösung in Methanol und anschliessendes Ansäuern mit verdünnter methanolischer Salzsäure erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 26, so erhält man die freien Säuren oder Methylester folgender erfindungsgemässer 2,2-Dlflüor-15-methyl-PGF_2o(i-Verbindungen mit 15(R)- oder 15(S)-Konfiguration aus folgenden Lactolen:

Beispiel 2,2-DifIuor-15-methyl-17,l8,19,20- Ausgangs-Lactoi Nr. tetränor-PGFg -artige Verbindungen s. Präparat Nr.

27 l6-(o-Chlorphenoxy) 84

28 l6-(m-Chlorphenoxy) 85

29 l6-(p-Chlorphenoxy) " 86

30 l6-(o-Fluorphenoxy) 87

31 l6-(m-Fluorphenoxy) 88

32 X6-(p-Fluorphenoxy) 89

33 l6-(o-Trifluormethylphenoxy) 90

34 ' l6-(m-Trifluormethylphenoxy) 9I

35 l6-(p-Trifluormethylphenoxy) 92

36 16-Phenoxy 83

609836/0963

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 26 den
2_J2-Difluor-15(S)-15-niethyl-PGP₂j-rnethylester und die freie Säure sowie die entsprechenden 15(H)-Epimeren aus dem Lactol gernäss Beispiel 94.

Nach dem Verfahren von Beispiel 26 erhält Methylester und freie Säuren folgender 2,2-Difluor-PGPoj|;15-methyläther-Verbindungen in 15(R)- oder 15(S)-Konfiguration aus den
angegebenen Lactolen:

Beispiel 2,2-Difluor-l,7,18,19,20-tetranor- Ausgangs-Lactoi Nr. PGFp ,τ 15-niethyläther-Verbindungen siehe Präparat

37 16-Phenoxy · 120

38 . l6-(o-Chlorphenoxy) 121

39 ' l6-(m-Chlorphenoxy) 122

40 l6-(p-Chlorphenoxy) 123

41 lö-(o-Fluorphenoxy) 124

42 l6-(m-Fluorphenoxy) 125

43 l6-(p-Fluorphenoxy) 126

44 16-(o-Trifluormethylphenoxy) 127

45 16-(m-Trifluormethylphenoxy) 128

46 16-(p-Trifluormethylphenoxy) 129

47 - 130

Ebenso erhält man nach dem Verfahren· von Beispiel 26 unter Verwendung des Lactols von Präparat I3I den 2,2-Difluor-15(S)-PGF^ 1-I5-methyläther sowohl, als freie Säure als auch als Methylester sowie das entsprechende 15(R)-Epimere.

Beispiel 48
2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19>20-tetranor-PGE₂ (Formel II; g = 2,. s = 0, R₁ und R₅ = Wasserstoff, M₁ = jf^

609836/0963

Eine Lösung von 0,4 g 2,2-Difluor-l6-phenoxy-PGF_2rJ^-ll,15-bistetrahydropyranyläther in 12 ml Aceton wird auf etwa -20 C
abgekühlt. Dann wird langsam 0,5 nil Jones-Reagens (2,1 g Chromtrioxid, 6 ml V/asser und 1,7 ml konzentrierte Schv/ef elsäure)
zugegeben. Das Gemisch wird 15 Min. gerührt und dann mit 30 ml Eiswasser und 200 ml Methylenchlorid/Diäthyläther im Verhältnis 1:5 geschüttelt. Die organische Phase wird mit kalter verdünnter Salzsäure, kaltem Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand besteht aus dem Bis-tetrahydropyranylather der Titelverbindung.

B. Eine Lösung des Produkts aus Stufe A in 9*5 ml Essigsäure und 4,5 ml Wasser wird bei 37 - 39 ⁰C 2 1/2 Std. gerührt. Dann wird das Gemisch mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert,
mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid/Diäthyläther im Verhältnis 1:3 geschüttelt, worauf getrocknet und
eingeengt wird. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit 25 % Äthylacetat und Skellysolve B sowie 0,6 % Methanol in Ä'thylacetat. Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren des Beispiels, jedoch unter Verwendung des 15(R)-Epimeren der Verbindung von Beispiel 1, oder des Methylesters vom15(S)- oder 15(R)-Epimeren von Beispiel 1, so v/erden die entsprechenden PGE -Verbindungen erhalten.

Ebenso erhält man die PGEp- und PGE^-Verbindungen entsprechend

den PGF₀₁- und PGF-, .-Verbindungen der Beispiele 2 bis 47, wenn ma: τ^{1 5}^

τ¹ -^

der Arbeitsweise von Beispiel 48 folgt. Die so erhaltenen Verbindungen entsprechen den Beispielen 49 bis 96.

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Beispiel 97

2,2-Difluor-lb-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGE, (Formel VI:

g = 2, S = O, R₁ und R = Wasserstoff, M₁ = H ~0H).

Ein Gemisch aus 220 mg des Bis-tetrahydropyranylthers von 2,2-Difluor-lo-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGE₂ (siehe Beispiel 48, Teil A), 40 g 5 % Rhodium/Tonerde-Katalysator und 16 ml Äthylacetat wird unter 1 Atmosphäre Wasserstoff bei 0 C gerührt, bis praktisch sämtliches Ausgangsmaterial verbraucht ist (Dünnschichtenehromatogramm). Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat wird eingeengt, der Rückstand wird in 1 rnl Tetrahydrofuran und 6 ml 66 %±gev Essigsäure gelöst. Dieses Gemisch wird 2 1/2 Std. auf 50 °C erwärmt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wobei mit der oberen Phase eines Gemische aus A'thylacetat/Essigsäure/Skellysolve B/Wasser (90:20:50:100) eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichten,chroma tograr.im die Titelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 97, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die PGEp-artigen Verbindungen der vorangehenden Beispiele, so erhält man die entsprechenden erfindungsgemässen 2,2-DIfIuOr-PGE₁-Verbindungen, die den Beispielen 98 bis l42 entsprechen.

Beispiel

2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-PGE₁ (Formel XII: g = 2, s = 0, R₁ und R₁. = Wasserstoff, M ^-tf^

Eine Lösung von 100 mg 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetra nor-PGEo (siehe Beispiel 48) in 10 ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff von etwa 1 Atmosphäre bei 25 °C in Gegenwart von

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15 mg eines 5 $igen Palladium/Kohle-Katalysators geschüttelt. Dabei v/erden 2 Äquivalente V/asser stoff verbraucht, worauf man die Hydrierung abbricht und den Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit A'thylacetat/Skellysolve B-Gemischen mit 50 bis 100 % Äthylacetat, Diejenigen Fraktionen, die gernäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14j5j jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die vorstehend beschriebenen PGEp-Verbindungen, so erhält man die erfindungsgemässen 2,2-Difluor-13,l4-dihydro-PGE,-Verbindungen, die die Beispiele 144 bis 188 darstellen.

Beispiel 189

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,l8,I9,20-tetranor-PGAg(Formel III: g = 2, s-0, R₁ und R₁- = Wasserstoff, M-, = .χ*\

(siehe Schema C) H ÖH).

Eine Lösung von JOO mg 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGEp-methylester (siehe Beispiel 48), 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 η-Salzsäure wird 5 Tage bei 25 ⁰C stehengelassen. Dann wird gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid/A'ther (1:3) zugesetzt und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgesondert, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit gesättigter wässriger .Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man die Tite!verbindung erhält.

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Nach dem Verfahren von Beispiel 189 werden sämtliche erfindungsgernässen 2,2-Difluor-PGE-Verbindungen in die entsprechenden erfindungsgemässen PGA-Verbindungen überführt.

Beispiel 190

2,2-Difluor-lo-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGB₂ (Formel IV: g; = 2, s = O, R₁ und R₅ = Wasserstoff, M₁ = ^"-^

(siehe Schema C) H OH)

Eine Lösung von 200 mg 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGK₂-methylester (siehe Beispiel 48) in 100 ml 50 ^igem wässrigem Äthanol, welches 1 g Kaiiumhydroxid enthält, wird 10 Std. unter Stickstoff bei 25 °C stehengelassen. Dann wird die Lösung auf 10 C abgekühlt und mit 5 η-Salzsäure bei 10 C neutralisiert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit A'thylacetat extrahiert, die vereinigten Ä' thy lace tatex trakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel I90, jedoch unter Ersatz der dort verwendeten PGSp-artigen Verbindung durch die PGS-Verbindungen der Beispiel 49 bis I88, so erhält man die entsprechenden PGB-Verbindungen.

Beispiel 19I

2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGP_2ß (Formel V:

g = 2, s = 0, R₁ und R₅ = Wasserstoff, M₁ = jj'^' und dessen 9^-Isomer (Formel I: g = 2, s = 0, R₁ und R_R = Wasserstoff, M₁ = _H' ^_H) (_siehe schema C)

Eine Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in 6 ml eiskaltem Methanol wird zu einer Losung von 65O mg 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGS₂ (siehe Beispiel 6) in JO ml Methanol von -5 ⁰C

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zugegeben. Das Gemisch wird noch 5 Minuten gerührt, dann mit Essigsäure schwach angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird mit V/asser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriurcchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatgraphiert unter Eluieren mit 1 bis 10 % Äthanol in Äthylacetat» Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die Titelverbindung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und eingeengt und e-rgeben die PGPpß-Verbindung. In anderen Fraktionen wird die entsprechende PGFp,-Verbindung gefunden.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel I9I mit den 2,2-Difluor-PG3-Verbindungen der Beispiele 49 bis I88, so erhält man die entsprechenden PGFq- und PGP₀₀-Verbindungen.

Beispiel 192

2,2-Dif Iuor-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-PGF_2o(>, Natriumsalz

Eine Lösung von 100 mg 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,ΐδ,19,20-tetranor-PGFoj (siehe Beispiel 1) in 50 ml eines l:l-Gemischs aus Wasser und Äthanol wird auf 5 °C abgekühlt und mit der äquivalenten Menge 0,1 η-wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zu einem Rückstand aus der Titelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 192, jedoch unter Ersatz des Natriumhydroxids durch Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethy1-ammoniumhydroxid, so erhält man das Kalium-, Calcium-, Tetramethylammonium- oder Benzyltrimethylammoniumsalz von 2,2-Dif Iuor-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-PGF_2o6·

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Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel I92 mit den 2,2-Difluor-PGE-Verbindungen der Beispiele 1 bis 19I und den im Anschluss an die Beispiele 189* 190 und I9I beschriebenen Verbindungen die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Tetramethylammonium- und Benzyltrimethylarnmoniumsalze dieser Verbindungen.

Beispiel 193

p-Acetamidophenylester von 2, 2-DifIuor-l6-phenoxy-17,l8,19j 20-

Eine Lösung von 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGPg , in Aceton wird bei -10 °C mit der doppelten stöchiometrischen Menge Trimethylamin und mit einer gleichen Menge Chlorarneisensäureisobutylester behandelt, worauf Trimethylaminhydrochlorid ausfällt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch mit einem mehrfachen stö'chiometrischen Überschuss p-Acetamidophenol in Pyridin j5 Std. bei 25 ⁰C behandelt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen, worauf wieder eingeengt wird. Der Rohrückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei mit Ä'thylacetat und Methanol (90:1) eluiert wird. Der aus ausgewählten Fraktionen durch Einengen erhaltene Rückstand besteht aus der Titelverbindung.

-o'

Nach der Vorschrift von Beispiel 193 erhält man aus sämtlichen PG-Verbindungen der Beispiele 1 bis I9I oder den im Anschluss an die Beispiele I89 bis I9I genannten Verbindungen in Form der freien Säuren, und p-Acetamidophenol, p-(p-Acetamidobenzamido)· phenol, p-Benzamidophenol, p-Hydroxyphenylharnstoff, p-Hydroxybenzaldehyd-semiearbazon oder 2-Naphthol die entsprechenden substituierten Phenyl- oder Naphthylester dieser PG-Verbindungen.

609836/0963

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Phosphoniumsalz der Formel

P-(CH_a)_g-CH₂-CF₂-COOH

worin g 2 bis ¹J bedeutet.

f 2. Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-MCH₂) -CF₂-COOR₁ X-C-C(Rs)₂-Q₁

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und deren Enantiomer, worin g 2 bis k_t

R„ D

609836/0963

26U6051

R„ und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, wobei einer der Reste R oder Rg nur dann einen Methylrest bedeutet, wenn der andere exn Wasserstoffatom ist, Q₁ -(CH₉) -CH , worin m 2 bis 4 ist, cis-CH=CH-CH_o-CH, oder

worin T Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Fluor, Chlor, Tri fluorine thy I oder -OR₂J, worin R₁^ Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ist, und s 0, I₃ 2 oder 3 sind, wobei nicht mehr als zwei T's etwas anderes als Alkyl sind und GL nur dann cis-CH=CH-CHp-CH ist, wenn Y CiS-CH=CH- ist,

R. ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest, einen mit 1, 2 oder 3 Chloratoi^bder Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenylrest, ein pharmakologisch verträgliches Kation,

^NH-C

Π 09836/0963

26U6ÜB1

NH-C-CH₃,

CH=N-NH-C-NH₂,

oder

R,- ein Wassers toff atom , einen Methylrest oder ein Fluoratom, wobei R^ nur dann Fluor ist, wenn Q cis-CH=CH-CHp-CH, oder -(CH₂) -CH , worin m vorstehende Bedeutung hat, ist und R₇ und Rg beide Wasserstoff bedeuten, wobei R_ nur dann Methyl ist, wenn R₇ und Rg beide Wasserstoff sind und wobei R₁- nur dann Wasserstoff ist, wenn einer der beiden Reste R₇ und Rg Methyl ist oder Q₁ CiS-CH=CH-CH₂-CH₃ oder

ist, worin T Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder -OR^, worin Rj. Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ist und s 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei nicht mehr als zwei T's etwas anderes als Alkyl sind,

36/0963

X trans-CH=CH- oder -CH und Y CiS-CH=CH- und - und Y -CH₂CH- oder X trans-CH=CH-

oder

bedeuten.

60 9 8 36/0963

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

HO

HO

bedeutet.

k. Verbindung nach Anspruch 3, worin X trans-CH=CH- und Y cis-CH=CH- bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin M.

R₇ OR₈

bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5» worin g 2 bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin Q. -(CH₂) -CH bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin m 3 ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R„ Methyl ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R. Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyl-PGP_

11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R^ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyl-PGP_2a-methylester.

12. Verbindung nach Anspruch 8, worin Rg Methyl ist.

8 09836/0963

13- Verbindung nach Anspruch 12, worin FL Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-PGF₂ -15-methylather.

Ik. Verbindung nach Anspruch 12, worin R. Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-PGF -15-methyläther-methy!ester.

15· Verbindung nach Anspruch 8, worin R₇ und Rg Wasserstoff sind.

16. Verbindung nach Anspruch 15 _s worin R₁- Methyl ist.

17. Verbindung nach Anspruch l6, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-PGF₂ .

18. Verbindung nach Anspruch l6, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-PGP₂ -methy!ester.

19. Verbindung nach Anspruch 15, worin R^. Fluor ist.

20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2,l6,l6-Tetrafluor-PGF₂ .

21. Verbindung nach Anspruch 19-, worin R Methyl ist, nämlich 2,2,16,16-Tetrafluor-PGF₂ -methylester.

22. Verbindung nach Anspruch 6, worin Q_-1

0 9 836/0963

051

23. Verbindung nach Anspruch 22, worin s O ist oder s 1 und T Chlor, Fluor oder TrifluormethyI sind.

24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R- Methyl ist.

25. Verbindung nach Anspruch 24, worin s 1 und T Trifluormethyl sind.

26. Verbindung nach Anspruch 25, worin R. Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyl-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19_a20-tetranor-PGF₂ .

27· Verbindung nach Anspruch 25, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-DifIuor-15-methyl-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18 ,19, 20-tetranor-PGFp -methylester.

28. Verbindung nach Anspruch 24, worin s 1 und T Fluor sind.

29. Verbindung nach Anspruch 28, worin R^ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-DifIuor-15-methyl-l6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor-PGF_ .
2a

30. Verbindung nach Anspruch 28, worin R. Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyI-I6-(p-fluorphenoxy)-I7 _a 18,19,20-tetranor-PGF -methylester.

31. Verbindung nach Anspruch 24, worin s 1 und T Chlor sind.

32. Verbindung nach Anspruch 31, worin R. Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyl-l6-(p-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-

tetranor-PGF„ .
2a

33. Verbindung nach Anspruch 31, worin R. Methyl ist, nämlich

2,2-Difluor-15-methy1-l6-(p-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-₂ -methylester.

ßn9836/0963

26Ü60B1

34. Verbindung nach Anspruch 24, worin s 0 ist.

35. Verbindung nach Anspruch 34, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyl-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFp .

36. Verbindung nach Anspruch 3*1, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyl-16-phenoxy-17,18 ₃19 _s 20-tetranor-PGF^- methylester.

37· Verbindung nach Anspruch 23» worin Rg Methyl ist.

38. Verbindung nach Anspruch 37, worin s 1 und T Trifluormethyl sind.

39♦ Verbindung nach Anspruch 38, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-PGF„ -15-methylather.

40. Verbindung nach Anspruch 38, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,l8,19 _s 20-tetranor-PGF -15-methyläther-methy!ester.

kl. Verbindung nach Anspruch 37, worin T Fluor ist.

42. Verbindung nach Anspruch 41, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-(p-fluorphenoxy)-17_sl8,19,20-tetranor-PGF-15-methylather.

43. Verbindung nach Anspruch 41, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Dif luor-16- (p-f luorphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-PGF^- 15-methyläther-methy!ester.

609836/096 3

131- 26U6Ü51

44. Verbindung nach Anspruch 37» worin s 1 und T Chlor sind.

45. Verbindung nach Anspruch 44, worin R. Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-(p-chlorphenoxy)-17_sl8,19,20-tetranor~ PGF₂ -15-methyläther-methylester.

46. Verbindung nach Anspruch 44, worin FL Methyl ist, nämlich 2,2-DifIuor-l6-(p-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGF 15-methyläther-methylester.

47. Verbindung nach Anspruch 37» worin s 0 ist.

48. Verbindung nach Anspruch 47> worin FL Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGF₂ 15-methylather.

49. Verbindung nach Anspruch 47_a worin R. Methyl ist, nämlich 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGP₂ -15-methyläther-methylester .

50. Verbindung nach Anspruch 23, worin R₇ und Rg Wasserstoff sind.

51. Verbindung nach Anspruch 5O₃ worin R,- Methyl ist.

52. Verbindung nach Anspruch 51, worin s 1 und T Trifluormethyl sind.

53. Verbindung nach Anspruch 52, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-l8,19_s20-trinor-PGF₂ .

R 0 9 8 3 6 / 0 9 6 3

5*i. Verbindung nach Anspruch 52, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-16-methy1-16-(m-trifluormethy!phenoxy)-18,19,20-trinor-PGFp -methylester.

55. Verbindung nach Anspruch 1, worin s 1 und T Fluor sind.

56. Verbindung nach Anspruch 55» worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-(p-fluorphenoxy)-18,19,20-

trinor-PGF₀ . da.

57. Verbindung nach Anspruch 55, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-16-methy1-16-(p-fluorphenoxy)-18,19,20-trinor-PGF₂ -methylester.

58. Verbindung 513 worin s 1 und T Chlor sind.

59. Verbindung nach Anspruch 58, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-16-methyl-l6-(p-chlorphenoxy)-l8,19,20-

trinor-PGF₀ . da.

60. Verbindung nach Anspruch 58, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2 _S2-Difluor-16-methyI-I6-(p-chlorphenoxy)-l8,19,20-trinor-PGF₂ -methylester.

61. Verbindung nach Anspruch 51» worin s 0 ist.

62. Verbindung nach Anspruch 6l, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-PGF^- methylester.

63. Verbindung nach Anspruch 61, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19₃20-trinor-PGF_2amethy!ester.

609836/0963

64. Verbindung nach Anspruch 51» worin R^ Wasserstoff ist.

65. Verbindung nach Anspruch 64, worin s 1 und T Trifluormethyl sind.

66. Verbindung nach Anspruch 65, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17₃l8,19,20-

tetranor-PGF₀ .
da.

67· Verbindung nach Anspruch 65, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGP₂ -methy!ester.

68. Verbindung nach Anspruch 64, worin s 1 und T Fluor sind.

69. Verbindung nach Anspruch 68, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,Ι9,20-tetranor-

PGF .
α

70. Verbindung nach Anspruch 68, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGF₂ methyIester.

71. Verbindung nach Anspruch 64, worin s 1 und T Chlor sind.

72. Verbindung nach Anspruch 68, worin R₁ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-(p-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-

73· Verbindung nach Anspruch 71, worin R₁ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-

methylester.

2,2-Difluor-16-(p-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGF

BO9836/0963

74. Verbindung nach Anspruch 64, worin s O ist.

75. Verbindung nach Anspruch 74, worin R^ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGF₂ .

76. Verbindung nach Anspruch 74, worin R- Methyl ist, nämlich 2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF₂ -methy!ester.

77. Verbindung nach Anspruch 6, worin Q. cis-CH=CH-CH₂-CH, ist.

78. Verbindung nach Anspruch 77, worin R₇ Methyl ist.

79- Verbindung nach Anspruch 78, worin R^ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyl-PGF, .

80. Verbindung nach Anspruch 78, worin R. Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-15-methyl-PGF -methylester.

81. Verbindung nach Anspruch 77, worin Rg Methyl ist.

82. Verbindung nach Anspruch 8l, worin R. Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-PGF, -15-methylather.

83· Verbindung nach Anspruch 81, worin R- Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-PGF -15-methyläther-methylester.

84. Verbindung nach Anspruch 77> worin R₇ und Ro Wasserstoff sind.

85· Verbindung nach Anspruch 84, worin R₁- Wasserstoff ist.

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86. Verbindung nach Anspruch 85, worin R^ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-PGF .

87. Verbindung nach Anspruch 85, worin R^ Methyl ist₉ nämlich 2,2-Difluor-PGF-. -methylester.

88. Verbindung nach Anspruch 84, worin R₅ Methyl ist.

89. Verbindung nach Anspruch 88, worin R^ Wasserstoff ist, nämlich 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-PGF_3a.

90. Verbindung nach Anspruch 88, worin R^ Methyl ist, nämlich 2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-PGF -methylester.

91. Verbindung nach Anspruch 84, worin R₁- Fluor ist.

92. Verbindung nach Anspruch 91, worin R^ Wasserstoff ist, nämlich 2,2,l6_al6-Tetrahydro-PGF .

93. Verbindung nach Anspruch 91, worin R^ Methyl ist, nämlich 2,2,16,16-Tetrafluor-PGF, -methylester.

94. Verbindung nach Anspruch 4, worin M₁

9-S". Verbindung nach Anspruch 3, worin X trans-CH=CH- und Y -CH₂CH₂- sind.

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2606U51

96. Verbindung nacr Anspruch 3₅ worin X und Y -CHpCHp- sind. 97· Verbindung nach Anspruch 2, worin J)

HO

98. Verbindung nach Anspruch 2, worin_j)

99· Verbindung nach Anspruch 2₃ worinJj

100. Verbindung nach Anspruch 2_S worin Jj

HO

HO

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101. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs der allgemeinen Formel

H.

HO

/H

(CH₂J-CF₂-COOR₁

HO H

Mi

oder eines Gemische aus dieser Verbindung und deren Enantiomer, worin g, M₁, Q^, R und R₁. die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der Formel

M₃

worin Rj- und Q, die vorstehende Bedeutung besitzen, Schutzgruppe und M-, eine der Gruppierungen

eine

^K0R

₁₀,

ύ'\κ

₁₀,

OCH^, H

wenn R₇ Viasserstoff ist, oder ein Gemisch aus CH^

und R₇

Wenn R₇ Methyl bedeutet, wobei R₇ und R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, darstellen, mit einem Phosphoniumsalz der Formel

-CH₂-(CHa)₉-CF₂-COOH Br"

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26Ü6Ü51

worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt,

(2) das Produkt aus Stufe (1) methy!verestert und die C-15-Epimeren trennt, falls PL· Methyl bedeutet,

(3) die Reste H₁₀ durch ^T/7asserstoffatome ersetzt und

das Wasserstoffatorn der Carboxylgruppe oder den Methylesterrest in einen Rest R, umwandelt.

102. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 2 der allgemeinen Formel

CH₂ ^(CHa)-CF₂-COOR

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und deren Enantiomer, worin g,, M₁, Q₁, R und R₁. die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) die 9-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel

^CH
:=C

M₂₂

3 6/0963

. ₁₃₉ - 2606U51

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomere^ vjorin g, R-., R₁- und Q₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Rp₂ eine Schutzgruppe oder einen Silylrest der Formel -Si-(G)-, darstellen, worin G einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch ein oder zv/ei Fluroatome, Chloratome- oder Alkylreste mit 1 bis K Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest una 1^' ^ ^ _pder ^ \

falls R₈ Methyl bedeutet, ^\^ _odev ^^N _{0Bg2| falls} R₈ Viasserstoff bedeutet, darstellen, wobei R₇, Rg und Rp₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zur 9-Oxo-Gruppe oxydiert und
(2) die Reste R₂₂ durch V/asserstoff ersetzt.

103. Verfahren zur Herstellung einer PGE.-Verbindung des An spruchs 2 der allgemeinen Formel

'(CHa)₃-(CH₂J-CF₂-COORi

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und deren Enantiomer, worin g j IVL, Q₁, R₁ und R,- die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, oder einer 13,l^-Dihydro-PGE₁-Verbindung der Formel

6098 3 6/0963

HO

Mi

oder eines Gemischs aus dies, ,-r Verbindung und deren Enantiomer, wobei g, M₁, Q₁, R. und R₁- die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(1) die 5,6-eis-Doppelbindung einer PGEp-Verbindung der allgemeinen Formel

2 (CH₂J₉-CF₂-COOR₁

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und deren Enantiomer, worin g, M₁, Q., R. und R₁- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, selektiv hydriert unter Bildung der PGE^-Verbindung oder

(2) die 5,6-cis- und 13,14-trans-Doppelbindung der PGE₂~Verbindung hydriert unter Bildung der 13,14-Dihydro-PGE,,-Verbindung.

104. Verfahren zur Herstellung einer PGP - oder PGP„-Verbindung

CC ίο

der allgemeinen Formel

HO

CH₂-Y-(CHa)₉-CF₂-COOR₁

te ⁹

HO

0 y 8 3 6 / 0 9 6 3

2 6 O 6 O S 1

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und deren Enantiomer worin g, M.,, Q„ , R., R₁-, X und Y die in Anspruch 2 angegeb ene

J-J-J-D <w/

Bedeutung haben,

einer PGA-Verbindung der Formel

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und deren Enantiomer, wobei g, M₁, Q₁, R , R₅ X und Y die vorstehend angegebene

x -L JL 5

Bedeutung haben, oder einer PGB-Verbindung der Formel

Vl ^CH₂-Y-(CH₂) -CF₂-COORi

öl_c_

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und deren Enantiomer, wobei g, M₁, Q₁, R , R₁-, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(1) die Oxo-Gruppe der PGE-Verbindung der Formel

CH₂-Y-(CHa)₉-CF₂-COOR₁

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oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und deren Enantiomer, worin g, M^, (L·, R , R , X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zur 9-Hydroxygruppe reduziert und die C-9-Epimeren trennt, wobei man die PGP - oder PGF_Q-Verbindung erhält,

CC Ja

(2) die PGE-Verbindung unter sauren Bedingungen dehydratisiert unter Bildung der PGA-Verbindung, oder

(3) die PGE-Verbindung unter basischen Bedingungen dehydratisiert, wobei man die PGB-Verbindung erhält.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Rechtsanwalt

6 09836/0963