DE2600842A1 - Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Brentford, Middlesex fGrossbritannien)

"Neue Penicillin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Priorität: 17. Januar 1975, Grossbritannien, Nr. 2021/75 17. Juni 1975, Grossbritannien, Nr. 25669/75 16. August 1975, Grossbritannien, Nr. 3^182/75

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Penicillinen, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen und wertvoll bei der Behandlung von Infektionen bei Menschen, Tieren und Geflügel sind, die von einem weiten Bereich gramnegativer Organismen hervorgerufen worden sind.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue 6-Methoxy- o(-carboxypenicilline. Ferner bilden Gegenstände vorliegender Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicillin-Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

In der GB-PS 1 339 007 sind unter anderem in 6-Stellung sub-

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stituierte Acylamino-penicilline der allgemeinen Formel A genannt:

Xl Rn

R_A-N

■r

(A)

^N " ^2¹¹C

in der R_A ein Acylrest ist, R_ß die Hydroxy-, Mercapto-, Nitril-, Carboxy-, eine substituierte oder nicht substituierte Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, Methylthio- oder Äthylthio-Gruppe, einen Carbamoyloxy-, Carbamoylthio-, Alkanoyloxy- oder Alkanoylthiorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanrest oder ein Derivat der Carboxygruppe, wie die Carbamoylgruppe bedeutet und R_n ein Wasserstoffatom, einen pharmakologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation darstellt.

In der Beschreibung dieser Patentschrift ist als ct-carboxysubstituierter Acylrest R^ der besonders erwähnt ist, nur die 2-Carboxy-phenylacetamido-Gruppe genannt. Besondere Beispiele einer derartigen Seitenkette sind mit den folgenden Resten R_ß aufgeführt: mit der Methyl-, Nitril-, Aminomethyl- und der 2-Carboxy-2-aminoäthoxy-Gruppe. Es ist nichts offenbart über ein 6-methoxy-substituiertes Penicillin mit einer ö(-carboxysubstituierten Acyl-Seitenkette.

In dem Abstract Nr. 368 des "Program and Abstracts of the lJJth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy" die vom 11. bis 13· September 197*1 in San Francisco, Kalifornien (V.St.A.) gehalten worden ist, ist lediglich über

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ein einziges 6-Methoxy-penicillin der vorstehenden allgemeinen Formel (A) berichtet worden, nämlich über die 6- 0(-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenylacetamido)-penicillansäure.

Es ist jetzt gefunden worden, dass bestimmte neue Ester einer kleinen Klasse von o-Methoxy-ty-carboxy-penicillinen, einschliesslich der vorgenannten Verbindung, eine verbesserte orale Absorption besitzen im Vergleich zu den freien 0(~Carboxy Verbindungen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Verbindungen der allgemeinen Formel I

R.CH.CO.NH CO₂R¹

OCH,

dH,

-CH*

CO₂R

(D

in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R für ein Wasserstoff atom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen in vivo hydrolysierbaren Esterrest steht und R einen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Esterrest oder einen Alkyl-. Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Araikyl- oder einen heterocyclischen Rest, die sämtlich substituiert sein können^bedeutet.

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Geeignete, ein Salz liefernde Ionen für den Rest R sind Metallionen, z.B. Ionen des Aluminiums, der Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, der Erdalkalimetalle, wie des Calciums oder Magnesiums, sowie Ionen des Ammoniums oder des substituierten Ammoniums, z.B. solche von niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin,von niedermolekularen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, von Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder Ionen von Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, l-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Dihydro-abietylamin, N,N'-Bis-dehydro—abietyläthylendiamin oder Ionen von Basen des Pyridintyps, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder Ionen anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillinen verwendet worden sind.

In vivo hydrolysierbare, pharmakologisch verträgliche Ester-

1 2
reste für die Reste R und R sind solche, die im menschlichen Körper unter Bildung der Stammsäure hydrolysieren. Geeignete Beispiele umfassen Acyloxyalkyl-Reste, wie die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Qf-Acetoxyäthyl-, oi-Acetoxybenzyl- und die 0(-Trimethylacetoxyäthyl-Gruppen, ferner Alkoxycarbonyloxyalkyl-Reste, wie die Ä'thoxycarbonyloxymethyl- und die O(-Äthoxy-carbonyloxyäthyl-Gruppe, ferner Lactone, Thiolactone und Dithiolactone, d.h. Estergruppen der allgemeinen Formel

- CO.0. - CH - Z»

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in der X^f und Y' Sauerstoff- oder Schwefelatome sind und Z' die Äthylengruppe oder eine 1,2-Phenylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder Nitro- oder niedere Alkoxyresre substituiert ist.

Bevorzugte Esterreste sind die Phthalid- und die 5,6-Dimethoxyphthalid-Ester.

Darüber hinaus kann der Rest R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder ein heterocyclischer Rest sein, wobei die Reste substituiert sein können. Geeignete Reste sind:

a) Alkylreste, insbesondere niedere Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-, sek.-, iso- und tert.-Butyl- oder die Pentylgruppe;

b) substituierte niedere Alkylreste mit mindestens einem der nachstehenden Substituenten: einem Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einer Nitro-, Nitril-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Azetidino-, Aziridino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Imidazolo-, 2-Imidazolino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, !,^^,ö-Tetrahydropyrimidino-, if-Methylpiperidino- oder einer 2,6-Dimethylpiperidino-Gruppe oder einem Carbo-(niederalkoxy)-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-,N-(Niederalkyl)-piperazino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- oder einem Alkylanilino-Rest, welch letzterer durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch einen

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niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest substituiert sein kann;

c) Cycloalkyl-oder durch niedere· Alkylreste substituierte Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylhälfte oder /^,2-Di-(niederalkyl)-l,3-dioxolon-4-ya7-methyl-Reste;

d) Alkenyl-Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;

e) Alkinyl-Reste mit bis zu δ Kohlenstoffatomen;

f) Arylreste, wie die Phenyl- oder die substituierte Phenylgruppe, bei denen mindestens ein Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, die Nitrogruppe, ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkanoyl-, Carbo-(niederer alkoxy)- oder ein Di-(niederer alkyl)- amino-Rest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

2
in der Y eine der nachstehenden Gruppierungen bedeutet

- CK = CH - 0 -

- CH = CH - S -

- CH₂ -CH₂-S-

- CH = N - CH = CH -

- CH = CH - CH = CH -

- CO - CH = CH - CO - oder

- CO - CO - CH = CH -

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oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

2 ist, in der Z ein niederer Alkylenrest ist, wie die

Trimethylen- oder die Tetramethylen-Gruppe und deren substituierte Derivate, wobei der Substituent die Methylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom ist; g) Aralkylreste,wie die Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wobei als Substiuenten Chlor-, Brom- und Pluoratome, Nitrogruppen, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-, Carbo-(niedere alkoxy)- oder Di-(niedere _alkyl)-amino-Reste in Betracht kommen;

h) heterocyclische Reste, wie die Furyl-, Chinolyl-, methylsubstituierte Chinolyl-, Phenazinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 3-(2-Methyl-4-pyronyl)-, 3-(4-Pyronyl)- oder die N-(Methylpyridyl)-Gruppe;

j) .andere Kohlenwasserstoffreste, wie alicyclische Indanyl-

deren

reste oder / durch Chlor- oder Bromatome oder durch Methylgruppen substituierte Derivate, ferner alicyclische Tetrahydronaphthylreste oder deren durch Chlor- oder Bromatome oder durch Methylgruppen substituierte Derivate, sowie die Benzohydroyl-, Trityl-, Cholesteryl- oder die Bicyclo- ß. k .O/decyl—Gruppe.

Bevorzugte Reste für R sind niedere Alkyl-, Benzyl-, Phthalidyl-Indanyl-, Phenyl-, mono-, di- und _tri-(^niedere _aLkyl)-substituierte Phenyl-Gruppen, wie die o-, m- oder p-Methy!phenyl-,

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-S-

Äthylphenyl-, η- oder iso-Propylphenyl-, η-, sek.-, iso- oder tert.-Butylphenyi-Gruppe.

Besondere Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind:

6cx-Methoxy-6ß-(D_JL-2-phenoxycarbonyl-thien-2^l-yl-acetamido)-

penicillansäure,

6 <X-Methoxy-öß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3-y1-acetamido)-penicillansäure,

6ß-_/D,L-2-(Isobutyloxy carbonyl )-thien-3-y l-ace.tamido7-6 O(-

methoxy-penicillansäure,

6ß-/.D_JL-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido7-6c<-

methoxy-penicillansäure,

6 (X-Methoxy-6ß-/_-D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-thien-3-yl-

acetamid£7-penicillansäure _s

6 0<-Methoxy-6ß-_/D,i_J-2-(phthalid-3-yloxycarbonyl)-thien-3^l-ylacetamid£7~penicillansäure_J

6ß-_/D ^-2-(2-SeIc.-Buty lphenoxycarbonyl)-thien-3^t-yl-acetamid£7-6 oC-methoxy-penicillansäure.

6ß-/_D,L-2-(2-Äthylphenoxycarbonyl )-thien-3'-yl-acetamid£7-6 CX-methoxy-penicillansäure ₃

6 Dv-Methoxy-6ß-/_iD₃L-2-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3^f-ylacetamid£7-penicillansäure,

6ß-/_pD_iL-2-(3_}4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyl-acetamido7-6o<'-methoxy-penicillansäure,

6 o(-^Methoxy-6ß-/_>D_JL-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-phenylacetamid£7-penicillansäure,

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6 0(-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillansäure,

6 C^-Methoxy-6ß-/D,L-2-(3-methylphenoxycarbonyl)-2-phenylacetamid£7-penicillansäure ,

oß-/D,L-2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-phenyl-acetamid£7-6o(-methoxy-penicillansäure und

6ß-(D,L-2-Isobutoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-60(-methoxy-penicillansäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formal III

¹³ (in)

H₂N S >- CH,

■N

CO₂R'

in der R^X ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphoryliertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV

R - CH.

¹ 1 CO₂R

in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,

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umsetzt und danach, falls erforderlich, eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:

1) Abspalten der Silyl- oder Phosphoryl-Gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse;

2) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe;

3) überführen der erhaltenen Verbindung in ein'Salz oder einen Ester.

Der hier verwendete Ausdruck "N-Silyl-Derivat" einer Verbindung der allgemeinen Formel III bedeutet ein Produkt aus der Umsetzung der 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Silylierungsrcittel mit einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln

L₃ Si U; L₂ Si U₃; L Si NL„;

L Si NH Si L,j L Si.NH.COL; L Si.NH.CO.NH.Si L ;

L NH.CO.NH.Si L,; LCOSi L-

NSiL₃

in denen U ein Halogenatom ist und die verschiedenen Reste L, die gleich oder verschieden sein können,Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste sind. Vorzugsweise werden als Silylierungsmittel Silyl-chloride, insbesondere Trimethylchlorsilan, verwendet.

Der Ausdruck "N-phosphoryliertes Derivat" einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird zur Veranschaulichung von Verbindungen verwendet, bei denen die 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III substituiert ist mit einer Gruppe der allge-

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meinen Formel

- ^P'^Ra^Rb

in der R ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-,

a.

Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Dialkylamino-Rest ist und R. die gleiche Bedeutung wie R - hat oder ein Halogenatom

O 9.

bedeutet, wobei auch R und R. zusammen einen Ring bilden können.

ab

Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylgruppe -COpR in den Formeln III und IV schliessen Salze, Ester und Anhydride von Carbonsäuren ein. Vorzugsweise verwendet man Derivate, die in einer späteren Stufe der Reaktion glatt und in einfacher Weise abgespalten werden können. Zweckmässige Salze sind tertiäre Aminsalze, wie solche mit Tri-(niederalkyl)-aminen, ferner N-Äthyl-piper-idin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und Dimethylpiperazin. Bevorzugt wird das Salz mit Triäthylamin.

Geeignete Esterreste der Formel -COpR sind:

i) -COOCR R,R , wobei mindestens einer der Reste R₁R, oder ede cd

R ein Elektronendonator ist, z.B. die p-Methoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, Acetoxy-, Methoxymethyl-, Benzyl- oder die Fur-2-yl-Gruppe. Die übrigen Reste R , R oder R können Wasserstoffatome oder

C Cl S

organische Reste sein. Geeignete Esterreste dieses Typs sind die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl-, Bis-(p-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl-, 3j5~ Di-tert .-butyl-JJ-hydroxybenzyloxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonyl-Gruppe;

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ii) -COOCR R,R , wobei mindestens einer der Reste R , R, oder R eine Elektronen anziehende Gruppe ist, z.B. die Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethyl-sulfoniumäthyl-, o-Nitrophenyl- oder die Nitril-Gruppe. Die übrigen Reste

R , R, oder R können Wasserstoffatome oder organische Reste cd e

sein. Geeignete Ester dieses Typs sind die Benzoylmethoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und die 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl-Ester;

iii) -COOCR R,R , wobei mindestens zwei der Reste R , R, oder R ede ede

Kohlenwasserstoffreste sind, wie Alkylreste, z.B. die Methyloder Äthylgruppe, Arylreste, z.B. die Phenylgruppe, während der verbleibende Rest R , R, oder R - so vorhanden - ein Wasserstoffatom ist. Geeignete Ester dieses Typs sind der tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und der Triphenylmethoxycarbonyl-Ester;

iv) -COOR,,, wobei R„ die Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder die Pentachlorphenyl-Gruppe ist;

v) Silyloxycarbonyl-Reste, die durch Umsetzung eines Silylierungs· mittels, wie es vorstehend beschrieben worden ist, mit einer Carboxylgruppe erhältlich sind;

vi) -CO₀P.R R, , wobei R und R. die vorstehend angegebenen Bedeu-

ι. cL D el D

tungen besitzen; oder

vii) ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest, wie er vorstehend beschrieben worden ist.

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Aus den vorstehend aufgeführten Estern kann die Carboxylgruppe nach üblichen Verfahren wieder hergestellt v/erden, z.B. mittels einer mit Säure und Base katalysierten Hydrolyse oder mittels einer enzymatisch katalysierten Hydrolyse. Des weiteren können die nachstehenden Verfahren zur Spaltung angewendet werden: Umsetzung mit Lewis-Säuren, wie Trifluoressigsaure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(II)-Verbindungen. Die Reaktion mit einer Lewis-Säure kann durch Zusatz einer nucleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werdenJ Reduktion mit Systemen, wie Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedermolekularer Alkohol, Zink/Pyridin, Holzkohle mit Palladium und Wasserstoff sowie Natrium und flüssiger Ammoniak, Angriffsmittel nucleophiler Verbindungen, wie solcher, die nucleophile Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, z.B. Alkohol, Mercaptane und Wasser, ferner oxidative Verfahren, z.B. solche, die Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwenden; sowie Angriff durch Strahlung.

Bei den vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV eingesetzt. Die entsprechende Wahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen Natur der Substituenten der Säure beeinflusst.

Geeignete N-acylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride oder -bromide. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden

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Mittels, z.B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Di-> methylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder eines Oxirans bewirkt werden, das den bei der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff bindet. Bei den Oxiranen handelt es sich vorzugsweise um 1,2-Alkylenoxide mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann bei einer Temperatur von -50 bis +50⁰C, vorzugsiveise von -20 bis +30⁰C, in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium, wie wässrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder deren Gemischen durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann man die Reaktion auch noch in einer instabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels durchführen, insbesondere eines aliphatischen Esters oder Ketons, wie Methylisobutylketon oder Butylacetat.

Das Säurehalogenid kann durch Umsetzen der Säure der allgemeinen Formel IV oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.

Des weiteren kann das N-acylierende Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride oder Anhydride mit z.B. Carbonsäuremonoestem, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren, wie phosphoriger oder Phosphorsäure, .Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon-

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säure. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Z.B. kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Wenn ein symmetrisches Anhydrid eingesetzt werden soll, kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchgeführt werden.

Weitere N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind Säureazide oder aktivierte Ester, wie Ester mit Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol, einschliesslich Pentachlorphenol, Monomethoxyphenol oder 8-Hydroxychinolin, oder Amide, wie N-Acylsaccharine oder N-Acy!phthalimide, ferner Alkyliden-iminoester, die durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel IV mit einem Oxim hergestellt worden sind.

Einige aktivierte Ester, z.B. die mit 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuecinimid gebildeten Ester, können in situ durch Umsetzen der Säure mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimide, vorzugsweise von Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.

Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate· der Säure der allgemeinen Formel IV sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die

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- IC -

durch Umsetzen in situ mit einem Kondensierungsmittel hergestellt sind, wie einem Carbodiimid, z.B. Ν,Ν-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'- y-dimethylaminopropylcarbodiimid oder mit einer geeigneten Carbonylverbindung, z.B. Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Carbonylditriazol, oder mit einem Isoxaliniumsalz, z.B. N-Äthyl-5~phenyl-isoxazolinium-3-sulfonat oder N-tert,-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat, oder mit einem N-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolin, wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinölin. Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren, z.B. BBr,/CgHg, oder Kondensationsmittel auf Basis von phosphorigen Säuren, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium durchgeführt, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können z.B. nach dem von Jen et al. in J.Org.Chem._38 (1973), Seite 2857 beschriebenen Verfahren aus einem Ester eine Verbindung der Formel

SCH, CH

3 — CH₃

0 CO₂H

hergestellt werden, wobei diese Verbindung zuerst aus der entsprechenden 6-Isocyano-Verbindung hergestellt wird, die in der DT-OS 2 407 000 beschrieben ist.

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Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

CH^

' CH,

(VI)

-N

oder ein Carbanion der allgemeinen Formel VI A

R-CH- CO₂R^X (VI A)

in der R^x die bei der Verbindung der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt und danach erforderlichenfalls eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:

1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder in einen Ester.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +50⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, in Gegenwart eines basichen Katalysators, wie- Triäthylamin, Pyridin oder einer stickstoffhaltigen aromatischen mono- oder bicyclischen Verbindung, wie 4-Methoxy-(dimethylamino)-pyridin, 1-Methyl-benzimidazol oder Imidazoj/l,2-a/pyridin, durchgeführt.

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Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man

a) die in 3-Stellung der 6ot -Methoxy-öß-acylamino-penicillansäure stehende/

/Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert,

b) die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoffatom reagieren lässt,

c) danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QR_f am Iminokohlenstoffatom reagieren lässt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom ist und R_f einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, und hierbei einen Iminoäther, Iminothioäther oder ein Amidin bildet,

d) dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt,

e) das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt und

f) im Anschluss daran, falls erforderlich, einen oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:

1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.

Bei dem vorgenannten Verfahren wird nach dem Schutz der in 3-Stellung stehenden Carboxylgruppe die geschützte Penicillansäure mit einem Mittel unter Bildung einer Iminobindung am 6-Aminostickstoffatom umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Iminohalogenid der allgemeinen Formel VII

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OCH,

R° - C = N

Hal

■Ν

⁰ C0₂R^X

gebildet, in der R° der Rest einer organischen Acylamino-Seitenkette des Penicillins ist, R^x die Schutzgruppe bedeutet und Hai ein Halogenatom darstellt. Ein geeignetes Mittel zur Herstellung eines Iminohalogenids ist ein Säurehalogenid in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, wie eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin. Beispiele von zweckmässigon Säurehalogeniden sind Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphorpentabromid, PhosphoroxyChlorid, Oxalylchlorid und p-Toluolsulfonsäure-chlorid. Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid werden bevorzugt. Die Reaktion kann unter Kühlen, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis -30⁰C durchgeführt werden, wenn Phosphorpentachlorid eingesetzt wird. Die Menge an tertiärem Amin beträgt vorzugsweise 3 bis 5 Mol je Mol Phosphorpentachlorid. Bevorzugt wird auch die Verwendung von Phosphorhalogenid in einem leichten Überschuss gegenüber der Ausgangsverbindung.

Die erhaltenen Iminoverbindungen werden dann zur Einführung der QR_f-Gruppierung an dem Iminokohlenstoffatom behandelt. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt,

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R⁰ - C = N

QR_f

OCH, · CH-

r ^ S

_ CH,

(VIII)

CO₂R^X

in der R°, Q₃ R„ und R^x die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Dieses Verfahren wird vorzugsweise durch Umsetzen eines Iminohalogenids mit einem entsprechenden Alkohol durchgeführt. Beispiele zweckmässiger Alkohole zur Umsetzung mit einem Iminohalogenid sind aliphatische Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol. Propanol, Isopropanol, Amylalkohol und Butylalkohol, ferner Aralkylalkohole,wie Benzylalkohol und 2-Phenyl-äthanol-l. Die Umsetzung eines Alkohols mit einem Iminohalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels durchgeführt, wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin. Gewöhnlich erfolgt die Durchführung der Reaktion ohne ein Isolieren des Iminohalogenids aus dem Reaktionsgemisch.

Danach wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII einer Umsetzung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV unterworfen. Die vorstehenden Ausführungen hinsichtlich des N-acylierenden Derivats und der zur Durchführung der Acylierung erforderlichen Bedingungen haben

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auch im vorliegenden Falle Gültigkeit. Insbesondere wird die Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin oder N ,N-Dimethylanilin, im Reaktionsgemisch bevorzugt. Das bei der Umsetzung erhaltene Acylierungsprodukt hat die allgemeine Formel IX

OCiU

R-CH-CO-N.

CO₂R

_s

-CH,

CO₂R*

Schliesslich wird die Additionsverbindung der allgemeinen Formel IX mit Wasser oder Alkohol behandelt. Die Wasserbehandlung kann zusammen mit einer Isolierung der gewünschten Verbindung durchgeführt werden. D.h., es wird Wasser oder eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung zu der Verbindung der allgemeinen Formel IX gegeben und dann die gebildete wässrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt.

Gegebenenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXA

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R⁰

1 (IXA)

^CH - ^V OCH,

° S

R-CH-CO-N

rn R ^C02^R

in der R, R⁰, R^X und R die bei der allgemeinen Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen und V der Rest des N-acylierenden Derivats der Säure der allgemeinen Formel IV ist, z.B. ein Halogenatom oder die Hydroxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Amino-, Nitrilo-oder A zido-Gruppe, durch Umsetzen des entsprechenden N-acylierenden Derivats der allgemeinen Formel IV mit einer Schifrschen Base herstellen, die durch Umsetzen von 6 °(-Methoxy-6ß-amino-penicillansäure, bei der die Carboxylgruppe geschützt sein kann, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R⁰.CHO gebildet worden ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel IXA kann dann zur Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base hydrolysiert werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der -Verbindung der allgemeinen Formel I besteht in der Hydrolyse eines N-Acylbenzyl-6 0(-methoxy-penicillins der allgemeinen Formel X

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HuCH₂.00 _0CH CH

I : 3 S R - CH - CO - N = ^ N

CH.

³ (X)

C0₂R^X

χ 1

in der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Hydrolyse kann durch eine Säure oder Base oder durch ein Enzym, wie mit Hilfe von Penicillin-acylase, katalysiert werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann entweder aus einer Aminohalogenid-Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit einem Salz einer Säure der allgemeinen Formel IV oder durch die Einwirkung eines Säurehalogenids einer Säure der allgemeinen Formel IV auf ein 6-N-Alkalimetall-Derivat des βίχ-Methoxybenzyl-penicillins oder seines 6-N-Trimethylsilyl-Derivats erfolgen.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder deren reaktionsfähigen Veresterungsderivaten

OCH,

R-CH- CO.NH

CO₂H

CH

CH₃.

(XI)

in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem veresternden Derivat einer Säure der allgemeinen

1 1

Formel R OH₉ in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt j hergestellt werden. Im Anschluss daran kann man erforderlichenfalls eine oder beide, der nachstehenden Stufen durchführen:

1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz .oder einen Ester.

Es sind zahlreiche Veresterungsverfahren unter Anwendung der unterschiedlichsten Kombinationen von reaktionsfähigen veresternden Derivaten aus der Literatur bekannt. Z.B. kann die vorgenannte Veresterung durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XIA

OCH,

CH,

R-CH-CO-NH

CO.OU¹

CH

CO₂R'

(XIA)

b 0 9 8 3 ü / 0 9 2 5

in der R und R^x die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

R¹ - V¹ (XU)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt unter solchen Bedingungen erhalten werden, die eine Eliminierung der Elemente der Verbindung U'V^T mit der anschliessenden Bildung eines Esters der allgemeinen Formel I bewirkt. Die Symbole U' und V¹ in den Formeln XIA und XII können unter anderem die nachstehenden Bedeutungen besitzen: U¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Ion und V die Hydroxygruppe, einen Alkylsulfonyloxyrest, einen Arylsulfonyloxyrest oder ein Atom der Chalogengruppe. Andererseits kann U¹ einen organischen Acylrest und V die Hydroxygruppe darstellen.

Für gewöhnlich wird es als zufriedenstellend angesehen, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel XIA, in der U^f ein Natrium- oder Kaliumion ist,mit einer Verbindung der allgemmeinen Formel XII, in der V ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Chloratom, ist, umgesetzt wird.

In dem Falle, in dem der Rest U' bei der Verbindung der allgemeinen Formel XIA ein organischer Acylrest ist, stellt natürlich die Verbindung der allgemeinen Formel XIA einfach ein gemischtes Anhydrid dar. Der Acylrest kann aus einer grossen Vielzahl von aliphatischen oder aromatischen Acylresten ausgewählt sein, doch sind im allgemeinen die Alkoxy-

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carbonyl-Reste , z.B. die CpH^OCO-Gruppe, gut brauchbar-.

Ander.e reaktionsfähige Veresterungsderivate der Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel XI sind Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride. Diese Verbindungen können mit den Hydroxyverbindungen R OH in Gegenwart eines säurebindenden Mittels reagieren, um die erfindungsgemäss gewünschten Ester herzustellen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

R - CK.CO.NH

_CH

(XIII)

^}2^Λ - O'' -_C0 ρ·

>2

1 2

in der R₉ R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein niederer Alkylrest oder die Benzylgruppe ist, bei -25 bis -80 C mit Chlor oder Brom reagieren lässt und anschliessend das erhaltene Halogen-sulfoniumhalogenid

A) mit Methanol und einer Base oder

B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions, wie Tellur(III)-, Blei(IV)-, Wismuth(V)-, Quecksilber-, Blei-, Cadmium- oder Thalliumsalzen, zersetzt.

Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei -50 bis +25°C in einem Lösungsmittel durchgeführt.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV

OCH, CH 3

N₃ —i /

(XV)

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und gleichzeitig oder anschliessend mit einer Säure der allgemeinen Formel IV acyliert und im Anschluss·daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:

1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.

Brauchbare N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind vorstehend ausführlich beschrieben.

Zur Durchführung der Reduktion der Azidogruppe können die verschiedensten Verfahren angewendet werden, doch bevorzugt man die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder deren Oxyde.

Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XV kann in der in der GB-PS 1 339 007 beschriebenen Weise hergestellt werden.

Die als Antibiotika wirkenden Verbindungen vorliegender Erfindung können zur Verabreichung in beliebiger Weise zur Ver-

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Wendung in der Human- oder Veterinärmedizin, wie dies bei anderen Antibiotika bekannt ist, zubereitet werden. Gegenstand vorliegender Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, die einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln aufweisen.

Die Arzneimittel können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert werden, obwohl eine orale Verabreichung bevorzugt' wird. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Tabletten und Kapseln zu oralen Verabreichung können in Einzeldosierungsformen vorliegen und übliche Excipientien, wie Bindemittel, z,B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glyzerin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Zerfallhilfsmittel, z.B. Kartoffelstärke, oder verträgliche .Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabeltten können nach den in der üblichen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Methoden umhüllt sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen,Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für eine Wiederauflösung mit V/asser

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oder anderen geeigneten Vehikeln vor einer Inbenutzungnahme dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyathylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, ferner nicht wässrige Vehikel, die Speiseöle einschliessen, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Glyzerin, Propylenglykol, oder Äthylalkohol, sowie Konservierungsmittel, z.B. den Methyl- oder Propylester der p-Hydroxybenzoesäure oder der Sorbinsäure, und gegebenenfalls übliche Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.

Suppositorien enthalten gewöhnlich eine Suppositoriengrundmasse, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride.

Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Vehikel und der angewendeten Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert werden, bevor die Lösung in geeignete Gefässe oder Ampullen abgefüllt und versiegelt wird. Bevorzugt können Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst sein. Zur Steigerung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in

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Gefässe eingefroren und vom Wasser unter vermindertem Druck befreit werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird dann in dem Glasgefäss eingeschmolzen und eirijFläschchen mit Wasser für Injektionszwecke beigegeben, um die Flüssigkeit vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt werden, jedoch mit der Massnahme, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird und dass die Sterilisierung nicht zusammen mit einer Filtrierung durchgeführt werden braucht. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert xtferden, dass man sie vor einem Suspendieren in dem sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise kann eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel in das Arzneimittel miteingearbeitet werden, um eine gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.

Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivverbindung je nach der Verabreichungsform enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Die Dosierungsmenge, die bei einer Behandlung von Erwachsenen angewendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von täglich 100 bis 3000 mg, z.B. bei täglich 1500 mg. je nach der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.

Es ist ersichtlich, dass die Seitenkette der Penicilline der allgemeinen Formel I ein wirksames asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Die Erfindung umfasst daher sämtliche möglichen Epimeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren

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Gemische.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a)6 0l~Methoxy-6ß-amino-penieillansäure-benzylester Nach dem Verfahren von Jen et al. in J.Org.Chem.3^8 (1973), Seite 1857. wird das entsprechende 6o(~Methylthio-Derivat (vgl. DT-OS 2 407 OOC ) in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt.
b)6 (X-Methoxy-6ß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3~yl~acetamido)-

penicillansäure-benzylester

Eine Lösung von 1,6 mMol 6c?C~Methoxy-6ß-amino-penicillansäurebenzylester in 15 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 5°C mit einer Lösung des aus 2 mMol Thien-3-yl-xnalonsäure-monophenylester hergestellten Säurechlorids in 4 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2,5 Stunden wird die Lösung mit-Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel aeipt den gewünschten Diester in einer Ausbeute von 52,2 % .
NMR-Spektrum (CDCl ):</"= 1,35 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 3,55

OH,s,OCH,); 4,52 (IH,s,C -Proton); 5,09 (IH,s,2'-Proton); 5,27 —j j

. (2H,s,OCH_Ph); 5,69 (lH,s,C_c-Proton); 7,09 - 7,88 (13H,m,Phenyl-—<- j

und Thienylprotonen).

c)6 Of-Methoxy-6ß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3~yl~acetamido)-

penicillansäure

Eine Lösung von 150 mg des Diesters aus Beispiel l(b) in 10 ml wasserfreiem Äthanol, 3 ml Wasser und einem Äquivalent n-Natrium-

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bicarbonat wird 2,5 Stunden bei einem Druck von 3_S5 kg/cm mit 200 g lOprozentiger Palladiumkohle behandelt. Nach dem Gefriertrocknen erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als Natriumsalz in 62prozentiger Ausbeute.

NMR-Spektrum (D 0):</= 1,4 und 1,6 (6H,2s,gem.Dimethylgruppen); 3,45 und 3,60 (3H,2s,OCH ); 4,35 (IH,s,C -Proton); 5,KlH,s,2'-Proton); 5,6 (lH,s,C^-Proton); 7~7,7 (8H,m,Phenyl- und Thienylprotonen).

Beispiel 2 a) 6ß-/D,L-2-(l5obutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido7-6of-

methoxypenicillansäure-benzylester

1,21 g 3-Thienyl-malonsäure-monoisobutylester v;erden in 20 ml Methylendichlorid, das frei 'von Wasser und Alkohol ist und 2 Tropfen Dimethylformamid enthält, unter Rückfluss schwach erwärmt. Danach gibt man im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 0,5 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylendichlorid hinzu, das frei von Wasser und Alkohol ist. Dann setzt man das Erhitzen unter Rückfluss weitere 45 Minuten fort, kühlt die Lösung und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Nach der Zugabe von 5 ml Toluol dampft man die Lösung wiederum unter vermindertem Druck ein. Dann werden weitere 5 ml Toluol zugegeben und das Eindampfen wiederholt.

Dann schüttelt man 1,57 g des p-Toluolsulfonats des 6ß-Amino-6(Y-methylthiopenicillansäure-benzylesters mit 110 ml eisgekühltem Äthylacetat und 75 ml 2n-Natriumbicarbonatlösung. Dann trennt man die Schichten voneinander und wäscht die organische Phase zweimal mit je 75 ml eisgekühltem Wasser, trocknet sie und

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dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 27 ml frisch destilliertem wasserfreiem Methanol gelöst und mit 12 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Dann wird die Lösung auf -10⁰C gekühlt und mit 0,57 ml Pyridin behandelt. Nach weiterem Kühlen auf -20⁰C v/erden 0,813 g Quecksilber(II)-chlorid zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten bei -10⁰C gerührt. Nach der Zugabe von 110 ml wasserfreiem Äther wird die Lösung durch ein Filter aus Dicalciunsilicat und Dicalciumaluminat filtriert. Die Lösung wird nochmals mit 450 ml wasserfreiem Äther verdünnt, dann sechsmal mit je 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene 6ß-Amino-6 CX-methoxy-penicillansäure-benzylester wird in 4ü ml Methylenchlorid, das frei von Wasser und Alkohol ist, und 0,45 ml Pyridin gelöst und dann mit einer Lösung des vorstehend genannten Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid, das frei von Wasser und Alkohol ist, versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Dann setzt man 20 ml Wasser zu und dampft das Methylendichlorid unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 75 ml Äthylacetat und 55 ml Wasser geschüttelt. Nach dem Aufteilen in zwei Schichten wird die organische Schicht nacheinander mit 40 ml lOprozentiger Citronensäure, 40 ml Wasser, 40 ml n-Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,44 g einer gelbbraunen gummiartigen Substanz. Das Rohprodukt wird an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat und steigenden Mengen Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C (105? - 15$ - 20$) chromatographiert, Man erhält den reinen Ester als Schaum in einer Ausbeute von

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910 mg.

DünnschichtChromatographie and SiO mit einem Gemisch aus

Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C im

Verhältnis 1:3 als Laufmittel: R_f = 0,16; -

mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R_f = 0,91.

IR-Spektrum v> (CCl₁₁): 3310,1780,1753,1710,1498,1325,1264,1199,

1173,1108,1018 und 696 cm"¹.

NMR-Spektrum (CCl₄): J- O,92/FH,d,(J=17Hz), -CH^^J/; 1,28 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 1,94 (IH,m,-CH₂CH Me₃); 3,42 (3H,s, 6<X-Methoxygruppe); 4,01 (2H,d,/J = 17Hz7, -OCH₂CHcT ); 4,40 (IH,

s,C_T-Proton); 4,78 (IH,s, n—rrCHcT ); 5,25 (2H,s,-OCH-Ph); j Il W — —^

5,56 (IH,s,C -Proton); 7,29 und 7,42 (7H,m,-OCH₃Ph, Thienyl-4-Proton, -CONH-); 8,06 (2H,d,Thienyl-2 und 5-Protonen).

b)6ß-/D₃L-2-(Isobutyloxycarbonyl)-thien-3~yl-acetamido7-6 (X-

methoxy-penicillansäure

0,9 g 6ß-/D,L-2-(Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-6ct methoxy-penicillansäure-benzylester in 48 ml destilliertem Äthanol werden mit 11,5 ml Wasser und 1,6 ml frisch zubereiteter η-Natriumbicarbonatlösung behandelt. Dann gibt man 0,29 g lOprozentige Palladiumkohle hinzu und hydriert das Gemisch 1 Stunde. Nach dem Filtrieren des Gemisches durch ein Filter aus Dicalciumsili^c at und Dicalciumaluminat wird der Filterrückstand mit 10 ml 50prozentigem wässrigen Äthanol gewaschen. Dann gibt man weitere 0,29 g Katalysator hinzu und setzt die Hydrierung fort, bis kein Benzylester mehr festzustellen ist, wie sich das

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bei der Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel zeigt. Das Gemisch wird wiederum durch ein Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat-Filter filtriert und dann zum Entfernen des Äthanol unter vermindertem Druck eingedampft, anschliessend mit 20 ml Äther gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält 0,5 g der Verbindung als Natriumsalz. Dünnschichtchromatographie an SiO mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R = 0,68.

IR-Spektrum J _v (KBr): 1757, 1βθ6, 1505,1335, 1102, 1012 und 775 cm"¹.

NMR-Spektrum (D₂O): ff - 0,91 /5H,d,(J = 17Hz), -CH:^§3_~; 1,40 (6H,m,gem.Dimethylgruppen); 1,92 (IH,m, -CH₂CHMe₂); 3,45

(3H,d,-0CH,); 4,07 /2H,d,(J = 17Hz), -OCH₀CHcT; 4,33 (IH,d,C,- j — —^ — j

Proton); 5,20 ( <lH,s,rasch abbauend, ρ rr-CH=r); 5,63(lH,d,C -

Proton); 7,32 und 7,58 (3H, m, Thienyl-Protonen).

Beispiel 3 a) 6ß-/D,L-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido7-6 o<-

methoxy-penicillansäure-benzylester

In der gleichen Weise wie in Beispiel 2(a) wird öß-Amino-öoC-methoxy-penicillansäure-benzylester mit dem Säurechlorid aus ^-Thienyl-malonsäure-monoindan-S-yl-ester acyliert. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung in 23prozentiger Ausbeute nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel. Dünnschichtchromatographie an Si0„ mit einem Gemisch aus Äthyl-

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acetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8O°C im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: R_f = 0,15; mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R_f = 0,82. IR-Spektrum ^_max (CCl₁₁): 3310, 1779, 1750, 1702, 1483, 1216,

1262, 1230,1202, 1180, 1157, 1139, 1011 und 699 cm"¹. NMR-Spektrum (CCl₁₁):*/= 1,23 (6H,s ,gem.Dimethylgruppen); 2,11 (2H,m,Indan-2-methylengruppe); 2,90 (¹IH,t,/J = 8EzJ₃ Indan-1- und -3-methylengruppen); 3,42 (3H,d,6-Methoxygruppe); 4,40 (IH, s,C,-Proton); 5,06 (IH, d, . rrCH=r); 5,18 (2H,.s,-OCH₂ Ph); 5,60

<S'
(IH,s,C -Proton); 7,39 (5H,s,-OCH₃Ph); 6,7 - 7,6 und 8,14 (7H,m,

aromatische Thienyl- und Indan-Protonen, -CONH-).

b) 6ß-/D,L-2-(Indan-5~yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido7-

methoxy-penicillansäure

Der 6ß-/_D,L-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-6o( methoxy-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 2(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung als

Natriumsalz.

Dünnschicht Chromatographie an Si0_? mit einem Gemisch aus

Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als

Laufmittel: R-. = 0,62.

Beispiel 4

a) 6Of-Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-methyl-phenoxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamidoT-penicillansäure-benzylester In der gleichen Weise wie in Beispiel 2(a) wird 6ß-Amino-60fmethoxy-penicillansäure-benzylester mit dem Säurechlorid aus

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Thien^-yl-malonsäure-mono-^-rnethylphenylester acyliert. Man erhält die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 67,4

nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel.

Dünnschichtchromatographie an SiO_? mit einerm Gemisch aus

Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C und Äthylacetat im

Verhältnis 3:1 als Laufmittel: R_f = 0,11;

mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7: R_f = 0,88.

IR-Spektrum v> (CCl₁₁): 1778, 1752,1701,1501,1315,1194,1162,

1019 und 701 cm"¹.

NMR-Spektrum (CCl₁₁):^= 1,24 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 2,34 (3H,s,Tolyl-CH,); 3,^2 (3H,d,-0CH,); 4,39 (lH,s,C,-Proton);

5,02 (ΙΗ,β,λ nrCH^); 5,21 (2H,s ,-OCH₂Ph); 5,58 (IH,s,

-S·
■CL-Proton); 7,0 - 8,1 (13H,m,aromatische Phenyl- und Thienyl-

Protonen,~CONH -).

b) S(X -Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-methy!phenoxycarbonyl)-thien-3-y1-acetaiiiido7-penicillansäure

1,2 g 6<X-Methoxy-6ß-_/D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-thien-3~ yl^acetamid£7-penicillansäure-benzylester werden in 60 ml frisch destilliertem Äthanol gelöst und mit 6 ml Wasser behandelt. Dann setzt man 0,40 g lOprozentige Palldiumkohle hinzu und hydriert das Gemisch 1 Stunde. Dann wird das Gemisch durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat filtriert. Der Rückstand wird mit 5 ml frisch destilliertem Äthanol gewaschen. Dann gibt man weitere 0,4'0 g Katalysator hinzu und setzt die Hydrierung fort, bis kein Benzylester mehr durch Dünnschicht-

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Chromatographie an Silicagel in einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis von 50:50:7 als Laufmittel festgestellt werden kann. Man fügt 25 ml Wasser hinzu und destilliert das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Dann stellt man das Gemisch durch Zugabe von Natriumbicarbpnatlösung alkalisch, wäscht es mit Äther und säuert es mit 5n-Salzsäure an. Nach einem zweimaligen Extrahieren mit je 25 ml Äther wäscht man die Extrakte zweimal mit je 10 ml Wasser, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält die vorgenannte freie Säure.

Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R_f = 0, 65.

NMR-Spektrum (CDCl₃) : (/=1,40 (6H,m,gem.Dimethy!gruppen) ; 2,'38 (3H,s,ToIyI-CH₃); 3,52 (3H,S,-OCH₃); 4,51 (IH,S,C₃-PrOtOn); 5,17 (IH,s, ρ ft-CH—); 5,71 (IH,s ,C₅-PrOtOn) ; 7,0 - 7,75

(5H,m,aromatischs Tolyl- und Thieny1-4-Protonen); 8,18 (3H,m, Thienyl-2- und -5-Protonen, -CONH-).

Die erhaltenen Verbindung wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit 1 Äquivalent Natrium-2-äthylhexoat (als etwa 2-molare Lösung in 4-Methylpentan-2-on) behandelt, das mit wasserfreiem Äther verdünnt worden ist. Der Feststoff v/ird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form des Natriumsalzes in einer Ausbeute von 16 %.

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IR-Spektrum U (KBr): 3410 (breit), 2962, 1758, 1684, 1602, 1504

max

1402, 1335, 1196, 1167, 1130,848 und 779 cm"¹.

Beispiel 5

a) 6ß-/D,L-2-(3,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyl-acetamido/-6 0(-methoxy-penicillansäure-benzy!ester

Nach dem in Beispiel 2(a) angegebenen Verfahren wird unter Verwendung von 1,42 g von Phenyl-malonsäure-mono-3,4-dimethylphenylester die vorgenannte Verbindung erhalten. Nach Chromatographie
erhält man in einer Ausbeute von 64 % den reinen Ester.

IR-Spektrum 0 (CHC1_) : 2880, 1770, 1730, 1690, 1490, 1150 cm

k) 6ß-/D,L-2-(3,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyl-acetamido7-6 o(-

methoxy-penicil!ansäure

Der Benzylester wird wie in Beispiel 2(b) angegeben hydriert. Man erhält in einer Ausbeute von 32,8 % die vorgenannte Verbindung als

Natriumsalz.

IR-Spektrum ^ (KBr) : 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495, 1240,

ΙΏ3.Χ

1150, 700 cm"¹.

NMR-Spektrum (D_0) :d= 1,47 (6H, m, gern,Dimethy!gruppen); 1,82

(6H, S₁-U V-CH₃); 3,54 (3H, d, -OCH₃); 4,31 (IH, s, C₃-PrOtOn);

CH₃

5,75 (IH, s, C₅-PrOtOn); 6,6 - 7,7 (8H, m, aromatische Protonen). Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel:

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R^ = 0,66.

Beispiel 6

a) 6 P(-Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-phenylacetamidoZ-penicillansäure-benzylester

In der gleichen Weise wie in Beispiel 2(a) acyliert man 6ß-Amino-6 iX-methoxy-penicillansäure-benzylester mit dem Säurechlorid aus dem Phenyl-malonsäure-mono-4-methylphenylester und erhält die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 70 % nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel. Dünnschichtchromatographie an SiO,, mit einem Gemisch aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 als Laufmittel: R- = 0,18.

IR-Spektrum V? (CHCl,) : 291o, 1775, 1738, 1690, 1498, 1367, max j

1330, 1180 und 1010 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃) : Cl = 1,32 (6H, s, gem.Dimethylgruppen) ; 2,37 (3H, s, ToIyI-CH₃); 3,50 (3H, s, -OCH₃); 4,54 (IH, s. C₃-PrOtOn); 4,99 (IH, s, PhCH^); 5,29 (2H, S, -OCH₂Ph); 5,71 (IH, s, C₅-PrOtOn); 6,9 - 8,15 (15H, m, aromatische Protonen, -CONH-).

b) 6 CX-Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-phenylacetamido7-penicillansäure-benzy!ester Der 6 OC-'lethoxy-6ß-/D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-phenyl-

_ ⁱⁿ

acetamidoy-penicillansäure-benzylester wird nach dem/Beispiel 4(b) angegebenen Verfahren hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung .
NMR-Spektrum (CDCl₃) : Cf = 1,38 (6H, d, gem.Dimethylgruppen);

609830/0925

2,35 (3H, s, ToIyI-CH-); 3,49 (3H, s, -OCH_); 4,37 (IH, s, C-Proton); 5,00 (IH, s, PhCHcT); 5,68 (IH, S, C₅-PrOtOn); 6,86 7,84 (911, m, aromatische Protonen); 8,16 (IH, d, -NHCO-); 9,00 (IH, s, -CO₂H).

Wie in Beispiel 5(b) beschrieben wird die freie Säure in das Natriumsalz überführt. Ausbeute 59,4 %.

Dünnschichtchromatographie an SiO₀ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R- = 0, 69.

IR-Spektrum v> (KBr) : 3400, 2962, 1755, 1685, 1605, 1505, max

1345, 1195 und 700 cm"¹.

Beispiel 7

a) 6 (X-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillansäure-hanzylester

1,28 g Phenyl-malonsäure-monophenylester wird 90 Minuten mit 5 ml Thionylchlorid unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Dann setzt man 5 ml Toluol hinzu und dampft die Lösung wiederum unter vermindertem Druck ein. Man setzt nochmals 5 ml Toluol hinzu und wiederholt das Eindampfen. Man erhält das Säurechlorid, das zur Acylierung von eß-Amino-eoC-methoxy-penicillansäurebenzylester wie in Beispiel 3(a) beschrieben verwendet wird. Man erhält die gereinigte Verbindung in einer Ausbeute von 22,5 %.

Dünnschichtchromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im Ver-

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hältnis 1:3 als Laufmittel: R_f = 0,16; mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: P_f = 0,91.

IR-Spektrum v> (CFICl.) : 3250, 2920, 1775, 1740, 1690, 1594, in ei x j

1497, 1460, 1379, 1319, 1190, 1169, 1030, 699 cm"¹. NMR-Spektrum (CDCl₃) :£= 1,34 (6H, m, gem.Dimethylgruppen); 3,50 (3H, d,OCH-); 4,51 (IH, d, C₀—Proton); 4.95 (IH, S, PhCHC); 5,28 (2H, s, -CH₂Ph); 5,69 (IH, s, C₅-PrOtOn); 7,52 (15H, m, 3x Ph-).

b) 6 o^-Methoxy-eß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillansäure

620 mg 6 C<-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillanyäure-benzylester in 20 ml frisch destilliertem Äthanol werden mit 4,5 ml Wasser und 0,92 ml frisch zubereiteter n-Natriumbicarbonatlösung behandelt. Dann fügt man 620 mg lOprozentige Palladiumkohle in Stickstoffatmosphäre hinzu und hydriert das Gemisch 1 Stunde. Dann filtriert man das Gemisch durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat und wäscht den Rückstand mit 10 ml 50prozentigem wässrigem Äthanol. Dann setzt man weiter 0,7 g Katalysator hinzu und setzt die Hydrierung fort, bis sich kein Benzylester mehr nachweisen lässt, wie dies durch Dünnschichtchromatographie an Sili.cagel in einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufinittel ersichtlich ist. Das Gemisch wird durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft, um Äthanol zu entfernen, und gefriergetrocknet. Man erhält die gewünschte Verbindung als Natriumsalz.

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Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R_f = 5,69.

IR-Spektrum \) _v (KBr) : 3420 (breit), 2967, 1710, 1680, 1597, max

1490, 1190, 690 cm"¹.

NMR-Spektrum lässt erkennen, dass kein Benzylester mehr vorhanden ist.

Beispiel 8

a) 6(X-Methoxy-6|S-/D,L-2- (3-methylphenoxycarbonyl) -2-phenylacetamido7-penicillansäure-benzy!ester Wie in Beispiel 7(a) beschrieben erhält man bei Verwendung von Phenyl-malonsäure-mono-3-methylphenylester nach Reinigung die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 76,0 %. Dünnschichtchromatographie an Si0_ mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: R_f = 0,11.

IR-Spektrum 0 (CCl₄) : 331o, 1779, 1746, 1700, 1490 cm"¹. NMR-Spektrum (CCl₄) :O - 1/20 (6H, s, gem.Dimethylgruppen); 2,35 (3H, s, ToIyI-CH₃); 3,40 und 3,44 (3H, 2 χ s, -OCH₃); 4,37 (IH, s, C₃-PrOtOn); 4,87 (IH, S, PhCHCT); 5,20 (2H, S, -CO₃CH₂Ph) ;. 5,58 (IH, s, C₅-PrOtOn) ; 6,8-7,7 (14H, m, aromatische Protonen); 8,0 - 8,2 (IH, m, -NHCO-).

b) 6 O^-Methoxy-6ß-/D,L-2-(3-methylphenoxycarbonyl)-2-phenylacetamido7-penicillansäure

der 6CX-Methoxy-6ß-/p,L-2-(3-methylphenoxycarbonyl)-2-phenylacetamidoy-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 4(b)

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angegeben hydriert. Han erhält die freie Säure.

NMR-Spektrum /CCl. + (CD ) SO/ : O- 1,0 - 1,7 (6H, m, gem. Dimethy!gruppen); 2,43 (3H, s, ToIyI-CH₃); 3,29 und 3,57 (3H, 2 χ s, -OCH₃); 4,2 - 4,4 (IH, m, C₃-PrOtOn); 5,22 (IH, s, PhCH<) ; 5,4 - 5,6 (IH, m, C₅-PrOtOn); 6,9 tonen); 9,B - 10,1 (IH, m, -CONH-).

5,4 - 5,6 (IH, m, C₅-PrOtOn); 6,9 - 7,8 (9H, m, aromatische Pro-

Die Säure wird in das Natriumsaiz wie in Beispiel 5(b) beschrieben überführt. Ausbeute 73,5 %.

Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 7:7:1 als Laufmittel: R_f = 0,66.
IR-Spektrum V^ (heisses Nujol) : 3310, 1760, 1685, 1608 cm" .

ItI 3. X

Beispiel 9
a)6 fl—/D,L-2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-phenyl-acetamido7-6(\-

methoxy-penicillansäure-benzy!ester

Wie in Beispiel 7(a) beschrieben wird unter Verwendung von Phenylmalonsäure-mono-5-indanylester die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 31,4 % (nach Reinigung) hergestellt. Dünnschichtchromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: R_f = 0,145.

NMR-Spektrum (CDCl-) : (J = 1,2 - 1,7 (6H, m, gem.Dimethylgruppen) ; 1,9 - 2,6 (2H, m, Indanyl-2-CH₂-Gruppe ); 2,93 /?H, t, (J = 7Hz), Indanyl-1- und -3-CII -Gruppen7; 3,50 und 3,53 (3H, 2 χ s,-OCH_) ; 4,50 (III, m, C₃-PrOtOn); 4,95 (IH, S, PhCH^); 5,68 (IH, S, C₅-Proton); 6,8 - 7,8 (13H, m, aromatische Protonen); 7,9 - 8,1 (IH, m, -CONH-).

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b) 6ß-/D,L-2- (5-Indanyloxycarbonyl) ^-phenyl-acetamidoZ-e (X,-

methoxy-penicillansäure

Die nach Beispiel 9(a) erhaltene Verbindung wird nach der in

Beispiel 4(b) beschriebenen Methode hydriert.

NMR-Spektrum (CDCl-) : O = 1,48 (6H, s, gem.Dimethylgruppen); 1,8 - 2,4 (2H, in, Indanyl-2-CH₂-Gruppe ); 2,95 βκ, t, (J = 7Hz),

Indanyl-1- und -3-CH₂-Gruppen/; 3,52 (3H, s, -OCH₃); 4,50 (IH, m,

C₃-PrOtOn); 4,98 (IH, s, PhCH=); 5,65 (IH, S, C₅-PrOtOn); 6,8 -

7,8 (8H, m, aromatische Protonen).

Nach der Beschreibung in Beispiel 5(b) wird das Natriumsalz in einer Ausbeute von 21 % hergestellt, wie durch Dünnschichtchromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 7:7:1 als Laufmittel festgestellt v/erden konnte.

Beispiel 10

a) 6ß-(D,L-2-Isobutoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-6 o(-methoxy-penicillansäure-benzy!ester

Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 2(a) mit Phenylmalonsäure-monoisobutylester erhält man nach dem Reinigen den vorgenannten Ester in einer Ausbeute von 35,9 %. Dünnschichtchromatographie an SiO₃ mit einem Gemisch aus Xthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°c im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: R_f = 0,22.

IR-Spektrum \) (CHCl-) : 3300, 1780, 1740, 1720 cm"¹, max J

NMR-Spektrum (CDCl-) : cf = 0,90 /6H, d, (J = ·7Ηζ) , -CH(CH,),. 7;

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1,32 (6H, s, gem.Dimethylgrüppen); 2,0 (IH, m, -CH-CH(CH,)-); 3,45 (3H, 2 χ s, -OCH₃); 4,09 /m, d, (J = 7Hz), -CO₂CH₂CHrT?; 4,55 (IH, s, C₃-PrOtOn); 4,82 (IH, s, PhCHrT); 5,30 (2H, S, -CO_CH_Ph); 5,73 (IH, s, C -Proton); 7,5 (1OH, m, 2 χ Ph-); 8,27 - 8,42 (IH, 2 χ s, -CONII-).

b) 6ß- (DyL^-Isobutoxycarbonyl^-phenyl-acetamido) -6 o(- methoxy-penicillansäure

Der Benzylester wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert.

Man erhält die vorgenannte Verbindung .

NMR-Spektrum (CDCl₃) :0= 0,6 - 2,3 (13H, m, -CH(CH₃J₂ und gem.

Dime thy lgruppen) ; 3,52 (3H, s, -OCH₃); 4,07 /211, d, (J = 7Hz),

-C0_oCH_oCH-7; 4,46 (IH, m, C,-Proton); 4,80 (IH, s, PhCHer);

5,62 (IH, s, C₅-PrOtOn); 7,51 (5H, s, Ph-); 8,2 - 8,7 (IH, m,

-CONH-).

Wie in Beispiel 5(b) beschrieben ist, wird die Säure in das Natriumsalz überführt. Ausbeute: 54,1 %.

Dünnschichtchromatographie an SiO- mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 7:7:1 als Laufmittei: R_f = 0,60.

IR-Spektrum 0 (heisses Nujol) : 3300, 1760, 1690, 1605 cm" . m 9.x

Beispiel 11

a) 6 <V-Methylthio-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-penicillansäure-benzylester

1,57 g (3,0 mMol) des Toluol-4-sulfonats des 6ß-Amino-60(-methylthio-penicillansäure-benzylasters v/erden mit 100 ml Mthylacetat

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-H₇-

und 75 ml einer O,5n-Bicarbonatlösung bei O bis 5°C geschüttelt, bis sich alles gelöst hat. Dann trennt man die Äthylacetatschicht ab, extrahiert die wässrige Schicht zweimal mit je 25 ml Äthylacetat, vereinigt die Extrakte, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man erhält 6ß-Amino-6 O(-methylthio-penicillansäure-benzylester. Dieser Ester wird in 60 ml Dichlormethan, das 0, 67 ml Pyridin enthält, gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 1,28 g (5,0 mMo]) 2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetylchlorid (das aus Phenyl-malonsäure-monophenylester hergestellt worden ist) in 20 ml Dichlormethan behandelt, wie dies in Beispiel 7(a) beschrieben ist. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt und dann eingedampft. Man erhält ein öl, das in Äthylacetat gelöst wird. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, lOprozentiger Citronensäurelösung, Wasser, n-Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält ein öl. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 1,32 g (= 74,5 % der Theorie) der vorgenannten Verbindung als blassgelben Schaum.

DünnschichtChromatographie an SiO_? mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: R_f = 0,16.
IB-Spektrum 0_v (heisses Nujol) : 3300, 1780, 17¹IO und I69O cm"¹.

Πια. Χ

NMR-Spektrum (CDCl-): O- 7,90 (IH, s, -NHCO-); 7,0 - 7,8 (15H, m, 3 x Ph-); 5,67 und 5,63 (IH, 2 χ s, C₅-PrOtOn); 5,23 (2H, s, -CO₂CH₂Ph); 4,95 (IH, s, PhCHcT); ^_s 50 und 4,47 (IH, 2 χ s, C,-Proton); 2,25 und 2,22 (3H, 2 χ s, -SCH₃); 1,35 und 1,30 (6h, 2 χ s, gem.Dimethy!gruppen).

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-HB-

b 5 6 Q(-Methoxy-6ß- (D,L-2-phenoxycarbc:iyl-2-phenyl-acetamido )-penieillansäure-benzylester

O, 523 g (0,91 mMol) 6 o(-Methylthio-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-penieillansäure-benzylester und 0,29 g Quecksilber(II)-acetat in 4 ml Methanol xverden unter Stickstoff 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Äther geschüttelt, durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat filtriert und das Filtrat zu einem strohfarbenen Schaum eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel liefert 0,270 g (=52,7 % der Theorie) an der vorgenannten Verbindung. Dünnschichtchromatographie an SiOp mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: R_f = 0,14.

NMR-Spektrum (CDCl ) : (f- 8,12 und 8,02 (IH, 2 χ s, -NHCO-); 7,9 · 7,0 (12H, m, 3 x Ph-); 5,70 (IH, s, C -Proton); 5,25 (2H, s, -CO₂CH₂Ph); 5,00 (IH, s, PhCHO; H₉Hg (IH, s, C -Proton); 3,50 und 3,^7 (3H, 2 χ s, -OCH,); 1,33 (6H₉ s, gem.Dimethylgruppen).

c) 6 o<-Methoxy-6ß-(D,L-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-

penicillansäure

Beim Verseifen des Benzylesters gemäss Beispiel 7(b) erhält man

die vorgenannte Verbindung.

Beispiel 12

a) 6 <X-Methoxy-6ß-(D_JL-2-phenoxycarbonyl-2-thien-2'-yl-acetamido)· penieillansäure-benzylester

Thien-2-yl-malonsäure-monophenylester wird in 75 nil Dichlormethan gelöst, dem man 3 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt hat. Diese

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Lösung wird mit 0,6 ml Oxalylchlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Säurechlorid, das wie in Beispiel 5(a) angegeben zur Acylierung von 6ß-Amino-6*--methoxypenicillansäure-benzylester verwendet wird. Man erhält den vorgenannten gereinigten Ester in einer Ausbeute von 44 %. DünnschichtChromatographie an SiO- mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im Verhältnis 1:2 als Laufmittel: R_f = 0,26.

NMR-Spektrum (CDCl ) : ü = 1,29 (6H, s, gem.Dimethylgruppen); 3,49 (3H, d, -OCH₃); 4,50 (IH, s, C -Proton); 3,25 (2H, s, Ph-CH₃-0-); 5,34 (IH, s,>CHCONH-); 5,70 (IH, s,C -Proton); 7,50 (13H, m, aromatische Phenyl- und Thienyl-Protonen); 8,11 (IH, d, -CONH-), IR-Spektrum 0 (heisses Nujol) : 3300, 1775, I65O, I700, 1200,

IüclX

770 cm"¹.

b) 6 O(-Methoxy-6fi»-(D,L-2-phenoxycarbonyl"2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure

Der 6c(-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die freie Säure in einer Ausbeut von 67 %. NMR-Spektrum (CDCl₃) : Cl= 1,40 (6H, d, gem.Dimethylgruppen); 3,42 (3H, s, -OCH,); 4,40 (IH, s, C,-Proton); 5,1? (IH, s,^CHCONH-); 5,57 (IH, s, C₅-PrOtOn); 7,24 (9H, m, aromatische Thienyl- und Phenyl-Protonen, -CO₃H); 7,67 (IH, d, -CONH-).

Die Säure wird wie in Beispiel 7(b) beschrieben in das Natriumsalz überführt. Ausbeute: 77,9 %.

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Dünnschichtchromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R_f = 0,60*.

Beispiel 13

a) 6o(-Methoxy-6ß-/Ü,L-2-(phthalid-3-yloxycarbonyl)-thien-3'-ylacetamid£7-penicillansäure-benzylester

1,59 g Thien-3-yl-malonsäure-monophthalid-3-ylester werden bei Raumtemperatur in 35 ml wasserfreies Methylendichlorid eingerührt und mit 2,1 ml Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Nach 90 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man verwendet die Verbindung zur Acylierung des· öß-Amino-öcx-methoxy-penicillansäure-benzylesters wie in Beispiel 2(a) angegeben. Nach der Chromatographie erhält man die Verbindung in einer Ausbeute von 22 %.
IR-Spektrum \) _β (CH₀Cl₀) : 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 cm"¹.

ΓΠ3.Χ £— eL

NMR-Spektrum (CDCl₃) : O = 1,37 (6II, gem.Dimethylgruppen); 3,^ (3H,. m, -OCH,); 4,28 (IH, s, C -Proton); 5,00 (IH, s,

5,30 (2H, s, -OCH₂Ph); 5,67 (IH, s, C₅-PrOtOn); 7,0 - 8,2 (14h.

	T	S	t 0	-	Λ	H	H	H *
		1			y	"Ti		r.
H				0	Il		H
					H
-OCH2Ph).

DünnschichtChromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8O⁰C im Verhältnis 1:2 als Laufmittel: R_f = 0,12.

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b) Die Hydrierung wie in Beispiel 4(b) liefert die 6C^-Methoxy-6ß-/Ö,L-2-(phthalid-3'-yl-oxycarbonyl)-2-thien-3'-yl-acetamidoypenicillansäure.

Beispiel 14

a) 6ß-/D,L-2-(2-sek.-Buty!phenoxycarbonyl)-thien-3'-yl-acetamidoT-6 ^-methoxy-penicillansäure-benzylester

Die Herstellung der Verbindung erfolgt wie in Beispiel 2(a) angegeben. Man erhält nach der Chromatographie die Verbindung in einer Ausbeute von 29,4 %.

NMR-Spektrum (CDCl ) : </ = 1,1 (14H, m, gem.Dimethylgruppen, -CHCH₂CH ); 2,65 (IH, m, -CHCG₂-); 4,55' (IH, s, C -Proton); 5,15 CH= CH

(IH, s,^CHCONH-); 5,29 (2H, s, -CH₀Ph); 5,73 (IH, s, C^-Proton); 6,9 - 8,2 (13H, m, aromatische und Thienyl-Protonen, -CONH-).

b) 6ß-/D,L-2-(2-sek.-Buty!phenoxycarbonyl)-thien-3^T-yl-acetamidoT-6 o^-methoxy-penicillansäure

Der 6ß-_/D,L-2-(2-sek.-Butylphenoxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-60^-methoxy-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeut von 46 %. Diese Säure wird unter Verwendung von Natrium-2-äthylhexoat in das Natriumsalz überführt. Ausbeute: 19 % der Theorie.

DünnschichtChromatographie an SiO„ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R_f = 0,65.
IR-Spektrum J„ (KBr) : 3410, I965, 1755, I600, 1175 und 758 cm"¹.

609830/0925

Beispiel 15

6ß-/D,L-2-(2-Äthy!phenoxycarbonyl)-thien-3'-yl-acetamido7-6o(-methoxy-penicillansäure-benzy!ester

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2(a) angegeben. Man erhält die vorgenannte Verbindung nach der Chromatographie in einer Ausbeute von 23,5 %.

Dünnschichtchromatographie an SiOp mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im Verhältnis 1:2 als Laufmittel: R_f = 0,29·
IR-Spektrum ι? (CHCl,) : 2950, 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 cm"¹.

Iu el X j

NMR-Spektrum (CDCl ) : </= 1,25 (9H, m, ,gem. Dime thy lgruppen, -CHpCH,); 2,5 (2H, q, -CH₅CH-); 3,51 (3H, s, -OCH,); 4,52 (IH, s, C,-Proton); 5,18 (IH₃ s,^CHCONH-); 5,28 (2H, s, -CH₀Ph); 5,75 (IH, s, C_-Proton); 7,4 (12H, m, Thienyl- und aromatische Protonen); 8,07 (IH, d, -CONH).

Die Hydrierung wie in Beispiel Mb) angegeben liefert 6ß-/D,L-2-(2-Äthylphenoxycarbonyl)-thien-3^f-yl-acetamid£7-6 o(-methoxypenicillansäure.

Beispiel 16

a) 6Q^-Methoxy-/D₃L-2(4-isopropy!phenoxycarbonyl)-thien-3'-yl~ acetamidoT-penicillansäure-benzylester

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2(a). Man erhält nach der Chromatographie die Verbindung in einer Ausbeute von 47,2 %. Dünnschichtchromatographie an SiOp mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1:2 als Laufmittel: R_f = 0,41.

609830/09 2 5

IR-Spektrum 0 (CHCl,) : 2950, 1780, 17*10, 1700, 1500, ll40 cm"¹,

ΙΠα,Χ j

NMR-Spektrum (CDCl,) : Cf = 1,22 (12H, m, gem.Dimethylgruppen, -CH(CH₃)₂); 2,95 (IH, m, -CH(CH₃J₂); 3,5 (3H, s, -OCH₃); 4,51 (IH, s, C -Proton); 5,11 (IH, s, ITCHCONHt); 5,30 (2H, s, CH₂Ph); 5,70 (IH, s, C(--Proton); 7,5 (12H, m, Thienyl- und aromatische Protonen, -CONH-).

b) 6C<-Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-isopropy!phenoxycarbonyl)-thien-3'-ylacetamido7-penicillansäure

6O<-Methoxy-6ß-/_iD,L-2-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3^t-ylacetamid£7-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung, die unter Verwendung von Natrium-2-äthyl-hexoat in 4-Methylpentan-2-on in das Natriumsalz überführt wird. Ausbeute: 37, 2 % der Theorie.

Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R_f = 0,66.
IR-Spektrum 0_v (KBr) : 3**00, 296Ο, 1765, 1600, 1200, 847 cm"¹.

Iu ei X

NMR-Spektrum (CDCl₃) : </ = 1,4 (12H, m, gem.Dimethylgruppen, -CH(CH₃.)₂); 3,0 (IH, m, -CHiCH^); 3,54 (3H, s, -OCH₃); 4,5 (IH, s, C₃-PrOtOn); 5,15 (IH, s, ^CHCONH-); 5,71 (IH, s, C -Proton); 7,4 (7H, m, Thienyl- und aromatische Protonen); 8,00 (IH, s, -CONH-).

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- 5 j, _

Biologische Daten

1. Antibakterielle Wirkung

Die antibakteriell Wirksamkeit einer Anzahl von Verbindungen nach vorliegender Erfindung ist in den nachstehenden Tabellen 1, 2 und 3 in Form von Mindesthemmkonzentrationen angegeben.

Die Tabelle 1 bezieht sich auf O(-Ester des 6-Methoxy-carbenicillins

der allgemeinen Formel I, in der R der Phenylrest und R ein Wasserstoffatom ist.

Die Tabelle 2 bezieht sich auf o(-Ester des o-Methoxy-ticarcillins

der allgemeinen Formel I, in der R die 3~Thienylgruppe und R ein

Wasserstoffatom ist.

Die Tabelle 3 bezieht sich auf Phenylester der 6 <X ~Methoxy-6ß-(2-carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure der allgemeinen Formel I₃ in der R die 2-Thienylgruppe, R ein Wasserstoffatom und R die Phenylgruppe ist.

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Tabelle 1 CX/-Ester des 6-Methoxy-carbenicillins

Beispiel

OCH-

E. coli JT1

E. coli JT4 Ε/ coli JT SaIm typhi Shig sorxnei Ps. aeruginosa 10662 Ps. acruginosa 10662(10" ) Serratia iiiarcesccns US32

R¹=

11

Mindesthernmkonaentration in

>100

>100

5,0	2f5	?|0	10
12,5	. 25	.25	25
5,0	5,0	10	25
12,5	5,0	10	10
2,5	2,5	2,5	• 10
500	500	>100	>100
250	250	>1OO	>100
25	12,5	25	25

10

CHCH₅-

50

250

125

50

50

>500 250

CJ) O CD CDO

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CD O CD CO OO O

O CD ro cn

Klebsiella aerogenes A	1,0	0,5	0,5	5,0	2,5	25
Enterobacter cloacae N1	5,0	5,0	2,5	2,5	10	50
P. mirabilis C977	5,0		2f5	5,0	10	50
P. mirabilis 839	5,0	5,0	2f5	2,5	10	5C
P. morganii	5,0	2,5	2,5	2;5	10	50
P. rottgeri	2,5	2/5	1,25	>100	10	50
B. subtilis	>100	>500	>500	>100	>100	250
Staph. aureus Oxford #	>100	500	500	>100	>100	50 ■
Staph. aureus Russell	>100	500	>500	>100	>100	50
Staph. aureus 1517	>100	>500	>500	>ioo	>100	>500
Strep, faecslis	25	y 500	>500 ·	50	>100	>500
ß-haembl'ytisches.'.Strep. ' CNlO	—	125	^500	>100	0,5

σ-ν ι

serienmässige Verdünnung in 5prozentigem Blutagar

KJ CD O O OO -P-ro

CD O CO 00

co rc cn

Tabelle OC-Ester des öOC-Methoxy-ticarcillins

Beispiel - -	1	2	R1 =	4	R1-	• 3	25	5,0	5,0	14	16	CH3	ml	0,5
ι . . OCH3		CH, CHQiJ	CH3O-	R1 =	50	5,0	5,0	R1 =	• * R1=	V=/" I
Γ*ΤΤ ΓΤϊΜΤΤ." S ύ—	O-			CO	25	5,0	5rO	P	CH3	2.5
. S UxI-UVJiMiI Γ I Π »ι I V y ΠΓι D ' j- M I					50	2,5	5,0		2,5
b ^ υ CO2H			5,0	2f5		CH2CH3	Or5
	Mindesthemmkonzentratior	>500	>100	250	L in μζ/	500
	2j5	500 .	>100	125	2I5	250
	12,5	>500	10	12,5	5,0	5,0
. E. coli JT1	6,2	2,5
E. coli JT4	6,2
E. coli JT425	125	0,5
Salm typhi	125	250
Shig sonnei	125	250
Ps. aeruginosa 10662	25	12,5
Ps. aeruginosa· 10662(10 )
Serratia marcescens USJ52

CD CD CD OO

Tabelle 2 (Portsetzung)

CD CD tD OO CO O ■\ O CO IO cn

Klebsiella aerogenes A	1,23	50	1,0	2f5	0,5	0,25
Enterobacter cloacae N1	6.2	50	5,0	5fO	2,5	1,25
P. mirabilis C977	1,25	50	2f5	5,0	2i5	1,25
P. mirabilis 889	25	25	2I5	5,0	2|5	1,25
P. morganii	2,5	25	2,5	5,0	2;5	0,5
P. rettgeri	2|5	5,0	2f5	■ 2,5	0,5	0,5
3. subtilis	125	125	;>100	>500	250	>500
Staph. aureus Oxford	125	25	>100	500	250	250
Staph. aureus Russell	>250	50	>100	500	500	' 500
Staph. aureus 1517	>250	250	>100	• >500	>500	>500
Strep. Faecalis	>250	>500	>100	>500	>500	>500
ß-haemolitisches Strep. GNlO	25	1,25	50	125	12,5	50

O3

serienmässige Verdünnung in 5prozentigem Blutapar

CD CD CD OO

K)

/h,

- 59 Tabelle 3

• Beispiel -	'°2H	E. coli JT1 - ·	12
OCH,		E. coli JT4
Γ> PTT ΓΤΪΜΤΤ ; ' ^		E. coli JT425	R1= \J-
ί 1	Salm typhi	R= Ii il
CO2R q^ N	Shig sonnei	Mindestheninkonsen-
	Ps. aeruginosa 10662	trationen in μρ/ml
Ps. aeruginosa 106S2 (10 )	■5,0
Serratia marcescens US32	12,5
Klebsiella aerogenes A	5,0
Enterobacter cloacae N1	12,5
P. mirabilis C977	2,5
P. mirabilis 839	. . 250
P. mors=»-·"	250
P. rettgeri	12.5
B. subtilis	0,5
Staph. aureus Oxford	5,0
Staph. aureus Russell	2,5
Staph. aureus 1517	2,5
Strep, faecalis	2.5
ß-haemolytisches Strep. CNlO	2f5
250
50 .
500
>500
>500
25

serienmässige Verdünnung in 5prozentigen· Blutagar

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- βο -

2. Orale Absorption

Es werden bei Mäusen die Blutspiegei von o-Methoxy-ticarcillin und 6-Methoxy-carbenicillin nach einer oralen Verabreichung der Ester gemessen. Bei Tieren, die bestimmte Verbindungen erhalten hatten wurde auch der Urin gesammelt und biochromatograühisch festgestellt, ob nicht hydrolysierte Ester ausgeschieden werden. Das Ausmass der Hydrolyse der Ester während des mikrobiologischen Versuchs wird im Mäuseblut und in Kochsalzlösung gemessen.

Es werden die folgenden Methoden angewendet: Species:

Verabreichungsweg: Dosierung:

Versuch:

Chromatographie:

18 bis 22 g schwere männliche Albinomäuse CSl
oral

Jeder Ester wird in einer Dosis verabreicht, die 100 mg/kg, bezogen auf die freie Stammpenicillansäure enthält.
Proben werden untersucht in Form der Stammpenicilline unter Verwendung von Neisseria catarrhalis als Versuchsorganismus, Der Urin wird von Mäusen gesammelt, die die Verbindungen der Beispiele 2, 3» ^j 6 und erhalten haben. Die Proben werden im Biochromatogramm aufgezeichnet. Es wird ein Butanol:Äthanol:Wasser-System im Verhältnis 4:1:5 angewendet, und die Streifen werden auf Agarplatten, die mit Neisseria catarrhalis beimpft sind, sichtbar gemacht.

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Die Ergebnisse der Blutspiegel bei Hausen sind in den Tabellen h und 5 angegeben.

Keine Blutspiegel v/erden festgestellt nach einer Dosierung von 6-Methoxy-carbenicillin bei 100 mg/kg unter den gleichen Bedingungen.

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Tabelle i\

Blutspiegel von 6-Methoxy-fcicarcillin bei Mäusen nach oralen Dosen einer Reihe von o<-Carboxyestern in einer Nielse von 100 mg/kg

Ester·	Typ	Maus *· Nr.	..Konzentration" (^s/ml·) von 6-Methoxy-ticar cillin in Minuten -nach der Verabreichung	20	30	60	120	240
Bei spiel	isobutyl	1 2 3 4 5	' 10	8,0' 8,6 6,1 4,1 " 5,6	10,5 11,5 H1O 11,3 9,4	4,9 9,0 8,6 7,8 7,9	3,6 V 2,8 3,1 2,5	0,54 0.94 0,58 0,59 1,6
:2	4-methyl- phenyl	Mittel	4,6. 4,6 3,1 3,0 6,4	6,6	10,7	7,6	3,3	0,85
*	5-indanyl	1 2 " 3 4 5	V	1,7 1,6 1,95 1,95 3,5	3.2 3,7 3,0 1,7 2,0	1,72 2,2 2,1 1,85 1,4	0,48 0,21 0,50 0,52	0,31 <0f10 0,27 0f51
3		Mittel	V 1I2 0,99 1,25 1,1	2,14	2,7	1,85	0,43	0,29
1 2 3 4 5	1I2	8,1 9,0 8,0 6,8 3,5	8,5 8,0 4,4 8,5	2,8 3,8 2,55 7,0 3,7	0,62 1,45 V 0,5 C	0,44 1,0 0,73 0,36
Mittel	V 3,8 2,7 4,8	7,1	6,9	4,0	1,0	0,64
3,8

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Tabelle 5

Blutspiegel von β-Methoxy-ticarcillin bei Mäusen nach oralen Dosen einer Reihe von Of-Carboxyestern in einer Menge von lOO mg/kg

CT) O CD OO CO O

O CO ro

Ester "^	Typ	Maus Nr.	Konzentration (μ^./τηΐ) von 6-Methoxy^ticar- cillin in Minuten nach der- Verabreichung	20	•30	60	120	"240
Beispiel '	phenyl	1 2 3 4 5	10	5f4 7,0 6 1 15,9 *"	10,5 6 4 74 3 4 5,3	3,9 4 3 5 6 2 1 3f5	3,0 2 9 2 0 14 •1,7	0,85 0.53 V 0,80 0,73
"11	3,4-di- methyl phenyl	Mittel	3,4 5,0 3,9 3,8 2,9	6,1	7,7	3,9	2,2	0,87
5	4-methyl phenyl •	1 2 3 4 5	3,8	7,4 9 2 1115 i3;o	19,0 17 5 14 5 20,0	15,0 11,0 8 5	7,8 7,7 7,5 5,3	1,8 4,9 3,7 3,1
6	Mittel	9,2 13,0 12 0 7,8 8,0	10,3	17,8	9,7	7,1	3,*
1 2 4 5	10,0	10,0 • 10,5 10 2 6 5 10,5	9,4 11,5 9 6 12 O 9|6	11,5 15,0 74 9i5 8,9	3,8 3,1 4 9 3,2 3,1	1,8 1,1 2,0 2,6 0,62
Mittel:	6,5 ' 6 5 3,8 2 1 2\k	9,5	10,4	10,5	3,6	1 £
4,3

CD O O OD 4>K)

to α 3

ι-Η H Q)

in <f coscM	ON	H G β S O)	KNO OGN	CM CM	5-indanyl	<r ο O ν m	CM	isobutyl
KNCMv-Ov-	*~	CO	CMv-KNv- J	VO	.CT\	ν CM KN<f v-	VO	-10
KNcno <f	S	SCOOS		o co cm s cn	CO O V
-d"<f<f ι in	■4·	ΚΝίηιηκΛ ι	CO	cocom<>-<r	ON
<ΜηκΝθοο		CO CM O O CO	cn	insoo ο	in V V-
cn vo in ONvo		m m cm s co V V	CM v-	mo cm -ί cm ν ν- ν- V	ON
ο cn ο in in	VO	OCM in CM	CO s~	O O UNIfMtN	Mittel-
CM ν CM KN KN	CM V	cm u*w cn ι CMv-V-	'-O	ONIfNVO KNUN T^ V" ft ·—
		oooo in cm -τ ο ι V-CM vCM	KN	CMCO OSO cncn<r ν kn ν- ν- ν
<t" CO KW V- in co cn com	cn	owvoin^	"Φ ld	CMSCO ens
<f VO Sv-VO	CM	cm ν- in cm in
ν <f CM KN CM	Mittel-	ν- CM KN<flTN	ν- CM KN <f ΙΑ
ν CM KNCf in

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Claims (19)

1. Patentansprüche

   in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R für ein Wasserstoff atom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen in vivo hydrolysierbaren Esterrest steht und R einen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Esterrest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder einen heterocyclischen Rest, die sämtlich substituiert sein können, bedeutet.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R die 3-Thienylgruppe ist.
3. 3. 6oi-Methoxy-6ß-(2~phenoxycarbonyl-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure.
4. 4. 6o<-Methoxy-6ß-(2^f-phenoxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)-penicillansäure.
5. 5. 6ß-7_2-Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-6o<i-methoxy-

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   penicillansäure.
6. 6. 6ß-/2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-60<methoxy-penicillansäure.
7. 7. 6 O("-Methoxy-6ß-/2-(4-methylphenoxycarbonyl)-thien-3-ylacetamid27-penicillansäure.
8. 8. 6oC-Methoxy-6ß-_/2"-(phthalid-3-yloxycarbonyl)-thien-3^fyl-acetamid£/-penicillansäure.
9. 9. 6ß-/2-(2-sek.-Buty!phenoxycarbonyl)-thien-3'-yl-acetaraid£7 6 C^-methoxy-penicillansäure.
10. 10. 6Ά-£2- (2-Äthy!phenoxycarbonyl )-thien-3' -yl-acetaIIlid£7-methoxy-penicillansäure.
11. 11. 6o^-Methoxy-6ß-^2"-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3'~yl" acetamid£7-penicillansäure.
12. 12. 6ß-_/2"-(3,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyl-acetamid£7-6W-methoxy-penicillansäure.
13. 13. 6 Of-Methoxy-6ß-/2-C4-methylphenoxycarbonyl)-phenylacetamid£/-penlcillansäure.
14. 14. 6oC-Methoxy-6ß-(2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillansäure.

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15. 15. β οί- -Methoxy-6ß-_/2- (3-methylphenoxycarbonyl)-2-phenylacetamid£7-penicillansäure.
16. 16. 6ß-/2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-phenyl^acetamid£7~6 rf.-methoxy-penicillansäure.
17. 17. 6ß-(2-Isobutoxycarbonyl-2-pheny1-acetamido)-6 ^-methoxypenicillansäure.
18. 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

    OQH, ς CH,

    H₂N

    •N

    CH

    (III)

    CO₂R⁷

    in der R^x ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphory liertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV

    ' 1 CO₂R

    in der R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die Silyl- oder Phosphoryl-Grupne· durch

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    Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet oder b) ein Isocyanat der allgemeinen Formeln VI oder VI A

    CH,

    -N

    CH

    (VI)

    co₂ir

    R-CH-

    (VI A)

    in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,

    mit einer Säure der allgemeinen Formel IV um setzt oder

    c) die in 3-Stellung der 6 (X-Methoxy-öß-acylamino-penicillansäure stehende Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoffatom reagieren lässt, danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QR_f am Iminokohlenstoffatom reagieren lässt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und R„ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet und hierbei einen Iminoäther, Iminothioäther oder ein Amidin bildet, dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt oder

    d) ein N-Acylbenzyl-ocX-methoxy-penicillin der allgemeinen

    609830/0925

    Formel X CH Pll ,CHp · co
    I I
    co — CO - N R -

    OCH,

    CH,

    y N

    CH,

    S.

    CO₂If

    (X)

    1 χ

    in der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen

    haben, hydrolysiert oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI

    OCH, .3

    R-CH- CO.NH

    CO₂H

    J N

    CH

    — CH,

    (XI)

    in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder deren reaktionsfähiges Veresterungsderivat mit einem

    1 1 Veresterungsderivat der allgemeinen Formel R OH,in der R

    die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

    R - CH.CO.NH

    I 1

    CO₂R

    SR-

    CH,

    . 0

    Jp- N

    CH,

    CO₂R'

    (XIII)

    609830/0925

    1 2
    in der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen

    besitzen und R einen niederen Alkylrest oder die Benzylgruppe

    bedeutet, bei -25 bis -80 C mit Chlor oder Brom reagieren lässt und anschliessend das erhaltene Halogen-sulfoniumhalogenid

    A) mit Methanol und einer Base oder

    B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions zersetzt, oder

    g) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV

    OCH* CH,

    —CH

    (XV)

    ⁰ . C0₂R^X

    in der R^x die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reduziert und gleichzeitig oder anschliessend mit einer Säure der allgemeinen Formel IV acyliert und

    im Anschluss daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:

    1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

    2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
19. 19. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln.

    60S 830/0925