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Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyl-
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oxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolylderivate
mit Alkyl, Acyl-, Phenoxy- und Phenylthioresten in 5(6)-Stellung sind als Anthelmintica
bekannt (P. Actor et al., Nature 215. 321 (1067); DOS 2,029,637; DOS 2,164,690;
DOS 2,363,348).
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Gegenstand der Erfindung sind anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6
)-phenylsulfonyloxy-benzimidazole der Formel (1)
in der R1 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis
4 C-Atomen Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Aikoxy-Rest oder CN bedeutet.
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Als Alkylreste der Substituenten R1, R2 und R3 kommen in Betracht:
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundär-Butyl, tertiär-Butyl. Als Alkoxygruppen
der Substituenten R2 und R3 kommen in Betracht: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy
und Butoxy. Als Halogen-Atom der Substituenten R2 und R3 kommen in Betracht: Fluor,
Chlor, Brom und Jod. Als Carbalkoxygruppen der Substituenten R2 und R3 kommen in
Betracht: Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy oder Carbobutoxy.
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Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (1), in denen R1
Methyl, äthyl, Propyl oder Butyl, R2 Wasserstoff oder Chlor und R3 Wasserstoff,
Chlor oder Trifluormethyl bedeuten.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Carbalkoxy-amino-5 (6 )-phenylsulfonyloxy-benzimidazolen der Formel (1), in
der R1 R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein 2-Carbalkoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol der Formel (2),
in der R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) hat, mit einem Benzolsulfonsäurehalogenid
der Formel (3),
in der R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel (1) haben
und für X Fluor, Chlor oder Brom steht und Chlor besonders bevorzugt ist, in Gegenwart
einer Base umsetzt.
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Der Reaktionsablauf ist durch das folgende Schema dargestellt
Zur Durchführung der Reaktion suspendiert man ein 2-Carbalkoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
der Formel (2) in einem aproti-.-schen Lösungsmittel mit einem tertiären Amin und
tropft unter Rühren eine Lösung eines Benzolsulfonsäurehalogenids der Formel (3)
ein. Die Mischung wird gerührt, bis die Umsetzung beendet ist, wobei man den Zeitpunkt
zweckmäßig durch eine dünnschichtchromatographische Kontrolle bestimmt.
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Als 2-Carbalkoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol der Formel (2) kommen
beispielsweise in Frage das 2-Carbomethoxyamino-5 (6) -hydroxy-benzimidazol 2-Carboäthoxyamino-5
(6 )-hydroxy-benzimidazol 2-Carbisopropoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol 2-carbobutoxyamino-5
(6) -hydroxy-benzimidazol 2-Carbisobutoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol 2-Carbotert.
butoxyamino-5 (6)-hydroxy-benzimidazol Als aprotische Lösungsmittel seien genannt
Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Diisopropyläther, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Tetramethylharnstoff und ähnliche dipolare, aprotische Lösungsmittel.
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Als Basen kommen infrage Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate
und -hydrogencarbonate oder tertiäre organische Basen. Als Beispiele seien genannt:
Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat,
Triäthylamin, Pyridin und Methyl-substituierte Pyridine.
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Als Benzolsulfonsäurehalogenide der Formel (3) kommen in Betracht
beispielsweise Benzolsulfonsäure-chlorid 4-Chlor-benzolsulfonsäure-chlorid 3-Chlor-benzolsulfonsäure-chlorid
2-Chlor-benzolsulfonsäure-chlorid 2, 5-Dichlor-benzolsulfonsäure-chlorid 3, 4-Dichlor-benzolsulfonsäure-chlorid
3, 5-Dichlor-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Brom-benzolsulfonsäure-chlorid 3-Brom-benzolsulfonsäure-chlorid
2-Brom-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chlorid 3-Methyl-benzolsulfonsäure-chlorid
2-Methyl-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Tert.butyl-benzolsulfonsäure-chlorid 2, 4-Dimethyl-benzolsulfonsäure-chlorid
2-Chlor-4-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid 2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid
3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid 3-Chlor-6-methyl-benzol sulfonsäure-chlo
rid 4-Chlor-2-methyl-benzolsulfonsaure-chlorid 4-Chlor-3-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Chlor-3,5-dimethyl-benzolsulfonsåure-chlorid 3-Trifluormethyl-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Methoxy-benzolsulfonsäure-chlorid 3-Methoxy-benzolsulfonsäure-chlorid 2-Methoxy-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Propoxy-benzolsulfonsäure-chlorid
4-1 sopropoxy-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Butoxy-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Isobutoxy-benzolsulfonsäure-chlorid Der Temperaturbereich
der Reaktion liegt zwischen 0 und 600C, vorzugsweise zwischen 15 und 300C. Die Geschwindigkeit
der Umsetzung hängt von der Reaktionsfähigkeit des eingesetzten Benzolsulfonsäurechlorids
ab, sodaß die Dauer von wenigen Stunden bis zur Dauer eines Tages variieren kann.
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Das Fortschreiten der Reaktion läßt sich durch dünnschicht-chromatographische
Kontrolle verfolgen, wobei man zweckmäßig als Adsorbens Kieselgel und als Laufmittel
Gemische aus Chloroform, Essigsäureäthylester und Eisessig, bevorzugt im Verhältnis
10:10:1 verwendet.
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Die Reaktionsprodukte werden durch Filtrieren aus der Reaktionsmisch;mg
isoliert. Man erhält so das 2-Car)omethoxy-5 (6 )-phenylsu1fonyloxybenzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(4-chlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5 (6)-(3-chlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5 (6)-(2-chlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(2,5-dichlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(3,4-dichlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5 (6)- (4-brom-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(3-brom-phenylsulsonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5 ( 6)-(2-brom-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(3-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(2-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimldazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(4-tert.butyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(2-chlor-4-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(2-chlor-6-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(3-chlor-4-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(3-chlor-6-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(4-chlor-2-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(4-chlor-3-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-CarbomethOxy-5(6)-(4-chlor-3,5-dimethylMphenylsulfonylOxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(3-trifluormethyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6 )-(4-methoxy-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-(6)-(3-methoxy-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-CarbomethOxy-5(6j-(2-methoxy-phenylsulfonylOxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxy-5(6)-(4-propoxy-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(4-isopropoxy-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-CarbomethOxy-5(6)-(4-butoxy-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxy-5(6)-(4-isobutoxy-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol 2-Carbätboxyamino-5
(6 )-phenylsulfonyloxy-benzimidazol 2-Carbopropoxyamino- (6) -phenylsulfonyloxy-benziinidazol
2-Carbisopropoxyamino-5 (6 )-phenylsulfonyloxy-benzimidazol 2-Carbobutoxyamino-
(6) -phenyl sulfonyloxy-benziinidazol 2-Carbisobutoxyamino-5( 6 )-phenylsulfonyloxy-benzimidazol
2-Carbotert . butoxyamino-5 (6 )-phenylsulfonyloxy-benzimidazol Das als Ausgangsmaterial
dienende 2-Carbalkoxyamino-5(6)-hydroxybenzimidazol der Formel (2) wird nach bekannten
Verfahren hergestellt;
vgl. DOS 2.164.690. So setzt man 3-Nitro-4-amino-phenol
mit Benzoylchlorid zu Benzoesäure-3-nitro-4-amino-phenylester um, hydriert diese
Verbindung, mit Raney-Nickel zum 3,4-Diaminoderivat und setzt dies mit S-Methyl-thioharnstoffcarboxylat
zu 2Carbalkoxyamino-5-benzoyloxy-benzimidazol um, woraus mit verdünnter Natronlauge
die Hydroxy-Verbindung der Formel (2) erhalten wird.
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Die 2-Carbalkoxyamino-5 (6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazole gemäß
der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutica und eignen sich zur Bekämpfung von
parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier, wie von Helminthen und Leberegeln.
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Sie sind besonders wirksam gegen eine große Anzahl von Helminthen,
z.B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia,
Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt
ist die Wirksamkeit gegenüber Magen-Darm-Strongyliden, von denen vor allem Wiederkäuer
befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu großen wirtschaftlichen
Schäden, weshalb die Verbindungen* der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitteln
Verwendung finden. *) gemäß Die Wirkstoffe der Formel (1) werden je nach Lage des
Falles in Dosierungen zwischen 0,5 und 50 mg pro kg Körpergewicht 1 bis 14 Tage
lang verabreicht.
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Zur oralen Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver,
Granulate oder Pasten in Betracht, welche die Wirkstoffe zusammen mit üblichen Hilfs-
oder Trägerstoffen wie Stärke, Cellulosepulver, Talcum, Magnesiumstearat, Zucker,
Gelatine, Calciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carboxymethylcellulose oder
ähnlichen Stoffen enthalten.
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Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in Betracht, z.B.
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ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesamöl, Ricinusöl oder synthetischen
Triglyceriden, ggf. mit einem Zusatz von Tokopherol als Antioxydans und/oder unter
Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen wie Sorbitanfettsäureester hergestellt
werden. Daneben kommen wäßrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von
äthoxylierten Sorbitan-Fettsäureestern, ggf.
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unter Zusatz von Verdickungsmitteln, wie Polyäthylenglykol oder Carboxymethylcellulose,
hergestellt werden.
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Die Konzentrationen der Wirkstoffe gemäß der Erfindung in den damit
hergestellten Präparaten liegen vorzugsweise für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel
zwischen 2 und 20 Gewichtsprozent; für den Gebrauch als Humanarzneimittel liegen
die Konzentra-tionen der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20 und 80 Gewichtsprozent.
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Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung
wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflammern durchgeführt,
die experimentell mit Larven von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus
colubriformis infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen
gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit
(Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung
von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wetzel (Tierärztliche
Umschau 6, 209 - 210 (1951)) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach
wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens
aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurden die Dosierungen der Verfahrensprodukte als
Suspension in jeweils 10 ml einer 1%igen Tylose- Suspension appliziert. Jeweils
am 7., 14. und 28. Tag nach der
Behandlung wurde wiederum nach
dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre
prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.
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Die Verfahrensprodukte sind nicht nur oral appliziert ausgezeichnet
wirksam, sondern wirken auch parenteral in Dosierungen herab bis zu 2 mg/kg. Damit
sind sie vergleichbaren Benzimidazolderivaten, insbesondere allen bekannten 5(6)-substituierten
2-Benzimidazol-carbaminaten weit überlegen.
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BeisPiel 1 Man suspendiert 5,15 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
in 100 ml Aceton und setzt 3,5 ml Triäthylamin dazu. Unter kräftigem Rühren läßt
man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,4 g Benzolsulfonsäurechlorid in 20 ml Aceton
zutrppfen und rührt 10 Stunden, wobei sich die Konsistenz der Suspension deutlich
ändert. Sie wird zunächst dünnflussig und allmahlich wieder dick. Nach dem Abkühlen
filtriert man die festen Bestandteile ab, wäscht nacheinander mit Aceton, Wasser
und Methanol aus und trocknet auf dem Dampfbad.
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Zur Reinigung wird das Rohprodukt aus Eisessig/Methanol umkristallisiert.Die
Ausbeute an 2-Carbomethoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol beträgt 6,2
g vom Zersetzungspunkt 2420C.
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Die dünnschichtchromatographische Kontrolle der Reaktionsmischung
auf Kieselgel mit einem Gemisch von 10 ml Chloroform, 10 ml Essigsäureäthylzester
und 1 ml Eisessig als Laufmittel zeigt, daß der Fleck des Ausgangsmaterials verschwunden
ist und an dessen Stelle derjenige des Reaktionsproduktes mit höherem RF-Wert getreten
ist.
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Analog werden dargestellt unter Verwendung äquivalenter Mengen der
entsprechenden Benzolsulfonsäurechloride aus 5,15 g 2-Carbomethoxyamino--5(6)-hydroxy-benzimidazol
und 2) 5,3 g 4-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid 6,8 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor
-phenylsulfonyloxy-)-benzimidazol vom F.P. 2300C (Zers.) 3) 5,3 g 3-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid
6,8 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-chlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol vom F.P.
2500C (Zers.) 4) 6,15 g 3,4-Dichlor-benzolsulfonsäurechlorid 7,4 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3,
4-dichlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol F.P. 2550C (Zers.)
5)
6,15 g 3,5-Dichlor-benzolsulfonsäure-chlorid 7,3 g 2-Carbonmethoxyamino-5(6)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom F.P. 2800c (Zers.) 6) 6,4 g 3-Brom-benzolsulfonsEurechlorid 7,6 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-brom-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom F.P. 2420C (Zers.) 7) 4,8 g 4-Methyl-benzolsulfonsäurechlorid 6,4 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom F.P. 237°C (Zers.) 8) 4,8 g 3-Methyl-benzolsulfonsäurechlorid 6,4 g 2-Carbomethoxyamino-5(
6)- (3-methyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol vom F.P. 250°C (Zers.) 9) 6,1 g 3-Trifluoromethyl-benzolsulfonsäurechlorid
7,4 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-trifluormethyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom F.p. 2150C (Zers.) Unter Verwendung von 6,1 g 3-Trifluormethyl-benzolsulfonsäure-Chlorid
und 10) 5,5 g 2-Carbäthoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol 7,7 g 2-Carbäthoxyamino-5(6
)- (3-trifluormethyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol vom F.P. 227°C (Zers.) 11)
5,9 g 2-Carbospropoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol 8,0 g 2-Carbispropoxyamino-5(6)-(3-trifluormethyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom F.P. 205°C (Zers.) 12) 6,2 g 2-Carbisobutoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
8,2 g 2-Carbisobutoxyamino-5(6)-(3-trifluormethyl-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol
vom F.P. 2430C (Zers.)