DE2504387A1 - Arzneimittelgemisch - Google Patents

Description

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT ~ C f] Λ Q Q

MÖNCHEN HAMBURG /.JUHvJU

telefon:55547« 8000 MDNCHEN 2, 5· Februar 1975

TELEGRAMME: KARPATENT MATHILDENSTRASSE 12

TELEX : 529068 KARPD

W. 42 256/75 7/RS

Unilever N. V. Rotterdam (Niederlande)

Arzneiraittelgemisch

Verschiedene Alkaloide, die aus Mutterkorn (Clairups purpurea), wie Ergocristin, erhältlich sind, deren nichtspezifischen Stereoisomeren der systematische Name Brgolin-8ß-carbo:xamid zugeschrieben worden ist, und deren Dihydroderivate sind bekannt und sind hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften untersucht worden. Die Dihydroderivate, v/ie 9»lo-Dihydroergocristin, scheinen pharmakologisch sehr aktiv zu sein und zeigen Eigenschaften wie
zentrale Yasodilation (Gefäßerweiterung), Anti-Adrenalinwirkung, und scheinen das Herz und das zentrale Nervensystem zu beeinflussen. Es ist die Ansicht geäußert worden, daß diese Eigenschaften eine cerebrale Vasodilation oder Vasokonstriktor in Abhängigkeit von der Dosierung und Abnahme hinsichtlich des Sauerstoffbedarfs einschließen. Experimentelle Arbeiten zeigten, daß 4ie Blutmengen, die

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durch die Arterien zu dem Gehirn durch die Carotidarterien (arteriae carotes) und durch die vertebralen Arterien (arteriae ventrales) fließen, etwas verringert werden, während der Blutdruck der Maxillarvenen (venae maxillares) anfangs oberflächlich abnimmt, worauf eine Erhöhung folgte. Die Atmung wurde kaum beeinflußt.

Vincamin, ein Alkaloid, das aus Immergrün (Vinca minor L) erhältlich ist, dessen nicht-spezifischen Stereoisomeren der systematische Name IH-Indolo^S^jl-deJTpyrido/;^,! - ij_7-/!,S/ttapfrkkyridin-^-carbonsäure zugeschrieben worden ist, und Derivate davon, wie z.B. Vincamon, dem der Warne 13 et-1^1-2,3,6,13,^, lSb-hexhydro-IH-indolo^, 2, l-de_7-pyrido/3,2,1-1^7-/1»§7-naphthyridin-12 (5H)-on. erteilt worden ist, und deren Salze sind auch bekannt, und es sind von ihnen verschiedene pharmakologische Eigenschaften berichtet worden.

Die obengenannten Verbindungen werden nachstehend als Vincamine oder ein Vincamin bezeichnet. Eine Herzgefäßwirkung (cardiovasculare Wirkung) und eine Gehirngefäßerweiterung (cerebrale v'asodilation), welche die cerebrale Blutzirkulation erhöhen,sind beschrieben worden.Experimentelle Arbeiten zeigten, daß die Verbindung eine gewisse anfängliche blutdrucksenkende (hypotensive) Wirkung auf die Arterien hat, der eine sehr geringe blutdruckerhöhende (hypertensive) Wirkung folgt. Der Blutfluß durch die Arterien wird kaum beeinflußt, aber es kann möglicherweise eine geringe Tendenz zur Erhöhung festgestellt werden. Der Fluß des vom Gehirn über die Yenen zurückfließenden Blutes wird jedoch erhöht, was eine erhöhte "Blutspülung" (Irrigation) des Gehirns anzeigt.

Es wurde nun gefunden, daß gewisse Gemische von Vincamin und Mutterkornalkaloiden, insbesondere ihre Dihydroderivate od.dglo, wie z.B. 9»lo-Dihydroergocristin und Vincamin eine

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überraschend günstige Kombination von pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere im Hinblick auf Blutzirkulationsstörungen, zeigen. .

Das neue Gemisch von Vincamin und einem Mutterkornalkaloid, vorzugsweise einem Dihydromutterkornalkaloid, enthält diese Alkaloide im allgemeinen in relativen Gewichtsverhältnissen von lo-:l bis 4o:l (berechnet als freie Basen), obwohl mehr Mutterkornalkaloid oder von dessen Dihydroverbindung vorhanden sein können, insbesondere wenn die relative pharmakologische Aktivität der Mutterkornverbindung verhältnismäßig niedrig ist.

Die Erfindung ist auf gewisse Gemische von wenigstens einem Alkaloid vom Mutterkorntyp, wie Ergocornin, Ergocristin und Ergocryptin, insbesondere einem Dihydroderivat davon, wie 9,10-Dihydroergocristin, oder dessen Methansulfonat und Vincamin oder Äquivalente davon, wie Vincamon, pharmazeutisch annehmbare Salze, wie die Salzsäureadditionssalze, das Tartrat oder das Malat der obengenannten Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigen, gerichtet.

Das Gewichtsverhältnis von Vincamin und Mutterkornalkaloiden liegt im allgemeinen im Bereich von Ioti.bis 4o:l; in dem Fall von Dihydro(mutterkorn)-alkaloiden werden vorzugsweise Verhältnisse von 15:1 bis 25:1, insbesondere Verhältnisse von etwa 2o:l angewendet.

Das Gemisch der beiden Alkaloide gemäß der Erfindung wird vorzugsweise oral oder durch intravenöse Injektion einer wäßrigen Lösung angewendet, und die Erfindung sieht so Kombinationen von zwei Alkaloiden insbesondere in Einheitsdosierungen vor.

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Die verabreichte Menge hängt von der gewünschten Wirkung ab. Im allgemeinen liegen jedoch tägliche Dosen in dem Bereich von 2o bis loo, vorzugsweise 4o bis 80 mg, des Alkaloidgemisches.

In Abhängigkeit von der Höhe der Dosierung und deren relativen Gewichtsverhältnissen von beiden vorhandenen Alkaloiden ist eine Kombination der folgenden Wirkungen eraielbar: Erhöhung des Blutdrucks in der Aorta und den internen Carotidarterien (arteriae carotes internae) -keine wahrnehmbare Änderung des Flusses des Blutes durch die vertebralen Arterien (arteriae ventrales), signifikante und dauernde Erhöhung des Flusses des Blutes durch die internen Carotidarterien, signifikante und dauernde Erhöhung des Flusses des aus dem Gehirn über die Maxillarvenen (venae maxillares) zurückkehrenden Blutes, geringe Abnahme hinsichtlich der Atmung. Zusammenfassend ist in erster Linie eine selektive, signifikante dauernde Erhöhung der Blutzirkulation im Gehirn festzustellen, wobei die Erhöhung der Blutzirkulation merklich höher ist, als sie auf der Basis der pharmakologischen Eigen-, schäften des Mutterkornalkaloide und des Vincamins allein vorgesehen werden konnte.

Die sekundären pharmakologischen Wirkungen, wie psyehopharmakologische Wirkungen, die bei Mäusen geprüft wurden,und.

ClJL

allgemeine Wirkung auf den Blutdruck, der bei der Oberschenkelarterie (arteria femoralis) bei Hunden geprüft wurde, waren nur gering. Abgesehen von der Erhöhung der Blutzirkulation in dem Gehirn wurden eine peripherische Erhöhung der Blutzirkulation festgestellt und keine akuten oder chronischen toxischen Wirkungen in den lebenswichtigen Organen von Ratten und Mäusen gefunden, wenn die Kombination oral oder parenteral angewendet wurde.

Die Fähigkeit des Arzneimittelgemisches von Mutterkornalkaloiden, ihren Dihydr.oderivaten, insbesondere 9»lo-Di-

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hydroergocristin in Verbindung mit Vincamin.oder dessen Äquivalenten zur Erhöhung der Blutzirkulation im Gehirn und Verbesserung der Sauerstoffzufuhr ohne größere nachteilige Nebenwirkungen ist hoch signifikant für die Behandlung von cerebralen Zirkulationsstörungen, insbesondere in der Geriatrie.

Die Erfindung sieht auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung vor, die ein Mutterkornalkaloid oder ein Dihydroderivat davon, wie 9,10-Dihydroergocristin, zusammen mit Vincamin oder Vincamon und einem inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Der Träger kann aus einem festen Stoff oder aus einer Flüssigkeit bestehen, in der das Alkaloid gelöst, dispergiert oder suspendiert wird»Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in Form von Einheitsdosierungen und können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und flüssigen Suspensionen, insbesondere in Formen, die für orale Anwendungen und Injektionen geeignet sind, annehmen.

Die Erfindung wird nachstehend anhand eines Beispiels näher erläutert.

Beispiel

Die folgenden Verbindungen werden in Wasser gelöst,und die Lösung wird auf ein Volumen von looo ml bei Raumtemperatur gebracht: .

o,5o g Dihydroergocristinmethansulfonat Ιο,οο g Vincamin
15,oo g Weinsäure

9,5o g Natriuaibicarbonat '

3oo,oo g Propylenglykol* ■ .

Die Lösung zeigte· einen pH-Wert von etwa 4· '

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In ähnlicher Weise wurden zwei lösungen hergestellt, wobei in einem Pail das Dihydroergocristin und in dem anderen lall das Vincamin fortgelassen wurde. Diese Lösungen, lösung A₅ B und C, werden zur Ausführung von pharmakologischen Vergleichen zwischen den Wirkungen der einzelnen Alkaloid-"verbindungen und deren Mischung benutzt. Die Wirkung "wurde bei Gruppen von Hunden, gewöhnlich bestehend aus fünf Hunden, hauptsächlich unter Anwendung der Technik, wie sie von Eyraud in Journal de Pharmacologie (Paris) (I97o), I 3₅ Seiten 323 bis 338, beschrieben ist, geprüft. Die Hunde wurden anästhesiert, und die obengenannten Lösungen, die Vincamin, Dihydroergoeristin und die Kombination von beiden in Höhen von 2,5 mg/kg und o,125 mg/kg enthielten, wurden durch intravenöse Injektion angewendet.

Nach Stabilisierung des Tieres wurden die folgenden Parameter in verschiedenen Zeitabschnitten von einer Gehirnhälfte aufgezeichnet.

(A) Blutdruck der internen Carotidarterie (arteria carotis interna), der ein Maß für den Widerstand der Blutgefäße auf der Basis des Gehirns ist.

(B) Der Fluß von Blut durch die vertebrale Arterie (arteria ventralis).

(C) Der Fluß von Blut durch die interne Carotidarterie (arteria carotis interna).

(D) Der Blutdruck in der maxillaren Vene (vena maxillaris).

Die Durchschnittsergebnisse bei verschiedenen Zeitabschnitten nach der Anwendung sind nachstehend wiedergegeben.

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TABELL B¹ I

Pharmakologie ehe Wirkung von Dihydroergocristin + Vincamin

(Lösung A)

cn σ co

•	30"	1'	CVl	5'	10'	15·'	20'	25'	30'
Druck (in mm Hg) interne Carotid-Arterie	O	+ 18	+30	+27	+19	+13	+ 9	+ 7	+ 8
Fluß (m /min) vertebrale Arterie	O	- 8	- 8	-11	- 6	O	- 8 .	- 9	12
3?luß {m^/mln) / Carotidarterie •	-14.	Ό .	+11	+H	+ 36	. +25	+26	+28	+28
Druck (in mm Hg) · ~ '■ ■ maxi Hare Vene	- 6. ■■	ο ·	+29	+49	+39	' +31	+ 23	+ 5	+ 7

TA-BELLE II

Pharmako logis ehe Wirkung von Vincamin

(Lösung B)

cn ο co

■	30"	1'	2'	5'	10'	15V	'20'	25'	30«	I
Druck (mm Hg) interne·Carotid-Arterie	-19	67	- 8	+ 8	+ '5	+ il	+ 7	+ 6
Fluß (mVmin) vertebrale Arterie	+ 4	0	+ 1	+ 2	+ 1	+ 1	+ 3	+ 8
Fluß (mVmin) interne Carotid-Arterie	+10	+ 7	+ 3	- 3	+ 1	0	+ 2	0
!Druck (mm Hg)' maxi Hare Vene	+57 ■	+59	+79	+ 47	+ 46	■ +54	+130	+280

I A B E I I E III

Pharmakologische Wirkung von 9ao-Dihydroerfiocristin

(Lösung (C)

O O CO

	30"	1'	2'	5'	10'	15'	20'	25'	, 30'
Druck (mm Hg) interne Carotid-Arterie	+ 9	+16	+21	+25	+27	+ 22	+20	+17	+14
Fluß (mVmin) vertebrale Arterie	-22	-29	-26	-26	-33	-35	-39	-42	-46
Pluß (m /min) interne Carotid-Arterie	O	O	O	-29	-33	-33	-37	-41	-51
Druck (mm Hg) • maxillare Yene ι...... '. . :—-	-14	-11	O	+ 17 '	+26	+27	+ 26	+14	+10

- Io -

Aus den vorstehenden Tabellen ist ersichtlich, daß die Blutzirkulation im Gehirn bei Anwendung der beiden Alkaloide in Kombination, ohne ernsthafte Nebenwirkungen» beträchtlich erhöht wird und daß diese Wirkung nicht auf der Grundlage der Wirkung von einem der Alkaloide für sich vorausgesehen werden konnte„

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Claims (6)

1. Patentansprüche ■·

   Iy Arzneimittelgemisch, gekennzeichnet durch die Kombination eines Vincaminalkaloids und eines Mutter- ; kornaikaloids in einem Gewichtsverhältnis vdn-lö:l bis 4o:l, berechnet als freie Basen.
2. 2. Arzneimittelgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterkornalkaloid ein Dihydromutterkornalkaloid ist.
3. 3. Arzneimittelgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichts -verhältnis von Vincaminalkaloid und Mutterkornalkaloid zwischen 15:1 und 25:1, berechnet als freie Basen, beträgt.
4. 4. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Einheitsdosierungen, die ein Vineaminalkaloid und ein Mutterkornalkaloid in einem Gewichtsverhältnis von Io:1 und 4o:l, berechnet als freie Basen, und gegebenenfalls übliche Träger oder Verdünnungsmittel, umfassen.
5. 5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch. 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterkornalkaloid ein Dihydromutterkornalkaloid ist.
6. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Vincaminalkaloid zu Mutterkornalkaloid zwischen 15:1 und 25:1, berechnet als freie Basen, beträgt.

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