DE2500840A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1H-TETRAZOLE-1-ACETIC ACID - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1H-TETRAZOLE-1-ACETIC ACIDInfo
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Description
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von IH-Tetrazol-1-essigsaure und ihren Alkali- und Ammoniumsalzen.The invention relates to a process for the preparation of IH-tetrazole-1-acetic acid and its alkali and ammonium salts.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von IH-Tetrazol-1 -essigsaure und ihren Alkali- oder Ammoniumsalzen ist . dadurch gekennzeichnet, daß man ein Glycocollalkylesterhydrochlorid mit Formamid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, den gebildeten N-Formylglycocollalky!ester in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, den dabei erhaltenen Isocyanessigsäurealkylester in einem wässrigem Medium mit Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt und den so entstandenen Alkylester der iH-Tetrazol-1-essigsaure hydrolysiert.The process according to the invention for the preparation of IH-tetrazole-1 acetic acid and its alkali or ammonium salts. characterized in that a Glycocollalkylesterhydrochlorid Reacts with formamide in an organic solvent, the N-formylglycocollalky! ester formed in one organic solvent and treated in the presence of a tertiary amine with a dehydrating agent, the thereby Isocyanoacetate obtained is reacted in an aqueous medium with hydrazoic acid and the resulting Hydrolyzed alkyl ester of iH-tetrazole-1-acetic acid.
Zu den bedeutsamen Cephalosporin C-Derivaten gehört auch Cefazolin-Natrium. Die chemische Bezeichnung dieses Antibioticums ist 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-7/2-(IH-tetrazol-1-yl)-acetamidoy-S-cephemM-carbonsäure-Natriumsalz. Cefazolin sodium is also one of the important cephalosporin C derivatives. The chemical name of this antibiotic is 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl) -7 / 2- (IH-tetrazol-1-yl) -acetamidoy-S-cephemM-carboxylic acid, sodium salt.
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Ira allgemeinen wird Cefazolin-Natrium in der Weise hergestellt, daß zunächst 7-Aminocephalosporansäure mit 1H-Tetrazol-1-essigsaure (gewöhnlich in Form des Säure Chlorids) umgesetzt wird, woran sich eine Behandlung des gebildeten Produkts mit 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol /vgl. K. Kariyone, et al., J. Antibiot., 23, 131 (1970); US-PS 3 516 992/ anschließt. 1H-Tetrazol-1-essigsäure ist somit ein notwendiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Cefazolin-Natrium.In general, cefazolin sodium is produced in such a way that 7-aminocephalosporanic acid is first mixed with 1H-tetrazole-1-acetic acid (usually in the form of acid chloride) is reacted, followed by treatment of the product formed with 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole /see. K. Kariyone, et al., J. Antibiot., 23, 131 (1970); U.S. Patent 3,516,992 / annex. 1H-tetrazole-1-acetic acid is therefore a necessary intermediate for the production of cefazolin sodium.
Zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsäure sind verschiedene Arbeitsweisen bekannt. So liefert beispielsweise die Alkylierung von 1H-Tetrazol mit Bromessigsäureäthylester oder Chloressigsäuremethy!ester in Aceton ein Gemisch der 1- und 2-Tetrazoly!essigsäureester /vgl. R. Raap, et al., Can. J. Chem. 47, 813 (1969) und US-PS 3 468 874/. Diese Methode erfordert jedoch die gesonderte Herstellung von 1H-Tetrazol. Außerdem liefert die Alkylierung ein Gemisch von Isomeren, wobei die Ausbeute an rohem 1-Isomerem nur etwa 55 % beträgt.There are various ways of producing 1H-tetrazole-1-acetic acid Working methods known. For example, the alkylation of 1H-tetrazole with ethyl bromoacetate or methyl chloroacetate gives in acetone a mixture of the 1- and 2-tetrazolylacetic acid esters /see. R. Raap, et al., Can. J. Chem. 47, 813 (1969) and U.S. Patent 3,468,874 /. However, this method requires the separate production of 1H-tetrazole. Also supplies alkylation is a mixture of isomers, the yield of crude 1-isomer being only about 55%.
Bei einer zweiten Arbeitsweise zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsäure wird ein Gemisch aus Glycocoll, Natriumazid, Methylorthoformiat und Essigsäure erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch angesäuert, von niedrig siedenden Anteilen befreit, extrahiert und erneut von niedrig siedenden Anteilen befreit, wodurch rohe 1H-Tetrazol-1-essigsäure in einer Ausbeute von 67 % erhalten wird (vgl. JA-PS 72/47031 und US-PS 3 767 667).In a second procedure for the preparation of 1H-tetrazole-1-acetic acid a mixture of glycocoll, sodium azide, methyl orthoformate and acetic acid is heated. Then the reaction mixture acidified, freed from low-boiling components, extracted and again freed from low-boiling components, whereby crude 1H-tetrazole-1-acetic acid is obtained in a yield of 67% (cf. JA-PS 72/47031 and US-PS 3,767,667).
Die üblichen bekannten Arbeitsweisen zur Herstellung von Tetrazolen sind zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsaure bisher noch nicht angewandt worden. Im allgemeinen wird bei derartigen Arbeitsweisen Stickstoffwassserstoffsäure mit Nitrilen oder Isonitrilen kondensiert (vgl. zum Beispiel R. Adams, Editor-In-Chief, "Organic Reactions," Vol. Ill, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1946, S. 318-324 und US-PS 3 065 241). Solche Arbeitsweisen erfordern häufig einen Überschuß an Stickstoffwasserstoffsäure und werden in organischen Lösungsmitteln oder MischungenThe usual known procedures for the preparation of tetrazoles are for the production of 1H-tetrazole-1-acetic acid so far has not yet been applied. In general, hydrazoic acid is used in such procedures Nitriles or isonitriles condensed (see, for example, R. Adams, Editor-In-Chief, "Organic Reactions," Vol. Ill, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1946, pp. 318-324 and U.S. Patent 3,065,241). Such ways of working often require an excess of hydrazoic acid and are used in organic solvents or mixtures
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daraus durchgeführt. Die beiden oben kurz geschilderten Arbeitsweisen zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-essigsäure nach dem Stand der Technik erfordern gleichfalls organische Lösungsmittel. Nach Beispiel .4 der US-PS 3 468 874 wird jedoch wässriges Aceton zur Herstellung von tert.-Butyl-S-NyN-dimethylaminomethyl-1-tetrazolylacetat durch Rühren eines Gemisches aus Dimethylaminhydrochlorid, Formaldehyd, Natriumazid und tert.-Butylisocyanoacetat verwendet, wobei das wässrige Aceton etwa 23 Volumenprozent Wasser enthält. Bei dieser Arbeitsweise erfolgt jedoch gleichzeitig mit der Cyclisierungsreaktion eine Reaktion vom Mannichtyp.carried out from it. The two working methods briefly described above for the preparation of 1H-tetrazole-1-acetic acid according to the prior art also require organic solvents. According to Example .4 of US Pat. No. 3,468,874, however, aqueous acetone is used to produce tert-butyl-S-NyN-dimethylaminomethyl-1-tetrazolylacetate by stirring a mixture of dimethylamine hydrochloride, Formaldehyde, sodium azide and tert-butyl isocyanoacetate are used, the aqueous acetone being about Contains 23 percent water by volume. In this procedure, however, the cyclization reaction takes place at the same time a Mannich-type reaction.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Alkyl" umfaßt einwertige Alkylgruppen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert.-Butyl. Die bevorzugten Alkylgruppen haben 1 bis 3 Kohlenstoffatome, sind also Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, von denen wiederum Methyl und Äthyl am meisten bevorzugt sind.As used herein, the term "alkyl" includes monovalent alkyl groups having from 1 to about 4 carbon atoms, for example Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. The preferred alkyl groups have 1 to 3 carbon atoms, that is, methyl, ethyl and n-propyl and isopropyl, of which again methyl and ethyl are most preferred.
Die erste Verfahrensstufe besteht in der Umsetzung eines Glycocollalkylesterhydrochlorids mit Formamid zum N-Formylglycocollalkylester. Die Umsetzung wird .gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösunsmittel unter Einsatz von etwa äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören u.a. Äthanol, Isopropanol, N,N-Dimethy!formamid und Formamid im Überschuß.The first process step consists in the reaction of a glycocollyl ester hydrochloride with formamide to give the N-formylglycollalkyl ester. The reaction is usually carried out in a suitable organic solvent using about carried out equimolar amounts of the two reactants. Suitable solvents include ethanol, isopropanol, N, N-dimethylformamide and excess formamide.
Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Überschuß an Formamid» Im allgemeinen kann die Menge an überschüssigem Formamid zwischen etwa dem zweifachen und zehnfachen Überschuß schwanken. Gewöhnlich genügt ein fünffacher Überschuß an Formamid, um ausreichendes Rühren zu ermöglichen. Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen zwischen etwa 100 und 160 0C liegen, und die bevorzugte Temperatur liegt bei etwa 140 0C.The preferred solvent is an excess of formamide. In general, the amount of excess formamide can vary between about a two-fold and ten-fold excess. Usually a five-fold excess of formamide is sufficient to allow adequate stirring. The reaction temperatures can generally be between about 100 and 160 ° C., and the preferred temperature is about 140 ° C.
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Bei diesen Temperaturen genügen verhältnismäßig kurze Reaktionszeiten, die im allgemeinen zwischen etwa 15 Minuten und 2 Stunden schwanken und in den meisten Fällen 30 Minuten betragen. Relatively short reaction times are sufficient at these temperatures, generally varying between about 15 minutes and 2 hours and in most cases 30 minutes.
Wenn die Reaktion in einem anderen Lösungsmittel als Formamid durchgeführt wird, dann liegt die Reaktionstemperatur gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur des jeweils verwendeten Lösunsmittels bei Atmosphärendurck. Es ist offensichtlich, daß niedrigere Temperaturen längere Reaktionszeiten erfordern können. In der Regel werden die Reaktionszeiten jedoch etwa 24 Stunden nicht überschreiten. Unabhängig davon, welches Lösungsmittel verwendet wird, fällt während des Reaktionsverlaufs festes Ammoniumchlorid aus. Nach vollständiger Umsetzung kann deshalb das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert werden, und das Filtrat kann im Vakuum desstilliert werden, wodurch der gewünschte N-Formylglycocollalkylester erhalten wird.When the reaction is carried out in a solvent other than formamide, the reaction temperature is usually at the reflux temperature of the particular solvent used at atmospheric pressure. It is obvious that lower Temperatures may require longer reaction times. Usually, however, the reaction times are around 24 hours do not exceed. Regardless of which solvent is used, solid ammonium chloride will fall during the course of the reaction the end. When the reaction is complete, the reaction mixture can therefore be cooled and filtered, and that The filtrate can be distilled off in vacuo, whereby the desired N-formylglycocollalkyl ester is obtained.
Der so erhaltene N-Formylglycollalkylester wird dann in den Isocyanessigsäurealkylester übergeführt, wozu im wesentlichen die von I. Ugi, et. al., Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 4, 474 (1965) beschriebene Dehydratisierung angewandt wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der N-Formylglycocollalkylester mit Phosgen in Methylenchloridlösung und in Gegenwart von Triäthylamin dehydratisiert. Das Phosgen kann als Gas oder als Flüssigkeit eingeführt ^werden. Wegen des niedrigen Siedepunkts von Phosgen ist zu empfehlen, einen auf etwa -40 C gekühlten Kühler zu verwenden. Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen die Rückflußtemperatur des als Lösungsmittel verwendeten Methylenchlorids. Andere Temperaturen können jedoch gleichfalls angewandt werden, wenn bei über- oder Unterdrucken gearbeitet wird. Gewöhnlich sind die Reaktionszeiten nicht langer als etwa 8 Stunden und liegen in den meisten Fällen bei etwa 2 bis 6 Stunden.The N-Formylglycollalkylester thus obtained is then in the Isocyanessigsäurealkylester converted, including essentially that of I. Ugi, et. al., Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 4, 474 (1965) described dehydration is used. In a preferred embodiment, the N-formylglycollalkyl ester is used dehydrated with phosgene in methylene chloride solution and in the presence of triethylamine. The phosgene can be introduced as a gas or as a liquid. Because of the low boiling point of phosgene, it is recommended to use one Use a cooler cooled to about -40 C. The reaction temperature is generally the reflux temperature of the as Solvent used methylene chloride. However, other temperatures can also be used if at over or Underprint is being worked. Usually reaction times are no longer than about 8 hours and are within most Cases at about 2 to 6 hours.
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Falls erwünscht, können auch andere Dehydratisierungsmittel als Phosgen, andere Lösungsmittel als Methylenchlorid und andere tertiäre Amine als Triäthylamin verwendet werden, doch werden dann gewöhnlich niedrigere Ausbeuten an Isocyanessigsäure-alky!ester erhalten. Beispiele für andere Dehydratisierungsmittel sind u.a. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Triphenylphosphin, doch wie bereits erwähnt ist Phosgen das bevorzugte Dehydratisierungsmittel. Beispiele für andere verwendbare Lösungsmittel sind u.a. N,N-Dimethylformamid, 1,2,4-Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Benzol und Toluol. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Benzol und Methylen-Chlorid, wobei letzteres am meisten bevorzugt ist. Praktisch jedes beliebige tertiäre Amin kann verwendet werden. Triäthylamin ist zwar bevorzugt, doch sind auch andere tertiäre Amine geeignet, zum Beispiel Trimethylamin, Methyldiäthylamin, Ν,Ν-Diäthylcyclohexylamin, Diisopropyläthylamin, N,N-Dimethy'lbenzylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin und Chinolin.If desired, dehydrating agents other than phosgene, solvents other than methylene chloride and tertiary amines other than triethylamine are used, but then usually lower yields of isocyanoacetic acid alkyl ester obtain. Examples of other dehydrating agents include thionyl chloride, phosphorus oxychloride and triphenylphosphine, but as noted, phosgene is the preferred dehydrating agent. Examples other solvents that can be used include N, N-dimethylformamide, 1,2,4-trichlorobenzene, o-dichlorobenzene, benzene and Toluene. The preferred solvents are benzene and methylene chloride, the latter being most preferred. Virtually any tertiary amine can be used. Triethylamine is preferred, but other tertiary amines are also suitable, for example trimethylamine, methyldiethylamine, Ν, Ν-diethylcyclohexylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylbenzylamine, Ν, Ν-dimethylaniline, pyridine and quinoline.
Die Reaktionslösung kann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden, beispielsweise kann sie eingeengt und dann mit Äthyläther verdünnt werden, worauf die entstandene Mischung abfiltriert und das Filtrat eingeengt und der gewünschte Isocyanessigsäurealky lester als Destillat gewonnen wird. Alternativ kann die Reaktionslösung nach dem Ende der Umsetzung mit Wasser gewaschen und dann wie vorher beschrieben eingeengt und destilliert werden.The reaction solution can be worked up in a manner known per se for example, it can be concentrated and then with ethyl ether are diluted, whereupon the resulting mixture is filtered off and the filtrate is concentrated and the desired Isocyanessigsäurealky lester is obtained as a distillate. Alternatively, the reaction solution can after the end of the reaction with Washed with water and then concentrated and distilled as previously described.
Die nächste Verfahrensstufe besteht in der Umsetzung des Isocyanessigsäurealkylesters mit Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasser zum 1H-Tetrazol-1-essigsäurealkylester. Der Isocyanessigsäurealkylester, eine Flüssigkeit, ist zu weniger als 1 % in Wasser löslich. Die Stickstoffwasserstoffsäure ist dagegen wasserlöslich, weshalb während der Umsetzung zwei flüssige Phasen vorliegen. Im Hinblick auf die heterogene Natur des Reaktionsmediums ist es außerordentlich überraschend, daß ausgezeichnete Ergebnisse erhalten werden.The next stage of the process consists in the reaction of the alkyl isocyanoacetate with hydrazoic acid in the presence of water to the 1H-tetrazole-1-acetic acid alkyl ester. The alkyl isocyanoacetate, a liquid, is less than 1% soluble in water. The hydrazoic acid on the other hand, it is water-soluble, which is why two liquid phases are present during the reaction. In terms of heterogeneous nature of the reaction medium it is extremely surprising that excellent results are obtained.
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Die Stickstoffwasserstoffsäure kann als solche verwendet werden. Beispielsweise wird eine wässrige Lösung eines Alkaliazids mit einer Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure/ behandelt. Die so gebildete Stickstoffwasserstoffsäure wird mit einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Äthyläther oder Methylenchlorid extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene Stickstoffwasserstoffsäurelösung wird in das Reaktionsgemisch eingeführt. Vorzugsweise wird die Stickstoffwasserstoffsäure jedoch nach praktisch der gleichen Arbeitsweise in situ erzeugt. Mit anderen Worten, ein Alkaliazid wird in dem wässrigen Reaktionsmedium gelöst, und die gesteuerte Zugabe von Säure führt zur entsprechenden Freisetzung von Stickstoffwasserstoffsäure. Zu hierfür geeigneten Säuren gehören Mineralsäuren, niedere Alky!carbonsäuren und dergleichen. Natriumacid und Essigsäure sind die am meisten bevorzugten Komponenten.The hydrazoic acid can be used as such. For example, an aqueous solution of an alkali azide is used treated with an acid, for example a mineral acid. The hydrazoic acid thus formed is with an organic solvent, for example benzene, toluene, ethyl ether or methylene chloride. The on this Thus obtained hydrazoic acid solution is introduced into the reaction mixture. Preferably hydrazoic acid is used but generated in situ by practically the same procedure. In other words, an alkali azide is dissolved in the aqueous reaction medium, and the controlled addition of acid leads to the corresponding release of hydrazoic acid. Acids suitable for this purpose include mineral acids, lower alkyl carboxylic acids and the like. Sodium acid and acetic acid are the most preferred components.
Das Molverhältnis von Stickstoffwasserstoffsäure (oder Natriumazid) zum Isocyanessigsäurealkylester liegt üblicherweise und vorzugsweise bei etwa 1:1. Falls erwünscht, können jedoch auch niedrigere oder höhere Verhältnisse angewandt werden.The molar ratio of hydrazoic acid (or sodium azide) to the alkyl isocyanoacetate is usually and preferably about 1: 1. If desired, however, can lower or higher ratios can also be used.
Im allgemeinen kommt der Menge an Wasser, die verwendet wird, keine entscheidende Bedeutung zu. Damit ausreichendes Rühren erzielt wird, soll die verwendete Wassermenge vorzugsweise wenigstens das doppelte der Gesamtmenge (Volumen/Gewicht) aller Reaktionsteilnehmer betragen.-Die verwendete Wassermenge übersteigt gewöhnlich nicht das 10-fache der Gesamtmenge aller Reaktionsteilnehmer.In general, the amount of water that is used depends no critical importance to it. In order to achieve sufficient agitation, the amount of water used should preferably be used at least twice the total amount (volume / weight) of all reactants. The amount of water used usually does not exceed 10 times the total of all reactants.
Die Reaktionstemperatur wird üblicherweise unter etwa 50 0C. und vorzugsweise unter etwa 40 0C gehalten. Zur Einstellung und Aufrechterhaltung der Temperatur können alle hierfür bekannten Mittel angewandt werden. Wird die Stickstoffwasserstoffsäure in situ aus Natriumazid und Essigsure erzeugt.The reaction temperature is usually kept below about 50 0 C. and preferably below about 40 0 C. All known means can be used to set and maintain the temperature. The hydrazoic acid is generated in situ from sodium azide and acetic acid.
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kann die Temperatur durch die Geschwindigkeit gesteuert werden, mit der die Essigsäure zugesetzt wird. Falls erwünscht, kann selbstverständlich auch Außenkühlung angewandt werden.the temperature can be controlled by the speed, with which the acetic acid is added. If desired, external cooling can of course also be used.
Die Cyclisierungsreaktion zwischen dem Isocyanessigsäurealkylester und der Stickstoffwasserstoffsäure beansprucht gewöhnlich etwa 24 Stunden, doch können auch längere Reaktionszeiten angewandt werden, insbesondere dann, wenn niedrigere Reaktionstemperaturen angewandt werden. The cyclization reaction between the alkyl isocyanoacetate and hydrazoic acid usually takes about 24 hours, but longer reaction times can be used can be used, especially when lower reaction temperatures are used.
Die Cyclisierungsreaktion wird ganz allgemein nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Bei Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure selbst wird beispielsweise das Reaktionsgefäß mit Isocyanessigsäureäthylester und Wasse beschickt, und dann ansteilsweise mit einer Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, die wie oben beschrieben hergestellt worden ist, versetzt. Bei Erzeugung der Stickstoffwasserstoffsäure in situ wird das Reaktionsgefäß mit Isocyanessigsäureäthylester, Wasser und zum Beispiel Natriumazid beschickt, und anschließend wird Säure, zum Beispiel Essigsäure, in Anteilen zugegeben.The cyclization reaction is carried out quite generally according to methods known per se. If hydrazoic acid itself is used, for example, the reaction vessel is charged with ethyl isocyanoacetate and water, and then partially mixed with a solution of hydrazoic acid in an organic solvent , which has been prepared as described above. If the hydrazoic acid is generated in situ, the reaction vessel is charged with ethyl isocyanoacetate, water and, for example, sodium azide, and then acid, for example acetic acid, is added in portions.
Wie bereits erwähnt, sind während des Verlaufs der Umsetzung zwei flüssige Phasen vorhanden. Die eine Phase besteht praktisch vollständig aus Isocyanessigsäurealkylester, und die zweite Phase ist eine wässrige Lösung aller übrigen Bestandteile. Deshalb muß die Reaktionsmischung während des Umsetzungsverlaufs gerührt oder geschüttelt werden. In welcher Weise gerührt oder geschüttelt wird, ist nicht von entscheidender Bedeutung. As mentioned earlier, are in the process of implementation two liquid phases present. One phase consists almost entirely of alkyl isocyanoacetate, and the second phase is an aqueous solution of all other components. Therefore, the reaction mixture must be used during the course of the reaction be stirred or shaken. The way in which it is stirred or shaken is not of decisive importance.
Nach dem Ende der Umsetzung kann in beliebiger, an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden. Ein typisches Beispiel für die Aufarbeitung ist folgendes: Das Reaktionsgemisch wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid After the end of the reaction, it can be worked up in any known manner. Case in point of that Work-up is as follows: The reaction mixture is washed with a suitable organic solvent such as methylene chloride
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extrahiert, der Extrakt wird eingeengt, und der gebildete rohe IH-Tetrazol-1-essigsäurealkylester wird nach an sich bekannten Methoden unter alkalischen oder sauren Bedingungen hydrolysiert.extracted, the extract is concentrated, and the crude IH-tetrazole-1-acetic acid alkyl ester formed is after per se known methods hydrolyzed under alkaline or acidic conditions.
Vorzugsweise wird das Hydrolyseprodukt in Form der freien Säure isoliert. Es wurde gefunden, daß das Kalium- und Natriumsalz der 1H-Tetrazol-1-essigsäure verhältnismäßig instabil ist. Bei höheren Temperaturen können sie sich rasch und heftig zersetzen. Es ist jedoch möglich, das Kalium- und Natriumsalz zu isolieren, wenn entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. The hydrolysis product is preferably isolated in the form of the free acid. It has been found that the potassium and sodium salts the 1H-tetrazole-1-acetic acid is relatively unstable. At higher temperatures they can decompose rapidly and violently. However, it is possible to isolate the potassium and sodium salts if appropriate precautions are taken.
Vorzugsweise wird der 1H-Tetrazol-1-essigsäurealkylester unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, wofür gewöhnlich ein Alkali- oder Ammoniumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, verwendet wird. Durch Extraktion der so erhaltenen wässrigen Lösung werden die nicht sauren Bestandteile entfernt. Die extrahierte Lösung wird dann auf einen pH-Wert von etwa 0,5 angesäuert, wodurch die 1H-Tetrazol-1-essigsäure ausfällt, die dann abfiltriert werden kann.The 1H-tetrazole-1-acetic acid alkyl ester is preferably used under alkaline conditions, for which an alkali or ammonium hydroxide, preferably sodium hydroxide, is usually used will. The non-acidic constituents are removed by extraction of the aqueous solution thus obtained. The extracted The solution is then acidified to a pH of about 0.5, whereby the 1H-tetrazole-1-acetic acid precipitates, which is then filtered off can be.
Die Hydrolyse des 1H-Tetrazol-1-essigsäurealkylesters unter sauren Bedingungen wird gewöhnlich durch Zugabe des Esters zu wässriger Mineralsäure erreicht. Die Mischung wird erwärmt und abkühlen gelassen, wonach die· 1H-Tetrazol-1-essigsäure ausfällt.The hydrolysis of the 1H-tetrazole-1-acetic acid alkyl ester under acidic conditions are usually achieved by adding the ester to aqueous mineral acid. The mixture is heated and allowed to cool, after which the · 1H-tetrazole-1-acetic acid precipitates.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by the following example.
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Beispiel
N-Formylglycocolläthy!ester example
N-formylglycocolläthyester
Ein mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgerüsteter 1 Liter-Rundkolben wird mit 220 g Formamid und 14Og Glycocolläthylesterhydrochlorid beschickt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 30 Minuten auf 140 0C erwärmt. Während des Verlaufs der Reaktion fällt Ammoniumchlorid aus. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum destilliert. Man erhält 91 g (70 %) N-Formylglycocolläthylester Kp 4 mm = 128 bis 130 0C.A 1 liter round bottom flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser is charged with 220 g of formamide and 140 g of glycocollethyl ester hydrochloride. The reaction mixture is heated to 140 ° C. for 30 minutes while stirring. Ammonium chloride precipitates during the course of the reaction. The reaction mixture is then cooled and filtered, and the filtrate is distilled in vacuo. 91 g (70%) of N-Formylglycocolläthylester Bp 4 mm = 128 to 130 ° C. are obtained.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des N-Formylglycocolläthylesters wird folgendermaßen durchgeführt: ' .·Another process for the preparation of the N-formylglycocollethyl ester is carried out as follows: '.
Ein mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgerüsteter 1 Liter-Rundkolben wird mit 49,5 g Formamid, 14Og Glycocolläthylesterhydrochlorid und 200 ml Äthanol beschickt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum destilliert, und man erhält 115 g (88 %) N-Formylglycocolläthylester vom Kp 4 mm = 128 bis 130 0C.A 1 liter round-bottom flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser is charged with 49.5 g of formamide, 140 g of glycocollethyl ester hydrochloride and 200 ml of ethanol. The reaction mixture is heated to reflux for 10 hours while stirring. The reaction mixture is then concentrated and filtered. The filtrate is distilled in vacuo, and 115 g (88%) of N-formylglycocollethyl ester with a boiling point of 4 mm = 128 to 130 ° C. are obtained.
Ein mit Rührer, Kaltfingerkondensator, Thermometer und Flüssigkeitseinführung ausgerüsteter 22 Liter-Dreihalsrundkolben wird mit 1310 g N-Formylglycocolläthylester, 10 Liter Methylenchlorid und 3 Liter Triäthylamin beschickt. 1150 g flüssiges Phosgen werden dann innerhalb von 2 Stunden in die Reaktionslösung eingeführt, wobei das Rückflußsieden der Reaktionslösung durch die Geschwindigkeit der Zugabe des Phosgens aufrechterhalten wird. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 2 StundenA 22 liter three-necked round-bottomed flask equipped with a stirrer, cold finger condenser, thermometer and liquid inlet is supplied with 1310 g of N-Formylglycocolläthylester, 10 liters of methylene chloride and 3 liters of triethylamine charged. 1150 g of liquid phosgene are then introduced into the reaction solution within 2 hours, the refluxing of the reaction solution by the rate the addition of the phosgene is maintained. After the addition is complete, the reaction mixture is left for a further 2 hours
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gerührt, während denen die Reaktionstemperatur allmählich auf Umgebungstemperatur abfällt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wird sie mit 6 Liter Äthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Durch vorsichtige Destillation erhält man 970 g (86 %) Isocyanessigsäureäthylester vom Kp 4 mm , = 74 bis 75 0C.stirred, during which the reaction temperature gradually drops to ambient temperature. After the reaction solution has been concentrated under reduced pressure, 6 liters of ethyl ether are added. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated. By careful distillation 970 g (86%) is obtained from ethyl isocyanoacetate Kp 4 mm = 74-75 0 C.
1H-Teträzol-1-essigsaure1H-tetrazole-1-acetic acid
Ein mit Rührer, Thermometer, Kühler und Zugabetrichter ausge-. rüsteter 2 Liter-Rundkolben wird mit 113 g Isocyanessigsäureäthylester, 500 ml Wasser und 65 g Natriumazid beschickt. In den Zugabetrichter werden 60 g Eisessig gegeben. Die Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren dem Reaktionsgemisch in solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktions temperatur unter etwa 35 0C gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe der Essigsäure wird das Reaktionsgemisch noch weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Zur Neutralisation etwa noch vorhandener Stickstoffwasserstoffsäure wird das Reaktions gemisch mit 100 ml 1 m Natriumbicarbonatlösung versetzt. Dann wird das Re ak ti ons gemisch dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zu 1 Liter Wasser gegeben, das dann mit 6n Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht wird, um den rohen Ester zu verseifen. Die alkalische Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert, um nicht saure Komponenten zu entfernen. Die extrahierte wässrige Lösung wird dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,5 angesäuert, wodurch die 1H-Tetrazol-1-essigsäure ausfällt, die durch Filtrieren isoliert und im Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 90 g {54 %).One with a stirrer, thermometer, condenser and addition funnel. An equipped 2 liter round bottom flask is charged with 113 g of ethyl isocyanoacetate, 500 ml of water and 65 g of sodium azide. 60 g of glacial acetic acid are placed in the addition funnel. The acetic acid is added dropwise with stirring the reaction mixture at such a rate that the reaction temperature is maintained below about 35 0 C. After all of the acetic acid has been added, the reaction mixture is stirred for a further 16 hours at ambient temperature. To neutralize any hydrazoic acid still present, 100 ml of 1 M sodium bicarbonate solution are added to the reaction mixture. The reaction mixture is then extracted three times with 150 ml of methylene chloride each time. The combined extracts are concentrated in vacuo. The residue is added to 1 liter of water, which is then made alkaline with 6N potassium hydroxide solution to saponify the crude ester. The alkaline solution is extracted twice with ethyl acetate in order to remove non-acidic components. The extracted aqueous solution is then acidified to pH 0.5 with concentrated hydrochloric acid, whereby 1H-tetrazole-1-acetic acid precipitates, which is isolated by filtration and dried in vacuo. The yield is 90 g (54%).
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Eine weitere Arbeitsweise zur Hydrolyse des rohen 1H-Tetrazol-essigsäureäthylesters ist wie folgt: Der rohe Ester wird mit einem Liter 1 η methanolischem Kaiiumhydroxid versetzt. Es bildet sich rasch ein Niederschlag, während sich die Reaktionslösung infolge einer mäßigen exothermen Reaktion etwas erwärmt. Nach 30 Minuten langem Rühren wird die Mischung abfiltriert. Die weißen Kristalle des Kaliumsalzes der 1H-Tetrazol-1-essigsäure werden mit 100 ml kaltem Methanol gewasöhen. Der Feststoff wird im Vakuum getrocknet, und man erhält 79 g (70 %) des Kaliumsalzes der 1H-Tetrazol-1-essigsäure. Another procedure for the hydrolysis of the crude 1H-tetrazoleacetic acid ethyl ester is as follows: One liter of 1 η methanolic potassium hydroxide is added to the crude ester. A precipitate forms rapidly while the reaction solution forms as a result of a moderate exothermic reaction warmed up a bit. After stirring for 30 minutes, the mixture is filtered off. The white crystals of the potassium salt of 1H-tetrazole-1-acetic acid are washed with 100 ml of cold methanol. The solid is dried in vacuo, and you receives 79 g (70%) of the potassium salt of 1H-tetrazole-1-acetic acid.
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