DE2459321A1

DE2459321A1 - Controlling diffusion of biologically active methotrexate in a carrier - by bringing non-diffusing methotrexate into contact with fluid along a path in the carrier

Info

Publication number: DE2459321A1
Application number: DE19742459321
Authority: DE
Inventors: Robert L Dedrick; Robert J Lutz; Daniel S Zaharko
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 1974-12-14
Filing date: 1974-12-14
Publication date: 1976-06-16

Abstract

Rate of diffusion of a biologically active substance embedded in a carrier is controlled by bringing the non-diffusible substance into contact with a fluid disposed about the carrier and selection of the length and cross-section of the fluid permeable path through the carrier. Used for administering oral medicine intake. Biologically active substance is methotrexate.

Description

Verfahren zur Steuerung des Ausdiffundierens einer im Innenraum eines Trägers untergebrachten biologisch wirksamen Substanz und Substanzträger zur Ausführung eines solchen Verfahrens Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Steuerung des Ausdiffundierens einer im Innenraum eines Trägers untergebrachten biologisch wirksamen Substanz.Method for controlling the outdiffusion of an in the interior of a Carrier housed biologically active substance and substance carrier for execution Such a method The invention relates to a method for controlling the Outdiffusion of a biologically active one housed in the interior of a carrier Substance.

In der Vergangenheit sind Drogen oder pharmazeutische Präparate mit Trägermitteln wie beispielsweise dienenwachs, Erdnußöl, Stearate usw. vermischt und intramuskulär in den Körper injiziert worden. Das Trägermittel ist dann im Körper langsam abgebaut worden, was eine allmähliche Freisetzung der Droge bewirkte. Derartige Trägermittel ergeben keine befriedigenden Ergebnisse, da sie oft unerwünschte Nebenwirkungen erzeugen, beispielsweise Fremdkörperreaktionen und ;uarbenbildung, und außerdem können Granulome (gutartige faserige Tumore) und sterile Abszesse an der Injektionsstelle entstehen. In den meisten Fällen ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des therapeutischen Mittels so groß, daß häufige Injektionen mit jeweils nur kleinen Dosen notwendig sind. Außerdem begrenzt die Masse der Trägersubstanz die bei jeder Injektion verwendbare Menge der aktiven Substanz. Ein weiterer praktischer Nachteil dieser Arzneimittelverabreichungsform ergibt sich aus der Tatsache, daß Injektionen nur ein paar Tage oder eine Woche wirksam sind. In the past, drugs or pharmaceutical preparations are involved Carriers such as serving wax, peanut oil, stearates, etc. mixed and injected intramuscularly into the body. The vehicle is then in the body slowly degraded causing a gradual release of the drug. Such Carriers do not give satisfactory results because they often have undesirable side effects generate, for example, foreign body reactions and skin formation, and also Granulomas (benign fibrous tumors) and sterile abscesses can occur at the injection site develop. In most cases, the rate of release is therapeutic Means so large that frequent injections with only small doses are necessary are. In addition, the mass of the vehicle limits what can be used in each injection Amount of active substance. Another practical disadvantage of this form of drug delivery arises from the fact that injections only last a few days or a week are effective.

Bisher sind auch schon Behälter vieler Arten, aus welchen medizinische Präparate austreten können, für die Anwendung in Körperhöhlen ausgebildet worden. Die Erfahrung hat jedoch gezeigt, daß diese Versuche aus einer Vielzahl von Gründen nicht voll befriedigend sind, Zu diesen Gründen gehört auch der Mangel, daß die Freigabe des in den Behältern enthaltenen liledikaments nicht in geeigneter Weise steuerbar ist. Darüberhinaus haben sich komplizierte Anordnungen zum Einbringen von Medikamenten in den Körper, wobei die Verwendung kompakter Tabletten mit glatter, verdichteter Oberfläche erforderlich ist, von welcher ein Teil mit einem unlösbaren Schutzüberzug versehen ist, in gewissen Fällen als unwirksam erwiesen. Der Grund liegt darin, aaß die Resorption des Medikaments von der nicht überzogenen Tablettenoberfläche während der Auflösung einer solchen Tablette nicht gesteuert oder vorherbestimmt werden kann. So far there are already containers of many types, from which medical Preparations can leak out, have been designed for use in body cavities. Experience has shown, however, that these attempts are made for a variety of reasons are not fully satisfactory, too these reasons also include the Lack that the release of the drug contained in the containers is not in is controllable in a suitable manner. In addition, the arrangements have become complicated for introducing drugs into the body, with the use of compact tablets with a smooth, compacted surface is required, part of which with is provided with an inseparable protective coating, has proven to be ineffective in certain cases. The reason lies in the fact that the absorption of the drug ate from the uncoated Tablet surface not controlled during the dissolution of such a tablet or can be predetermined.

Das Problem der Steuerung der Freisetzung eines Medikaments im lebenden Körper über einen längeren Zeitraum hinweg wurde auch von einem chemischen Gesichtspunkt her zu lösen versucht. Dazu wurden lösbare lineare Polymere als Medikamententräger verwendet, an welche die Drogen durch ionische und/oder Koordinationsbindungen gebunden sind. Außerdem sind zur Verlängerung der Freisetzungsdauer der Medikamente polymere Salze der Basismedikamente verwendet worden. The problem of controlling the release of a drug in the living Body over time was also from a chemical point of view tried to solve her. For this purpose, releasable linear polymers were used as drug carriers used to which the drugs are bound by ionic and / or coordination bonds are. In addition, the drugs are polymeric to extend the release time Salts of the basic medicines have been used.

Einen noch weiteren Versuch zur Lösung des Problems stellt die Einpflanzung eines polymeren Trägers, wie beispielsweise eines dreidimensionalen hydrophilen Polymers dar, der in den Körperflüssigkeiten vollständig unlöslich ist, Es hat sich herausgestellt, daß biologisch aktive Substanzen in einem derartigen polymeren hydrophilen Träger absorbiert und/oder frei innerhalb desselben an irgendeiner Stelle, beispielsweise in der Mitte, in fester, dispergierter oder gelöster Form untergebracht werden können. Wenn die Träger lebendem Körpergewebe ausgesetzt sind, so diffundieren die aktiven Substanzen allmählich in das umgebende Körpergewebe aus, Die Menge der in einer gegebenen Zeiteinheit in den Organismus eindringenden aktiven Substanz kann aufgrund der bekannten, gemessenen Diffusionsrate, der Dicke der Polymerwandung, der Größe der Berührungfläche und des Konzentrationsgefälles im voraus bestimmt werden. In diesem Zusammenhang ist zu bemerken, daß die Freisetzung der Droge nicht durch einen einzigen hierfür vorgesehenen Diffusionsweg stattfindet, sondern daß die Substanz durch das gesamte umgebende polymere Material hindurchdiffwndiert, Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs dargelegten allgemeinen Art so auszubilden, daß das Aus di ffundieren der biologisch wirksamen Substanz tatsächlich steuerbar ist, Im Sinne der Lösung dieser Aufgabe ist ein solches Verfahren gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß die mit Bezug auf das Trägermaterial an sich nicht di ffusions fähige Substanz über einen bestimmten, durch seine Länge und seinen Querschnitt die Rate des Ausdiffundierens festlegenden und für mit dem Träger außen in Berührung gebrachte Körperflüssigkeit di ffusions durchlässigen Weg mit dieser Körperflüssigkeit zusaminengeoracht und dadurch diffusionsfähig gemacht wird. Yet another attempt at solving the problem represents the implantation of a polymeric support such as a three-dimensional one hydrophilic polymer that is completely insoluble in body fluids, It has been found that biologically active substances in such polymeric hydrophilic carrier absorbed and / or free within the same on any Place, for example in the middle, in solid, dispersed or dissolved form can be accommodated. When the wearer is exposed to living body tissue, so the active substances gradually diffuse into the surrounding body tissue from, The amount of penetration into the organism in a given unit of time active substance can be based on the known, measured diffusion rate, the thickness the polymer wall, the size of the contact area and the concentration gradient to be determined in advance. In this context it should be noted that the release the drug does not take place through a single diffusion path provided for this purpose, but that the substance diffuses through the entire surrounding polymeric material, The invention is therefore based on the object of providing a method of the type set out at the beginning general type of training so that the diffusion of the biologically effective Substance is actually controllable, In terms of solving this problem such a method according to the invention is characterized in that the with Relation to the carrier material in and of itself not diffusible substance via a determined the rate of out-diffusion through its length and cross-section fixing and for body fluid brought into contact with the outside of the wearer diffusion-permeable way together with this body fluid and is thereby made diffusible.

Bei der biologisch aktiven Substanz handelt es sicn vorzugsweise um Methotrexat. The biologically active substance is preferably to methotrexate.

Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein in das Körpergewebe einpflanzbarer Substanzträger dadurch gekennzeichnet, daß er durch ein die biologisch wirksame Substanz aufnehmendes Kapillarrohr gebildet ist, dessen eines Ende mit einem inerten, diffusionsundurchlässigen und in der Körperflüssigkeit unlöslichen Material und dessen anderes Ende mit einer Materialsäule aus einem neutralen hydrophilen polymeren Material verschlossen ist. In order to carry out the method according to the invention, an in the body tissue implantable substance carrier characterized in that it is biologically through a active substance receiving capillary tube is formed, one end with an inert, diffusion-impermeable and insoluble in the body fluid Material and its other end with a column of material made of a neutral hydrophilic polymeric material is sealed.

Der erfindungsgemäße Substanzträger wird nachfolgend als Diffusionszelle bezeichnet, Die Rate des Ausdiffundierens der biologisch wirksamen Substanz aus dieser Diffusionszelle ist direkt proportional zum Diffusionsquerschnitt und umgekehrt proportional zur Länge des Diffusionsweges, der durch die neutrale hydrophile polymere Materialsäule gebildet ist, In Verbindung mit der Erfindung sind viele relativ diffusionsunfähige, biologisch wirksame Substanzen anwendbar, welche durch Berührung mit umgebenden Körperchemikalien di ffusions fähig werden, Die biologisch aktive Substanz wird in ihrer nichtaktiven Form in der Diffisionszelle eingeschlossen und später durch Berührung mit Chemikalien, welche in dem die eingepflanzte Di ffusions zelle umgebenden Körpergewebe vorhanden sind, aktiv und/oder diffusionsfähig Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf die. anliegende Zeichnung beispielsweise näher beschrieben, welche einen Schnitt durch eine Diffusionszelle nach der Erfindung zeigt. The substance carrier according to the invention is hereinafter referred to as a diffusion cell referred to, The rate of Outdiffusion of the biologically effective Substance from this diffusion cell is directly proportional to the diffusion cross-section and inversely proportional to the length of the diffusion path through the neutral hydrophilic polymeric material column is formed, in connection with the invention many biologically active substances that are relatively non-diffusible can be used, which are capable of diffusion through contact with surrounding body chemicals, The biologically active substance is in its non-active form in the diffusion cell trapped and later by contact with chemicals, which in which the planted The body tissue surrounding the diffusion cell is active and / or diffusible A preferred embodiment of the invention is described below with reference to FIG. attached drawing, for example, which is a section through shows a diffusion cell according to the invention.

In der Zeichnung ist eine einpflanzbare Di ffusions zelle dargestellt, welche ein Kapillarrohr 1 mit einem verhältnismäßig kleinen Innendurchmesser und einem entsprechenden Außendurchmesser enthält Das eine Ende dieser Diffusionszelle ist mit einem undurchdringlichen Material 2 und/oder dem Material des Kapillarrohrs verschlossen. In dem Kapillarrohr ist ein biologisch wirksamer Stoff 3 untergebracht, nämlich eine Droge und/oder ein Medikament. Die Bezugsziffer 4 bezeichnet ein hydrophiles polymeres Material, durch welches das biologisch wirksame Medikament hindurchdiffundieren muß, und eine gewünschtenfalls vorgesehene Schicht aus einem polymeren Material, wie beispielsweise Zellulose, ist mit 5 bezeichnet und begrenzt das Eindringen gewisser Körperstoffe in die Zelle. In the drawing, an implantable diffusion cell is shown, which a capillary tube 1 with a relatively small inner diameter and a corresponding Outside diameter contains one end of this Diffusion cell is made with an impenetrable material 2 and / or the material of the capillary tube closed. There is a biologically active one in the capillary tube Material 3 housed, namely a drug and / or a medicament. The reference number 4 denotes a hydrophilic polymeric material through which the biologically active Drug must diffuse through, and a layer provided if desired made of a polymeric material, such as cellulose, is denoted by 5 and limits the penetration of certain body substances into the cell.

Gemäß der Erfindung kann ein Kapillarrohr 1 aus einem inerten, undurchlässigen Material wie beispielsweise Glas, inertem Kunststoff oder dgl. Anwendung finden. Diese Kapillardiffusionszelle sollte einen Innendurchmesser im Bereich von etwa 0,1 mm bis etwa 2,5 mm und einen entsprechenden Außendurchmesser im Bereich von etwa 0,75 mm bis etwa 3>0 mm haben, wobei allerdings für gewisse Anwendungsfälle auch größere Kapillarrohre zweckmäßig sein können, Als Verschluß des abgeschlossenen Endes der Diffusionszelle kann ein Stopfen aus einem vollständig inerten undurchlässigen Material und/oder das gleiche Material, aus welchem das Kapillarrohr hergestellt ist, vorgesehen sein. Verwendbare undurchlässige, vollständig inerte Materialien sind beispielsweise Wachs, verschiedene Polymere und dgl. Hinsichtlich des neutralen hydrophilen polymeren Materials ist zu bemerken, daß die Diffusionsgeschwindigkeit des in der Diffusionszelle enthaltenen Medikaments und/oder der biologisch wirksamen Substanz durch die Länge dieser Materialsäule bestimmt ist. Die erforderliche Länge dieser Materialsäule kann bestimmt werden, indem vorher die Geschwindigkeit, mit welcher die biologisch wirksame Substanz durch das neutrale hydrophile polymere Material hindurchdiffundiert, und außerdem die Geschwindigkeit berechnet werden, mit welcher die jeweils in Frage kommenden Körperstoffe durch dieses Material hindurchdiffundieren. According to the invention, a capillary tube 1 made of an inert, impermeable Material such as glass, inert plastic or the like. Use. This capillary diffusion cell should have an inside diameter in the range of about 0.1 mm to about 2.5 mm and a corresponding outside diameter in the range of about 0.75 mm to about 3> 0 mm, although for certain applications larger capillary tubes can also be useful as a closure of the closed At the end of the diffusion cell can be a plug made of a completely inert impermeable Material and / or the same material from which the capillary tube is made is provided be. Usable impermeable, completely inert Materials are, for example, wax, various polymers and the like. With regard to of the neutral hydrophilic polymeric material, it should be noted that the diffusion rate the drug contained in the diffusion cell and / or the biologically active Substance is determined by the length of this column of material. The required length This column of material can be determined by previously using the speed which the biologically active substance through the neutral hydrophilic polymer Material diffuses through, and also the speed can be calculated, with which the body substances in question diffuse through this material.

Im allgemeinen können bei der polymeren Materialsäule Längen von etwa 2,0 mm bis etwa 111 mm verwendet werden, aber es sind auch andere Längen im Bereich von etwa 0,5 mm bis 30 mm anwendbar.In general, the polymeric column of material can have lengths of about 2.0 mm to about 111 mm can be used, but other lengths are in the range from about 0.5 mm to 30 mm can be used.

Der biologisch wirksame Stoff kann jede bekannte Droge sein, welche aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften normalerweise nicht durch einen neutralen hydrophilen polymeren Stoff hindurchdiffundiert, jedoch bei Berührung mit im lebenden Körpergewebe vorhandenen Stoffen, welche durch diesen neutralen Stoff hindurchdiffundieren können, diffusionsfähig gemacht wird. Das bedeutet, daß der Verabreichungsvorgang genuß der Erfindung erst beginnt, wenn eine an sich nicht diffusionsfähige, biologisch wirksame Substanz mit normalerweise vorhandenen Körperstoffen in Berührung kommt und infolge dieser Berührung diffusionsfähig wird. Nach dieser Berührung diffundiert die biologisch wirksame Substanz durch den neutralen hydrophilen, polymeren Stoff hindurch in das umgebende Körpergewebe0 Für den biologisch wirksamen Stoff kommen Stoffe mit verschieden starker Diffusionsfähigkeit und Löslicnkeit in Betracht. Dazu gehören beispielsweise, jedoch nicht ausschließlich, Hormone, Vitamine, Antibiotika, gerinnungshemmende Mittel, Krebsmittel, spermizidale Mittel, vasoaktive Mittel und andere biologisch aktive Heilmittel und zur Behandlung unerwünschter Zustände im oder am menschlichen bzw. tierischen Körper oder der Körperflüssigkeit dienende Mittel. Die Erfindung kann auch mit Präparaten Verwendung finden, zu denen antibakterielle Mittel, beispielsweise Sulfathiozol, Antibiotika, beispielsweise Penicillin, antifungale Mittel, beispielsweise Nystatin, Mittel gegen Malaria, beispielsweise Atabrin, und antiprotozoische Mittel, beispielsweise Hydroxystilbamidisothionat. Antineoplastische Mittel, wie beispielsweise Methotrexat, cardiovaskulare Mittel, zu denen Digitalis, Quinidin und Hitroglyzerin gehören, Kontraceptiva, beispielsweise spermicidale Mittel, wie Hexylresocinol, sind gemäß der Erfindung ebenfalls anwendbar0 Ferner sind Hormone und ihre synthetischen Substituten und Antagonisten, wie sie beispielsweise durch die Schilddrüsenhormone und Insulin dargestellt werden, mit guten Ergebnissen verwendbar. Immunologische Mittel, zu denen beispielsweise Tetanustoxoide gehören, nierenanregende Mittel, beispielsweise Acetazolamid, Mittel zur Entspannung der Sekelettmuskeln und ihre Antagonisten, beispielsweise Mephenesin, anregende Mittel für das Zentralnervensystem, beispielsweise Ephedrin und das Zentralnervensystem hemmende Mittel, wozu die Barbiturate in allen ihren verschiedenen chemischen Modifikationen gehören, sind gemäß der Erfindung ebenfalls verwendbar. Zu den mittels der erfindungsgemaßen Zelle verwendbaren Betäubungsmitteln gehören Procaine, ein Antihistamin, nämlich Benadryl, ein Antitoxin, nämlich Dimercaprol, ein Enzym, nämlich Hyaluronidose, und ein Mittel zur Beeinflussung der Klumpenbildung, nämlich Leberextrakt. Ein in der erfindungsgemäßen Zelle unterbringbares radioaktives Isotop ist Jod-131-Albumin, Des weiteren können spezifische Proteine in Verbindung mit der Erfindung Anwendung finden, beispielsweise Gamma-Globulin0 Weitere Beispiele von in der erfindungsgemäßen Zelle mit gutem Erfolg verwendbaren Drogen sind adrenalcorticotrophische Hormone, adrenalcorticale Hormone wie beispielsweise Aldosteron, Desoxy-Corticosteron, Hyarocortison und Cortison, Parathromon, Pituitrin, Estrodiol, Progesteron und Testosteron. The biologically active substance can be any known drug due to their chemical properties normally not through a neutral one hydrophilic polymeric substance diffuses through it, but when in contact with the living Substances present in the body tissue, which diffuse through this neutral substance can, is made diffusible. That means that the administration process Enjoyment of the invention only begins when a biologically non-diffusible active substance comes into contact with normally present body substances and becomes diffusible as a result of this contact. Diffuses after this contact the biologically active substance through the neutral hydrophilic, polymeric substance through into the surrounding body tissue0 for the biologically active substance Substances with different degrees of diffusibility and solubility can be considered. These include, but are not limited to, hormones, vitamins, antibiotics, anticoagulants, anticancer agents, spermicidal agents, vasoactive agents and other biologically active remedies and for the treatment of undesirable conditions in the or on the human or animal body or the body fluid Middle. The invention can also be used with preparations including antibacterial Agents, for example sulfathiozole, antibiotics, for example penicillin, antifungal Agents such as nystatin, anti-malarial agents such as atabrine, and antiprotozoal agents, e.g., hydroxystilbamide isothionate. Antineoplastic Agents, such as methotrexate, cardiovascular agents, to which digitalis, Quinidine and nitroglycerin include contraceptives such as spermicidal agents such as Hexylresocinol, are also applicable according to the invention0 Furthermore, hormones are and their synthetic substitutes and antagonists as exemplified by The thyroid hormones and insulin are shown to be usable with good results. Immunological agents including, for example, tetanus toxoids, kidney stimulants Agents such as acetazolamide, agents to relax the muscles of the secelet and their antagonists, for example mephenesin, stimulants for the central nervous system, For example, ephedrine and the central nervous system inhibiting agents, including the barbiturates in all of their various chemical modifications are in accordance with the invention can also be used. The anesthetics that can be used by means of the cell according to the invention include procaine, an antihistamine, namely Benadryl, an antitoxin, namely dimercaprol, an enzyme, namely hyaluronidosis, and a means for influencing the formation of clumps, namely liver extract. A radioactive that can be accommodated in the cell according to the invention Isotope is iodine-131-albumin, furthermore specific proteins can be related find application with the invention, for example gamma globulin0 Further Examples of drugs which can be used with good success in the cell according to the invention are adrenalcorticotrophic hormones, adrenalcortical hormones such as Aldosterone, deoxy-corticosterone, hyarocortisone and cortisone, parathromone, pituitrin, Estrodiol, Progesterone and Testosterone.

Die jeweilige Größe und Geometrie der Zelle kann je nach der Di ffusions fähigkeit und Löslichkeit der betreffenden biologisch aktiven Substanz und je nach der erforderlichen Gesamtdosis für eine beabsichtigte Anwendung gewählt werden. The particular size and geometry of the cell can vary depending on the diffusion ability and solubility of the biologically active substance in question and depending on the total dose required for an intended application.

Bei stark löslichen Stoffen oder bei einer großen Dosis kann es beispielsweise wünschenswert sein, einen großen Vorratsraum in dem die Droge aufnehmenden Ende des Kapillarrohres vorzusehen.In the case of highly soluble substances or a large dose, for example It may be desirable to have a large reservoir in the drug receiving end of the capillary tube.

Als neutrales hydrophiles polymeres Material eignen sich Stoffe, die biologisch und mit dem Medikament verträglich und nicht allergisch sind und die außerdem unlöslich und nicht reizerzeugend in den Körperflüssigkeiten und im Körpergewebe sind, mit welchen bzw. mit welchem die Zelle in Berührung kommt, Beispielsweise, jedoch nicht ausschließlich, eignen sich Materialien wie Agarose, Polyacrylamid und dgl.. Substances are suitable as neutral hydrophilic polymeric material, which are biologically compatible and not allergic to the drug and which are also insoluble and non-irritating in the body fluids and in the Are body tissue with which or with which the cell comes into contact, for example, but not exclusively, materials such as agarose and polyacrylamide are suitable and the like ..

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die biologisch aktive Substanz Methotrexat in seiner sauren Form, welches, wie bereits angedeutet, nur in geringem Maße löslich und deshalb durch ein neutrales polymeres Hydrogel hindurch relativ diffusionsunfähig ist Die Freisetzung dieses Stoffes durch das Hydrogel hindurch wird vom Einfluß basischer Ionen beherrscht, die im normalen Körpergewebe enthalten sind, und welche nach dem Hindurchdiffundieren durch das Hydrogel in die Di ffusions zelle hinein mit der Droge reagieren und diese in die Lage versetzen, in das umgebende Körpergewebe hineinzudiffundieren. According to a preferred embodiment of the invention, it is biological active substance methotrexate in its acidic form, which, as already indicated, only slightly soluble and therefore through a neutral polymeric hydrogel The release of this substance through the Hydrogel through it is dominated by the influence of basic ions that are found in normal body tissue are included, and which after diffusing through the hydrogel into the Diffusion cells react with the drug and enable it to diffuse into the surrounding body tissue.

Die, die eingepflanzte Diffusionszelle umgebende Gewebeflüssigkeit enthält zahlreiche di ffusions fähige Ionen.The tissue fluid surrounding the implanted diffusion cell contains numerous diffusible ions.

Es ist zu bemerken, daß zwar eine große Anzahl basischer Ionen in der Gewebe flüssigkeit vorhanden ist, daß aber auch zahlreiche andere Chemikalien in der Gewebe flüssigkeit vorhanden sind, die auch für den erfindungsgemäßen Vorgang ausnützbar sind, wobei die Diffusion dieser Chemikalien durch die neutrale hydrophile Materialsäule hindurch zwecks Erzeugung der Diffusionsfähigkeit der in der Zelle enthaltenen biologisch aktiven Substanz durch Wahl der Länge der neutralen Materialsäule und außerdem des chemischen Zustands der biologisch aktiven Substanz steuerbar ist. In diesem Zusammenhang ist auch zu bemerken, daß Bikarbonat-Ionen in der Gewebeflu#SSi#'%ei# in der Überzahl sind, wobei die normale Konzentration im menschlichen Plasma etwa 27 Milliäquivalent/Liter beträgt. Wenn die Zelle einmal entweder chirurgisch und/oder mittels einer weitkalibrigen Nadel unter die staut eingepflanzt ist, kann die Plasmakonzentration des aktiven Medikaments bestimmt werden, Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die erfindungsgefläße Zelle eine verlängerte Verabreichungszeitdauer für die biologisch aktive substanz ermöglicht.It should be noted that although a large number of basic ions are present in the tissue fluid is present, but so are numerous other chemicals in the tissue fluid are present, which is also necessary for the process according to the invention are exploitable, the diffusion of these chemicals through the neutral hydrophilic Material column through for the purpose of generating the diffusivity in the cell contained biologically active substance by choosing the length of the neutral material column and also the chemical state of the biologically active substance can be controlled. In this context is also to notice that bicarbonate ions in the tissue flow # SSi # '% ei # are in the majority, with the normal concentration is about 27 milliequivalents / liter in human plasma. If the cell once either surgically and / or by means of a wide-caliber needle under the stasis is implanted, the plasma concentration of the active drug can be determined As a result, it was found that the cell of the present invention elongated Administration time for the biologically active substance allows.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger detaillierterer Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated below by means of some more detailed examples explained in more detail.

Beispiel I: Abschnitte eines Glaskapillarrohres wurden leicht flammengeglättet und durch Kapillarwirkung mit einer Lösung gefüllt, die 1 % Agarose enthält, welche mit 0,9 % Natriumchlorid versetzt ist. Danach wurde in ein Ende des Kapillarrohres eine dicke Methotrexataufschwemmung hineingepreßt und dieses Ende wurde durch Eindrücken in eine dünne Schicht aus nassem, weichem Wachs handelsüblicher Art verschlossen, Danach wurde die Di ffusions zelle mit einem bei Raumtemperatur vulkanisierenden Silikongummi behandelt, um ein Lösen des Wachsstopfens zu verhindern. Example I: Sections of a glass capillary tube were lightly flame smoothed and filled by capillary action with a solution containing 1% agarose, which is mixed with 0.9% sodium chloride. Then was in one end of the capillary tube a thick slurry of methotrexate was squeezed into it and that end was squeezed in into a thin layer of wet, soft commercial wax Art closed, then the diffusion cell with a vulcanizing at room temperature Silicone rubber treated to prevent the wax plug from loosening.

Beispiel II: Die im Beispiel I hergestellten Diffusionszellen wurden in eine Lösung mit 0,25 % Natriumbicarbonat und 0,9 % Natriumchlorid gelegt, um die Bedingungen im lebenden Körper zu simulieren und eine stationäre Diffusionsrate zu erzielen, Es wurde festgestellt, daß der Vorgang bei einer Gel-Länge von 1 cm bei Raumtemperatur von 200C bis 23 ob annähernd drei Wochen dauert. Diese lange Übergangszeit resultiert aus dem Erfordernis, daß ausreichend viel Bicarbonat durch das Hydrogel in die Droge eindiffunideren muß, um einen Teil derselben zu durchsetzen und ein Gefälle von Methotrexat-Ionen zu erzeugen0 Beispiel III: Gemäß Beispiel I hergestellte Di ffusions zellen mit einer vorherbestimmten Diffusionsgeschwindigkeit von etwa 0,2 <.g/h bis 9 lLg/h im lebenden Körper, was durch Laborversuche bestimmt worden ist, wurden zum Zwecke von verschiedenen toxikologischen und biochemischen Studien Mäusen (24 g) eingepflanzt, die mit Ather betäubt worden sind. Die kleineren Zellen wurden mittels einer 13-er Troikar eingeführt, welche mit normalem Salz gefüllt war, und die größeren Zellen wurden durch einen kleinen Einstich hindurchgedrückt, der an der gleichen Stelle vorgenommen wurde, Die Konzentration im Plasma wurde nach der Einpflanzung unter Verwendung von 0,8- #j'g/h-Zellen bestimmt. Dabei wurde festgestellt, daß die Konzentration im Plasma innerhalb von sechs Stunden 90 % erreicht0 Beispiel IV: Verschiedene der Diffusionszellen wurden wieder aus den Mäusen herausgeholt, indem sie von Hand lokalisiert und durch einen kleinen Einschnitt in der Haut herausgedrückt wurden. Diese Zelles wurden dann im Labor untersucht und es wurde festgestellt, daß eine Freisetzung ohne sichtbare Erschöpfung der Droge bis 13 Tage nach der Einpflanzung aufrechterhalten wird, Obwohl die Erfindung insbesondere in Verbindung mit Methotrexat beschrieben worden ist, beschränkt sie sich nicht hierauf. Die Diffusionszelle kann mit verschiedenen neutralen hydrophilen polymeren Gelen mit geeigneter Länge versehen sein, so daß dementsprechend die gewünschte Diffusionsrate des betreffenden biologisch aktiven Stoffes erreicht wird. Darüberhinaus kann jede verhältnismäßig unlösliche Droge in der Zelle untergebracht werden und durch Berührung mit eindiffundierenden Körperchemikalien löslich oder diffusionsfähig gemacht werden. Example II: The diffusion cells produced in Example I were placed in a solution containing 0.25% sodium bicarbonate and 0.9% sodium chloride to simulate the conditions in the living body and a steady rate of diffusion To achieve, it was found that the process at a gel length of 1 cm at room temperature of 200C to 23 whether takes approximately three weeks. This long The transition period results from the requirement that a sufficient amount of bicarbonate is passed through the hydrogel must diffuse into the drug in order to penetrate part of it and to create a gradient of methotrexate ions0 Example III: According to example I produced diffusion cells with a predetermined diffusion rate from about 0.2 <.g / h to 9 lLg / h in the living body, which is determined by laboratory tests has been used for various toxicological and biochemical purposes Studies implanted in mice (24 g) that have been anesthetized with ether. The smaller ones Cells were introduced by means of a 13 troikar filled with normal salt was, and the larger cells were pushed through a small puncture, which was made at the same location, the concentration in the plasma was determined after implantation using 0.8 # j'g / h cells. It was found that the concentration in plasma reached 90% within six hours0 Example IV: Several of the diffusion cells were removed from the mice, by localizing them by hand and pushing them out through a small incision in the skin became. These cells were then examined in the laboratory and it was found that a release without visible depletion of the drug up to 13 days after implantation is maintained Although the invention is particularly in connection has been described with methotrexate, it is not limited to this. The diffusion cell can be made with various neutral hydrophilic polymeric gels of suitable length be provided, so that accordingly the desired diffusion rate of the relevant biologically active substance is achieved. In addition, each can be proportionate insoluble drug can be housed in the cell and diffused by contact with it Body chemicals are made soluble or diffusible.

Claims

1. Method for controlling the outward diffusion of an interior a carrier accommodated biologically active substance, characterized in that, that this substance is inherently non-diffusible with respect to the carrier material over a certain, through its length and its cross-section, the hatred of diffusion out fixing and for body fluid brought into contact with the outside of the wearer diffusion-permeable path brought together with this body fluid and thereby is made diffusible, 2.

Method according to Claim 1, characterized in that that nethotrexate is used as the biologically active substance.

Substance carriers implantable in the body tissue for execution of the method according to claim 1 or 2, characterized in that the same by a biologically active substance receiving capillary tube is formed, the one end with an inert, diffusion-impermeable and immersed in the body fluid insoluble material and its other end with a column of material is sealed from a neutral hydrophilic polymeric material,

4. Substance carrier according to claim 3, characterized in that the neutral hydrophilic polymeric material Is agarose.

5. Substance carrier according to claim 3 or 4, characterized in that that the neutral hydrophilic polymeric material column has a length in the range of 2 mm up to 14 mm.