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Verfahren zur Herstellung von Steroid-spiro-lactonen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidspiro-lactonen der allgemeinen
Teilformel I
aus den entsprechenden y-Hydroxy-propionsäure-dimethyl-amiden der allgemeinen Teilformel
II
Es ist bekannt, daß man Steroid-spiro-lactone, wie z.B. das 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-5-androsten-17a-yl)-propio-(1'
417) -lacton durch mehrstündiges Erhitzen am Rückfluß mit Natron- oder
Kalilauge
aus dem entsprechenden 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-5-androsten-17a-yl)-propionsäure-dimethylamid
erhalten kann (U.S.P. 3.506.652).
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-Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß alkaliempfindliche
Gruppierungen, wie Ester, Amide, Nitrile und Halogenide gespalten werden. Das beschriebene
Verfahren hat weiterhin den Nachteil einer relativ langen Reaktionsdauer bei hoher
Temperatur (etwa 200 OC) Die Reaktionsprodukte werden erst nach relativ komplizierter
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches rein erhalten.
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Es wurde nun gefunden, daß sich y-Hydroxy-propionsäuredimethylamido-steroide
in Gegenwart von sauren Kationenaustauschern zu Steroid-spiro-y-lactonen umsetzen
lassen.
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Es war durchaus überraschend, daß saure Kationenaustauscher zur Lactonbildung
bei 3-(l7ß-Hydroxy-steroid-l7a-yl) -propionsäure-dialkylamiden führen, nachdem aus
der Literatur bekannt war, daß bereits Salzsäure unter milden Bedingungen bei 17-Hydroxy-21-Aminosteroiden
zur Wasserabspaltung unter 16 kusbildung einer -Doppelbindung führt. So entsteht
aus llß.17a-Dihydroxy-21-acetylamino-9a-fluor-1.4-pregnadien-3.20-dion nach Stehen
bei Raumtemperatur das llß-Hydroxy-21-acetylamino-9a-fluor-1.4.16-pregnatrien-3.20-dion
(J.Am.
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Chem.Soc. 84-(1962) 1265).
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt,
daß man das Steroido-y-hydroxysäureamid in einem geeigneten Lösungsmittel löst und
mit dem sauren Kationenaustauscher zusammenbringt. Hierbei ist es unerheblich, ob
man das Steroido-y-hydroxysäureamid mit dem Austauscher rührt oder die Lösung über
eine Austauschersäule gibt. Die Reaktion ist im allgemeinen bei Raumtemperatur nach
5-25 Stunden beendet. Sie läßt sich aber auf weniger als 2 Stunden verkürzen, wenn
man das Reaktionsgemisch bis auf 80-100 OC erwärmt.
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Als geeignete Lösungsmittel seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol und Xylol, Äther wie Diäthyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran
und Diäthylenglycoldimethyläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Chloroform und Dichloräthylen. Als weitere Lösungsmittel kommen infrage Essigester,
Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Alkohole wie Methanol, Äthanol und
Ketone wie Aceton, Methyl-äthyl-keton und Methyln-butyl-keton.
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Als saure Kationenaustauscher können handelsübliche Kationenaustauscher-Harze
verwendet werden, wie sie z.B.
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für analytische Zwecke als stark saure Kationenaustauscher-Harze angeboten
werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil der einfachen Ausführbarkeit.
Das Reaktionsgemisch braucht nicht erhitzt zu werden, da die Reaktion bequem bereits
bei Raumtemperatur abläuft. Das Reaktionsprodukt läßt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch
durch Einengen gewinnen, wobei das Reaktionsprodukt bereits in reiner Form anfällt.
Eine weitere Aufarbeitung, wie Abziehen von Lösungsmitteln im Vakuum oder Neutralisation
mit Laugen, entfällt.
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Als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II dienen an sich alle
17ß-Hydroxy-steroid-17-yl-(3'-propionsäure-dimethylamide), soweit sie unter den
Bedingungen der Erfindung stabil sind. Besonders geeignet sind Steroide mit den
folgenden Teilstrukturformeln III - IX
R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Methyl, und R2 Wasserstoff oder niederes Acyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
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Unter niederem Acyloxy sind solche Säurereste zu verstehen, die sich
von niederen organischen Säuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen ableiten. Genannt seien
beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure,
Trimethylessigsäure und Capronsäure.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid-y-hydroxydimethyl-säureamide
können sich von Steroiden der Androstan, 19-Nor-androstan und der Östranreihe ableiten.
Sie können in an sich bekannter Weise substituiert sein, soweit die Substituenten
unter den Bedingungen der erfindungsgemäßen Reaktion stabil sind. Neben den in den
Teilformeln III-IX angegebenen Doppelbindungen, können weitere Doppelbindungen z.B.
in 7-, 9(11)- oder 14-Stellung vorhanden sein. Das Steroidmolekül kann niedere Alkylgruppen,
insbesondere Methylgruppen, in 1-, 6- und 16-Stellung, Hydroxy- bzw. Acyloxy- bzw.
Alkoxygruppen in 1-, 2-, 3-, 8- und ll-Stellung sowie Halogenatome, insbesondere
Fluor in 6- und 9-Stellung enthalten. Als
Alkoxygruppen kommen insbesondere
solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen infrage. Genannt seien beispielsweise der
Methoxy-, Äthoxy-, i-Propyloxy-, n-Butyloxy-, Benzyloxy-und der Cyclopentyloxyrest.
Das Steroidmolekül kann weiterhin Ketogruppen in 3-, 6- und 11-Stellung enthalten.
Die entsprechenden Ketale sind jedoch unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen
Verfahrens nicht beständig.
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Hier zeigt sich jedoch ein weiterer Vorteil des beschriebenen Verfahrens:
Ketale, die zum Schutz von zu-sätzlichen Ketogruppen im Molekül vor der Darstellung
der Steroido-Y-hydroxysäureamide hergestellt wurden, werden bei der Lactonbildung
mit dem sauren Kationenaustauscher gleichzeitig wieder gespalten.
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Die nicht vorbeschriebenen Ausgangsmaterialien lassen sich in analoger
Weise nach bekannten Verfahren herstellen (J.Org.Chem. 37 (1972) 1907; Chem.Ber.
105 (1972) 1621).
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So kann 3' -( 3-Methoxy-l7ß-hydroxy-1.3.5(l0)-östratrien-17a yl)-propionsäuredimethylamid
wie folgt hergestellt werden: 5,05 g Diisopropylamin (50 m Mol) werden in 150 ml
absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit einer Eis-Kochsalz-Mischung
auf etwa 0 OC abgekühlt, unter Rühren 22,5 ml einer 20 %igen Butyllithium-Lösung
in Hexan (50 m Mol) hinzugefügt und die Lösung 10 Minuten bei 0 OC gehalten. Nach
der Zugabe von 2,17 N,N-Dimethylacetamid (25 m Mol) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran
wird 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt.
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Zu dieser Lösung werden 1,49 g 3-Methoxy-17ß.20-epoxy-17amethyl-1.3.5(10)-östratrien
(5 m Mol) gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird
3 Stunden am Rückfluß gekocht (Badtemperatur 85 0), abgekühlt, mit Methylenchlorid
mehrmals extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
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Nach der Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Petroläther/
Essigester 1:1 1,74 g 3'-(3-Methoxy-17ß-hydroxy-1.3.5(10)-östratrien-17α-yl)-propionsäuredimethylamid
(90 % der Theorie) und nach anschließender Umkristallisation ausAceton 1,57 g (81
% der Theorie) vom Schmelzpunkt 165 - 166 °C.
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«D + 15,1 ° (C = 1,0) Chloroform.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen
sind entweder selbst biologisch wirksam oder Zwischenprodukte zur Herstellung von
bekannten Wirkstoffen. So läßt sich aus 3'-(17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propio-(1'#17)-lacton
durch Dehydrierung in 6-Stellung gemäß J.Org.Chem. 24 (1959) 1109 und anschließender
Umsetzung mit Thioessigsäure gemäß z.B. DT AS 1.121.610 zu dem bekannten Aldosteron-Antagonisten
3'-(7α-Acetyl-thio-17ß-hydroxy-3-oxo-4-androsten-17a-y1)-propio-(l'4 17)-lacton
umsetzen.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren
erläutern.
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Beispiel 1 3,0 g 3'-(3-Methoxy-17ß-hydroxy-1.3.5(10)-östratrien-17«-yl)-propionsäuredimethylamid
(8,8 m Mol) werden in 50 ml frischdestilliertem Aceton gelöst, mit 15,0 g stark
saurem Ionenaustauscher, Fa. Merck, Darmstadt, versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer
eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petroläther/Essigester 8:2) chromatographiert.
Nach anschließendem Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 2,38 g 3'-(3-Methoxy-17ß-hydroxy-1.3.5(10)-östratrien-17α-yl)-propionsäure-(1'#17)-lacton
(90 % der. Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 158 - 159 OC [α]D20 + 11,7
° (C = 1,0) Chloroform.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden hergestellt a) 3'-(6a-Fluor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propio-(1'#17)-lacton
vom Schmelzpunkt 203 - 205 °C aus 3'-(6α-Fluor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17α-yl)-propionsäuredimethylamid.
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b) 3'-(17ß-hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on-17α-yl)
propio-(1'#17)-lacton vom Schmelzpunkt 149 - 150,5 °C, [α]D20 + 64 ° (Chloroform)
aus 3'-(17ß-Hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on-17α-yl)-propionsäuredimethylamid.
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c) 3'-(3ß.17ß-D-ihydroxy-androstan-17a-yl)-propio-(1's 3 17)-lacton
vom Schmelzpunkt 200 - 201 °C, [α]D -20,1 ° (Chloroform), aus 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-androstan-17«-yl)-propionsäuredimethylamid.
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d) 3'-(3ß.17R-Dihydroxy-5-androsten-17a-yl)-propio-(1'+ 17)-lacton
vom Schmelzpunkt 187,5 - 189 °C aus 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-5-androsten-17«-yl)-propionsäuredimethylamid.
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e) 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-4.6-androstadien-17α-yl)-propio (1'#17)-lacton
aus 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-4.6-androstadien-17α-yl)-propionsäuredimethylamid.
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f) 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-19-nor-androstan-17α-yl)-propio-(1'#17)-lacton
aus 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-19-nor-androstan-17α-yl)-propionsäuredimethylamid.
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g) 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-19-nor-4-androsten-17α-yl)-propio (1'#17)-lacton
aus 3' - ( 3ß. 17ß-Dihydroxy-19-nor-4-androsten-17a-yl) -propionsäuredimethylamid.