DE2405254C2 - Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper - Google Patents

Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper

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DE2405254C2 DE2405254A DE2405254A DE2405254C2 DE 2405254 C2 DE2405254 C2 DE 2405254C2 DE 2405254 A DE2405254 A DE 2405254A DE 2405254 A DE2405254 A DE 2405254A DE 2405254 C2 DE2405254 C2 DE 2405254C2
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Description

In der Human- und Veterinärmedizin sind eine Anzahl von Erkrankungen bekannt, die vorwiegend oder teilweise mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im tierischen Körper verbunden sind. Diese Erkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
J. Durch anomale Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, zumeist von Calciumphosphat, treten im Körper Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtungen von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2. Durch anomale Auflösung von harten Geweben treten Verluste an harter Knochensubstanz auf, die nicht oder nur durch unvollständig kristallisiertes Gewebe ersetzt werden. Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.
Zur ersten Kategorie gehören Erkrankungen wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tendinitis, Tumore und andere Entzündungserkrankungen, bei denen die Abscheidung von Calciumphosphat in den betroffenen Körperteilen begünstigt ist. Bei durch hormoneile Störungen bedingtem Hyperparathyroidismus kann in Verbindung mit Hyperkalzämie Kalkeinlagerung in viele Organe erfolgen. Myositis ossificans (Fibrodysplasia) führt zu fortschreitender Verknöcherung der Muskulatur, und bei der Bechterew'schen Krankheit, einem typischen entzündlichen Leiden des Knochengelenksystems, führt fortschreitende Verkalkung zu einer Verknöcherung des gesamten Wirbelsäulenapparates.
Besonders häufig von den zur ersten Kategorie gehörenden Erkrankungen ist die Arteriosklerose, bei der im fortgeschrittenen Stadium in der Regel Verkalkung der Aorta sowie der Arterien auftritt. Des weiteren zählen hierbei Steinbildungen aller Art wie Nierensteine, Gallensteine, Blasensteine und Speichelstein. Wenn auch diese Steine nicht immer vollständig aus Calciumphosphat bestehen, so kann doch meist als Nucleus eine Calciumphosphat-Abscheidung angenommen werden.
Zu der zweiten Kategorie von Erkrankungen zählen die erbliche Hypophosphatasia sowie die Osteoporose, bei der aus verschiedenen Ursachen (senil, menopausal, durch Behandlung mit Arzneimitteln wie z. B. Steroiden oder durch Erkrankungen wie z. B. Arthritis oder Tumore bedingt) eine unzureichende Neubildung von Knochensubstanz erfolgt. Weiterhin zählen zu dieser Gruppe die Paget'sche Krankheit (Osteitis deformans), bei der die Auflösung von normaler Knochensubstanz gleichzeitig mit der Neubildung von weichem, nur wenig kristallisiertem Gewebe erfolgt sowie die Osteodystrophia fibrosa generalisata, eine Systemerkrankung mit regellosem Knochenabbau.
In der Human- wie in der Veterinärmedizin treten einige dieser ernsthaften Erkrankungen relativ häufig auf. Eine völlig befriedigende Therapie dieser Erkrankungen ist bisher nicht beschrieben worden, obwohl kontrollierte Diäten, Behandlung mit Fluoriden, Phosphaten oder kondensierten Phosphaten, mit Geschlechtshormonen sowie vor allem mit dem Hormon Calcitonin vorgeschlagen und auch angewandt worden sind. In den letzten Jahren ist auch die Behandlung von einigen der angeführten Erkrankungen mit Phosphona-
i(i ten vorgeschlagen worden.
Aus der DE-OS 16 17 729 ist bekannt, zur Verhinderung der Zahnsteinbildung oder zur Auflösung von Zahnstein Ethylendiamintetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure oder insbesondere l-Hydroxy-äthan-l.l-diphosphonsäure einzusetzen. Die AT-PS 3 07 135 betrifft ein Verfahren zur Behandlung von durch unerwünschte Verkalkung und Hartgewebe-Entmineralisierung bei Tieren auftretenden Zuständen sowie ein Verfahren zur Herstellung eines Tierheilmittels für die Verwendung bei der Durchführung dieses Verfahrens. Vorgeschlagen wird hier, Heilmittel einzusetzen, die als wirksamen Bestandteil gewisse Polyphosphonsäuren bzw. deren Salze enthalten. In der Darstellung allgemeiner Formeln und speziell offenbarter Verbindungen wird eine Vielzahl von Polyphosphonsäuren aufgezählt, nicht jedoch die aus der DE-OS 21 30 794 bekannte 3-Amino-1 -hydroxypropan-1,1 -diphosphonsäure. Nach der Lehre der genannten österreichischen Patentschrift soll die l-Hydroxy-äthan-l,l-diphosphonsäure eine für
jo den angegebenen Zweck besonders geeignete Verbindung sein.
In eingehenden Untersuchungen wurde dann allerdings festgestellt, daß in diesem Zusammenhang auch durchaus unerwünschte Nebenwirkungen ausgelöst werden. Die Phosphonsäureverbindung ist zwar in der Lage, unerwünschten Knochenbau zu inhibieren und die Anlagerung von neuem Knochenmineral zu fördern, häufig ist jedoch das neugebildete Knochengewebe mindermineralisiert. Im histologischen Bild zeigt sich die Bildung von Osteoidgewebe bzw. das Erscheinungsbild einer Osteomalazie (vergleiche hierzu King et al., »Effect of Disodium-EHDP on Bone Formation«, Clinical Orthopaedics and Related Research, 1971, S. 251-270).
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit zur Regulierung des Calciumstoffwechsels zu schaffen, ohne gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen in dem bisher nicht auszuschließenden Umfange auszulösen.
Es wurde nun gefunden, daß pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der nachstehend angegebenen Art enthalten, geeignet sind, Störungen des Calcium- bzw. Phosphatstoffwechsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch oder prophylaktisch zu behandeln.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend die Verwendungvon3-Amino-l-hydroxypropan-l,l -diphosphonsäure oder deren wasserlöslichen Salzen bei der Beeinflussung der Ablagerung sowie Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im menschlichen und tierischen Körper.
Die Aminoalkandiphosphonsäure kann durch Umsetzen von /!-Alanin mit Phosphortrichlorid und phosphoriger Säure erhalten werden. Die Umsetzung kann in
h5 Gegenwart oder in Abwesenheit eines organischen Verdünnungsmittels erfolgen.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure auch ihre Dharmakoloeisch unbedenkli-
chen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze in Frage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 — 9), bevorzugt Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und hängt von den jeweiligen Konditionen wie Art und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung ab. Einzelne Dosierungen können von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht und Tag betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und Tag und kann in bis zu 4 Portionen täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich. Bei längerdauernden Behandlungen sind nach anfänglich höheren Dosierungen normalerweise geringere Dosierungen notwendig, um den gewünschten Effekt aufrechtzuerhalten.
Dosierungen unter 0,05 mg/kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. die Auflösung von harten Geweben nur unerheblich. Bei Dosierungen von über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten.
Die 3-Amino-1 -hydroxypropan-1,1 -diphosphonsäure bzw. ihre Salze können sowohl oral als auch in hypertonischer Lösung subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden. Die bevorzugten Dosisbereiche für diese Anwendungen sind (in mg/kg · Tag)
oral ■1 -50
subkutan 1 -10
intramuskulär 0,05-10
intravenös 0,05- 2
10
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder Injektionslösungen formuliert werden. Für Tiere können die Substanzen auch in Futter bzw. als Futterzusätze Verwendung finden.
Die Wirkung der S-Amino-l-hydroxypropan-i.l-di- -r, phosphonsäure und deren Salzen in den obengenannten Fällen beruht vermutlich auf einer Wechselwirkung der Phosphonsäure mit der Kristalloberfläche des Calciumphosphats.
Die mit den neuen pharmazeutischen Präparaten erzielbaren Effekte lassen sich durch die in den nachstehenden Beispielen angeführten Teste und Anwendungen zeigen.
Versuch 1
Kristallisations-Verzögerungs-Test
Übersättigte Lösungen von Ca2+- und HPO4 2--Ionen sind relativ stabi1, kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-Keimen nach bo
5 Ca2+ + 3 HPO2T + H2O-^Ca5(PG4)JOH + 4H+
unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich daher durch Basentitration bei konstantem pH leicht in verfolgen.
400 ml einer 0,0008molaren KH2PO4-Lösung wird mit 45 ml einer 0,012molaren CaCb-Lösung versetzt und die klare Lösung mit KOH auf pH 7,4 eingestellt nachdem sie auf 350C temperiert wurde. Nach 30 Min., während derer sich der pH nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml HjO zugegeben. Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pH-Titration mit 0,05 n-KOH verfolgt
Setzt man der Lösung vor Zugabe des Apatits eine geringe Menge von S-Amino-l-hydroxypropan-l.l-diphosphonsäure zu, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt Die Hemmung der Kristallisation beträgt mit einer Konzentration von 4 mg/1 nach 8 Std. 75%, bei einer Konzentration von 20 mg/I nach 8 Std. bereits 90%. Auch nach 14 Stunden liegen die Werte noch erheblich unter denen des Versuchs ohne Zugabe von Inhibitoren.
Versuch 2
Verzögerung der Auflösung von
Calciumhydroxylapatit
Die Auflösung von Calciumhydroxylapatit-Kristallen in einer auf pH 7,0 gepufferten Lösung wird durch geringe Mengen von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure verzögert. Dies wird in folgendem Versuch gezeigt.
50 ml einer 0,1 molaren Natriumbarbital-Lösung (hergestellt durch Auflösen von 18,42 g 5,5-Diäthylbarbitursäure mit 0,1 Mol NaOH in 1 1 H2O) werden mit einer gewogenen Menge 3-Amino-l-hydroxypropan-U-diphosphonsäure versetzt. Die Lösung wird auf 450 ml verdünnt und mit 0,1 n-HCl auf pH 7,0 gebracht. Anschließend werden 5,78 g KCl hinzugefügt und auf exakt 500 ml aufgefüllt.
Zu der so hergestellten Pufferlösung wird dann 1 g Hydroxylapatit gegeben und die Suspension in einer verschlossenen Flasche 15 Std. bei 25°C gerührt. Nach der Filtration durch ein Millipor-Filter (Porenweite 1 —2 μιη) wird die klare Lösung eingeengt auf 100 ml und mit 20 ml gesättigter Natriumoxalat-Lösung das Calciumoxalat gefällt. Die Fällung wird abzentrifugiert, der Rückstand durch Abrauchen mit 10 ml HNO3 konz. in Lösung gebracht und in der wäßrigen Lösung das Calcium komplexometrisch titriert.
Bei diesem Versuch ergaben sich folgende Werte:
3-Amino-hydroxy- Calcium % Redu
propan-l,l-diphos- zierung der
phonsäure Auflösung
(mg) (mg/1)
0 16,0 -
5 15,4 3,8
10 10,5 33,8
20 9,8 38,8
Bei einer Konzentration von 40 mg der 3-Amino-lhydroxypropan-1,1-diphosphonsäure in einem Liter der Apatit-Suspension wird somit eine Verzögerung der Auflösung von nahezu 40% erzielt.
Versuch 3
Verhinderung der Verkalkung von Ratten-Aorten
Die Wirksamkeit der 3-Aminohydroxypropan-1,l -diphosphonsäure zur Verhinderung von anomaler Kalkablagerung kann in vivo bei Ratten wie nachstehend demonstriert werden.
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D3 eine starke Verkalkung in der Aorta von Ratten hervorrufen. 30 weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 —2C>g werden in drei Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine weitere Gruppe der Tiere erhält vom 3. bis zum 7. Tag täglich 75 000 Einheiten Vitamin D3 durch eine Schlauchbonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom 3. bis zum 7. Tag 75 000 Einheiten Vitamin D3 täglich durch eine Schlauchsonde und zusätzlich — ebenfalls oral — 10 mg pro kg der S-Amino-l-hydroxypropan-l.l-diphosphonsäure vom :. bis zum 10. Tag. Nach 10 Tagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten präpariert und 12 Stunden bei 105cC getrocknet Nach der Bestimmung des Trockengewichtes werden die Aorten verascht, der Rückstand gelöst und das Calcium flammenphotometrisch bestimmt Die Behandlung mit 3-Amino-hydroxypropan-l.l-diphosphonsäure reduzierte die Vitamin D3-induzierte Verkalkung der Aorten von Ratten erheblich.
Vergleichend zu l-Hydroxyäthan-l.l-diphosphonsäure (HEDP) wurde die inhibierende Wirkung der 3-Amino-1 -hydroxypropan-1,1 -diphosphonsäure (APD) an Ratten folgendermaßen getestet:
40 weibliche SPF-Ratten von etwa 150 g wurden in einem 21 Tage dauernden Versuch vom 4.-8. Tag mit einer oralen Dosis von 75 000 I.E. Vitamin D3 behandelt, jo
Die Ratten wurden am 21. Tag getöte· und der Calciumgehalt der Aorten und Nieren bestimmt. Vergleichswerte wurden mit 17 unbehandelten Ratten ermittelt.
Die Vitamin D3-Behandlung führte zu einem deutlichen Anstieg der CaO-Gehalte der Aorten und Nieren (Tabelle I).
Tabelle I
Organ CaO-B ezugswerle D,-behandelte
Ratten
(ppm, bezogen auf Trockengewicht) (Anzahl
unbehandelte der Werte)
Ratten
(Zahl
der Werte)
Aorten
Nieren
578 (17)
418(16)
68 904 (40)
5 587 (40)
Zum Nachweis der inhibierenden Wirkung der HEDP und der APD werden Gruppen von je 20 Ratten außer mit der angegebenen Vitamin Dj-Dosis an 15 Tagen (1. Tag, 4.-8. Tag, 11.-15. Tag, 18.-21. Tag) mit den zu untersuchenden Substanzen behandelt. Die Verbindungen wurden oral in abgestuften Dosierungen verabreicht. Am 21. Tag wurden die Ratten getötet und der CaO-Gehalt der Aorten und Nieren bestimmt.
Tabelle II
Inhibierung der Verkalkung von Ratten-Aorten
Substanz Dosis mmol/kg Tag
CaO-Gehall in ppm, bez. auf Tockengewebe (% Inhibierung!
0,64 0,32 0,16 0,08 0,04
50
HEDP 1881 11 888 45 541
(98,1) (84,6) (34,7)
APD - - 3 198 2 351 2 296
(96,2) (97,4) (97,5)
Tabelle III
Inhibierung der Verkalkung von Ratten-Nieren
Substanz Dosis mmol/kg Tag
CaO-Gehalt in ppm, bez. auf Trockengewebe (% Inhibierung)
0.64 0,32 0.16 0,08 0,04
HEDP 698 875 961
(94,6) (91,6) (90,0)
APD - - 857 648 3 676
(91,9) (95,8) (39,9)
Aus dem Vergleich der Daten (siehe Tabelle 2), die für HEDP und APD ermittelt wurden, ergibt sich, daß die APD noch bei ein3r um Faktor 16 reduzierten Dosierung den gleichen Inhibierungseffekt (die %-Inhibierungen sind jeweils in Klammern in der Tabelle angegeben) bezüglich der Verkalkung von Ratten-Aorten aufweist, wie HEDP.
Die Verkalkung der Ratten-Nieren (siehe Tabelle 3) wird ebenfalls durch APD wirksamer inhibiert als durch HEDP.
Beispiel
Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Form von Kapseln nach bekannten Methoden ist folgende Zusammensetzung des Kapselinhalts geeignet:
3-Amino-1 -hydroxypropan-1,1 -diphosphonsäure
Stärke
Natriumlaurylsulfat
100 mg
20 mg
1 mg
Für die Herstellung von
folgende Formulierung:
Tabletten eignet sich die
3-Amino-1 -hydroxypropan-1,1 -diphosphonsäure, in Form des Dinatrium-
salzes 100 mg
Lactose 100 mg
Stärke 47 mg
Magnesiumstearat 3 mg

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von 3-Amino-l-hydroxypropan-U-diphosphonsäure oder deren wasserlöslichen Salzen bei der Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im menschlichen oder tierischen Körper.
DE2405254A 1974-02-04 1974-02-04 Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper Expired DE2405254C2 (de)

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