DE2404113A1 - 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Phenylpiperidine und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die als pharmakologische Mittel brauchbar sind, sowie ein Verfahren zu ihrer Her stellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft insbesondere 3-substituierte 4-Hieny!piperidine der allgemeinen Formel
(D
worin R eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Halogen, Nitro, Acylamino, Methyl-
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sulfonyl, Methylendioxy oder Tetrahydronaphthyl substituiert, R1 Alkyl oder Alkinyl und X Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Trifluoralkyl, Hydroxy,.Halogen, Methylthio oder Aralkyloxy bedeuten.
Sofern nicht anders angegeben, haben die Alkyl-, Alkinyl- und Acylgruppen bevorzugt 1 bis M- Kohlenstoffatome. Der aromatische Teil der Aralkoxygruppe ist bevorzugt eine unsubstituierte Phenylgruppe.
Beispiele für Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butyl-Gruppe, auch als Teile der Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen.
Beispiele für Alkinylgruppen sind die Äthinyl-, Propinyl- und But inyl-Grupp en.
Beispiele für Halogene sind Chlor, Brom und Fluor.
Beispiele für Acylaminogruppen sind die Acetylamino-, Propylamino- und Butylamino-Gruppe.
Die salzbildende Säure kann jede verfügbare, pharmazeutisch akzeptable Säure sein.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, die sie als Antidepressiva und AntiParkinson-Mittel brauchbar machen. Die Verbindungen, in denen R Phenyl, 4~Methoxyphenyl und 1;5-Benzdioxylyl ist, haben sich in dieser Hinsicht als besonders wertvoll erwiesen.
Die Verbindungen der Formel I werden aus den entsprechenden Carbinolen hergestellt, die durch Reduktion einer Verbindung der Formel II
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hergestellt werden können, worin R und X wie zuvor definiert sind, bevorzugt mit einem komplexen Metallhydrid als Reduktionsmittel, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid.
Verbindungen der Formel II können nach J.T. Plati, A.K. Ingberman und W. Wenner (J.Org.Chem. 1957: 22, 201) hergestellt werden, die die Verbindung, in welcher X Wasserstoff ist und R Methyl ist, durch Behandeln von Arecolin (Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-carboxylat) mit Phenyl-Magnesiumbromid erhalten.
In gleicher Weise werden andere, als Ausgangsmaterial für die erwünschten Pxperidincarbinole verwendete Verbindungen unter Einsatz des geeigneten Arecolin-Homologen und-X-Phenyl-Magnesium-Bromid hergestellt. Die Reaktion führt zu den "üeiden Isomeren, die cis-Form (<O und die trans-Form (B) (Kohlenstoffatome 3 und 4- im Piperidinring). Beide Formen können wiederum in eine (+)- und eine (-)-Form aufgespalten werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können aus den Piperidincarbinolen unter Anwendung verschiedener Verfahren hergestellt werden.
Verfahren A
BrR
CH0OH ^ X .CH2OR
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Die Alkalimetallverbindung des Piperidincarbinols wird mit einem aktiven Ester entsprechend dem gewünschten R-Substituenten behandelt.
Verfahren B
CH3SO2Cl
CH2OH
RONa
CH2OSO2CH3
CH2OR
Das Piperidincarbinol wird in einen Ester überführt, z.B. den Methansulf onest er, unter Verwendung von Methansulfochlorid in Pyridin, und mit RONa umgesetzt, wobei E die Bedeutung wie oben hat.
Bei Anwendung des Verfahrens A ergibt die -^C-Form des Carbinols die a£-Form des Äthers, während die ß-Porm des Carbinols die ß-Form des Äthers ergibt.
Bei Anwendung des Verfahrens B ergibt die oC-Form des Carbinols die °C-Form des Äthers, aber überraschenderweise ergibt die ß-Form des Carbinols ein Gemisch der cL-Form und der ß-Form, hauptsächlich die oC-Form.
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Verfahren C
Zwei Hydroxyverbindungen werden unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel kondensiert:
HOR C6H11N=C=NC0H11
.CH2OH
.CH2OR
Bei diesem Verfahren ergeben die «i-CarbinoDeoC-Äther, und die ß-Carbinole ergeben ein Gemisch von oC- und ß-Äthern.
Nach einem weiteren Verfahren werden die erfindungsgemässen Verbindungen aus Verbindungen der Formel I hergestellt, worin E und X wie zuvor definiert sind, und R ist in diesem Fall Wasserstoff oder eine Ac^^ylgruppe. Wenn E Wasserstoff ist, wird die Verbindung alkyliert, und wenn E eine Acylgruppe ist, wird die Gruppe reduziert, um die entsprechende Alkylgruppe zu ergeben, oder die Acylgruppe wird durch Hydrolyse entfernt, um die NH-Gruppe zurückzulassen, die dann alkyliert wird.
Gewöhnlich ist eine der optisch aktiven Formen der neuen Verbindungen therapeutisch aktiver als die andere. Um diese Form zu isolieren, kann die Aufspaltung wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführt werden, oder die Aufspaltung kann in einer früheren Stufe erfolgen, bevor die Carbinolgruppe des "Piperidins in eine Äthergruppe überführt ist.
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Weitere Merkmale, Vorteile und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele, die die Erfindung jedoch hierauf nicht beschränken.
Beispiel 1 - ·
3-((4~Methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4—phenylpiperidin-
Hydrochlorid
a) 55*5 g Methansulfochlorid vnirde einer Lösung von 3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-pheny!piperidin (88,8 g) in 300 ml trockenem Pyridin zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 10 und 15°C gehalten und die Mischung 1 Std. gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 15 g Natriumhydroxid, 5OO ml Wasser, 5OO g Eis und A-OO ml Äther gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden zur· Ätherschicht gegeben, mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum (Maximum 25 C) führte zu dem Methansulfensäureester in Form eines Öls. Ausbeute 120 g.
b) Einer Lösung von 17»5 g Natrium in 210 ml trockenem Methanol wurde eine Lösung von 87,5 g 4—Methoxyphenol in 1.40 ml Methanol und eine Lösung von 105 g des Methansulfonesters des 3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidins in 200 ml Methanol zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und 16 Stunden rückflussgekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der nach dem Abziehen verbliebene Rückstand in ein Gemisch von 150 g Eis, 150 ml Wasser und 200 ml Äther gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigton Ätherlösungen wurden • mit Wasser gewaschen und mit 200 ml 2 η Salzsäure gerührt, um einen kristallinen Niederschlag zu ergeben, der getrocknet wurde. Ausbeute 56,8 g; Schmp. 236 -.239°C
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Umkristallisieren aus 97 %igem Äthanol ergab 52,5 g 3-((4-Methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin-Hydroehlorid, Schmp. 237 - 2390C
Beispiel 2
3-Methoxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin
Einer Lösung von 15,2 g Natrium in 270 ml Methanol wurde eine Lösung des Methansulfonsäureesters des 3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidins (121 g) in 270 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde geiührt und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand nach Einengen wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ither extrahiert, der Ätherextrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Der verbliebene Rückstand wurde im Vakuum destilliert, um 66 g 3-Methoxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin zu ergeben. Sdp./0,05 mm: 78 bis 810C. Das Hydrochlorid dieser Verbindung hat einen Schmp. von 151 bis 154-0 das Hydrobromid einen Schmp. von 1580C.
Beispiel 3
Aufspaltung von racemischem 3-Methoxymeth.yl-1-meth.yl-4·-phenyl-
piperidin
a) Zu einer Lösung von 7,1 g (-)Dibenzoylweinsäure in 75 ml 99 %igem Äthanol wurden 8,8 g (+_) 3-Methoxymethyl-i-methyl-4-phenylpiperidin gegeben. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus 80 ml Benzol umkristallisiert um 5 6 des Dibenaoyltartrats mit einem Schmp. von 152 bis 154°C zu ergeben. Dieses wurde in einem Gemisch von 10 ml 4 η Natriumhydroxid und 20 ml Äther gelöst, die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Bromwasserstoffsäure behandelt, das Wasser im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äthanol und Äther umkristallisiert, um das Hydrobromid zu ergeben, Schmp. 178-180°C;/"^ 5- = +36 (c = 7 % in 99 %igem Äthanol).
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b) Das vom unter a) erwähnten Umkristallisieren stammende Benzol wurde eingeengt, und der Rückstand in einem Gemisch von 20 ml 4 η Natriumhydroxid und 20 ml Äther gelöst. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand von 4,6 g wurde zu einer Lösung von 3,7 g (+) Dibenzoylweinsäure in 40 ml 99 %igem Äthanol gegeben, worauf wie unter a) beschrieben vorgegangen wurde. Das Hydrobromid hat einen Schmp. von 179 "bis . 1800C und. M ^ = ~57 (c= 7 % in 99 %igem Äthanol).
Beispiel 4
-5-Methoxymethyl-i -methyl -4-pheny !piperidin
6,15 g (oc)-3-Hydroxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin wurden zu einer Suspension von 1,6 g Natriumhydrid (50 % in öl) in trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, und eine Lösung von 2,85 g Methylbromid in 10 ml Dimethylformamid wurde langsam zugegeben, wobei noch 16 Stunden bei 25°C weitergerührt wurde. 40 ml Wasser wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch 5 mal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit 0,5 η Salzsäure extrahiert, und der Extrakt mit 10 ml 4 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, um 4 g (<^)-3-Methoxymethyl-1-methyl-4-phenylpiperidin zu ergeben, Sdp. 72 bis 74°C (0,05 mm).
Mit Bromwasserstoffsäure wurde das Hydrobromid hergestellt, Schmp. 158 bis 1600C.
Beispiel 5
(ß )-5-Methoxymethyl-1 -methyl-4-phenylpiperidiii-Hydrobromid Das in Beispiel 4 beschriebene Vorgehen wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die (ß)-3-Hydroxymethyl-Verbindung anstelle der (oC)-Verbindung verwendet wurde.
Das erhaltene Hydrobromid besass einen Schmelzpunkt von 201 bis
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Beispiel 6
Ein Gemisch von 16,5 S <--C-3-Hydroxymethyl~1-methyl-zl—phenylpiperidin, 12,5 S 4—Methoxyphenol und 16,5 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde auf 160 Ms 1800C für 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Äther zugesetzt, um das Produkt zu lösen. Der abgetrennte Dicyclohexylharnstoff v/urde durch Filtration
entfernt und die Lösung mit 200 ml 0,5 η Salzsäure extrahiert. Aus der sauren Lösung wurde das Hydrochlorid der«C-Verbindung in gewöhnlicher Weise isoliert.
Beispiele 7-67
Nach einem oder dem anderen der in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt:
CHnOR
α - Form
R = Methyl
Nr.. R
Schmp.
Salz
01 Methyl
02 Ithyl
03 Methyl
04 ' Methyl
05 Methyl
06 Methyl
H
Racemat .		 151-154
160-166
•179-180		 HCl
HBr
HBr
H 169-171 HCl
2-Methyl 189-190 HBr
4-Fluor 123-130 HEr
2-Methoxy 171-174 HBr
3-Trifluormethyl 92-94 Maleat Racemat 129-131 HBr
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2404113 R Jo
- Forrr-		 R1 = Methyl Salz
Nr. Methyl K Schmp.
(0C).		 Maleat
07 Methyl 4-tert .-Butyl 143-145 Maleat
08 Methyl 3-Methoxy 100-102 Maleat
. 09 2-Propyl 4-Chlor 104-105 HCl
-_ ' 10 Methyl H 179-181 HCl
11 Methyl 3-Hydroxy 222-223 Haleate
12 Methyl 4-Methoxy 103-104 HCl
'-■ 13 t.-Butyl 4-Hydroxy 230-233 HBr
14 Phenyl H 195-197 HBr
15 4-Chlorphenyl H 220-223 HBr
- - 16 4-Methoxyphenyl H 199-202 HBr
17 2-Methoxyphenyl H 234-235 HBr
,-' 18 3-Me thoxyphenyl H 164-166 HBr
19 4-lthoxyphenyl H
*		 176-179 HBr
20 3 f 5—Dimethoxyphenyl H 185-187 KBr
1 21 Methyl H. 166-169 HBr
- 22 4-Methoxyphenyl 4-Bromo 249-250 HCl
..' 23 Phenyl 4-Methoxy 211-212 HCl
, 24 Phenyl 4-Fluor 203-206 HCl ·
ι - 25 4-Methoxyphenyl 4-Methoxy 213-215 HCl
. 26 Phenyl 4-Fluor 227-230 HCl
·., 27 4-Me thoxypheny1 4rChlor. 201-203 HCl
ϊ" 28 4-Methylsulfonylphenyl 4-Chlor 217-219 HCl
29 4-Me thylthiophenyl H 146-148 HCl
• 30 4-Me thoxypheny1 H 210-212 HCl
:, 31 4-Methoxyphenyl H (-jFortn 190-192 HCl
- 32 Phenyl H (+)Form 191-193 HCl
33 4-Me thoxypheny1
409832/ 		4-Methylthio 222-226 HCl
..: 34 4-hethylthio
1085 		240-242
α R R1 Methyl R1 4-Methoxyphenyl - Form- R = Methyl Salz
Nr. 4-Acetylaminophenyl 4-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl. X Schmp.
(°c)		 HCl
35 4-Me thoxy ph eny1 1,3-Benzdioxolyl-(5) H 243-247 (-CH2COOH)2
36 2-Propinyl 1,3-Benzdioxolyl-(5) H 110-111 (=CHC00H)2
37 1,3-B enzdioxolyl-(5) H 121-131 HCl
38 2-t,-Butylphenyl 4-Methoxyphenyl H 244-246 HCl
39 3,4-Dimethoxyphenyl 4-Methoxyphenyl H 185-188 HCl
40 Phenyl 4-Methoxyphenyl H 230-233 HBr
48 Phenyl H (-)Forrn 173-174 HBr
49 4-Methoxyphenyl H (+)Form 173-174 HCl
50 1,3-Benzdioxolyl-(5) 4-Hydroxy 113-115 HCl
51 1,3-Benzdioxolyl-(5) H (+)Form 217 HCl
52 (1,2,3,4-Tetrahydro-
naphthyl-(3))		 H (-)fform 219 HCl
53 4-Methoxyphenyl H 214-217 HCl
- 54 4-Benzyloxy 201-204
= Propinyl HBr
41 H 190-191 HCl
42 H I7O-I72
·— T-T HCl
55 H (+)porm 141-142 HCl
56 H (-)lOrm 142-143 HCl
57 H (-)Form 181-182 HCl
58 H (+)Form 182-183
= —CHj3 CP ^ Zers. HCl
59 H (-)Form 123-128 Zers. HCl
60 H'(+)Form 116-120 HBr
61 H Eaceroat · 142-143
A0983 2/1085
R β - Form 2404 113
4-Nitrophenyl X
'Nr. 3-Methyl H Schmp.
(0C)		 Salz
43 3-Methyl 4-Chlor. 21S-224 HBr
44 4-Acetylaminophenyl H 225-228 HBr
45 4-Methoxyphenyl H 201-203 HBr
46 H 258-262 HCl
47 186 HCl
Vie eingangs bereits festgestellt, sind die Verbindungen der Formel I als Antidepressiva und als Mittel gegen die Parkinson'sehe-Krankheit brauchbar, was sich aus ihren biochemischen und pharmakologisehen Eigenschaften ergibt.
Die derzeit klinisch am meisten verwendeten Antidepressiva sind die tricyclischen Thymoleptika (z.B. Imipramii! und Amitriptylin). Diese Mittel wirken durch zentrale Potenzierung von Serotonin (5 HT) und Noradrenalin (NA) als Folge neuronaler Aufnahmeinhibierung.
Die gleiche potenzierende Wirkung der neuen Verbindungen wurde bestätigt durch Bestimmung der 5HT- und NA-Aufnahmeinhibierung in vitro unter Verwendung von Synaptosonien, präpariert aus verschiedenen Bereichen von Rattenhirn. Einige der Verbindungen, z.B. die Nummern 32, 52 und 57, sind besonders starke Inhibitoren der 5HT-Aufnähme, während andere, z.B. die Nummern 48 und 4-9, stärkere NA-Aufnahmeinhibitoren sind. Die bekannten tricyclischen Thymoleptika beeinträchtigen das cardiovasculäre und peripher-autonome Nervensystem und verursachen eine grosse Zahl von Nebenwirkungen. Herzstörungen und Hypotonie unterschiedlichen Ausmasses treten ziemlich häufig auf und können sehr ernst sein. Erfindungsgemässe Verbindungen, z.B. Nr. 32, sind wirksamere 5HT-Potenzierungsmittel als Imipramin, beeinträchtigen jedoch das cardiovasculäre System weniger als die meisten gewöhnlichen
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tricyclischen Thyraoleptika, und daher fehlen ihnen die ernsteren, erwähnten Nebenwirkungen.
5HT-Aufnahme inhibierende Wirkung
Antagonismus der durch p-Chloramphetamin (PCA) induzierten 5 HT-Abnahme aus Rattenhirn:
2)
p.O.
3,2 2,0
44 42
D
Verbindung ED^omg/kg s.c
Nr. 32 1,5
Nr. 61 1,4
Nr. 52 2,8
Nr. 57 0,5
Imipramin 8,0
Chlorimipramin 1,0
Amitriptylin 12
Protriptylin >50
1) Die Testverbindungen wurden s.c. simultan mit PCA verabreicht.
2) Die Testverbindungen wurden 2 Stunden vor PCA verabreicht.
Die Methode wurde von Squires (Acta pharmacol. et toxicol. 1972, 31 Suppl. 1, 35) beschrieben.
In allen Versuchen induzierte die Verbindung Nr. 32 den interventrikulären Herzschenkelblock bei einer beträchtlich höheren Dosis als die tricyclischen Thymoleptika.
In Hunden führte· die Infusion zu einer anfänglich positiven inotropen Wirkung. Die Verbindung Nr. 32 zeigte diese Eigenschaft im Dosisbereich von 1 bis 25 mg/kg, Imipramin und Amitriptylin bei 1 bis 6 mg/kg. Höhere Dosen erzeugten negative inotrope Wie-· kungeh. Bei täglicher Verabreichung der Verbindung Nr. 32 in
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~ 14 -
Dosen von 5 und 10 mg/kg über 4 Wochen wurden bei Hunden keine EKG-lnderungen festgestellt.
Einige der neuen Verbindungen, z.B. Nr. 15, 48 und 49, zeigten eine starke und selektive Inhibierung von Dopamin (DA) -Wiederaufnahme, was auf eine Anti-Parkinson-Wirksamkeit hinweist. Benztropin und einige verwandte Anti-Parkinson-Mittel inhibieren die DA-Wiederaufnähme, zusätzlich zu starken aiücholinergischen Wirkungen, die einige der üblichen nachteiligen Wirkungen dieser Verbindungen verursachen mögen. Den erfindungsgemäfisen Verbindungen fehlt nahezu völlig die anticholinergische Wirkung.
Wirkung als Dopamin-Verstärker Steigerung des Apomorphin-induzierten Nagens bei Mäusen: *
Verbindung EDf-omg/kg s.c. ' Maximale Reaktion
Nr. 14 7 139
15 28 224
48 43 126
49 27 221 Benztropin >5 52
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist etwa die gleiche wie die der tricyclischen Thymoleptika, einige Verbindungen jedoch, z.B. die Nr. 32, sind weniger toxisch.
Akute Toxizität bei Mäusen
Verbindung ^D5O 111S^g s.c. ^50 ms/kS Ρ·ο
Nr. 53 941 1408
61 250 600
48 70 200
409832/1085
LD1-Q mg/kg s.c. 240411.3
Verbindung 400 LD^0 mg Ag p.o.
Nr. 49 80 400
52 250 200
57 385 300
Imipramin 126 412
Amitriptylxn 70 280
Benztropin 75
409832/1085

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    3-SubstituierteHPheny!piperidine der Formel I,
    (D
    worin E eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Halogen, Nitro, Acylamino, Methylsulfonyl,
    "j
    Methylendioxy oder Tetrahydronaphthyl substituiert, E Alkyl oder Alkinyl und X Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, Trifluoralkyl, Hydroxy, Halogen, Methylthio oder Aralkoxy bedeuten, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin E Phenyl ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 4-Methoxyphenyl ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 1,3-Benzdioxolyl ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin E Phenyl, E Methyl und X Wasserstoff ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 4-Methoxyphenyl, E Methyl und X Wasserstoff ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 1,3-Benzdioxolyl und E und X Wasserstoff sind.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin E 1,3-Benzdioxolyl, E Methyl und X Wasserstoff ist.
    A09832/ 1 085
    240A 11 3
  9. 9- Verfahren zur Herstellung einer "Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, "bei welchem die Gruppe E in eine Verbindung der Formel II
    NiH2OH
    worin R, R und X die obengenannten Bedeutungen besitzen, in an
    sich bekannter Weise eingeführt wird.
  10. 10. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    4C9832/1085
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NO (1) NO144568C (de)
PH (1) PH10383A (de)
SE (1) SE401827B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0812827A1 (de) * 1996-06-13 1997-12-17 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998045263A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 Georgetown University Analogs of cocaine
US5874447A (en) * 1997-06-10 1999-02-23 Synthon B. V. 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
WO2000020390A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
US6063927A (en) * 1998-07-02 2000-05-16 Smithkline Beecham Plc Paroxetine derivatives

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3800378A (en) * 1972-06-07 1974-04-02 Rca Corp Method of making a directly-heated cathode
US4442113A (en) * 1981-05-07 1984-04-10 A/S Ferrosan Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine
US4485109A (en) * 1982-05-07 1984-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Aryl-4-piperidinecarbinols
DK149624C (da) * 1983-03-07 1987-02-02 Ferrosan As Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
US4593036A (en) * 1984-02-07 1986-06-03 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (de) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidinderivate mit gastro-intestinaler Wirkung
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
EP0223334B1 (de) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von Arylpiperidincarbinol
NO158038C (no) * 1985-10-21 1988-06-29 Standard Tel Kabelfab As Kabel.
DE3688827T2 (de) * 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5017585A (en) * 1986-11-03 1991-05-21 Novo Nordisk A/S Method of treating calcium overload
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK588289D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
DK640289D0 (da) * 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU658155B2 (en) * 1990-11-24 1995-04-06 Beecham Group Plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, or anorexia
US5512584A (en) * 1991-04-16 1996-04-30 Basf Aktiengesellschaft 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof
DE4112353A1 (de) * 1991-04-16 1992-10-22 Basf Ag 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (de) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von neurodegenerativen Krankenheiten
US5446057A (en) * 1993-09-24 1995-08-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
HUP9900318A3 (en) * 1995-05-17 2001-09-28 Novo Nordisk As Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
AU6776196A (en) * 1995-08-16 1997-03-12 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
NZ315677A (en) * 1995-09-07 2000-02-28 F 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
ES2121685B1 (es) * 1996-04-10 1999-09-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de (+)-trans-4(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-1-metilpiperidina.
JP3446468B2 (ja) 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9700690D0 (en) * 1997-01-15 1997-03-05 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Knoll Ag Chemical process
AP9901698A0 (en) 1997-05-29 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Novel process.
CN1092654C (zh) * 1997-06-10 2002-10-16 斯索恩有限公司 4－苯基哌啶类化合物
CA2212451C (en) * 1997-08-07 2001-10-02 Brantford Chemicals Inc. Stereoselective and useful preparation of 3-substituted 4-aryl piperidine compounds
ES2137131B1 (es) * 1998-02-06 2000-09-16 Vita Invest Sa Derivado de piperidinona procedimiento de obtencion y procedimiento para su utilizacion.
ID27596A (id) * 1998-03-16 2001-04-12 Smithkline Beecham Plc Bentuk paroksetina kristal
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
EP1073652A1 (de) * 1998-04-09 2001-02-07 Smithkline Beecham Plc Paroxetin-maleat
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
DE69910691T2 (de) 1998-06-29 2004-07-08 Sumika Fine Chemical Co. Ltd. L-Tartrate von Trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-Hydroxymethyl-Piperidin Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2138937B1 (es) * 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
EP1100796B1 (de) * 1998-08-07 2003-05-02 SmithKline Beecham plc Verfahren zur herstellung von einer nicht-kristallinen wasswerfreien form von paroxetin hydrochlorid
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE255577T1 (de) * 1998-11-30 2003-12-15 Smithkline Beecham Plc Gemischte paroxetin-propan-2-olsolvate
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
JP2002533325A (ja) * 1998-12-22 2002-10-08 ペンテツク・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド アリールピペリジンカルビノール中間体および誘導体の製造方法
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9915303D0 (en) * 1999-06-30 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2001002393A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Italfarmaco S.P.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
GB9915727D0 (en) * 1999-07-03 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compound and process
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9916392D0 (en) * 1999-07-13 1999-09-15 Smithkline Beecham Plc Novel process
IT1313702B1 (it) * 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9920147D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923540D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923539D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9924882D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2001029002A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters
GB9924855D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel processes
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
AU2000246280A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Synthon B.V. Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols
US6833458B2 (en) 2000-06-05 2004-12-21 Development Center For Biotechnology Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates
JP2004504319A (ja) * 2000-07-17 2004-02-12 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ４−フェニルピペリジン誘導体の新規製造方法
GB0021145D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
GB0021147D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
AU2001211337A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols and intermediates thereof
WO2002032870A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Smithkline Beecham P.L.C. Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds
JP2004520333A (ja) * 2001-01-04 2004-07-08 フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ （±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの製造方法。
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
AU2002232017A1 (en) * 2001-02-24 2002-09-12 Spurcourt Limited Process of preparing paroxetine and intermediates for use therein
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
CA2457382A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
CA2456233A1 (en) * 2001-08-02 2003-03-13 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
CA2462903C (en) * 2001-10-12 2011-09-20 Serenix Pharmaceuticals, Llc Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
IL161521A0 (en) * 2001-10-22 2004-09-27 Synthon Bv N-formyl derivatives of paroxetine
IL162666A0 (en) * 2001-12-28 2005-11-20 Teva Pharma A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride and a process for preparation thereof
US6956121B2 (en) 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
US7138523B2 (en) * 2002-05-16 2006-11-21 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-N-alkylnipecotinate esters, 4-(4-fluorophenyl)-N-arylnipecotinate esters and 4-(4-fluorophenyl)-N-aralkylnipecotinate esters
KR100477048B1 (ko) * 2002-07-05 2005-03-17 임광민 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법
AU2003277827A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Neurosearch A/S Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2004043921A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidines.
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
RU2320369C2 (ru) 2003-09-12 2008-03-27 Пфайзер Инк. Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
NZ545836A (en) * 2003-09-17 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
EP1737473A4 (de) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc Lithium-kombinationen und relevante verwendungen
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006018318A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
US20060039975A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Zalman Vilkov Paroxetine formulations
EP1868434A4 (de) 2005-03-22 2011-10-26 Azevan Pharmaceuticals Inc Beta-lactamylalkansäuren zur behandlung von prämenstruellen störungen
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1871358A1 (de) 2005-04-22 2008-01-02 Wyeth Benzofuranyl-alkanamin-derivate und deren verwendung als 5-ht2c-agonisten
GT200600164A (es) 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
AU2006239942A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
EP1879875A1 (de) * 2005-04-22 2008-01-23 Wyeth Kristallformen von {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amin-hydrochlorid
US20060264637A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Thippannachar Vijayavitthal M Preparation of paroxetine hydrochloride hemihydrate
CA2614289A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
BRPI0613664B1 (pt) * 2005-07-19 2021-08-24 Azevan Pharmaceuticals, Inc Compostos antagonistas de beta-lactamil fenilalanina, cisteína e serina vasopressina, composição farmacêutica que compreende ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos
CA2616383C (en) * 2005-07-29 2015-06-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
US8067433B2 (en) 2005-11-09 2011-11-29 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
EP1948646A2 (de) * 2005-11-14 2008-07-30 Auspex Pharmaceuticals Inc. Substituierte phenylpiperidine mit serotoninerger aktivität und verbesserten therapeutischen eigenschaften
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
CA2643199A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070225279A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment of depression
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2377531A2 (de) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
WO2008034032A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008036678A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2008086483A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CN101754962B (zh) 2007-07-19 2013-12-25 赛马拜制药公司 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物
AU2008299921B2 (en) * 2007-09-13 2012-03-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
EP2288345B1 (de) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psychopharmazeutika
EP2303859A4 (de) * 2008-06-20 2012-08-22 Metabolex Inc Aryl-gpr119-agonisten und verwendungen davon
AR074128A1 (es) 2008-11-14 2010-12-22 Theravance Inc Derivados de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil] piperidina, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion, compuestos intermediarios de dicho proceso y uso de los mismos para el tratamiento de dolores neuropaticos, mal de alzheimer y otras enfermedades relacionadas con el snc.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
EP2523945A1 (de) * 2010-01-11 2012-11-21 Theravance, Inc. 1-(2-phenoxymethylphenyl-)piperazinverbindungen als serotonin- und norepinephrin-wiederaufnahmehemmer
US8530663B2 (en) * 2010-03-22 2013-09-10 Theravance, Inc. 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
CA2802541A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US9376424B2 (en) 2010-07-01 2016-06-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
US20140010883A1 (en) 2011-03-17 2014-01-09 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
BR112014016197A8 (pt) 2012-01-31 2017-07-04 Eisai R&D Man Co Ltd derivado de paroxetina
CN116327950A (zh) 2014-03-28 2023-06-27 阿泽范药品公司 组合物用于治疗神经退行性疾病的神经精神症状的用途
JP2019527693A (ja) 2016-08-03 2019-10-03 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物
EP3681871A4 (de) 2017-09-15 2021-05-26 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von hirnverletzungen
KR20220049526A (ko) 2019-07-19 2022-04-21 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 비-진정성 덱스메데토미딘 치료 양생법
WO2023102477A1 (en) * 2021-12-02 2023-06-08 The Johns Hopkins University Peripherally and luminally-restricted inhibitors of the serotonin transporter as treatments for disorders of gastrointestinal motility
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976291A (en) * 1961-03-21 Ethers of z

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178438A (en) * 1963-02-06 1965-04-13 Sterling Drug Inc 2-benzyl-3-hydroxy and lower alkoxy piperidines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976291A (en) * 1961-03-21 Ethers of z

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0812827A1 (de) * 1996-06-13 1997-12-17 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5948914A (en) * 1996-06-13 1999-09-07 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Piperidine derivative and process for preparing the same
US6476227B1 (en) 1996-06-13 2002-11-05 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Piperidine derivative and process for preparing the same
US6610851B1 (en) 1996-06-13 2003-08-26 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing a piperidine derivative
US6815548B2 (en) 1996-06-13 2004-11-09 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing a piperidine derivative
WO1998045263A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 Georgetown University Analogs of cocaine
US6180648B1 (en) * 1997-04-07 2001-01-30 Biostream Therapeutics, Inc. Analogs of cocaine
US5874447A (en) * 1997-06-10 1999-02-23 Synthon B. V. 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
US6063927A (en) * 1998-07-02 2000-05-16 Smithkline Beecham Plc Paroxetine derivatives
WO2000020390A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
US6440996B1 (en) 1998-10-07 2002-08-27 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
US6605621B1 (en) 1998-10-07 2003-08-12 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PH10383A (en) 1977-03-02
BE810310A (fr) 1974-05-16
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FR2215233A1 (de) 1974-08-23
CA1038390A (en) 1978-09-12
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ES556013A0 (es) 1987-07-16
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NL179187B (nl) 1986-03-03
DE2404113C2 (de) 1985-07-11
NL7401189A (de) 1974-08-01

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