DE2363052A1 - 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetraund -hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen - Google Patents

Description

Anmelder: Aspro-Micholas Limited

225 Bath Road, Slough, SL1 4AU / England

3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetra- und -hexahydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen

Die Erfindung betrifft neue 3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxotetra- und -hexahydropyridine, die pharmakologisch aktiv sind, insbesondere eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, speziell eine antidepressive Wirkung aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die eines oder mehrere dieser Pyridinderivate enthalten.

Es ist bekannt, daß gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte,im übrigen aber in dem hydrierten Pyridinring unsubstituierte 3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxotetra- und -hexahydropyridine, d.h. Verbindungen der Formel ·

Amino-A

lh⁰

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ORJQlNAL INSPECTED

worin R Wasserstoff oder Alkyl und A Alkylen bedeuten, eine ausgeprägte parasympatholy tische Aktivität aufweisen (vgl. die US-Patentschriften 2 644 424 und 2 749 346). Ein bekanntes Beispiel für diese parasympatholytisehen Verbindungen ist Aturbane, d.h. 3-Phenyl-3~(ß°diäthylaraino=äthyI)=2,6-äioxo-piperidin (vgl. "The Extra Pharmacopoeia⁵³ ₉ Martindale_s 26 ο Auflage, Seite 304). Obgleich festgestellt wurde_s daß einige dieser bekannten Verbindungen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, steht ihre ausgeprägte parasympatholy tische Aktivität ihrer Verwendung zur Behandlung von Depressionen und anderen Störungen des Zentralnervensystems entgegen«,

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die parasympatholy tische Aktivität von S-Phsnyl-S-aminoalkyl-l^-dioxo-tetra- und-hexahydropyridinen beträchtlich vermindert und eine brauchbare Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine antidepressive Wirkung, erzeugt werden kann durch Einführung von bestimmten Substituenten in die 4- und/oder 5-Stellung des hydrierten Pyridinringes.

Gegenstand der Erfindung sind daher neue 3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetra-und -hexa-hydropyridine, die in 4- und/oder 5-Stellung des hydrierten Pyridinringes durch eine C,-C,-Alkylgruppe oder durch einen divalenten Alkylenrest, der zusammen mit mindestens einem der Kohlenstoffatome der 4- und 5-Stellungen einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet, substituiert sind, sowie die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon. Der hydrierte Pyridinring und der Phenylrest in der 3-Stellung können außerdem durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die mit dem Molekül "therapeutisch verträglich" (was nachfolgend näher

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erläutert wird) sind.

Unter dem hier in bezug auf einen Substituenten verwendeten Ausdruck "therapeutisch verträglich" ist zu verstehen, daß durch die Anwesenheit dieses Substituenten weder die pharraakologische Aktivität des Moleküls zerstört noch diese Aktivität so herabgesetzt und/oder die Toxizität des Moleküls erhöht werden, daß das therapeutische Verhältnis auf den Wert 5 oder weniger vermindert wird. Die therapeutische Verträglichkeit eines bestimmten Substituenten kann von der vorgesehenen Substitutionsstelle in dem Molekül und/oder der Anwesenheit anderer Substituenten in dem Molekül abhängen. Ein bestimmter Substituent kann daher in bezug auf ein Molekül, in das er eingeführt wird, therapeutisch verträglich sein, er kann jedoch in bezug auf ein anderes Molekül unverträglich sein, d.h. inaktivierend wirken. Die Verträglichkeit irgendeines Substituenten in bezug auf irgendeine erfindungsgemäße Verbindung kann leicht ermittelt werden, indem man die jeweilige substituierte Verbindung Standardreihenversuchen unterwirft, beispielsweise solchen, wie sie nachfolgend beschrieben sind. Es liegt im Rahmen des Fachwissens eines Durchschnittsfachmannes auf dem Gebiet der Entwicklung von neuen Arzneimitteln, festzustellen, welche Substituenten und in welchen Stellungen in den pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung vorhanden sein können.

Beispiele für Substituenten, die mit allen erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch verträglich sind, sind (a) in dem Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy oder C,-C,-Alkoxy substituiertes C,-C,-Alkyl, Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, Halogen und

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Trifluorinethy1 und (b) in dem hydrierten Pyridinring C.-C,-Alkyl in den 1-, 4- und/oder 5-Stellungen und C₂-C_r-Alkoxycarbonyl in der 5-Stellung. Der Phenylring sollte vorzxigsweise unsubstituiert oder durch mindestens ein C,-C,-Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder Halogen, insbesondere Chlor, substituiert sein und der hydrierte Pyridinring sollte vorzugsweise in der 4- und/oder 5-Stellung durch mindestens zwei C,-C,-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein.

Die Alkyl- oder Alkylenreste in den erfindungsgemäßen Verbindungen können geradkettige (unverzweigte) oder verzweigteettige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste sein. Wenn nichts anderes angegeben ist,' ist jeder Kohleijvasserstoff vorzugsweise gesättigt und enthält 6, insbesondere 4 Kohlenstoffatome oder weniger. VTenn auf einen spezifischen Alkyl- oder Alkylenrest Bezug genommen wird, der Strukturisomere aufweist, so sind darunter auch alle diese Isomeren und Gemische davon zu verstehen, wenn nicht ein spezielles Isomeres angegeben ist. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Äthenyl, Äthinyl, Propenyl (insbesondere Allyl), Propinyl (insbesondere Propargyl), Butenyl und Butinyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl und Äthyl und bevorzugte Alkylenreste sind 1,2-Äthylen und 1,3—Propylen für den Alkylenariceil der Aminoalkylgruppe und 1,4-Butylen und 1,5-Hexylen für R, und R_ oder R .

Bei dem Aminoanteil des 3-Aminoalkylsubstituenten kann es sich um eine primäre oder vorzugsweise um eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe handeln. Wenn es sich bei dem Aminoanteil um eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe handelt, kann das Aminostickstoffatom beispielsweise mit C„-C,-Cyc]oallyl oder C, -C, -Alkyl -

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gegebenenfalls substituiert durch C^-C,-Cycloalkyl oder Phenyl, verbunden sein, wobei letzeres selbst beispielsweise durch, eine oder mehrere Alkoxygruppen substituiert sein kann. Uenn es sich bei der Aminogruppe um eine tertiäre Aminogruppe handelt, kann das Aminostickstoffatom aber auch einen Teil eines heterocyclischen Ringes, insbesondere eines 6-gliedrigen Alkylenimino-Ringes,bilden, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sind. Beispiele für solche Alkyleniminogruppen sind Piperidin, Piperazin und Korpholin. Bei der Aminogruppe handelt es sich vorzugsweise um eine Di-(G,-C,)-alkylaminogruppe, insbesondere eine Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe.

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

R Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl;

R-, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl und R, Wasserstoff, C. -C, -Alkyl öder C^-Ci--Alkoxycarbonyl, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R,,

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_ und R, Alkyl bedeutet, oder

R^ zusammen mit R~ oder mit R„ einen Alkylenrest, der zu-· samrnen mit dem (den) unmittelbar angrenzenden Kohlenstoffatom(en) des hydrierten Pyridinringes einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet, wobei R~ bzv7. R2 und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben (die nicht dieser Maßgabe unterliegen) oder R„ und R, zusammen eine zweite Valenzbindung bilden, die ihre unmittelbar benachbarten Kohlenstoffatome verbindet, oder

R, zusammen mit R eine zweite Valenzbindung, die ihre unmittelbar benachbarten Ringkohlenstoffatome miteinander verbindet, wobei R„ und R, wie oben definiert sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der beiden Substituenten Alkyl bedeutet,

Y gegebenenfalls durch Hydroxy oder C. -C,-Alkoxy substituiertes Cj-C,-Alkyl, Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,

m O oder eine ganze Zahl von bis zu 5, A C.-Cg-Alkylen und

Rc gegebenenfalls durch C-C-Cycloalkyl substituiertes C,-C, -Alkyl oder C.-C,-Cycloalkyl und R_fi Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C,-C,-Alkyl oder

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R₁- zusammen mit R^ einen gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Alkylenrest und zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring,

sowie die Säureadditionssalze, und quaternären Ammoniumderivate davon.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, worin bedeuten:

R C₁-C,-Alkyl, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff,

R., R_, R„ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C, -C,-Alkyl, insbesondere Methyl, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Substituenten Alkyl bedeutet, oder

R, zusammen mit R„ eine zweite Valenzbindung, die ihre unmittelbar angrenzenden Ringkohlenstoffatome miteinander verbindet, wobei R~ und R, wie oben definiert sind,' vorausgesetzt, daß mindestens einer dieser Substituenten Alkyl bedeutet,

Y C,-C,-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Halogen, insbesondere Chlor, oder Trifluormethyl,

m die Zahl O oder 1, .

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A C,-C,-Alkylen, insbesondere der Formel -(CH₀) -, worin η die JL b zn

Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R₁. C, -C, -Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, und

R, Wasserstoff oder vorzugsweise C,-C,-Alkyl, insbesondere Methyl. oder Äthyl,

sowie die Säureadditionssalze davon.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind feimer solche der allgemeinen Formel

Ia

worin bedeuten:

n¹ die Zahl 2 oder 3,

R *, R_' und R,' unabhängig voneinander Wasserstoff öder Methyl und

Rc¹ und Rg¹ unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl,

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sowie die Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die bisher einer pharmakologischen Reihenuntersuchung unterworfen worden sind, weisen eine beträchtlich geringere parasympatholytische Aktivität auf als die analogen Verbindungen, die in den 4- und 5-Stellungen unsubstituiert sind, und sie weisen auch eine brauchbare Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine antidepressive Wirkung, gemessen durch Standardreihenversuche, auf. In der Mehrzahl der bisher einer Reihenuntersuchung unterworfenen erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Anwesenheit eines Alkyl- oder Alkylenrestes in der 4- und/oder 5-Stellung die Wirkung auf das Zentralnervensystem tatsächlich erhöht im Vergleich zu den in 4- und 5-Stellung unsubstituierten analogen Verbindungen.

Der ausgeprägte Effekt, der auf die Einführung eines ausgewählten Substituenten in die 4- und/oder 5-Stellung der 3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydrierten-pyridine zurückzuführen ist, ist in den folgenden Tabellen I und II angegeben. Die folgende Tabelle I bezieht sich auf die Einführung einer oder mehrerer Methylgruppen in die 4- und/oder 5-Stellung der 3-Phenyl-3-(ß-dimethylaminoäthyl)- oder -(γ-dimethylaminopropyl)-2,6-dioxo-hexahydropyridine(d.h. -piperidine) und darin werden die damit erhaltenen Ergebnisse mit Aturbane verglichen. Die folgende Tabelle II bezieht sich auf die Einführung einer oder mehrerer Methylgruppen in die 4- und/oder 5-Stellung der 3-{Methoxy- oder -chlorsubstituiertery^-j-^ß-dimethylaminoäthyl)- oder -(y-dimethylaminopropyl)-2,6-dioxo-piperidine.

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In den vorstehenden Tabellen I und II wurden die folgenden Abkürzungen verwendet

MYD- - die Dosis in mg/kg Körpergewicht, bei der eine 50 %ige Mydriasis (Pupillenerweiterung) auftrat oder, falls angegeben, der Prozentsatz der l-iydriesis bei der angegebenen Dosis;

POT = der Grad der Potenzierung der Amphetaminstereotypie, gemessen auf einer Skala von 0 bis ++;

PROL — der Grad der Verlängerung der Amphetaminstereotypie. gemessen auf einer Skala von 0 bis +++;

Die mydriatische Aktivität jeder der in den vorstehenden Tabellen I und II angegebenen Verbindungen wurde durch subkutane Verabreichung von variierenden Dosen jeder Verbindung in einem geeigneten Träger an Gruppen von 5 Mäusen und Messen ihrer Pupillendurchmesser in beliebigen Einheiten nach 30 Minuten unter Verwendung eines Binokularmikroskops bestimmt. Die mittleren Durchmesser jeder Gruppe wurden in eine Dosis/Ansprechempfindlichkeits-Kurve eingetragen, bei der der mittlere Durchmesser einer nur mit dem Träger behandelten Gruppe von 5 Mäusen auf den Wert 0 % und der mittlere Durchmesser einer entsprechenden Gruppe, die mit 1 mg/kg Atropin in dem Trcäger behandelt worden war, auf 100 % Mydriasis festgesetzt wurde. Aus der Dosis/Ansprechempfindlichkeits-Kurve wurde die zur Erzielung einer 50 %igen Mydriasis erforderliche Dosis der Verbindung errechnet. In den Fällen, in denen der beobachtete maximale Effekt unterhalb 50 % lag, ist in den vorstehenden Tabellen der Prozentsatz der Mydriasis bei der größten unter-

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suchten Dosis angegeben. Es ist allgemein anerkannt, daß der Grad der Mydriasis ein Anzeichen für die Stärke der parasympatholytischen Aktivität ist; je niedriger die MYD-_, um so größer ist die parasympatholytische Aktivität.

Unter Anwendung einer Variante des von R.M. Quinton und G. HalliveII in "Nature (London)¹', 1963, 200, 178 bis 179, beschriebenen Verfahrens wurde die Wechselwirkung zwischen Amphetamin und jeder der in den vorstehenden Tabellen I und II angegebenen Verbindungen bestimmt. Es wurden variierende Dosen jeder Verbindung in einem geeigneten Träger intraperitoneal an Gruppen von 4 Ratten verabreicht 1 Stunde, vor der entsprechenden Verabreichung von 5 mg/kg d-Amphetamin. Der Grad der Stereotypie jeder Ratte wurde in Abständen von 30 Minuten nach der Verabreichung von Amphetamin über einen Zeitraum von 6 Stunden unter Verwendung der 6-Punkte-Skala von Quinton und Halliwell (vgl. oben) bestimmt. Die mittlere Spitzenpunktzahl für jede Gruppe wurde mit derjenigen einer Verlgeichsgruppe von 4 Ratten verglichen, der nur der Träger und Amphetamin in der oben angegebenen Reihenfolge verabreicht worden waren. Die Vergleichsgruppe erreichte in der Regel 50 % der maximal möglichen Punktzahl, so daß angenommen wurde, daß die Versuchsverbindung eine mittlere Potenzierung (+)., wenn die Spitzenpunktzahl 60 bis 75 % des Maximums betrug, und eine deutliche Potenzierung (++) induzierte, wenn die Spitzenpunktzahl 75 bis 100 % des Maximums betrug.

Das Verhalten der Vergleichsgruppe war 5 Stunden nach der Verabreichung von Amphetamin wieder normal. Deshalb wurde zur Bestimmung des Grades der Verlängerung der Amphetamin-Stereotypie

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·. 14 -

die mittlere Punktzahl jeder Gruppe nach 5 bis 6 Stunden mit der Spitzenpunktzahl verglichen. Bei den Vergleichsgruppen

, , _Tr . Punktzahl nach 5 bis 6 Stunden , _Λ_ ^₁.

lag der Wert ■ ■■— p-— χ 100 stets

⁶ Spitzenpunktzahl

unter 30_s so daß angenommen wurde, daß eine Verbindung eine geringfügige Verlängerung (+)» wenn der Wert zwischen 30 und 55 lag, eine mäßige Verlängerung (++)»wenn der Wert zwischen 55 und 80 lag, und eine ausgeprägte Verlängerung (+++) bewirkte, wenn der Wert zwischen 80 und 100 lag.

In den vorstehenden Tabellen sind zuerst der Potenzierungsgrad, dann der Verlängerungsgrad und dann die niedrigste Dosis angegebenj bei der dieser Effekt beobachtet wurde. So gibt beispielsweise der Ausdruck +/W+ 30 an, daß die Verbindung eine mittlere. Potenziemng und eine ausgeprägte Verlängerung bei 30 mg/kg induziert»

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen scheinen auch eine cardiovascular Aktivität zu besitzen;

In der US-Patentschrift 2 664 424 ist angegeben, daß 2-Phenyl» 3-aminoalkyl-2,6-dioxo-»piperidine hergestellt werden können (1) durch Umsetzung der entsprechenden 2-Phenyl-l-aminoalkylpentan-l,5-disäuren oder der funktionellen Derivate davon, beispielsweise ihrer Anhydride oder Halogenide, mit Ammoniak oder Aminen oder (2) durch Erhitzen der Diamide oder Diammoniumsalze dieser Pentansäuren oder (3) durch intramolekulare Acylierung der entsprechenden Pentan-l,5-disäure-monoamide oder ihrer funktioneilen Derivate,, Bei der zuletzt genannten Reaktion wird das Monoamid oder sein funktionelles Derivat nicht als Ausgangsmaterial verwendet, sondern während der Behandlung der ent-

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sprechenden Pentan-l,5-disäure-dinitrile, der Nitrilester oder, was noch üblicher ist, der Mononitrile mit Kondensationsmitteln unter Bildung der gewünschten Dioxopiperidine gebildet. Analoge Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-d'ioxo-tetrahydropyridinen aus 2-Phenyl-2-aminoalkyl-pent-3-en-l,5-disäuren und Derivaten davon sind in der US-Patentschrift 2 749 346 beschrieben.

Alle oben genannten bekannten Verfahren können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus entsprechenden 2-phenyl-2-aininoalkyl-3- und/oder -4-substituierten Pentaxöder Pent-3-en-l,5-disäuren und Derivaten davon angewendet werden. Anders als die in 3- und 4-Stellung unsubstituierten Pentan- und Penten-Reaktanten, die in der oben genannten Literaturstelle beschrieben sind, können jedoch die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen,in 3- und/oder 4-Stellung substituierten Pentan- und Penten-Reaktanten nicht durch Michael-Additionen der entsprechenden Aminoalkylbenzylcyanide an die ungesättigte Bindung von Acryl- oder Propiolsäureestern hergestellt werden. Es mußten daher andere Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien gefunden werden und diese Verfahren werden nachfolgend näher beschrieben. Außerdem wurde ein Verfahren zur direkten Herstellung von bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen aus Zwischenprodukten, die zur Herstellung der Disäurereaktanten verwendet wurden, gefunden, das nachfolgend ebenfalls beschrieben wird.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß auch ein Verfahren zur

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der

Herstellung/erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende 2-Phenyl-2-atninoalkyl-pentan-l,5~disäure oder 2-Phenyl-2-aminoalkylpent-3-en-l,5-disäure oder ein funktionelles Derivat einer dieser Säuren in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder einem Amin behandelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Erhitzen eines Diamids oder Diammoniurr.salKos jeder der oben genannten Disäuren hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindiug ist ferner ein weiteres Alterriatiwerfahren zur Herstellung der erf indungs gemäß en Verb.ln·« düngen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Mononitril, Dinitril oder einen Nitrilester einer entsprechenden 2-Phenyl-2-aminoalkyl-pentan-l,5-disäure oder 2-Phenyl-2-aminoaikyl-pent-3-en-l,5-disäure in an sich bekannter Weise mit einem Kondensationsmittel behandelt.Bei den Nitrilreaktanten handelt es sich vorzugsweise um einen Nitrilester. Das Sauerstoffatom des Alkoxyanteils der Estergruppe der Nitrilester kann durch ein anderes Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente nach Mendeleef, insbesondere durch Schwefel, ersetzt sein. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind nachfolgend unter dem Ausdruck "Estergruppen" auch die analogen Verbindungen der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente zu verstehen.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden Alkylester der

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4-Äminoalkyl-4-cyano~4-phenyl-3- und/oder -2-alkyl- oder -alkylen-butan-oder -but-2-ensäure (d.h. einen Pentan- oder Pent-3-en-l,5-disäurenitrilester) in an sich bekannte"-: Weise mit einem Kondensationsmittel behandelt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird ein Esteraus· gangsmaterial der allgemeinen Formel verwendet

II

worin D ein Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente, insbesondere Schwefel oder vorzugsweise Sauerstoff _tbedeutet und die anderen Substituenten die in Verbindung mit der Formel I angegebene Bedeutungen haben. Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die 1-Stellung des hydrierten Pyridinringes substituiert ist, nach diesen Verfahren nicht direkt hergestellt werden können.

Bei dem Kondensationsmittel kann es sich um eine Brönsted- oder Lewis-Säure, beispielsweise eine solche, wie sie in der US-Patentschrift 2 664 424 beschrieben ist, z.B. um konzentrierte Schwefelsäure, Essigsäureanhydrid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder eine Mischung davon₄handeln. Das Kondensationsmittel ist vorzugsweise eine Mischung aus einem stark Protonen abgebenden Agens, z.B. Schwefelsäure oder Perchlor-

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säure, und einem nukieophilen Agens, z.B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Propionsäure. In der Regel macht die Protonen abgebende Säure 25 bis 50 Vol.-% der Mischung aus und die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig innerhalb des Bereiches von 60 bis 120 C, innerhalb eines Zeitraumes von 1 bis 30 Stunden durchgeführt. Die dabei erhaltene Mischung wird dann mit einer schwachen Base, z.B. Ammoniumhydroxyd, bis auf einen pH-Wert innerhalb des Bereiches von 7,5 bis 9,5 neutralisiert. Diese Neutralisation ist stark exotherm und demgemäß wird sie zweckmäßig unter Kühlen auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 30 C durchgeführt. Das gewünschte hydrierte Pyridinderivat kann durch Filtrieren oder durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äther, und anschließende Abtrennung von dem Lösungsmittel isoliert werden.

Die Nitrilester, in denen die 5-Stellung des hydrierten Pyridinringes mindestens ein Wasserstoffatom trägt, können aus einem entsprechenden A-Aminoalkyl-^cyano-^-phenyl-l-alkoxy- oder einem analogen Gruppe Vla-Element -1-dialkylamino- oder gesättigten heterocyclischen^amino-but-1-en oder -but-l,"2-dien hergestellt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird als Ausgangsmaterial ein Buten oder Butadien der allgemeinen Formel verwendet

III

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worin D ein Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente, insbesondere Sauerstoff oder Schwefel, R₇ und R₀ gleiche oder voneinander verschiedene Alkylgruppen oder

gemeinsam einen gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff substituierten gesättigten Alkylenrest, der zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet, bedeuten und worin die übrigen Substituenten die in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Das Verfahren zur Umwandlung der Buten- oder Butadien-Ausgangsmaterialien in den gewünschten Nitrilester umfaßt eine erste Stufe, in der das entsprechende 4-Aminoalkyl-4-phenyl-3- und/oder -2-alkyl- oder -alkylen-1-dialkoxy-l-alkoxy- oder das analoge Gruppe Vla-Element-butan oder -but-2-en hergestellt wird durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit beispielsweise einer starken nicht-nukleophilen Säure, v?ie Methansulfonsäure, in Gegenwart einer Mischung aus einem primären C,-C/--Alkohol, wie Äthanol, und einem Orthoester, wie Athylorthoformiat. Die Reaktion wird in der Regel bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig innerhalb des Bereiches von 60 bis 120 C, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, durchgeführt. Wenn zur Herstellung einer Verbindung der Formel I ein Zwischenprodukt erforderlich ist, so hat es die allgemeine Formel

-Alkyl

IV

-Alkyl
D-Alkyl

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worin die Substituenten die in Verbindung mit den Formeln I und III angegebenen Bedeutungen haben.

Das wie oben beschrieben hergestellte Butan- oder Buten-Zwischenprodukt wird dann in der Regel in situ hydrolysiert durch Behandeln mit beispielsweise Wasser bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei 60 bis 90 C, zu dem gewünschten Nitrilester. Dieser Ester kann dann auf die oben beschriebene Weise mit einem Kondensationsmittel behandelt werden unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung. Da jedoch der Ester einer Konkurrenzreaktion mit dem ursprünglichen Aminausgangsm&terial unterliegt, wird das Reaktionsprodukt der Hydrolysestufe vorzugsweise einer Schotten-Baumann-Reaktion, beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid, unterworfen.

In einem typischen Verfahren zur Herstellung der erfindungs·* gemäßen Verbindungen aus den oben genannten Buten- und Buta~ dien-Ausgangsmaterialien wird 1 Äquivalent des Ausgangsinaterials in Äthanol gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung werden 5 Äquivalente Äthylorthoformiat und 3 Äquivalente Methansulfonsäure zugegeben. Diese Lösung wird über Nacht unter Rückfluß gekocht und dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird 30 Minuten lang bei 70 C gehalten und dann gekühlt, mit Äther gewaschen, auf pH 7 eingestellt und zu einer Suspension von p-Toluolsulfonylchlorid in 5 η Natriumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang, erforderlichenfalls unter Kühlen, stark geschüttelt. Das Produkt wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und die wäßrige Lösung wird einer gesättigten

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Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die basischen organischen Materialien werden dann in Äther extrahiert und durch Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Das so erhaltene Nitrilesterprodukt ist durch etwas entsprechendes Nitrilamid verunreinigt, das durch Säulenchromatogräphie abgetrennt werden kann. Dieser Nitrilester wird nach der Abtrennung oder noch in Mischung mit dom verunreinigenden Amid in Essigsäure (1 mg pro Gramm Ester) und Schwefelsäure (gleiches Volumen wie die Essigsäure) gelöst und die dabei erhaltene Lösung wird mindestens 1 Stunde lang bei 100 C gehalten, bevor sie in eine Eis/Ammoniumhydroxyd-Mischung gegossen wird. Die Menge des Ammoniumhydroxyds in der Mischung sollte im Überschuß zu der vorhanden sein, die zum genauen Neutralisieren der Säure erforderlich ist, und sie sollte ausreichen, um den pH-Wert der Endlösung auf einen Wert innerhalb des,Bereiches von 7,5 bis 9,5 zu bringen. Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung wird dann in ein geeignetes Lösungsmittel, z.B. Chloroform, extrahiert und anschließend aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, umkristallisiert.

Die oben erwähnte Nitrilamidverunreinigung wird unter den - oben genannten Bedingungen ebenfalls in die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt, wenn die Erhitzung ausreichend lange durchgeführt wird. Das Nitrilamid kann durch Behandlung eines 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-3- und/oder 2-alkyl- oder -alkylen-1-alkoxy- oder eines analogen Gruppe VIa-Element-1-dialkylamino- oder gesättigten heterocyclischenamino-but-1-ens oder -but-l,2-diens mit Natriumiodid und einer starken Säure, z.B. Methansulfonsäure, in einem Lösungsmittel,

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z.B. Äthanol, in einem verhältnismäßig reinen Zustand erhalten werden. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung erhitzt. Während der Umsetzung evtl„ gebildetes Jod kann zerstört werden durch Behandlung beispielsweise mit einer Natriumbisulf itlösung. Das dabei erhaltene .Amid kann dann durch Behandlung mit einem Kondensationsmitte1 unter Anwendung praktisch der gleichen Reaktionsbedingungen» wie sie oben unter Bezugnahme auf die Behandlung von Nitrilesternbeschrieben worden sind, in eine erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden. Wenn das oben erwähnte Nitrilamid für die Herstellung von Verbindungen der Formel I erforderlich ist, so hat es die allgemeine Formel

HIa

worin die Substituenten die weiter oben in Verbindung mit der Formel III angegebenen Bedeutungen haben.

Es wurde nun gefunden, daß die oben erwähnten Buten- und Butadien-Ausgangsmaterialien durch Behandlung mit einem Kon*= densationsmittel leicht direkt in die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden können. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende A^Aminoalkyl-A^cyano^-phenyl-S- und/oder -2-alkyl-

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oder -alkylen-1-alkoxy- oder das analoge Gruppe Vla-Eiement— -l-dialkylamino- oder gesättigte heterocyclische -emino-but-1-en oder -but-l,2-dien mit einem Kondensationsmittel umsetzt. Geeignete Agentien und Reaktionsbediqgungen sind weiter oben in Verbindung mit der Überführung von Nitrilestern in erfindungsgemäße Verbindungen angegeben. In einem typischen Verfahren wird 1 g Buten- oder Butadien-Ausgangsmaterial in 1,5 ml Essigsäure und 1 ml Schwefelsäure gelöst und die dabei erhaltene Lösung wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 1OO°C gehalten. Die Lösung wird abkühlen gelassen und dann auf eine Mischung gegossen, die aus Eis und einer genügenden Menge Ammoniumhydroxyd besteht, die ausreicht,um die Säuren 2u neutralisieren und den pH-Wert der Endlösung auf einen Wert innerhalb des Bereiches von 7,5 bis 9,5 zu bringen. Das gewünschte Produkt wird dann durch' Extrahieren in Chloroform isoliert und anschließend aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert. Die erfiridungsgemäßen Verbindungen, die nach dem oben erwähnten bevorzugten Verfahren direkt hergestellt werden können, weisen mindestens ein Wasserstoffatom in der 5-Stellung des hydrierten Pyridinringes auf. Anstelle des Wasserstoffatoms kann eine Alkylgruppe in das Molekül eingeführt werden, in-dem man zuerst das Buten» oder Butadien-Ausgangsmaterial alkyliert unter Bildung eines diquaternären Ammoniumderivats davon und dann dieses Derivat mit dem Kondensationsmittel behandelt und erforderlichenfalls das so erhaltene Produkt dequaternisiert. Die "Alkylierung und Dequaternisierung können auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Die Alkylierung wird vorzugsweise durchgeführt durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einer Verbindung, die ein potenielles (incipient) Carbylcarboniumion enthäl

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(R, im Falle der Herstellung der Verbindungen der Formel I), in der Regel in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan.

Alkylcaboniumionen sind positiv geladene Zwischenprodukte, die bei der Entfernung eines Elektronenpaares von einem Kohlenstoffatom eines monovalenten aliphatischen Kohlenwasuerrtoffrestes gebildet werden. Sie sind als solche nur vorübergehend existenzfähig, existieren jedoch in solvatisierter iOrnu beispielsweise in Form von Trialkyloxoniurn (z.B. (R, )?& )-uik¹ Dialkyloxycarbonium ( z.B. HCP(OR, )~)-Ionen. Zweckmäßig werden diese solvatisierten Ionen in Kombination mit nicht-rmklnophilen Anionen, wie BF, in die Reaktionsmischung eingeführt. Eine andere geeignete Quelle für potentielle Alkylcarboniumionen sind die Alkylester von sehr starken Säuren, wie Fluorsulf onsäure (FSO„H) und perfluorierten Alky!sulfonsäuren. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Verbindungen mit einem potentiellen Carboniumion sind C,-C,-Alkylester von Fluorsulfonsäure und Di-C,-C -alkylsulfate.

Die für die oben beschriebenen Verfahren verwendeten 3ut-l~en- und But-l,2-dien-Ausgangsmaterialien können hergestellt werden durch Behandeln des entsprechenden Alkalimetall(vorzugsweise Natrium-) -a-(aminoalkyl)-benzylcyanids mit dem entsprechenden 3-und/oder 2-Alkyl- oder-Alkylen-1-alkoxy- oder analogen Gruppe Vla-Element -prop-2-enylidin- oder -prop-2-inylidin-iminiumsalz in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder 1,4-Dioxan. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III haben die Reaktanten die nachfolgend angegebene allgemeine

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ORIGIN'.*.!. SN-SFECTED

Formel V bzw. VI:

Β» VI
D-Alkyl

worin M ein Alkalimetall, B~ ein nicht-nukleophiles Anion bedeuten und die anderen Substituenten die in Verbindung mit
den Formeln I und III angegebenen·Bedeutungen haben.

In der Regel wird eine Lösung des Iminiumsalzes einer Lösung
des Benzylcyanids tropfenweise zugesetzt, erforderlichenfalls unter Kühlen der Reaktionsmischung, um die Reaktionswärme abzuführen, und dann wird die Reaktionsmischung bis zu etwa 3
Stunden lang bei einer Temperatur von bis zu etwa 75 C gehalten, In einem typischen Verfahren wird das Iminiumsalz in Dimethyl-" sulfoxyd unter Rühren zu einer äquivalenten Menge des Benzylcyanids in dem gleichen Lösungsmittel zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung"2 Stunden lang bei 60 C gehalten, abkühlen gelassen und in ein geeignetes Gefäß überführt, in der das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entferrtwird. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und"die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird dann eingedampft, bis

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das gewünschte Buten- oder Butadien-Ausgangsmaterial als Rückstand zurückbleibt, dieser Rückstand kann ohne weitere Behandlung in dem oben genannten Verfahren eingesetzt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung von 1 Äquivalent Triäthyloxoniumtetrafluorborat in Dichlormethan zu 1 Äquivalent eines Acryloyl- oder Prop ioloyl amid in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird für die sofortige Verwendung in Dimethylsulfoxyd gelöst oder es wird mit Athylacetat verrieben und der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.

Die Alkalxmetallbenzylcyanide können in situ hergestellt werden durch Behandeln des entsprechenden Benzylcyanids mit einer sehr starken Alkalimetallbase, wie Dimsylnatrium (hergestellt durch Auflösen von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxyd) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann bis zu etwa 50 C betragen, sie sol
punktes des Lösungsmittels liegen.

bis zu etwa 50 C betragen, sie sollte jedoch unterhalb des Siede-

Bei den Iminiumsalzen handelt es sich um neue Verbindungen und sie können durch Behandeln des entsprechenden alkyl- oder alkylensubstituierten Acryloyl- oder Priopioloylamids oder einer analogen Verbindung eines Elements der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise einer Verbindung, die ein potentielles Carboniumion enthält, in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. In der Regel werden äquimolare Mengen bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 20 bis 80 C, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, verwendet.

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Die substituierten Acryloylamide und ihre analogen Verbindungen eines Elements der Gruppe VIa können hergestellt werden durch Behandeln des entsprechenden Acryloylanhydrids, -Chlorids oder -bromids oder einer analogen Verbindung davon in einem inerten organischen Lösungsmittel mit dem entsprechenden Diälkylamin oder gesättigten heterocyclischen Amin bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -10 bis +15 C, In einem typischen Verfahren wird 1 Äquivalent Acryloylchlorid in trockenem Äther oder Benzol gelöst und dann eisgekühlt. 2 Äquivalente des Arains werden unter gutem Rühren zu der Lösung zugegeben und nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung einige Minuten lan~ erwärmt, gekühlt und das Aminhydrochlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das so erhaltene Amidprodukt kann, wenn es fest ist, aus Petroläther umkristallisiert werden, oder es kann, wenn es flüssig ist, destilliert werden.

Die substituierten Propioloylamide und ihre analogen Verbindungen eines Elementes der Gruppe VIa können aus Alkalimetallsalzen des entsprechenden endständigen Acetylens (terminal acetylene) hergestellt werden durch Umsetzung mit einem Carbturioylchlorid oder -bromid. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -20 bis +40 C in einem polaren aprotischen Lösungsmitt.el unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Der Alkalimetallsalz-Reaktant kann hergestellt werden durch Behandeln eines endständigen Acetylens mit einer starken Alkalimetallbase in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -50 bis -20°G unter einer Inertgasatmosphäre. In einem typischen Verfahren wird ein endständiges Acetylen in einem Überschuß von etwa 50 % durch eine

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Lösung von JButyllithium in Hexan bei -40 C und unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeleitet. Die Mischung wird gerührt und bis auf etwa -20 C erwärmen gelassen, während trockenes Tetrahydrofuran zugegeben wird, um das LitbJ.umsalz des Acetylene zu lösen, und dann v;ird eine Lösung von Carbamoy!chlorid, ebenfalls in trockenem Tetrahydrofuran, zugegeben. Man läßt die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt dann 15 Minuten lang auf 50 C. Das Lithiumchlorid wird abfiltriert und das Propioloylamid wird durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert. In Ausnahmefällen kann es erforderlich sein, das Lithiumchlorid in einer minimalen Menge-Wasser zu lösen und dann das Amid in Chloroform zu extrahieren.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Alkylester von ^--Aminoalkyl-A-cyano-^phenyl-S- und/oder -2-alkyl- oder -alkylen-but-2-ensäuren können durch Behandeln eines Alkalimetall(vorzugsweise Natrium-)~a-aminoalkyl-benzyl~ cyanids mit einem Alkylester der 3- und/oder 2-Alkyl- oder -Alkylen-prop-1-ensäure mit einer austretenden Gruppe, in der 3-Stellung hergestellt werden. Unter einer "austretenden Gruppe" ist hier eine Gruppe zu verstehen, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen vorzugsweise ein Alkalimetallsalz bildet. Beispiele für geeignete austretende Gruppe sind die p-Toluolsulfonyl- oder Benzolsulfonyl-Gruppe. In der Regel wird die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxyd, und Vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 bis 100 C durchgeführt. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R₁ und R„ gemeinsam eine zweite Valenzbindung zwischen den benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten, haben die Propensäurealkylester die allgemeine Formel

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R,

- 29 -

_
\—ro

D-Alkyl

worin L die austretende Gruppe bedeutet und die anderen Substituenten die in Verbindung mit den Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben. Wenn R„ Alkyl mit einem α-Wasser-, stoffatom bedeutet, handelt es sich bei dem Reaktionsprodukt um ein Isomeres der Verbindung der Formel II, in der die 2,3-Bindung ungesättigt ist und sich nach Entfernung des a-Wasserstoffatoms von der 3-Stellung zn dem Rest der Gruppe R~ eine Äthylendoppelbindung erstreckt, d.h. um eine Verbindung der Formel

D-Alkyl

worin R " den Rest einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem α-Wasserstoffatom nach der Entfernung dieses Atoms bedeutet und die übrigen Substituenten die in Verbindung mit der Formel II angegebenen Bedeutungen haben. Dieses Isomere kann auf genau die gleiche Weise wie die Verbindungen der Formel II in eine erfindungsgemäßen Verbindung über£ührt_vwerden.

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Die Alkylester der 4-i

oder -alkylen-2-alkoxycarbonyl-butansäuren können hergestellt werden durch Behandeln eines Alkalimetall(vorzugsweise Natrium) -a-aminoalkylbenzylcyanids mit einem Dialkylester der 2-Alkyl- oder -alkylen-äthylen-ljl-dicarbonsäure. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I haben diese Diester die Formel

D-Alkyl

R₁

\ · / viii

_R/\-o

2 ■

D'-Alkyl

worin die Substituenten die in Verbindung mit den Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben. Es ist jedoch zweifelhaft, ob das Verfahren in dem gewünschten Sinne abläuft, wenn R, und R_ beide Alkylgruppen mit α-Wasserstoffatomen bedeuten.

Die oben genannte Reaktion wird in der Regel durchgeführt durch Erhitzen der Reaktanten in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, wie DimethyIsulfoxyd oder Dioxan, auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 40 bis 100 C_f vorzugsweise von 50 bis 70 C, über einen Zeitraum von bis zu etwa 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und mit einer schwachen wasserfreien Säure, wie Essigsäure, neutralisiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels kann der Rückstand in Wasser gelöst, zu einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung zugegeben werden und der gewünschte Nitrilester kann in Äther extrahiert werden«

In allen oben genannten Alkyiester-Reaktanten handelt es sich

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bei dem Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente vorzugsweise um Schwefel oder insbesondere. Sauerstoff und die Alkylgruppe sollte 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugte Alky!gruppen sind Methyl und Äthyl. Außerdem handelt es sich bei der 1-Aminogruppe der Reaktanten, die eine andere Aminogruppe als die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung gewünschte Aminoalkylgruppe enthalten,, vorzugsweise/eine Di-(CL-C,)-alkylamino- oder um eine gesättigte, 6-gliedrige heterocyclische Aminogruppe, die gegebenenfalls Sauerstoff- und weitere Stickstoff-Ringatome enthält, wie z.B. eine Piperidin-, Piperazin-Gruppe und vorzugsweise um eine Morpholingruppe.

Das eine oder das andere der vorstehend beschriebenen Verfahren kann zur Herstellung sämtlicher erfindungsgemäßer Verbindungen angewendet werden, obwohl es sein kann, daß in einigen Fällen die direkte Herstellung einer speziellen Verbindung nicht möglich ist. Es ist jedoch für den Fachmann klar, daß diejenigen Verbindungen, die nach diesem Verfahren nicht direkt hergestellt werden können, nach Verfahren erhalten werden können, die von verwandten erfindungsgemäßen Verbindungen, die direkt hergestellt werden können, an sich bekannt sind. In anderen Fällen kann es zweckmäßig sein, daß ein Substituent in einer nach einem der oben genannten Verfahren hergestellten Verbindung in einen anderen Substituenten überführt wird, um eine andere erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Diese Umwandlungen werden auf an sich bekannte Weise durchgeführt. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R, Alkoxycarbonyl bedeutet, leicht in die entsprechende Verbindung überführt v/erden, in der R Wasserstoff be-

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deutet, indem man sie mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, in Essigsäurelösung erhitzt. Außerdem können die erfindungsgemäßen Tetrahydropyridinverbindungen leicht auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden erfindungsgemäf3en Piperidinen reduziert werden.

Die nach dem oben genannten Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder der quaternären Ammoniumderivate davon isoliert werden.

Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise xv.Cl pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Additionssalze kg.L geeigneten Säuren, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Glycolsäure, Maleinsä;ire, Hydroxyincleinsäure, Apfelsäure, V7einsäure, Citronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nicotinsäure oder· Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. Hethansulfonsäure, Athansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Abgesehen von den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen umfaßt der Ausdruck "Säureadditionssalze" auch andere Salze, z.B. solche mit Picrinsäure oder Oxalsäure; sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen, Säureadditionssalzen verwendet wez-den oder sie eignen sich für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.

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BAD ORIGINAL

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Verbindung überführt werden, beispielsweise durch Behandeln desselben mit einer Base, z.B. mit einem Metallhydroxyd oder -alkylat, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimet allhydroxyd, wie Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Kalziumhydroxyd, mit einem Metalicarbonat, beispielsweise einem Alkalimetall-oder Erdalkaliraetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natrium-, Kalium- oder Kalziumcarbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscherpräparat oder mit einem anderen geeigneten Reagens.

Das erhaltene Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein. anderes Säureadditionssalz überführt werden; so kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem das erhaltene anorganische Salz unlöslich ist, behandelt und dadurch aus dem Reaktionsmedium entfernt werden. Ein Säureadditionss,alz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.

Bei den quaternären Ammoniumderivaten der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich insbesondere um solche, die durch Umsetzung mit niederen Alky!halogeniden, z.B. Methyl-, Äthyloder Propylchlorid, -bromid oder -jodid; Diniedrigalkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat; niederen Alkylniedrigalkansulfonaten, wie Methyl- oder Äthylmethansulfonat oder -äthansulfonat; niederen Alkylarylsulfonaten, wie Methyl- oder Äthyl-p-toluolsulfonaten; und Phenylniedrigalky!halogeniden, wie Benzyl- oder Phenäthy!chlorid, -bromid oder -jodid, gebildet werden. Dazu gehören auch die quaternären Ammoniumhydroxyde

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und die quaternären Ammoniumverbindungen, die als Anionen diejenigen von anderen organischen oder anorganischen Säuren, z.B. diejenigen von Säuren enthalten, wie sie für die Herstellung der vorher erwähnten Säureadditionssalze verwendet werden. Die quaternären Ammoniumverbindungen weisen nicht die gewünschte pharmakologische Aktivität auf, sie eignen sich jedoch für die Abtrennung und Identifizierung.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Verbindungen mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Solche Zubereitungen werden auf auf diesem Gebiet an sich bekannte Weise herge~ stellt und sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung der Erfindung in Mischung oder 'anderweitig assoziiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür. Zur Herstellung dieser Zubereitungen wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in eine Kapsel, ein Briefchen, ein Depot, ein Papier oder in einen anderen Behälter eingeschlossen oder eingekapselt. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Hilfsstoff, Träger oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragant, Gelatine, B.P.Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylenbenzoat, Talk, Magnesiumstaarat und Mineralöl„

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich für die enterale

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oder paretiterale Verwendung und sie können dem Patienten, der damit behandelt werden soll, in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder dgl. verabreicht werden. Die für die Behandlung eines Tieres erforderliche Dosierung hängt von der Art der Verabreichung ab und sie liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag. Für die Behandlung von Menschen liegt die Dosierung voraussichtlich innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 100 mg/kg pro Tag (die Ermittlung einer sicheren und wirksamen Dosis erfordert noch die Durchführung weiterer Versuche). Dementsprechend liegen die erfindungsgeraäßen Zubereitungen in Dosierungseinheitsformen vor, die 1 bis 1000, vorzugsweise 5 bis 500, insbesondere 10 bis 250 mg enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben ist, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Alle darin angegebenen Temperaturen beziehen sich auf Grad Celcius.

Beispiel 1

3,36 g einer 50 %igen Suspension von Natriumhydrid in Öl (0,07 Mol) wurden in einen 3-Hals-Rundkolben gegeben und das Mineralöl wurde durch zweimaliges Waschen mit Petroläther (Kp. 40 bis 60 G) entfernt. Der Kolben wurde dann mit einem

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Rührer, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr versehen und es wurden 75 ml trockenes Dimethylsulfoxyd zugegeben. Die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen von bis zu 80 C gerührt, bis das I.atriumhydrid sich vollständig gelöst und die Wasserstoffgasentwicklung aufgehört hatte. Die dabei erhaltene Lösung von Dirnsylnatrium wurde dann gekühlt, es wurden 16,2. g (0,07 MoL) a-(3-K,N-Dimethylaminopropyl)-m-methox\'-benzylcyanid zugegeben und anschließend wurde eine Lösung von 20 g (0,07 Mol) 3,3-Dimethyl-l-äthoxy-prop-2-enylidin-morpholinitimtetrafluorborat in trockenem Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 50 C gehalten, gekühlt, in einen 1-Hals-Rundkolben überführt und das Lösungsmittel wurde unter ve mindertem Druck (1 mm Hg) entfernt. Der Rückstand wurde mit trockenem Äther verrieben und das Natriumtetrafluorborat wurde abfiltriert, der Feststoff wurde mit trockenem Äther weiter gewaschen und die Waschwasser wurden dem Filtrat zugegeben. Der Äther wurde dann abgedampft und man erhielt 28,5 g (Ausbeute 95 %) 4-(m-Methoxyphenyl)-4-(γ-Ν,N-dimethylaminopropyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-1-äthoxy-l-morpholino-but-l-en.

Das obige But-1-en-Produkt wurde in 45 ml Essigsäure gelöst und es wurden 30 ml Schwefelsäure zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei 100 C gehalten, bis die Cyclisierung beendet war, was durch Aufarbeiten eines aliquoten Anteils und Untersuchen des Infrarotspektrums des Produktes bestimmt wurde. Die Lösung wurde gekühlt und in einen Überschuß von Ammoniak/Eis gegossen, der pH-Wert wurde mit wäßrigem Ammoniak auf etwa 8 eingestellt und die Lösung wurde dreimal mit Chloroform

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extrahiert. Die organischen Lösungen wurden miteinander vereinigt, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das zurückbleibende Dion wurde in Äthanol kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt weiße Kristalle von 3-(m-Methoxyphenyl)-3-(Y-N,N-Dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 167 bis 169 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,3-Dimethyl-l-äthoxy-prop-2-enylidin-morpholiniumtetrafluorborat wurde wie folgt hergestellt:

2 Äquivalente Morpholin wurden zu einer gut gerührten eisgekühlten Lösung von 1 Äquivalent 3,3-Dimethylacryloylchlorid in trockenem Äther zugegeben und nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung einige Minuten lang erwärmt. Die Mischung wurde dann gekühlt, filtriert, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man 3,3-Dimethylacryloylmorpholin, F. 52 bis 54°C) erhielt.

1 Äquivalent des so erhaltenen 3,3-Dimethylacryloylmorpholins wurde in Dichlormethan gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung wurde 1 Äquivalent Triäthyloxoniumtetrafluorborat in Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung des gewünschten Iminiumtetrafluorborats.

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Beispiel 2

2,83 g einer 50 %igen Suspension von Natriumhydrid in Öl wurden in trockenem DimethyIsulfoxyd gelöst und es wurden 12,9 g a-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-m-methoxybenzylcyanid zugegeben. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden langsam 21 g Diäthyll-(benzolimlfonyloxy)-propylidinrnalonat zugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde bei 150 C und 0,1 mm Hg destilliert (topped), wobei rohe Äthyl-4-cyano-4-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)~4-(m-raethoxyphenyl)-3-äthyl-2-äthoxycarbonyl-but-2-ensäure zurückblieb."

Eine Lösung von 6,3 g des rohen Esters in 10 ml Essigsäure und 12 ml Schwefelsäure wurde 1 Stunde lang bei 100 C gehalten und dann abgekühlt. Die gekühlte Mischung wurde auf Ammoniak/Eis gegossen, der pH-Wert wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt und das ausgefallene Harz wurde mit Methanol verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert unter Bildung von weißen Kristallen von 3-(m-Methoxyphenyl)-3«(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)™4«°äthyl-5-äthoxycarbonyl-2,6-dioxo-tetrahydropyridin, F* 160 bis 162 C.

Beispiel 3

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23,2 g (0,1 Mol) a-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-m-methoxybenzyleyanid wurden zu einer wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Dimsylnatriumlösung (150 ml) zugegeben. Dann wurde eine Lösung von 0,1 Mol S^-Dimethyl-l-athoxy-prop^-enyliden-rnorpholiniumfluorsulfonat (hergestellt aus 16,9 g der freien Base) in 50 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 50 C gehalten und dann auf 400 g Eis gegossen und dreimal mit SO ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden miteinander vereinigt und es wurdenein gleiches Volumen 1,4-Dioxan und anschließend 25 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht (16 Stunden lang) bei Raumtemperatur (20 C) stehen gelassen. Das Produkt wurde dann in verdünnte Chlorwasserstoffsäure (3 Waschwässer) extrahiert, die Säurelösung wurde mit Äther rückgewaschen zur Entfernung jeglichen Dioxans und die wäßrige Lösung wurde in einen Überschuß einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung -gegossen. Das Produkt wurde dynn in Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man den Äthy!ester der 4-Dimethylaminopropyl-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäure (Ausbeute 80 %) erhielt.

28,8 g des oben hergestellten Estei-s wurden in 100 ml einer 2,5 η Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 3 1/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle (21,0 g) wurden mit 5 η Chlorwasserstoffsliure gewaschen und getrocknet. Diese Kri-

bei _{o o}

stalle wurden/270 C weich und schmolzen bei 290 G und ihre Analyse entsprach der Formel C₁₀H_0nClN₀O₀. Die Kristalle wurden in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Ammo-

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niumhydroxyd neutralisiert und anschließend dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden miteinander vereinigt, das Lösungsmittel wurde durch Erhitzen entfernt und der Rückstand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3-(ra-Hethoxyphenyl)-3-(γ-Ν,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 168 bis 170 G (vgl. Beispiel 1) erhielt.

Beispiel 4

Nach den weiter oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:

3-Pheny 1-3-(ß-N, N-dime thy laminoäthyl)-4-me thy I-2,6-dioxopiperi-

din, F. 176-177°C;

3-Pheny 1-3- (ß-N, N-dime thy laminoäthyl) -4,4-dirne thy 1-2,6-dioxo-

piperidin, F. 192 bis 194°C;

3-Pheny1-3-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxo-

piperidin, F. 165 bis 168°C;

3-Pheny1-3-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-5-methyl-2,6-dioxo-

piperidin, F. 190 bis 192°C;

3-Pheny1-3-(γ-Ν,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-

piperidin, F. 218 bis 22O°C;

3-(m-Methoxyphenyl)-3-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-4-meI hyI-2,6-

dioxo-piperidin, F. 190 bis 192°C;

3-(m-Me thoxyphenyl)-3-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-4,4-dimethyl-

2,6-dioxo-piperidin, F. 205 bis 2O6°C; 3- (m-Me thoxyphenyl) -3- (ß-N, N-dime thy laminoäthyl) -4,5-dirne thy 1-2,6-dioxo-piperidin, F. 165 bis 170 C (Isomerengemisch); 172,5

bis 184°C (Isomer 1); 198,5 bis 200°C (Isomer 2);

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3-(m-Methoxyphenyl)-3-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-5-methyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 145 bis 146 C;

3-(p-Chlorphenyl)-3-(y-N,N-dimethylaniinopropyl)-4,4-dimethyl-

2,6-dioxo-piperidin, F. 213 bis 215°C;

3-(m-liethoxyphenyl)-3-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-4-inethyl-5-

äthoxycarbonyl-2,6-dioxo-tetrahydropyridin, F. 143 bis 1.44 C; 3-(m, p-Dimethoxyphenyl)-3-[y-N,methyl,N-(m,p-dimethoxyphen-

äthyl)-aminopropyl]-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin;

3-(m,p-Dimethoxyphenyl)-3-[Y-N-methyl,N-(m,p-dimethoxyphenäthyl)-aminopropyl]-4,5-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin;

3-(m,p-Dimethoxyphenyl)-3-£Y-N-methyl, N«{2'-(m,p-dimethoxy-

phenyl)-l^l-methyl-äthyl)-aminopropyl]-4j4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin;

3-(ra,p-Dimethoxyphenyl)-3-£y-N-methyl,N-( 2'-(m,p-dimethoxy-

phenyl)-l'-methyl-äthyl)-aminopropyl]-4,5-'dimethyl-2,6-dioxopiperidin;

3-Phenyl-3-(ß-N-benzyl-N-methyl-arainoäthyl)-4,4-dimethyl-2,6-

dioxo-piperidin, F. 167 bis 168°C;

3-Phenyl-3-(ß-K-methylarainoäthyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperi-

din-hydrochlorid-hemiäthanolat, F. 233 bis 235°C;

3-(m-Methoxyphenyl)-3-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-4-äthyl-2,6-dioxo-tetrahydropyridin, F. 166 C und

3-(m-Methoxyphenyl)-3-(ß-N,N-dimethylaminäthyl)-4-methyl-5-

äthoxycarbonyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 123 C.

Bei den nachfolgend angegebenen Verbindungen handelt es sich um neue Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der pharmakologisch aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden;

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-3-raethyl-butansäure-äthylester;

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4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-2-methylbutansäure-äthylester;

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxypheny1)-2-methyl-butansäure-äthylesterj

4-(ß-N, N-Dimethy laminoäthy l)-4-cyano-4-(m-me thoxypheny 1)-3-methyl-butansäure-äthylester;

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthy1)-4-cyano-4-phenyl-3,3-dimethylbufcansäure-äthylester;

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(ra-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäure-athylester;

4-(ß-N, N-Dimethylaminoäthy1)-4-cyano-4-(m-methoxypheny1)-2,3-dimethyl-butansäure-morpholinamid;

4-(ß-N,N-DimethylaminoäthyL)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-buta.nsäuretnorpholinaniidoxalat} 4-(ß-N, N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-pheny1-2,3-dimethy1-butansäure-morpholinamid;

4-(γ-Ν,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-pheny1-3,3-dimethy1-butansäure-äthy!ester;

4-(γ-Ν,N-Dimethylaminopropyl)-4-CyHnO^-(p-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-butansäure-äthylester;

4-(γ-Ν, N-Dimethy laminopropyl)-4-cyano-4-(m-me thoxypheny 1 )-3,3-dimethyl-butansäure-äthylester;

4-(ß-N-Benzyl-N-methylaminoäthyl)-4-cyano-4-pheny1-3,3-dime thyl-butansäure-äthylester;

4-(ß-N-Benzyl-N-methylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäure-äthylester;

4-(γ-Ν,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-(m-methoxypheny1)-2,3-dimethyl-butansäure-äthylesterj

4- (ß-N-Me thy 1-N- (m, p-dime thoxyphenä thy 1) -amino-äthy 1) -4-cyano-4-(m,p-dimethoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäure-äthylester und

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4-(ß-N-Methyl-lN-(m,p-dimethoxyphenäthyl)-aminoäthyl)-4-cyano-4-(3^f,5¹-dimethoxyphenyl)-3,3-dimethy1-butansäure-äthy!ester.

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Claims (18)

1. Patentansprüche

   .1. S-Phenyl-S-aminoalkyl^je-dioxo-tetra- und -hexahydropyridine, ^' dadurch gekennzeichnet, daß sie in 4- und/oder 5-Stellung des hydrierten Pyridinringes durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen divalenten AlkylenresL substituiert sind, der zusammen mit mindestens einem der Kohlenstoffatorne der 4- und 5-Stellungen einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet, sowie die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivai.e davon.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   U)

   worin bedeuten:

   R Wasserstoff oder C₁-C,-Alkyl;

   R,, R„ und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₍-C,-Alkyl und R, Wasserstoff, C,-C,-Al :yl oder C₂-C_~A.lkoxycarbonyl, mit der Maßgabe, daß mindestens einerder Substituenten R-,, R~, R„ und R, Alkyl bedeutet, oder

   R, zusammen mit R„ oder R„ einen Alkylenrest, der zusammen mit dem (den) unmittelbar benachbarten Kohlenstoffatom(en)

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   des hydrierten Pyridinringes einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet, wobei R,, bzw. R₂ und R, die oben angegebenen Bedeutungen (mit Ausnahme der MaßgabebeStimmung) haben oder R- und R, zusammen eine zweite Valenzbindung bilden, die ihre unmittelbar benachbarten Kohlenstoffatome miteinander verbindet, oder

   R, zusammen mit R_ eine zweite Valenzbindung, welche ihre unmittelbar benachbarten Ringkohlenstoffatome verbindet, wobei R» und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer dieser beiden Substituenten Alkyl bedeutet;

   Y gegebenenfalls durch Hydroxy oder C,-C,-Alkoxy^ubstituiertes C,-C,-Alkyl, Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl;

   m O oder eine ganze Zahl bis zu 5;
   A C^-C^-Alkylen; und

   Rr gegebenenfalls durch C^-C^-CycloalkylSubstituiertes C,-C,-Alkyl oder C--C_ß-Cycloalkyl und R, Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C,-C,-Alkyl oder

   R₁. zusammen rait R, einen gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Alkylenrest, der zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen gesättigten 5- oder

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   6-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet,

   sowie die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniuiriderivate davon.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   CH₃ Ε·

   (Ia)

   worin bedeuten:

   n¹ die Zahl 2 oder 3;

   R„', R,¹ und R,' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl und

   R-* und R ' unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl sowie die Säureadditionssalze davon.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniak oder ein Amin mit einer entsprechenden 2-Phenyl-2-aminoalkyl-pentan-l,5-disäure oder 2-Phenyl-2-aminoalkyl-pent-3-en-l,5-disäure oder einem funktio-

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   nellen Derivat einer dieser Säuren umsetzt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Diamid oder Diammoniumsalz einer 2-Phenyl-2-aminoalkyl-pentan-l,5-disäure oder 2-Phenyl-2~aminoalkyl-pent-3-en-l,5-disäure erhitzt.
6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mononitril, Dinitril oder einen Nitrilester einer entsprechenden 2-Phenyl-2-aminoalkyl-pentan-l,5-disäure oder 2~Phenyl-2-aminoalkyl-pent-3-en~l,5-disäure mit einem Kondensationsmittel umsetzt.
7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitrilamid einer entsprechenden 2-Phen3^)rl-2-aminoalky1-pentan-1,5-disäure oder 2-Phenyl-2-aminoalkyl-pent-3-en-l,5-disäure, worin das Stickstoffatom der Amidgruppe durch zwei Alkylgruppen substituiert ist oder Teil eines gesättigten heterocyclischen Ringes ist, mit einem Kondensationsmittel umsetzt*
8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 4-Aminoalkyl-4-cyano-4~phenyl-lalkoxy- oder das analoge Gruppe VIa-Element-1-dialkylamino" oder das gesättigte heterocyclische Amino-but-1-en

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   oder -but-l,2-dien oder ein diquaternäres Ammoniumderivat davon mit einem Kondensationsmittel umsetzt.
9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
10. 10. Alkylester, Dialkylamide und gesättigte heterocyclische

    Amide der 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butan- und -bi:„~2-ensiairc.\ dadurch gekennzeichnet, daß sie in 2- und/oder 3-Stel Jung durcheina Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen divalenten Alkylenrest substituiert sind, der zusammen mit mindestens einem der Kohlenstoffatome der 2- und 3-Stellungen einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet.
11. 11. Alkylester nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

    -)=⁰ (ID

    D-'Alkyl

    worin D ein Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems nach Medeleef bedeutet und die übrigen Reste die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.
12. 12. Alkylester nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel , -.«*„,-

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    OR^.L INSPECTED

    0-C₂H₅

    worin bedeuten:

    η¹ die Zahl 2 oder 3,

    R ', R ' und R,¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl und

    R ' und R ' unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl.
13. 13. Verfahren zur Herstellung der Alkylester nach mindestens einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 4-Arninoalkyl-4-cyano-4-phenyl-lalkoxy- oder ein analoges Gruppe VIa-Element-1-dialkylamino- oder ein gesättigtes heterocyclisches Amino-but-1-en oder -but-l,2-dien in Gegenwart einer Mischung aus einem primären C, -C_fi-Alkohol und einem Orthoester mit einer starken nicht-nukleophilen Säure umsetzt und das dabei erhaltene Produkt hydrolysiert.
14. 14. Verfahren zur Herstellung der Butensäurealkylester nach mindestens einem der Ansprüche 1Ό bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetall-a-aminoalkylbenzylcyanid mit einem Alkylester einer entsprechenden Prop-1-ensäure mit

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    einer austretenden Gruppe in der 3-Stellung umsetzt.
15. 15. Verfahren zur Herstellung der Butansäurealkylester nach mindestens einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetall-a-aminoalkylbenzylcyanid mit einem Dialkylester einer entsprechenden Äthylen-1,1-dicarbonsäure umsetzt.
16. 16. Amide nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

    R-,. ⁷ (III a)

    worin R^ und R₀ gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder / ο

    gemeinsam einen gegebenenfalls durch Sauerstoff' oder Stickstoff substituierten gesättigten Alkylenrest bedeuten, der mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet, und worin die übrigen Substituenten die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.
17. 17. Amide nach Anspruch 10 und/oder 16, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

    _W ·

    ^-^R4

    0
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    worin bedeuten:

    η¹ die Zahl 2 oder 3,

    R ' und R.V unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl und

    R* und R * unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl.
18. 18. Verfahren zur Herstellung der Amide nach mindestens einem der Ansprüche 10, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-lalkoxy- oder ein analoges Gruppe VIa-Element -3-dialkylamino- oder ein heterocyclisches Aininobut-1-en oder -but-l,2-dien mit Natriumiodid und einer starken Säure umsetzt.

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