DE2360382A1 - Verbessertes verfahren zur synthese von 1,4-hydrochinon-diacetat-verbindungen - Google Patents

Verbessertes verfahren zur synthese von 1,4-hydrochinon-diacetat-verbindungen

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DE2360382A1
DE2360382A1 DE19732360382 DE2360382A DE2360382A1 DE 2360382 A1 DE2360382 A1 DE 2360382A1 DE 19732360382 DE19732360382 DE 19732360382 DE 2360382 A DE2360382 A DE 2360382A DE 2360382 A1 DE2360382 A1 DE 2360382A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds

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Description

24 767 n/wa
EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
Verbessertes Verfahren zur Synthese von 1>4-Hydrochinon-diacetat-Verbindungen
■ ■ -
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur synthetischen Herstellung von 1,4-Hydrochinondiacetatverbindungen. Sie bezieht sich insbesondere auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der 1,4-
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Hydrochinon-diacetat-Verbindungen, in denen Stereo-Isomere der trans-Form überwiegen, die insbesondere als Zwischenprodukte t für die Herstellung der Vitamine K1 und Ko und des Coenzyms Q verwendbar sind.
Das in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogene 1,4-Hydrochinon-diacetat, wird durch die Formel
OCOCH,
CHp-CII-C-R. (I)
f \
OCOCH
dargestellt, worin R einen linearen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Formel
CH2-CH-C-CH2 -^ H (a)
AB.
dargestellt ist, worin η Null (O) oder eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 9 ist; A und B jeweils ein Wasserstoffatom oder eine direkte Bindung zwischen sich dar-
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stellen und -sqwphl^IW.als auch Rp-Methoxigruppen sind oder zusammen-eine-""zweibindige Kohlenwasserstoff kette der Formel - . · .-'.-.-. - -."·.·" ■- ' · , ,
V '
. -CH=CH-CH=CH-
darstellen. *:.:.■ '·.■.■■ ■" ■■".".
■Die Verbindungen 'der Formel (i) können in Abhängigkeit von der Stereokonfiguration des Wasserstoffatöms in der 2'-Stellung in Bezug zkx der Methylgruppe in der J!- Stellung in dem linearen Kohlenwasserstoffrest der Formel (ä) in beiden der zwei möglichen "bzw. wahrscheinlichen Stereoisomeren, d.h. den trans— und cis-Form-Iso-
meren vorliegen, die jeweils durch die Formeln dargestellt sind: :
ÜCÜCHV
trans-Form (I1)
UCOCH7
OCOCH,
H CH
- /-cis-Form (II1·)
AB -
Die Diacelötverbindungen der Formel (i) können leicht durch Verseifung und nachfolgende Oxidation in die entsprechenden Chinonverbindungen der Formel
0 j 3 ι 5
R2 ^«L CH2-CH=C-CIIp—£CKp~CH-e^Cttp-9—H
O "
übergeführt werden, worin n, R2, A und B jeweils die vorstehenden Bedeutungen besitzen. Genauer ausgedrückt umfassen die Chinonverbindungen der vorstehenden Formel die Gruppe der Verbindungen einschliesslich a) Coenzym
Q, worin die Reste R und R2 -OCH-, sind und A und B zusammen eine direkte Bindung ausbilden, b) Vitamin K,, worin die Reste R2 und R2 zusammen einen zweibindgen Kohlenwasserstoffrest -CH=CH-CH=CH- ausbilden und A und B Wasserstoffatome darstellen, und c) Vitamin K2, worin die Reste R2 und R^ zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest -CH=CH-CH=CH- und A und B zusammen eine Direktbindung ausbilden.
Es ist offensichtlich, dass die Diaeetatverbindung des* trans-Form-Isomeren der vorstehenden Formel (I1), wenn sie einer Verseifung und-nachfolgenden Oxidation unterworfen wird, natürlich die entsprechende Chinonverbindung in der trans-Form-Konfiguration ergibt, während die
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Diacetat-Verbindung des eis-Form-Isomeren der vorstehenden Formel (II1), wenn sie in gleicher WeIs^ einer Verseifung und nachfolgenden Oxidation unterworfen
wird, natürlich die entsprechende Chinonverbindung in der cis-Form-j-Konfiguration ergibt.
Obwohl das natürlich vorkommende Coenzym Q, Vitamin
Κ·· und Vitamin Kp normalerweise in ihren trans-Form-Isomeren vorliegen, liegen die durch synthetische Verfahren erzeugten entsprechenden Verbindungen in einem Gemisch ihrer trans- und cis-Form-Verbindungen vor.
Da die trans-Form-Verbindungen gegenüber den entsprechenden cis-Form-Verbindungen eine überlegene biologische Aktivität aufweisen, .werden die zuerst genannten Verbindungen als Arzneimittel sehr geschätzt und diese Verbindungen sind aus ihrem Gemisch mit dem coexistierenden cis-Form-Isomeren durch eine geeignete Trennungsmethodik gewonnen worden.
Die Erzeugung'einer erhöhten Ausbeute der Verbindung ■ der vorstehenden Formel (i) ist bereits dadurch gelungen, dass man eine Nickelkomplexverbindung des
TT-Allyltypus der Formel
R1 \ CH' \ /
311
4098247.1092
in der Formel haben die R..-Substituenten die in der vorstehend angeführten Formel (i) angegebenen Bedeutungen, die X (e) stellen Halogenatome dar; jede der
einfach gepunkteten Linien (. ..) bezeichnen eine
Semibindung und jede der kombinierten durchgezogenen und gestrichelten Linien (........) bezeichnen eine Semi-Doppelbindung 7 einer Reaktion mit einer 2-Halogen-3-methyl-hydrochinon-diacetat-Verbindung, die durch die Formel üCOCJI-
-kj
CII7 (III)
OGOC1I7
dargestellt ist, worin X ein Halogenatom bedeutet und die Rp-Substituenten die vorstehend bezüglich der Formel (i) erwähnten Bedeutungen besitzen, in einem Reaktionsmedium umsetzt, das aus der Gruppe der Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, N-Methylpyrrolidon und Tetramethylharnstoff ausgewählt ist (vgl. DT-PA 22 58 520.2, angemeldet am 29. 11. 1972).
Das Verfahren trug jedoch nicht zur Erhöhung des Anteils bzw. der Menge des in den resultierenden Reaktionsprodukten vorliegenden trans-Form-Isomeren bei. Tatsächlich wird in der nachfolgenden Verseifung und dem sich hieran anschliessenden Oxidationsverfahren, ausgehend von den Reaktionsprodukten ein Gemisch der stereoisomeren Vitamine K, erhalten, das das Verhältnis von etwa 70 : Z>0
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von trans-Form zu cis-Form aufweist. Ein ähnliches numerisches Verhältnis wird bei der Bildung von Vitamin Kp, ausgehend von dem entsprechenden Reaktionsprodukte erhalten und in gleicher Weise wird ein Verhältnis von etwa 6$ : '35 "bei Coenzym Q. erzielt. .
Es is't nunmehr gefunden worden, dass ein Zuwachs der Menge bzw. des Anteils der träns-Form-Verbindung in dem resultierenden Reaktionsprodukt der !Formel (i) ohne erhebliche Verringerung der Kondensatipnswirksamkeit dann erzielt werden kann,wenn die Reaktion der Verbindung (II) und der Verbindung (III) in einem gemischten Reaktionsmedium durchgeführt wird, das aus einem nichtpolaren Lösungsmittel und einem Lösungsmittel der Amidserie und bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 800C, vorzugsweise von 50 bis 7O0C durchgeführt wird.
Das relative Verhältnis des nichtpolaren Lösungsmittels und des Lösungsmittels der Amidserie in dem gemischten Reaktionsmedium kann von 25 : 1 bis 10 : 1, und vorzugsweise 20 : 1, betragen.
Beispielhaft für die Verbindungen der Amidserie, die als eine Komponente des gemischten Reaktionsmediums verwendbar sind, das in dem erfindungsgemässen Verfahren angewandt wird, können Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethyl- phosphoramid,_ N-Methylpyrroliäon, Tetramethylharnstoff und dergleichen erwähnt werden. Diese stellen die gleichen Lösungsmittel wie jene dar, die in den Verfahren der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung verwendet, werden. .
- 8 -■ 0 9 8 2 4/1 Ο 9 2 .'-
Als Beispiele für die nichtpolaren Lösungsmittel, die als andere Komponente des gemischten Reaktionsmediums verwendbar sind, welches bei Durchführung der Erfindung angewandt wird, können die Lösungsmittel der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; die Lösungsmittel der aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Pent-an, Hexan und Cyclohexane und die Lösungsmittel der Äther wie Diäthyläther, Di-Isopropyläther, Tetrahydrofuran und Mono- und Di-glymes verwendet werden.
Die Verhältnisse des trans-Form-Isomeren zu dem cis-Form-Isomeren in den Verbindungen der Formel (i), die durch das erfindungsgemässe Verfahren erhalten werden, betragen üblicherweise etwa 85 : 15 im Fall von Dihydro-Yitamin-Kj-diacetat der Formel (i), worin zwei R -S Ubstituenten zusammen die zweibindige Kette -CH=CH-CH=CH-ausbilden, sowohl A als auch B gleich H ist und η die ganze Zahl j5 bedeutet« Das Verhältnis beträgt etwa 85 : 15 im Fall von Dihydro"Vitamin-K2(20)-diacetat der Formel (i), worin die zwei Rp-Substituenten zusammen die zweibindige Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden und A und B zusammen eine Direktbindung ausbilden und η j5 bedeutet, Schliesslich wird das Verhältnis von etwa 80 : 20 im Fall von Dihydro-Coenzym-Q (lO)-diacetat der Formel (i) erzielt, worin jeder der zwei Rp-Substituenten -OCH, bedeutet, A und B zusammen eine Direktbindung ausbilden und η die ganze Zahl 9 darstellt. Es wurde festgestellt, dass diese numerischen Werte des Verhältnisses als solche aufrechterhalten werden, wenn diese 1 ,Λ-Dihydrochinondiacetat-Verbindungen der Formel (l) nachfolgend in die
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entsprechenden modifizierten Verbindungungen, wie.Vitamin K1, Vitamin K2 (20) und Coenzym 1Q(IO) übergeführt werden. ' -
Die Gehalte des trahs-Form-Isomeren in den vorstehend genannten Reaktionsprodukten wurden durch das Verfahren nach L.M. Jackmann et al in HeIy." Chim, Acta, 48, 1352 (1965) gemessen. ® ;.v
Demnach liegt die primäre Aufgabe der Erfindung in der " Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), die überwiegend aus ihrem trans-Form-Isomeren bestehen.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden weitere ■technische .orteile dadurch erzielt, dass die gesamten, für die Produktion der in Betracht gezogenen Verbindung erforderlichen Verfahrensstufen gegenüber den ähnlichen bekannten Verfahrensstufen, wie denjenigen der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung, vereinfacht werden.
Insbesondere wird nach dem bekannten Stand der Technik die -Halogenriickelkomplexverbindung des/Hi-AHyI-Typus der vorstehenden Formel (il) zunächst durch Reaktion einer Halogenverbindung der Isoprenserie, der Formel
R1-C=CH-CH2-X (IV)
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mit Ni ckel carbonyl, Ni (CO) u erzeugt und die resultierende Halogen-Nickelkomplex-Verbindung (il) in der zweiten Stufe aus ihrer Lösung durch Abdestillation des als Lösungsmittel verwendeten Reaktionsmediums isoliert. Die isolierte Nickelkomplexverbindung wird sodann in der dritten Verfahrensstufe der nachfolgenden Kondensationsreaktion in einem Reaktionsmedium der Amidserie unterworfen. Im Gegensatz zu dem bekannten Stand der Technik ermöglicht das verbesserte erfindungsgemässe Verfahren die beabsichtigte Reaktion der Bildung der Verbindungen der Formel (i) ohne die Verfahrensstufe der Veränderung des Lösungsmittels im Verlauf der Verfahrensstufen, dadurch dass die intermediär resultierende Lösung der Halogennickelkomplexverbindung' des %-Allyl-Typus der vorstehenden Formel (il) in Kombination mit einer relativ kleinen Menge der Verbindung der Amidserie verwendet wird. Es wird somit die in Betracht gezogene Verbindung, die überwiegend aus ihrem trans-Form-Isomeren besteht, erhalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen zusammen mit denen zum Vergleich dienenden Bezugsbeispielen des bekannten Standes der Technik, die Erfindung.
Bezugsbeispiel 1
Synthese von Dihydro-Vitamin K-pdiacetat
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a) Herstellung von.
verbindungi ,
Eine Lösung wurde durch Auflösung von 7.6 g Phytylbromid 90 $iger Reinheit in 50 ml Benzol hergestellt.
Es wurde eine -.weitere Lösung, durch Auflösung von 5.Λ g -Ni(CO) ^ in 35 ml Benzol hergestellt. -
Die zuerstgenannte Lösung würde tropfenweise während 2 Stunden in-die züle.tzgenannte Lösung unter Stickstoffatmosphäre hei 50 bis5>>OC eingetropft. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen während weiteren 2 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion gehalten. Das Lösungsmittel wurde sodann von dem Reaktionsgemisch unter verringertem Druck abdestilliert. '-■ v .
Es wurde die gewünschte Phytylbromiä-Nickelkomplexverfcindung erhalten. Letztere war für die Verwendung in der nachfolgenden Reaktion nach bekannten Verfahren verwendbar. ' _ . '..
b) -Synthese von Dihydro-Vitamin K^-diacetat
Zu der im vorstehenden Abschnitt erhaltenen Phytylbromid-"Nickelkomplexverbindung wurden 4.^g anaphthohydrochinondiacetat mit einem Schmelzpunkt von 209°C hinzugefügt, viobei das letztgenannte Diäeetat durch redulctive Diacetylierung von 2-Brom->-methyl-l, if-naphtho chinon mit "Eisessig mit Zinkstaub erzeugt worden war.
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Das resultierende Gemisch wurde in 80 ml Hexamethylphosphoramid aufgelöst und das Ganze auf 5O°C während 5 Stunden erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Lösung des Reaktionsproduktes in kaltes Wasser eingegossen und mit einem Gemisch aus Benzol und Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und einer Destillation zur Vertreibung des Lösungsmittels unterworfen.
Es wurde hierdurch eine gelbliche, ölige Substanz erhalten, die durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde. Es wurden-5.97 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe, ölige Substanz in einer Menge von 85.3 % der theoretischen Ausbeute erhalten.
Die Identifizierung der Substanz wurde durch das Infrarot (IR)- Absorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektrum durchgeführt. Die Elementaranalyse des jgereinigteh Produktes, für das die Formel C-t-Hp-pOj, angenommen wurde, ergab:
C H
Berechnet %: 7SV^l 9.77
Gefunden %: 78.36 9.96
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cis-Form-Isomeren 68 : 32 ..
Das vorstehende Verhältnis des trans-F.orm-Isomeren zu dem cis-Form-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen ihrer Absorption bestimmt; die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit
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100 Megaherz in einem deuterierten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. Die der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Hydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erschien bei 8.15.TJwährend die der olefinischen Methylgruppe in cis-Form in der dem Dihydronaphthochlnonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.33 Ύ■ erschien, .wobei die letztere Fläche die Ab'sorptionsfläehe überlappte, die, der terminalen olefinischen Methylgruppe der cis-Form der Seitenkette zugeordnet ist.
Bezugsbeispiel 2
Synthese von Dihydrovitamin K^ (20) diacetat
a) Herstellung von Geranyl-geranyl-bromid-Nickel-■ komplexverbindung.
Eine Lösung wurde durch Auflösung von 12.0 g Geranylgeranylbromid in 70 ml Benzol erzeugt.
Eine weitere-Lösung wurde durch Auflösung von 9.^g Ni(CQ")jj. in 55 ml Benzol erzeugt.
Der zuerst genannten Lösung1 wurde tropfenweise während 3 Stunden die zuletzqgenannte Lösung unter Stickst offatmosphäre bei einer .Temperatur von' 50' bis 53°C hinzugefügt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter
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Berechnet %: 79.20 8.74
Gefunden fo: 79.32 . 8..55
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cis-Form-Isomeren 70 : 30
Das vorstehende Verhältnis des trans-Form-Isomeren zu dem cis-Form-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen ihrer Absorption bestimmt, die durch-das kernmagnetische Resonanzverfahren mit 100 Megaherz in einem deuterierten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. Die der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Hydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erschien bei 8.22 X , während die der olefinischen Methylgruppe in cis-Form in der dem Dihydronaphthoehinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.33
J erschien, wobei die letztere Fläche die Absorptionsfläche überlappte, die der terminalen, olefinischen Methylgruppe der cis-Form der Seitenkette zugeordnet ist.
Bezugsbeispiel
Synthese von 2,3-Diwethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-l,4 dihydrobenzochinon-diacetat.
a) Herstellung der Decaprenylbromid-Nickelkomplexverbindung.
- 15 409824/1092
Es wurde-, eine "Lösung durch Auflösung von 23 g Deeaprenylbromid in 60 ml Benzol erzeugt.
Eine, weitere Lösung wurde durch Auflösung von 9 g Ni(CO)^ in 50 ml Benzol hergestellt.
Die zuerstgenannte Lösung wurde tropfenweise während 2 Stunden zu der zuletztgenannten Lösung unter Stiekstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 50 bis 55°C hinzugefügt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend, während weiteren 2 Stunden zur Sicherung des vollstä-ndigen Umsatzes der Reaktion gehalten. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemiseh durch Destillation entfernt. Es wurde die gewünsche Decaprenylbromid-Nickeikömpiexverbindung erhalten. ,.;■' ;
b) Synthese von.'-"2, ^-DJmgithoxy-^-inethyl-e-'decaprenyl^ -I3 h- aihydrobenzochinondiacetat. ,
5.2g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-brom-1,4-dihydro-benzochinondiacetat mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 690C ■ wurde zu der im vorstehenden Abschnitt erhaltenen Decaprenylbromid-Nickelkompiexverbindung hinzugefügt. Durch Zugabe von 100 ml Hexamethylphosphoramid wurde das resultierende Gemisch in Lösung gebracht und das Ganze auf 6o°C während 7 Stunden erhitzt. Nach.Beendigung der Reaktion wurde, das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen und mit. einem gemischten Lösungsmittel aus Benzol und Hexan extrahiert.. Der Extrakt wurdemit Wässer gewaschen, über Glauber-
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salz getrocknet und einer Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterworfen. Hierdurch wurde das gewünschte Produkt als hellgelbe, ölige Substanz erhalten» Die Ausbeute betrug 8.57 g entsprechend 60.3 % der Theorie. Die ölige Substanz wurde durch Silikalgelsäulenchromatographie unter Erhalt von 7.15 g einer hellgelben, öligen Substanz gereinigt. Die Ausbeute betrug 50.2 % der Theorie.
Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von cg-5Hg6°5L
C H '
Berechnet $: 79. 70·ί 10.19 Gefunden %\ 79.52I- 10.50
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cis-Form-Isomeren 65 : 35
Das vorstehende Verhältnis des trans-Form-Isomeren zu dem cis-Form-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen ihrer Absorptionen bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit... 100 Megaherz in einem deuterierten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. Die der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Dihydrobenzoehinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erschien bei 8.26 1J^,. während die der olefinischen Methylgruppe in cis-Form in der dem Dihydrobenzoehinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.34 'V erschien, wobei die letztere Fläche die
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Absorptionsfläche überlappte, die der terminalen olefinischen Methylgruppe der cis-Porm der Seitenkette zugeordnet ist. ' ' ' - :- ■'■■.--.
Beispiel 1
Synthese von Dihydro-Vitamin K^ diacetat.
Es wurde eine Lösung durch Auflösung von 7· 6 g Phytyl bromid 90 $iger Reinheit in 50 ml Benzol erzeugt.
Eine weitere Lösung wurde durch Auflösung von 5·^ S in 35 ml Benzol-erzeugt.
Die zuerstgenannte Lösung wurde tropfenweise während 2 Stunden zu der zuletzgenannten Lösung unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 53 bis 5^'OC hinzugegeben.
Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend angegeben während 2 weiteren Stunden zur Sicherstellung des vollständigen Ablaufs der Reaktion gehalten. Nach Abkühlung wurden 5 E Dimethylformamid tropfenweise und sodann Ψ.4 g 2-Brom-3-methyl-1,K-napht-ohydrochinondiacetat eines Schmelzpunkts von 209°C hinzugegeben. Das resultierende Gemisch vnirde bei 500C während 5 Stunden einer Reaktion unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in kalte, verdünnte Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Die
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Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische, Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann von dem trockenen Extrakt abdestilliert und es wurde eine hellgelbe, ölige Substanz erhalten, die durch Sillkagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan und Diäthyläther als Eluierungsmedium gereinigt wurde. Es wurde das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben Öls erhalten. Die Ausbeute betrug 6.01 g entsprechend einer 85.9 zeigen Ausbeute der Theorie. Das Produkt wurde mittels Infrarot- und kermagnetischem Resonanzspektrum identifiziert. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von C^p-Hf-gOj,:
Berechnet j£: 78.31 9.77
Gefunden %x . ■ ' ^8·-5^ 9.75
Verhältnis trans-Porm-Isomeren zu cis-Form-Isomeren 86 : 14 " , -
Das vorstehende Verhältnis des trans-Porm-Isomeren zu dem cis-Porm-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen der Absorptionen bestimmt, die durch das kernmagnetische Resonanzverfahren mit 100 Megaherz in einem deuterierten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. Die der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Dihydronaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erschien bei 8.15 1T^f während die der olefinischen Methylgruppe in
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09824/1092
cis-Form in der demDihydronaphtochinonkerndes Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläehe bei 8.33 Λ ' erschien, wobei die letztere Fläche die Absorptionsfläche überlappte, die der terminalen, olefinischen Methylgruppe der cis-Porra der Seitenkette zugeordnet ist. .
Beispiel 2
Synthese von Dihydro Vitamin K^ (20) diacetat.
Zu einer Lösung von 7·1 g Geranyx_geranylbromid:, aufgelöst in 30 ml Benzol, wurde tropfenweise bei 50 bis. 53°C während 90 Minuten eine Lösung von 5.2 g Ni(CO)2J. in 30 ml. Benzol hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Jener Temperatur unter Rührung während weiteren 3 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktlonsgeniisch mit Eis gekühlt und das unumgesetzte Niekelcarbonyl unter verringertem Druck entfernt.
Es wurde eine rötliche Benzollösung erhalten, welche Geranyl-geranylbromid-Nickelkomplexverbinäung enthielt. Zu der Lösung wurden 6 ml Dimethylformamid und 6.8 g 2-Brom-3-methyl - rapht-ohydBoehinondiacetat hinzugefügt und das Ganze wurde einer Reaktion.bei 500Cunter Rührung während 8 Stunden unterworfen. Nach Beendigung d er Reaktion wurde eine 2$ige ChIorwasserstoffsäure zu dem ReaktlonsgemisQh hinzugegeben und die Lösung mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde
- 20 40 9 8 24/10 9 2
getrocknet und einer Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterworfen. Das hierdurch erhaltene helle öl wurde durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von 10 % η-Hexan und Äthyläther als Elutionsmittel gereihigt. Es wurden 9.64 g einer öligen Substanz, entsprechend 91.-3 % der Theorie der gewünschten Verbindung erhalten.
Die Identifizierung des Produktes wurde mittels des Infrarotabsorptions- und des kernmagneitschen Resonanzs pektrums durchgeführt. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von C-Z1-Hh5
C H
Berechnet #: 79,20 8.74 Gefunden %i 79.44 8.59
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu eis-Form-Isomeren 85 : 15
Das vorstehende Verhältnis der trans-Porm-Isomeren zu dem cis-Porm-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen ihrer Absorptionen bestimmt, die durch das kernmagnetische Hesonandverfahren mit 100 Megaherz in" einem deuterierten Chlorformlösungsmittel festgestellt wurden. Die der olefinischen Methylgruppe in trans-Porm in der dem Dihydrcnaphthochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erschien bei 8*22 Ύ , während die der olefinischen Methylgruppe
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in cis-Form in der'dem Dihydronaphtochinonkern. des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.33 Ύ erschien, wobei die letztere Fläche die Absarptionsflache überlappte, die der terminalen olefinischen Methylgruppe der cis-Form der Seitenkette zugeordnet ist, ■ '
Beispiel 3
Synthese von 2,3~DinietJioxy-5-methyl-6-decaprenyl-l, 4-dihydrobenzochinondiacetat (Dihydro-coenzym Q 1 Q diacetat)
-Zu einer Lösung von 10.3 g Ni(CO)^, aufgelöst in 30 ml η-Hexan, wurde tropfenweise bei 500C während 2 Stunden eine Lösung 30.5 S Decaprenylbromid, aufgelöst in 80 ml n~Hexan, zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter den vorstehenden Bedingungen während weiteren 2 Stunden zur Beendigung der Reaktion stehen gelassen. Nach. Abkühlung der n-Hexanlösung wurden tropfenweise. 5 g. Dimethylacetamid hinzugegeben.- Weiter wurde eine Lösung von 13.9 S ^^-Dimethoxy-S-methyl-o-brom-l,^-- älhydrobenzdchinondi-acetat/ aufgelöst in 40 ml Benzol, hierin tropfenv;eise bei 50°C während 1 Stunde hinzugefügt,-Nach Beendigung der Zugabe wurde das Ganze unter jenen Bedingungen während weiteren ? Stunden zur Beendigung der Reaktion stehengelassen. Gegen Ende dieses Zeitraumes wurde das Reaktionsgemisch in verdünnte Chlorwasserstoffsäure eingegossen und die Lösung- mit
- 22 -
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-■22 -
Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und einer Destillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterworfen. Es wurd 37- g eines hellgelben Öls erhalten. Das öl wurde durch Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan und Diäthyläther als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden I9.5 g einer weissen, wachsartigen Substanz, die . bei 36 bis 38 C schmolz, als gewünschte Substanz in einer Ausbeute von 51.4 % der Theorie erhalten. Die Elementaranalyse des Produktes ergab unter der Annahme von Cz-JHqZ-O/-:
.Berechnet %i 79.70 10.19
Gefunden #: 79.54 10.30 .
Verhältnis trans-Form-Isomeren zu cis-Form-Isomeren 76 : 24
Das vorstehende Verhältnis des trans-Form-Isomeren zu dem cis-Form-Isomeren in dem Produkt wurde durch Vergleich der relativen Flächen ihre Absorption bestimmt, die durch das.kernmagnetische Resonandverfahren mit 100 Megaherz in einem deuterierten Chloroformlösungsmittel festgestellt wurden. Die der olefinischen Methylgruppe in trans-Form in der dem Dihydrobenzochinonkern nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche erschien bei 8.26 / 9 während die der olefinischen Methylgruppe in cis-Form in der dem Dihydrobenzochinonkern des Produktes nächsten Position zugeordnete Absorptionsfläche bei 8.34 Ύ erschien, wobei die letztere Fläche die Absorptions»
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fläche überlappte, die der terminalen olefinischen Methylgruppe der cis-Form der.Seitenkette zugeordnet ist.
Die .in den vorstehend angeführten Versuchen erhaltenen wesentlichen Ergebnisse sind in der Tabelle'zusammengefasst.
Tabelle
Versuch
Bezugsbeispiel 1 Beispiel 1
Bezugsbeispiel 2 Beispiel 2
Bezugsbeispiel 3 Beispiel 3
Ausbeute
85.1 85.9 91.5 91 ;5 50.2
§1.4
Verhältnis von trans-Form-Isomeren zu cis.-Form-Isomeren in dem Produkt
trans-Form cis-Förm:
68 -
86 : U
70 . 50
85 15
65 '■■■ 55
76
Wie aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle hervorgeht, ist das erfindungsgemässe Verfahren den des Standes der Technik bezüglich der Verhältnisse der transForm-Isomeren· zu eis-Form-Isomeren in den resultierenden Produkten.überlegen. -
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Claims (2)

P aten't ans-prüche
1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-HydrochinondIacetatv_ Verbindungen der Formel
CCGCH-
CH,
-CJi7
(I)
OCÜCK,
worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Formel
-CH2- (-
A B
dargestellt istj worin η Null (0) oder eine;ganze Zahl von 1 bis 9 bedeutet; A und B jeweils Wasserstoffatome oder eine direkte Bindung zwischen sich darstellen und R und R2 Methoxygruppen bedeuten oder zusammen eine zweibindige Kette der Formel
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- 25 -■ . -
-CH=CH-CH=CH-
bedeuten, durch Reaktion, von 2~Halogen-;5-methyl-1,4-hydröchinondiaeetat der Formel
UCUCII3
CCOOiL
worin beide Rp-Substituenten, die in der vorstehenden Formel (i)■definierten Bedeutungen aufweisen und X ein Halogenatom ist, mit einer Halogen-Nickel-Komplexverbindung des T^-AlIyItypus der Formel
CH. CiI Kv
- 26 409824/:iu92 - v - ^'
worin sowohl R-, als auch R die vorstehend bezüglich Formel (I) definierten Bedeutungen besitzen, dadurch, gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem gemischten Reaktionsmedium durchgeführt wird, das aus einem nichtpolaren Lösungsmittel urid einem Lösungsmittel der Amidserie besteht.
2. Herstellung von Dihydro-Vitamin-IC-diaeetat nach • Anspruch 1, dadurch ge kenn ze i chnet , dass 2-Halogen-3-methyl-l,4-naphthohydrochinondiacetat einer Reaktion mit einer 'v-Phytyl-Halogen-Nickelkomplexverbindung in einem gemischten Reaktionsmedium unterworfen wird, das aus einem nichtpolaren Lösungsmittel und einem Lösungsmittel der Amidserie besteht.
J5. Herstellung von Dihydro-Vitamin-Kp-diacetat nach Anspruch 1, dadurch" gekennzeichnet, dass das 2~Brom->-methyl-naphtochinondiacetat einer Reaktion mit einer /jT-Phytyl~halogen-Nickelkomplexverbindung in einem gemischten Reaktionsmedium unterworfen wird, das aus einem nichtpolaren Lösungsmittel und einem Lösungsmittel der Amidserie besteht.
K, Herstellung von 2,;5-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-dihydrobenzochinondiacetat, d.h. Dihydro-Coenzym Q10 diacetat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2,^-Dimethoxy-S-methyl-obrom-l,^-dihydrobenzochinondiacetat einer Reaktion
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mit ^-Decaprenyl-Halogen-Mekelkomplexverbindung in einem gemischten Reaktionsmedium unterworfen' wird, das aus einem niohtpolaren Lösungsmittel und ■einem Lösungsmittel der Amidserie besteht.
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