DE2359922A1 - (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2359922A1
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methyl
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Wolfgang Dr Raether
Erhardt Dr Winkelmann
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT- 2359922
vormals Meister Lucius & Br titling
Az. : HOE
Datum; 30. November I975 Dr.KM/nio
(l~Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)--heteroaryl-> Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Es ist bekannt, l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol) zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis zu verv/enden.
Gegenstand der Erfindung sind (l-Alkyl-5-nitro~imidazolyl-2~alkyl)-heteroärylsulfide, -sulfoxide und -sulfone der Formel I
(fN>- CH-A-B (I)
-^iT '2 I1 R
1 ·· 2
worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A eine Schwefelbrücke (-S-), eine SuI-foxidgruppe (-S0-) oder eine Sulfongruppe (-SO2-) und B einen
609823/0975
Oxazolring
Thiazolring
Oxadiazolring
Thiadiazolring
Oxatriazolring
/N
, Thiatriazolring
//NN
-f I!
bedeutet, welcher in angegebener Weise mit der Schwefelbrücke, der SuIfoxid- oder Sulfongruppe verbunden sein kann, und worin
der Rest R ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe-, eine Cyano-,
Nitro-, oder Aminogruppe bedeutet.
Die neuen Verbindungen sind wirksam gegenüber verschiedenen Protozoen, insbesondere Tr.ichomonaden und Amöben, ferner Trypanosomen und Bakterien.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroarylsulfiden, -sulfoxiden und -sulfonen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man
a) ein l~Alkyl-2-halogenalkyl-5-nitro-imidazol der Formel II
,N-Ch*-*
(ι R
(ID
1 2
worin R und R die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, vorzugsweise Acetoxy, Propoxy, Butoxy, Benzoyloxy, Benzyloxy oder ToIyloxy, oder eine Arylsulfonsäureestergruppe, vorzugsweise eine Benzolsulf ensäureester-, Toluolsulfensäureester- oder Naphthalin-
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sulfonsäureester-Gruppe bedeutet,
mit einem Heteroarylmercaptan oder dessen Alkalimetall- oder Ammoniumsalz der Formel III
Y-S-B (III)
worin Y Wasserstoff, ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, oder Ammonium bedeutet und B die zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt oder
b) ein l-Alkyl-2-mercaptoalkyl-5-nitro-imidazol der Formel IV
CH-S-Y (IV)
1 2 ~ ■ "
worin R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Heteroarylhalogenid. der Formel V
.X-B (V)
worin X und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Sulfidverbindung der Formel I zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert.
Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise in Frage 1-Methyl-, l-Äthyl-2-chlor-, -2-brom-, -2-jod-methyl- oder 1-Methyl-, l-Xthyl-2-chlor-, -2-brom-, -2-jod-(l-äthyl)~5-nitro-imidazol, 1-Methyl- bzw. l-Äthyl-^-acetoxy-S-nitro-imidäzol- oder 1-Methyl- bzw. l-Äthyl-2-benzol- bzw. -2-toluol-Sulfonsäureester.
Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen beispielsweise in Frage 2-Mercapto-oxazol~l,3, -thiazol-1,3 -oxadiazol-1,3,4 -thiadiazol-1,3,4, ö-Mercapto-oxatriazol-l^jS^, -thiatriazol-1,2,3,4, 4- oder 5-Methyl-, -Cyano-, -Nitro- oder ~Amino-2-mercapto-oxazol-l, 3, 4- oder 5-Methyl-, -Cyano-, -ifitro- oder -Amino-2-mercaptothiazol-1,3, 5-Methyl-, -Cyano-, -Nitro- oder -Amino-oxadiazol-1, 3,4, 5-Methyl-, -Cyano-, -Nitro- oder -Amino-thiadiazol-1,3^4.
— 4 —
'. S09823/097S ■
Anstelle der genannten Mercaptoverbindungen können auch ihre Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, oder Mercaptanbildner, wie z.B. Isothiouroniumsalze verwendet werden.
Als Ausgangsstoffe der Formel IV kommen beispielsweise in Frage 1-Methyl-, l-Äthyl-2-mercapto-methyl- oder 1-Methyl-, l~Ä'thyl-2~mercapto-(l-äthyl)-5-'nitro-imidazole oder deren Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, oder Mercaptanbildner, wie z.B. Isothiouroniumsalze.
Als Ausgangsstoffe der Formel V kommen beispielsweise in Frage alle Verbindungen wie für Formel III aufgeführt, wobei jedoch anstelle der Mercaptogruppe ein Halogenatom, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom oder' Jod, oder eine Acetoxy- oder benzol- bzw. toluolsulfosäureestergruppierung steht. ,
Die als Ausgangsstoffe verwendeten l-Alkyl-2-chloralkyl-nitroimidazole der Formel II werden durch Umsetzung von l-Alkyl-2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazolen mittels Thionylchlorid erhalten, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anderen Metallhalogeniden in die entsprechende Fluor-, Brom- oder Jodverbindungen übergeführt werden können.
Die weiterhin als Ausgangsstoffe verwendeten l-Alkyl-2-acyloxyalkyl-5-nitro-imidazole oder 1-Alky 1-2-(arylsulfonyloxyalkyl)-5-nitro-imidazole der Formel II werden durch Umsetzung von 1-Alkyl-2-hydroxyalkyl-5-nitro-imidazolen mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid wie Acetanhydrid oder Acetylchlorid oder mit Arylsulfonsäurechlorid wie 4-Toluolsulfonsäurechlorid erhalten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Mercapto-Heterocyclen der Formel III werden aus entsprechenden Halogenheterocyclen durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff oder im Falle von Cyan-Heterocyclen durch Diazotieren der entsprechenden Amino-cyan-heterocyclen und Um-
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Setzung des so erhaltenen Diazoniumsalzes mit Älkalixanthogenaten dargestellt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten l-Alkyl-2~mercapto»alkyl-5-nitroimidazole der Formel IV werden aus entsprechenden l-Alkyl-2-halogen-alkyl-5-nitro-imidazolen dureh Umsetzung mit Schwefelwasserstoff erhalten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenheterocyclen der Formel V werden aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen mit Phosphorhalogeniden dargestellt.
Die beiden Varianten a) und b) des Herstellungsverfahrens werden zweckmäßig mit äquimolaren Mengen der jeweiligen Ausgangsstoffe durchgeführt, vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel. Bei Verwendung der freien Mercaptoverbindungen der Formel III oder IV arbeitet man vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel; bei Verwendung von deren Salzen verwendet man vorzugsweise unpolare Lösungsmittel.
Als unpolare Lösungsmittel kommen z.B. in Betracht Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol. Als polare Lösungsmittel kommen z.B« in Betracht Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Methoxyäthanol oder Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylbuty!keton, weitere Pyriden, Picolin, Chinolins Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethyl-.phosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen zwischen 0 und 130°C liegen, vorzugsweise zwischen 20 und 80 C. Dabei genügen bei Reaktionen in polaren Lösungsmitteln die niedrigen Temperaturbereiche, während für die im unpolaren die höheren zweckmäßig sind. Die Reaktionszeiten betragen je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis einige Stunden.
- 6
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235992?
Bei Verwendung der freien Mercaptoverbindungen der Formel III und IV empfiehlt sich die Anwendung eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin oder Pyridin, sowie Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate, -hydroxyde und -alkoxyde, wie z.B. -methoxyde, -äthoxyde, -butoxyde, in Frage.
Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt nach üblichen Methoden durch Abdestillieren der verwendeten Lösungsmittel oder Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser. Gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittelgemisch erfolgen.
Die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten a) oder b) erhalten Sulfide der Formel I (A = -S^) können durch Oxydation in entsprechende Sulfoxide (A = -SO-) bzw. Sulfone (A ■= -SO2-) überführt werden.
Die Oxydationen erfolgen zweckinäßigerweise durch Verwendung von ein- oder zweifach molaren Mengen eines Oxydationsmittels. Durch Behandlung der Sulfide mit einem Moläquivalent Oxydationsmittel erhält man Sulfoxyde, mit zwei Moläquivalenten Oxydationsmittel erhält man Sulfone. Als Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffperoxyd oder Persäuren wie z.B. -Peressigsäure, Petrifluoressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure sowie Salpetersäure oder Chromsäure, bzw. ihre Salze, ferner Permanganate, Hypochlorite, Perchlorate, Perjodate und Stickoxyde angewendet werden, Die Oxydationsreaktionen werden vorteilhaft in einem Lösungsoder Verteilungsmittel durchgeführt.
Hierbei eignen sich besonders solche Lösungsmittel, die von dem Oxydationsmittel nicht angegriffen werden, wie z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure. Bei Verwendung von Perbenzoesäure eignen sich auch Methylenchlorid oder Chloroform als Lösungsmittel.
— 7 _
S09823/097S
Die Oxydationsreaktionen, die zu Sulfoxiden führen sollen, werden im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 10 und 30 C durchgeführt. Die Sulfone erhält man im allgemeinen bei Oxydationstemperaturen zwischen 5O und lOO°C. Die Sulfony!verbindungen können gegebenenfalls aucfe durch Oxydation der entsprechenden Sulfonylverbindungen mit de-n dafür genannten Oxydationsmitteln bei erhöhter Temperatur dargestellt werden.
Die Oxydationsreaktionszeiten betragen je nach der angewendeten Temperatur und dem gewünschten Endprodukt wenige Minuten bis zu einigen Stunden.
Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt durch Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser und gleichzeitiger Ausfällung oder Eindampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum. Gegebenenfalls karm eine Reinigung durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind gut verträglich und wirken gegen Krankheitserreger wie Bakterien und Protozoen. Sie zeigen insbesondere gegen Trichomonaden nand Amöben Wirkungen, die denen der bekannten Metroindazol überlegen sind.
Die neuen Verbindungen der Formel I eignen sich daher zur Bekämpfung von Protozeonerkrankfungen beim Menschen und Tier wie sie z.B. durch Infektionen mit Trichoraonas vaginalis und Entaboeba histolytica sowie durch Trypanosoma cruci, Tryp. bruci und Tryp. congolense hervorgerufen werden.
Die neuen Verbindungen können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt üblicherweise in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes mit einem gebräuchlichen Zusatz von Verdünnungsmittel und/oder Streckmittel enthalten. Für die lokale Anwendung können Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet werden.
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Herstellungsbeispiele;
1. l-Methyl-2-(l,3-thiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol
2,3 g (0,1 Mol) metallisches Natrium werden in kleinen Anteilen in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst. In diese Natriummethylat-Lösung v/erden 11,7 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-l,3-thiazol gelöst in 70 ml wasserfreien Methanol eingetragen und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 17,55 g (0,1 Mol) lTMethyl-2~chiormethyl~ 5-nitro-imidazol in 100 ml Dimethylacetamid versetzt und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang auf 11O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird- der Lösung Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Das Endprocukt wird abfiltiert und aus Äthanol mit Kohlenzusatz umkristallisiert.
Man erhält so. 18,5 g l-Methyl-2-(l ,3~thiazolyl-2-thiomethyl )-5-nitro-imidazol (entsprechend 72 % der Theorie) in Form von gelblichen Kristallen mit dem Fp. 84 C.
Auf gleiche Weise erhält man in guten Ausbeuten:
2. l-Methyl-2-(l,3,4-thiadiazolyr-2-thiomethyl)-5-nitro~imidazol vom Fp. 106°C aus l-Methyl-2-chlormethyl~5-nitro-imidazol und 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol.
3. l-Methyl-2-(5-methyl-l,3-oxazolyl-2-thiomethyl)-5~nitro-imidazol vom Fp. 95 C aus l~Methyl-2-chlormethyl-5-nitro~imidazol und 2-Mercapto-5-methyl-l,3-oxazol.
4. l-Methyl-2-(5-methyl-l,3-thiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 79°C aus l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol und 2-Mercapto-5-methyl~l,3-thiazol.
5. l-Methyl^-iS-cyano-ljS-thiazolyl^-thiomethyD-S-nitro-imidazol vom Fp. 185 - 187°C aus l~Methyl-2-chlormethyl~5~nitroimidazol und 2~Mei"capto-5-cyano-l,3-thiazol.
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zol vom Fp- 160 C aus l-MethyI-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol
imidazol vom Fp.- 142°C aus l~Hethyl-2~chlormethyl-5-nitro-
6. l-Methyl-2-(5-nitro-l,3-thiazolyl~2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp- 160 C aus l-MethyI-2-ch
und 2-Mercapto-5-nitro-l,3-thiazol.
7. l-Methyl^-CS-methyl-l.S^-oxadiazo
im
imidazol und 2-Mercapto~5-methyl-l,3,4-oxadiazol.
8. l-Methyl-2~(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl~2-thiomethyl)-5-nitroimidazol vom Fp. 129°C aus l-Methyl-2-chlormethyl~5-nitroimidazol und 2-Mereapto-5-methyl-l ,3j4--thiadiazol„
9. l-Methyl-2-(5-amino-l,3,4-.thiadiazolyl-=2~thiomethyl)-5-nitroimidazol vom Fp- 176°C aus l-Methyl-2~chlormethyl-5-nitroimidazol und 2-Mercapto-5-amino-l,3,4~thiadiazol.
10. l-Xthyl^-CS-nitro-l^-rthiazolyl^-thiometTiyD-.S-nitro-imidazol vom Fp. 85 - 88°C aus l-Äthyl-2-chlormethyl-5»nitro-imida~ zol und 2-Mercapto-l,3-thiazol.
12. l-Methyl-2-.(l,3-oxazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol.
13. l-Methyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl~2-thiomethy1)-5-nitro-imidazol.
14. l-Methyl-2-(1,2,3,4-oxatriäzolyl-5-thiomethy1)-5-nitro-imidazol.
15. l-j
imidazol.
16. l-Methyl-2-(5-amino-l,3-oxazoly1-2-thiomethy1)-5-nitroimidazol.
17. 1-Methy1-2-(5-cyano-l,3-oxazoly1-2-thiomethyl)«5-nitro-imidazol.
18. 1-Methy1-2-(5-nitro-l,3-oxazoly1-2-thiomethyD-S-nitro«imidazol.
- 10 -
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19. l-Methyl-2-(5-amino-l,3-thiazoiyl-2-thiomethy1)-5-nitroimidazol.
20.. l~Methyl-2-(5~amino-l,3,4-oxadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro-. imidazol,
21. l-Methyl-2-(5-cyano-l,3,4-oxadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nxti'o~ imidazol.
22. l-Methyl-2-(5-nitro-l,3,4-oxadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro» imidazol.
23. l-Methyl-2-(5-cyano-l,3,4-thiadiazoiyl~2-thiomethyl)-5~nitroimidazol. - .
24. l-Methyl-2-(5-nitro-l,3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitroimidazol.
25. l-Xthyl-2-(1,3-oxazolyl-2-thiomethy1)~5-nitro-imidazol.
26. 1-Kthyl-2-(l,3-thiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol.
27. l-Xthyl^-CljS'^-oxadiazolyl^-thioraethyD-S-nitro-.imidazol.
28. l-Xthyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol.
29. l-Äthyl-2"(1,2,3,4-oxatriazoly1-5-thiomethy1)-5-nitro-imidazol.
30. l-Xthyl-2-(1,2,3,4-thiatriazolyl-5-thiomethyl)-5-nitroimidazol.
31. l-Xthyl-2-(5-methy1-1,3-oxazolyl-2-thiomethyl)-5-nitroimidazol.
32. l-Xthyl-2-(5-amino-l,3-oxazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol.
- 11 -
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33. i-Äthy1-2-(5-cyano-l,3-oxazolyl-2~thiomethy1)-5-nitroimidazol.
34. l-Äthyl-2-(5-nitro-l,3-oxazolyl--2-thiomethyl)~5~nitroimidazol.
35. l-Äthyl-2-(5-methyl~l,3-thiazolyl-2-.thiomethyl)-5~nitro~ imidazol.
36. l-iithyl-2-(5»amino-l,3-thiazolyl-2-thiomethy 1 )~5-nitroimidazol.
37. 1-Äthy1-2-(5-cyano-l,3-thiazoly1-2-thiomethyl)~5~nitroimidazol. «
38. l-Sthyl-2-(5-methy 1-1,3,4-oxadiazolyl=2-thiomethyl)-.5-nitro-. imidazol.
39. l-Äthyl-2=(5-amiao-lf3,4-oxadiazolyl-.2-thiomethyl)-5-nitroimidazol.
40. l-Xthyl-2-(5-cyano-l,3,4-oxadiazolyl-2~thiomethyl)~5-nitroimidazol. · ·
41. l-Äthyl-2-(5-nitro-l,3,4-oxadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitroimidazol.
42. l-Xthyl-2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitroimidazol.
43. 1-Ät h*yl-2- (5-amino-l, 3,4-thiadiazoly 1-2-thiomethy 1) -5-nitr oimidazol.
44. 1-Xthy1-2-(5-cyano-l,3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitroimidazol.
45. l-Äthyl-2-(5~nitro-l,3,4~thiadiazolyl-2-thiomethyl)-5-nitro-
5 0 9 8 2 3/0975 - 12 -
46. l-Methyl-2-Zl,3~oxazolyl~2-thio-(l-äthyl}7-5-nitro-iniidazol.
47. l-Methyl~2-^,3-thiazolyl-2-thio~(1-äthyl)/-5-nitro-imidazol,
48. 1-Methyl-2-,/Ί, 3,4-oxadiazolyl~2-thio- (1-äthy 1 )7~5-nitro~ imidazol.
49. l-Methyl-2-,/ϊ, 3,4-thiadiazolyl-2-thio- (1-äthy l}.7~5-nitr oimidazol.
50. l-Methyl-2-/l ,2,3,4-oxatriazolyΙ-δ-thio-(1-äthyl )^7-5-nitro~ imidazol.
51. 1-Methy1-2-^1,2,3,4-thiatriazolyl-5-thio^(1-äthyl)7-5-nitroimidazol.
52. 1-Methyl-2-/5-methyl-l,3-oxazolyl-2-thio-(1-äthyl)/~5-nitroimidazol.
53. 1-Methyl-2-/5-amino-l,3-oxazolyl-2-thio-(1-äthyli/-5-nitroimidazol.
54. 1-Methy l-2-/5-cyano-l,3-oxazolyl-2-thio-(l-äthyl}7-5-nitroimidazol.
55. 1-Methy l~2-/5~-nitro-l,3-oxazolyl-2-thio-(1-äthy l)_7-5-nitroimidazol.
-56. l-Methyl-2-</5-methy 1-1, S-thiazolyl-2-thio- (1-äthy 1 l7-5-nitroimidazol.
57. 1-Methyl-2-/5-amino-l,3-thiazolyl-2-thio-(1-äthyl )7-5-nitroimidazol.
58. 1-Methy !^-,/E-imidazol.
- 13 -
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59. 1-Methyl-2-/5-raethy1-1,3,4-oxadiazoly1-2-thio-(1-äthy1 )J-5-nitro-imidazol.
60. 1-Methy 1-2-,/5-amino-l, 3,4-oxadiazolyl-2~thio~(l-äthyl)7-5·- nitro-iraidazol.
61. 1-Methy l-2-/5-cyano~l, 3,4-oxadiazoly 1-2-thio- (1-ät hy 1 )_7-5-nitro-imidazol.
62. 1-Methy 1-2-,/5-nitro-l,3,4-ox'adiazolyl-2-thio-(l-äthyl)7-5~ nitro-imidazol,
63. 1-Methy i-2-/^-methy 1-1,3,4-.thiadiazolyl-2-.thio-(1-äthy 1)7-5 nitro-imidazol.
nitro-imidazol.
65. l-^ nitro-imidazol.
66. l-Methyl-2-</5-nitro-l,3,4-.thiadiazolyl-2-thio-(l-äthylJ.7-5-nitro-imidazol.
67. i-Methyl-2-(l,3-thiazolyi-2-sulfinylmethyl)-5-nitro-iroidazol
25,6 g (0,1" MoI) l~Methyl-2-(l,3-thiazolyl-2~thiomethyl)-5-nitroimidazol werden in 200 ml Chloroform gelöst und unter Rühren 17,25 g (0,1 Mol) m-Chlorperbenzoesäure gelöst in 50 ml Chloroform bei Raumtemperatur ozugetropft. Die Reaktionslösung wird sodann aine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Sodalösung ausgeschüttelt, die Chloroformphase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert«,
- 14 -
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Man erhält so 19,1 g l-Methyl-2-(l,3~thiazoly1-2-sulfinylmethyl )--5-nitroimidazol (entsprechend 70 % der Theorie) in Form von gelblichen Kristallen mit dem Fp. 98 C.
Auf gleiche Weise erhält man aus entsprechenden Thioverbindungen in guten Ausbeuten:
68. l-Methyl-2-(1,3-oxazolyl-2-sulf inylrnethy 1 )~5-nitro~imidazol.
69. l-Methyl-2-(1,3,4-oxadiazoly1-2-sulfinylmethyl)-5-nitro-imi~ dazol.
70. l-Methyl-2-.(l, 3 ,4-thiadiazolyl-2-sulf inylmethyl )-5-nitro-
imidazöl.
71. 1-Methy1-2-(1,2,3,4-oxatriazolyl-S-sulfinylmethyl)-5-nitr oimidazol.
72. l-Methyl-2-(1,2,3,4-thiatriazolyl-5-sulfinylmethyl)-5-nitroimidazol.
73. l-Methyl-2-(5-methyl-l,3-oxazoly1-2-sulfinylmethyl)-5-nitroimidazol.
74. l-Methyl-2-(5-methyl-l,3-thiazoly1-2-sulfinylmethyl)-5-nitro imidazol.
75. 1-Methyl-2-(5-methy1-1,3,4-oxadiazoly1-2-sulfinylmethyl )-5-nitro-imidazol.
76. l-Methyl-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-sulfinylmethyl)-5-nitro-imidazol.
77. l-Äthyl-2-(l,3-oxazolyl-2~sulfinylmethyl)-5-nitro-imidazol.
78. l-Äthyl-2-(l,3-thiazoly1-2-sulfinylmethyl)-5-nitro-imidazol.
509823/0975 - 15 ^
79. l-Äthyl-2-(l,3,4~oxadiazolyl-2~sulfinylmethyl)-5~nitroimidazol.
80. l-Äthyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl~2~sufinylmethyl)~5~nitro-. imidazol.
81. l-Äthyl-2-(l,2,3,4-oxatriazolyl-5-sulfinylme.thyl)-5-nitroimid azol.
82. 1-Xthy 1-2- (1,2,3,4-thiatriazolyl~5-sul£ iny !methyl )->5-nitroimidazol.
83. l-.Äthyl-2-(5~methyl-l,3-oxazolyl-2-sulfinylmethyl)-5-nitro~ imidazol.
84. l-Äthyl-2-(5-iaethyl-l,3-thiazolyl»2-siilf iny !methyl )=-5-nitro-; imidazol.
85. l-Äthyl-2- (5-iaethyl-l, 3,4-oxadiazolyl-2-sulf iny !methyl )-5-nitroimidazol. ^
86. l-Äthyl-2-(5-methyl-l,3,4»thiadiazolyl-2-.sulfinylmethyl)-5-.nitro-imidazol.
87. 1-Methy1-2-/1,3-oxazolyl-2-sulfiny!-(l-äthyl^-S-nitro
88. 1-Methy 1-2-/1,3-thiazolyl-2~sulfinyl-(l-äthyl)f7--5-,nitro~ imidazol.
89. 1-Methy 1-2-/1,3,4-oxadiazolyl-2-sulfinyl-(l-äthyl27'-5-nitroimidazol.
90. l-Methyl-2-/i,3,4-thiadiazolyl-2-sulfinyl-(l-äthyl)y-5-nitro imidazol..
imidazol.
509823/0 9 75 · -16-
92. 1-Methy 1-2-/1,2,3,4-thiatriazolyl-5-sumnyl-(l-äthyl)_/~5-nitro-iraidazol.
93. l-Methyl-2-/5-methyl-l,3-oxazolyl-2-sulfinyl-(l-äthyl)7~5-nitro-iraidazol.
94. 1-Methyl-2-/5-methyl-l,3-thiazoly1-2-sulfinyl-(1-äthy1 )7-5-nitro-imidazol.
95. 1-Methyl-2-/5-methyl-l,3,4-oxadiazoly1-2-sulfinyl-(1-äthy1)7 -5-nitro-imidazol.
96. 1-Methy l-2-/5-methy 1-1,3,4-thiadiazolyl-2-sulfinyl-(l-äthyl)^7 -5-nitro-imidazol.
97. l-Methyl-2-(l,3-thiazolyl-2-sulfonylmethyl)-5-nitro-imidazol
25,6 g (0,1 Moi) 1-Methy1-2-(l,3-thiazolyl-2-thioraethyl)-5-•nitroimidazol werden in 400 ml Eisessig gelöst und unter Rühren 20,0 ml (0,2 Mol) 35 %-iges Wasserstoffperoxyd bei Raumtemperatur zugetropft. Es erfolgt keine exotherme Reaktion. Daraufhin wird 2 Stunden lang unter Erhitzen am Dampfbad gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Wasser/Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so 21,6 g 1-Methy1-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-5-nitroimidazol (entsprechend 75 % der Theorie) in Form von gelblichen Kristallen mit dem Fp. 126°C.
Auf gleiche Weise erhält man aus entsprechenden Thioverbindungen in guten Ausbeuten:
98. 1-Methy1-2-(1,3-oxazoly1-2-sulfonylmethyl)-5-nitro-imidazol.
99. 1-Methy1-2-(1,3,4-oxadiazoly1-2-sulfonylmethyl)-5-nitroimidazol .
100; 1-Methy1-2-(1,3,4-thiadiazoly1-2-sulfonylmethyl)-5-nitroimidazol . 5 0 9823/0975 -17-
101. 1-Methy1-2-(1,2,3,4-oxatriazolyl-5~sulfonylmethyl)-5~nitro~ imidazol. "
102. 1-Methy1-2-(1,2,3,4-thiatriazoly1-5-sulfonylmethyl)-5-nitroimidazol.
103. 1-Methy1-2-(5-methy1-1,3-oxazoly1-2-sulfonylmethyl)-5~nitroiraidazol.
104. 1-Methy1-2-(5-methy1-1,3-thiazoly1-2-sulfonyImethyl)-5-nitroimidazol,
105. 1-Methy1-2-(5-methy1-1,3,4-oxadiazoly1-2-sulfonyImethyl)-5-nitro-imidazol.
106. l-Methyl-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl^2-sulfonylmethyl)-5-nitro-imidazpl.
107. 1-Äthyl~2-(1,3-oxazolyl~2~sulfonyImethyl)~5-nitro-imidazol.
108. l~Äthyl-2~(l,3~thiazoly1-2-sulfonylmethyl)-5-nitro-imidazol.
109. l-Xthyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl~2-sulfonylmethyl)-5-nitroimidazol. -
110. l-Äthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl-2-sulfonylmethyl)-5-nitroimidazol.
Ill..- l-Xthyl-2- (1,2,3,4-oxatriazolyl-5-sulf ony lmethyl )-5-nitroimidazol.
112. l-Xthyl-2-(1,2,3,4-thiatriazolyl-S-sulfonyImethyl)-5-nitroimidazol.
113. 1-Xthy 1-2- (5-methy 1-1,3-oxazoly 1-2-sulf ony Imethyl )~5~nit;roimidazol.
- 18' -
509823/09 7
114. 1-Äthy1-2-(5-methy1-1,3-thiazolyl-2-sulfonylmethyl)-5-nitro~ imidazol.
115. l-Sthyl-2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl-2-sulfonylmethyl)~5-nitro-imidazol,
116. l-Xthyl.-2-(5-methyl--l,3,4-thiadiazolyl-2-sulfonylmethyl)-5-nitro-imidazol.
117. 1-Methyl-2-/l,3-oxazolyl-2-sulfonyl-(l-äthyll7~5-nitroimidazol.
118. 1-Methy1-2-^,3-thiazolyl-2-sulfonyl-(l-äthyl27-5-nitroiraidazol. - ·
119. l-Methyl-2-</i,3,4-oxadiazolyl-2-sulfonyl-(l-.äthyli7-5-nitroimidazol.
120. 1-Methy l-2-^ΐ, 3,4-thiadiazolyl-2-sulf ony l-(l-äthyl)7-5~nitroimidazol.
121. 1-Methy1-2-/Ϊ,2,3,4-oxatriazoly1-5-sulfonyl-(1-äthy1^7-5-nitro-imidazol.
122. 1-Methyl-2-^Γ,2,3,4-thiatriazoly1-5-sulfonyl-(l-äthyl)7-5-nitro-imidazol.
123. 1-Methyl-2-Z5-methy1-1,3-oxazolyl~2-sulfony1»(l~äthy1)7-5-nitro-imidazol.
124. 1-Methy l-2-/B-methy 1-1,3-thiazolyl-2-sulf onyl- (1-äthyl ).7~5-nitro-imidazol.
125. 1-Methyl-2-/5-methy1-1,3,4-oxadiazolyl-2-sulfonyl-(l-ät hyI)J -5-nitro-imidazol.
5 0 9823/0975 -19-
126. l-Methyl-2-.(/5-methyl~l,3,4-thiadiazolyl-2-sulfonyl-(l-äthyl27 -5-nitro-imidazol. . .
- 20 -
509823/0975

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    (l-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroarylsulfide, -sulfoxide und -sulfone der Formel I
    -A-B
    (D
    1 · 2
    worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe, R ein Wasserstoff.
    atom oder eine Methylgruppe, A eine Schwefelbrükce (-S-)., eine Sulfoxidgruppe (-S0-) oder eine Sulfongruppe (-SO3-) und B einen-
    Oxazolring
    -IT
    Thiazolring
    Oxadiaziolring
    . 0
    Thiadiazolring
    OKatriazolring
    N;
    Th5.atriaao3.ring —U Jj
    bedeutet, welcher in angegebener Weise mit der Schwefelbrücke, der SuIfoxid- oder Sulfongruppe verbunden sein kann,
    3
    und worin der Rest R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe-, eine Cyano-, Nitro-, oder Aminogruppe bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von (l-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroarylsulfiden, -sulfoxiden und -sulfonen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    - 21 -
    509823/0975
    a) ein l-Alkyl-2-halogenalkyl-5~nitro-imidazol der Formel II
    VcH-X (II)
    O2N- ^1 R2
    1 2
    worin R und R die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einem Heteroarylmercaptan oder dessen Alkalimetalloder Ammoniumsalz der Formel III
    Y-S-B (III)
    worin Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammonixim bedeutet und B die zu Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt oder
    b) ein l-Alky!-2-mercaptoalkyl-5-nitro-imidazol der Formel IV
    • \-CH-S-Y (IV)
    ι κ*
    12
    worin R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einem'Heteroarylhalogenid der Formel V X-B . (V)
    worin -X und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Sulfidverbindung der Formel I zu einem SuIfoxid oder SuIfon oxidiert.
  3. 3. Mittel zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer (i-Alkyl-5-nitro-imidazoiyl-2-alkyl)-heteroary!-Verbindung der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff.
    - 22 -
    509823/0975
  4. 4. Verwendung einer (l-Alkyl-5-nitro—imidazolyl~2~alkyl)-heteroaryl-Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen.
    509823/0975
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