DE2320967C3 - Neue Benzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue Benzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2320967C3
DE2320967C3 DE19732320967 DE2320967A DE2320967C3 DE 2320967 C3 DE2320967 C3 DE 2320967C3 DE 19732320967 DE19732320967 DE 19732320967 DE 2320967 A DE2320967 A DE 2320967A DE 2320967 C3 DE2320967 C3 DE 2320967C3
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Johannes Dipl.-Chem. Dr.; Püschmann Sigfrid Dr.; Krüger Gerd DipL-Chem. Dr.; 7950 Biberach; Noil Klaus-Reinhold DipL-Chem. Dr. 7951 Warthausen Keck
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Description

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Benzylamine der allgemeinen Formel I
(D
(HaI)x OH
CH2-HaI'
(Π)
H-N
(III)
b) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der χ die Zahl 1 oder 2 darstellt, R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Hai ein Chlor- oder Bromatom, R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, R6 den Morpholinocarbonylmethylrest oder, -venn Ri = Chlor oder Brom und χ = 2 ist, auch den Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylrest bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel i besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors der Alveolen eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel II
35
40
in der Ri, Hai und χ wie eingangs definiert sind und Hai' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, rrit einem Amin der allgemeinen Formel II!
CH = N
(IV)
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
CH3-N =
(IVa)
(Hal),
in denen Ri, R6, Hai und χ wie eingangs definiert sind, Z den Morpholinocarbonylmethylidenrest und bei Ri = Chlor oder Brom und χ — 2 auch den Cyclohexyliden- oder Hydroxycyclohexilidenrest bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom oder ein Carbonsäurerest ist.
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit aktiviertem metallischem Aluminium und Wasser, mit Natriumamalgam und Äthanol, mit Zink und Salzsäure, oder besonders vorteilhaft mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dioxan/ wasser, Pyfidin öder Äther und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -50 und 100° C. Bedeutet Rs in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder IVa einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit eirsm komplexen Metallhydrid gleichzeitig abgespalten.
c) Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel V
45 R.
(HaI)1
(V)
OH
in der R3 und R6 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, eines Ionenaustauschers, oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin. Falls ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel Hl oder eine tertiäre organische Base als haiogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet werden, können diese auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
in der Ri, Hai und χ wie eingangs definiert sind, mit Formaldehyd oder Faraformaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel Hl
H-N
i \
(HW
in der R3 und R6 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol. Äthanol oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmitteis.
d) Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl, in der Ri, Rj und R6 wie eingangs definiert sind.
Die Halogenierung wird mil einem Halogenierungsmittel, z. B. mil Chlor, Brom. Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom. vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in 50 — 100%iger Essigsäure, in Methylenchlorid oder in Tetrahydrofuran in Gegenwar', einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen —20° und 500C, durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formei Vl, welche als Base oder auch als Salz, beispielsweise als Hydrochlorid. eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 oder 2 Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer Überschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert oder gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
Die bei den Verfah. ·.·?» a — d als Ausgangsstoffe verwendeten VerLiindiL^en der allgemeinen Formel II — VI sind teilweise aus der Literatur bekannt oder können nach Utcraturbekannten Verfahren hergestellt werden.
So krmen beispielsweise die Benzylhalogen'ide der allgemeine!. Formel H aus den entsprechenden Toluol-Derivaten durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden.
Die Imine der allgemeinen Formeln IV und IVa erhält man beispielsweise aus den entsprechender primären Aminen und den entsprechenden Carbonylver'.iindungen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maieinsäure als geeignet erwiesen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefactors insbesondere eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = 2-Chlor-4-hydΓoxy-N-methyl-N-morpholinocar-
bonylmethyi-benzyiöiTiin-hydrochiorid,
B = N-Äthyl-e-chlor-N-cyclohexyl^-dibrom-a-hy-
droxy-benzylamin,
C = N-Äthyl-N-cyclohexyl-3-hydroxy-2,4,6-tribrom-
benzylamin und
D — 3-Hdroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-2,4,6-
tribrom-benzylamin-hydrochiorid
L-ürchschnitllichc prozentuale Veränderung der Zahl
der Hustenstöße 30 Minuten nach Applikation von
50 mg/kg p. o.
35 Substanz
A -65% B - 53% C -25% D -44%
Codeinphor.phal Therapeulisdier
Index
-68%
- 68% -68%
- 56%
>4.0
>t,5
2. Sekretolytische Wirkung:
Die Expektorationsversuche wurden an narkotisierten Meerschweinchen (siehe hierzu Perry and Boyd. Pharmacol, exp. Therap. 73,65 [1941]) durchgeführt. Die Substanzen wurden jeweils 5 Tieren in einer Dosis von 8 mg/kg p. o. appliziert Die Berechnung der Sekretionssteigerung (2-Stiinden-Werte) erfolgte durch Vergleich der Sekretmenge nach und vor Substanzgabe.
Subsl-.'.z Prozentuale
Sekretionssteigerung
A +48%
B +49%
C +50%
D +47%
3.AkuteToxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 5 weißen Mäusen nach peroraler Gabe von verschiedenen Dosen bestimmt (Beobachtungszeit: 72 Stunden):
45
50
Substanz Akute Toxizität
A > 2 g/kg p. 0.
(1 von 5 Tieren gestorben)
B > 1 g/kg p. 0.
(0 von 5 Tieren gestorben)
C > 2 g/kg p. 0.
(0 von 5 Tieren gestorben)
D > 1 g/kg p. 0.
(0 von 5 Tieren gestorben)
Codeinphosphat DL50 535 mg/kg p. 0.
im Vergleich zu Codeinphosphat hins:chtlich ihrer hustenstillenden Wirkung untersucht:
1. Hustenstillende Wirkung:
An Gruppen von je 10 wachen weißen Ratten, die jeweils 50 mg/kg p. o. der zu untersuchenden Substan zen verabreicht bekamen, wurden durch Einatmen eines 7,5%igen wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die Zahl der Hustenstöße vor und 30 Minuten nach Applikation der zu untersuchenden Substanz registriert und die durchschnittliche prozen <.s tuale Veränderung berechnet (siehe Engelhorn und Püschmann in Arzneimittelforschung 13,474 - 480 [196;,]):
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Forme!! lassen sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 1 — 20 mg, vorzugsweise jedoch 2 —10 mg, und die Tagesdosis 2 —40 mg, vorzugsweise 4 — 24 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
3.5 Dibrom-2-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocai b'Miylmethyl-benzylamin
54 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid werden in 800 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 49,5 g Sarkosinmorpholid versetzt und eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zweimal mil
Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulcnchromatographisch über Kieselsäuregel mit Essigsäureäthylester gereinigt. Die Rohbase löst man in Essigsäureäthylester und süucrt mit absoluter äthanolischer Salzsäure an, wonach das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-rnethyl-N-morpholinocarbonylmclhyl-benzylamin' hydrochlorid auskristallisiert. Schmelzpunkt: 196 — 2010C
Beispie! 2
'i-Chlor^-hydroxy-N-rnethyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin
16 g Sarkosinmorpholid und 3 g Paraformaldehyd werden in 100 ml Äthanol unter Erhitzen gelöst, wieder abgekühlt, mit 13 g 3-Chlorphenol versetzt. \5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und zum Schluß noch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung eingeengt und der Rückstand über Kieselsäuregel mit Essigsäureäthylester säulenchromatographisti gereinigt. Die Rohbase löst man in absolutem Äthanol, säuert mit absoluter äthanolischer Salzsäure an und bringt das ^Chlor^-hydroxy-N-methyl-N-morphoIinocarbonyl-methyl-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Essigsäureäthylester zur Kristallisation. Schmelzpunkt: 210 - 213°C(Zers.).
Beispiel 3
N-Äthyl-ö-chlor-N-cyclohexyl^-dibrom-3-hydroxy-benzylamin
23 g N-Äthyl-^-chlor-N-cyclohexyl-S-hydroxy-benzylamin werden in 20 ml 75%iger Essigsäure gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 3,2 g Brom versetzt Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und zweimal mit Chloroform ausgeschüttelt Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Den Rückstand löst man in absolutem Äthanol, säuert mit absoluter äthanolischer Salzsäure an und bringt das N-Äthyl-e-chlor-N-cyclohexyl^-dibrom-S-Lydroxybenzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation. Schmelzpunkt: 138 — 1400C.
Beispiel 4
3-Hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyI)-2,4,6-tribrom-benzylamin
33 g N-(3-Hydroxy-2,4,6-tribrom-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol werden in 70 ml Äthanol unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 034 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt Nach einstündigem Rühren werden 10 ml 2 n-Natronlauge und 30 ml Wasser zugefügt und die Lösung auf etwa die Hälfte eingeengt Anschließend versetzt man die Lösung mit gesättigter Ammoiiiumchloridlösung, wobei das 3-Hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-2,4,6-tribrom-benzylamin ausfällt Der Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton suspendiert erwärmt und mit absoluter äthanolischer Salzsäure angesäuert wobei die Base in Lösung gehl und das Hydrochlorid auskristallisiert Schmelzpunkt: 228 — 2285° C (Zers.).
Beispiel 5
3.5-Dibrom-4-hydroxy-N-methyl«N-morpholinocarbonylmethyi-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids:214 — 218°C. Hergestellt aus 3,5-bibrom-4-hydroxy-benzy!bromid und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 1.
ίο Beispiel 6
2-Chlor-4-hydroxy-N·methyl-N-morphoUπocarbonyί-mcthyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 216 — 217°C (Zers.). Hergestellt aus 3-Chlor-phenol, Paraformaldehyd und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 2.
Beispiel 7
N-Äihyl-4-chIor-N-cycIohexyl-2,6-dibrom-3-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 189 — 1900C (Zers.). Hergestellt aus N-Äthyl^-chlor-N-cycIohexyl-S-hydroxy-benzyla:nin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
Beispiel 8
N · Äthyl-N-cyclohexyl· 3-hydroxy-2,4,6-tribrom-benzylamin
Schmelzpunkt: 172 - 175°C. Hergestellt aus N-Äthyl^-brom^-cyclohexyl-S-hydroxy-benzylamin und Brom analog Beispiel 3.
Beispiel 9
3-Hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-2,4,6-tribrom-benzyIamin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 259 — 261°C (Zers.). Hergestellt durch Reduktion von N-{3-Hydroxy-2,4,6-tribrom-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexänoI mit Natriumborhydrid analog Beispiel 4.
Beispiel 10
Sirup mit 4 mg2-Chlor-4-hydroxy-N-methyl-
N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin-hydrochlo-
rid
Zusammensetzung: am s
100 ml enthalten: 0,5 g
Wirksubstanz 02 g
Weinsäure 0,4 g
Benzoesäure 10,0 g
Ammoniumchlorid 50,0 g
Glycerin 0,01g
Sorbit 0,25 g
Lebensmittelrot 10,0 g
Himbeeraroma 100.0 jnl
Ätha,iol
Dest Wasser ad.
Herstellungsverfahren:
Etwa 45 g destilliertes Wasser werden auf 8O0C erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtem-
709 62S/202
ίο
peratur abgekühlte Mischung rührt man Äthanol sowie das Himbeeraroma ein.
Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeignete Weise filtriert.
IO ml Sirup enthalten 4 mg 2-Chlor-4-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin-hydrochlortd
Beispiel Il
Tropfen mit 4 mg2-ChIor-4-hydroxy-N-methyl-
N-morpholinocarbonylmethyl-benzylumin-hydrochlo-
Hd
Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 110 mg
Stempel: 7 mm
Zusammensetzung:
IOO ml Tropfenlösung enthalten:
Wirksubstanz 0,4 g
p-Oxybenzoesäuremethylester 0.07 g
p-Oxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Polyvinylpyrrolidon 5,0 g
Anisol 0,01 g
Fenchelöl 0,001 g
Äthanol 10,0 g
Dest. Wasser ad. 100,0 ml
Herstellungsverfahren
In dem auf 80"C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Oxybenzoesäureester, das Polyvinylpyrrolidon und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt. Man füllt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtrier', durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropfenlösung enthält 4 mg 2-ChIor-4-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylaminhydrochlorid.
Beispiel 12
Tabletten mit 4 n^-ChloM-hydroxy-N-methyl-
N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin-hydrochlo-
rid
Beispiel 13
Dragees mit 4 mg 2-Chlor-4-hydroxy-N-methyl-
N-moipholinocarbonylmethyl-benzylamin-hydrochlo-
rid
Die nach Beispiel 12 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 200 mg
Beispiel 14
Suppositorien mit 4 mg2-Chlor-4-hydroxy-N-methyl-N-morpholino-carbonylmethyl-benzylamin-hydrochlo-
rid
1 Zäpfchen enthäl·:
Wirksubstanz 4,0 mg
Zäpfchenmasse 1696,0 mg
Zäpfchengewicht 1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und homogenisiert. Die Masse wird bei ca. 35"C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Beispiel 15
Ampullen mit 4 n^-ChloM-hydroxy-N-methyi-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin-hydrochio-
rid
Zusammensetzung:
Zusammensetzung: 4,0 mg 1 Ampulle enthält:
60,0 mg 45 Wirksubstanz
1 Tablette enthält: 41,0 mg Weinsäure
Wirksubstanz 4,0 mg Traubenzucker
Milchzucker 1,0 mg Dest. Wasser
Kartoffelstärke
Polyvinylpyrrolidon 50 H
Magnesiumstearat Destilliertes Wa
ad.
4,0 mg
2,0 mg
95,0 mg
2,0 ml
110,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidon durch ein Herstellungsverfahren
Destilliertes Wasser wird auf 8O0C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst mar« Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert Abfüllung: in weiße 2- ml-Ampulien
Sterilisation: 20 Minuten bei 120° C.

Claims (8)

  1. Patentansprüche: 1. Neue Benzylamine der allgemeinen Formel 1
    (HaI)1
    CH,-N
    OH
    (D
    10
    in der χ die Zahl 1 oder 2 darstellt, Ri ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Hai ein Chlor- oder Bromatom, R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, R6 den Morpholinocarbonylmethylrest oder, wenn Ri = Chlor oder Brom und χ = 2 ist, auch den Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylrest bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel I! CH2-HaI'
    (H) OH
    in der Ri, Hai und χ wie eingangs definiert sind und Hai' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    H-N
    (ΠΙ)
    R6
    in der R3 und R6 wie eingangs definiert sim umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa
    40
    45
    CH2-N=Z
    (IVa)
    60
    in denen Ri, R& Ha! und χ wie eingangs definiert sind, Z den Morpholinocarbonylmethylidenrest und bei Ri = Chlor oder Brom und χ = 2 auch den Cyclohexyliden- oder Hydroxycyclohexylidenrest bedeuten und Rs ein Wassersioffalom oder ein Carbonsäurerest ist, reduziert oder
    c) ein Phenol der allgemeinen Formel V.
    (V)
    (Hai),
    OH
    in der Ri, Hai und χ wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    H-N
    (ΙΠ)
    in der R3 und R6 wie jingangs definiert sind, in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    CH2-N
    (VI)
    OH
    in der Ri, Rj und R6 wie eingangs definiert sind, halogeniert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeiner. Forme! ! in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
  3. 3. Verfal· 'en gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 2a und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels oder eines ionenaustaüächers bei Temperaturen zwischen O und 150° C durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 2b und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls Rs ein Wasserstoffatom daruellt, mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metaühydrid, falls Rs ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest darstellt, und bei Temperaturen zwischen -50° und 1000Cdurchführt
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 2c und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 2d und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung mit ChIc, Brom, Phenytjödiddichlortd oder Tribromphenolbrom bei Temperaturen zwischen -20° Und 50° C durchgeführt wird.
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben einem oder gegebenenfalls mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
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