DE2309263C2

DE2309263C2 - Infusion concentrate containing 5,5-diphenylhydantoin sodium

Info

Publication number: DE2309263C2
Application number: DE19732309263
Authority: DE
Inventors: Rainer Dr. 2000 Hamburg Brandau
Original assignee: Desitin-Werk Carl Klinke 2000 Hamburg De GmbH
Current assignee: Desitin-Werk Carl Klinke 2000 Hamburg De GmbH
Priority date: 1973-02-24
Filing date: 1973-02-24
Publication date: 1984-03-08
Also published as: DE2309263A1

Description

In der DE-PS 16 17 433 ist ein Verfahren zur Herstellung von sterilisierbaren, praktisch unbegrenzt stabilen Lösungen für Injektionszwecke beschrieben, die 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium (DPH-Na) in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und 40 bis 50 Vol.-% Tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglykoläther (Tetraglykol) enthalten, wobei bei einer 50 Vol.-% Tetraglykol enthaltenden Lösung bis zu 20Vol.-% des Teiraglykols durch Ethanol ersetzt werden können. Der Zusatz von Tetraglykol garantiert die praktisch unbegrenzte Stabilität der wäßrigen Lösungen des an sich ir. Wasser sehr wenig löslichen DPH-Na. Diese Lösungen werden zur Behandlung des Status epilepticus sowie bei Herzarrhythmien verwendet Beständige DPH-Na-Lösungen konnten bisher nicht hergestellt werden. Vielmehr mußte steriles trockenes DPH-Na jeweils unmittelbar vor einer Injektion in einem Gemisch aus 1,2-Propylenglykol, Ethanol und Wasser gelöst werden. Die Injektionslösungen der DE-PS 16 17 433 lassen sich jedoch nicht mit physiologischen, meist wäßrigen Lösungen zu Infusionslösungen verdünnen, die dem Körper unter Umgehung des Gastro-Intestinaltraktes gleichmäßig eine genau dosierte Menge Wirkstoff je Zeiteinheit zuführen und so den schnellen Aufbau eines therapeutischen Blutspiegels und dessen Aufrechterhaltung für mehrere Stunden oder Tage ermöglichen.In DE-PS 16 17 433 a method for the production of sterilizable, practically unlimited stable solutions for injections are described which contain 5,5-diphenylhydantoin sodium (DPH-Na) in one Solvent mixture of water and 40 to 50% by volume of tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether (tetraglycol) contain, with a solution containing 50% by volume of tetraglycol up to 20% by volume of the Teiraglycol can be replaced by ethanol. Of the The addition of tetraglycol guarantees the practically unlimited stability of the aqueous solutions of the an DPH-Na is very sparingly soluble in water. These solutions are used to treat status epilepticus as well as used in cardiac arrhythmias. Resistant DPH-Na solutions could not be produced up to now will. Rather, sterile dry DPH-Na had to be injected into one immediately before each injection Mixture of 1,2-propylene glycol, ethanol and water be solved. However, the injection solutions of DE-PS 16 17 433 cannot be treated with physiological, usually dilute aqueous solutions to infusion solutions, which the body bypassing the gastrointestinal tract evenly supply a precisely dosed amount of active ingredient per unit of time and thus the fast one Build up a therapeutic blood level and maintain it for several hours or days enable.

Infusionskonzentrate, die sich mit physiologischen, überwiegend wäßrigen Lösungen zu beständigen Infusionslösungen verdünnen lassen, sind im Hauptpatent 22 13 275 beschrieben. In ihnen ist ein Teil des in den Injektionslösunjen der DE-PS 16 17 433 als Lösungsvcrmittler verwendeten Tetraglykols durch 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propandiol-13 (Tromethamoi) ersetzt. Die erhaltenen Konzentrate sind praktisch in jedem Verhältnis mit Infusionslösungen mischbar.Infusion concentrates that withstand physiological, predominantly aqueous solutions Allow infusion solutions to be diluted are described in the main patent 22 13 275. In them is part of the in the injection solutions of DE-PS 16 17 433 tetraglycol used as a solubilizer Replaced 2-amino-2- (hydroxymethyl) -propanediol-13 (Tromethamoi). The concentrates obtained are practical Miscible with infusion solutions in any ratio.

Weitere Untersuchungen haben dann ergeben, daß man in überraschender Weise auch dann zu beständigen, in jedem Verhältnis mit physiologischen, überwiegend wäßrigen Lösungen verdünnbaren Infusionskonzentralen gelangt, wenn man den in den Infusionskonzentraten der DE-PS 22 13 275 noch verwendeten Anteil von Tetraglykol durch Ethanol und/oder Propylenglykol ersetzt und so Infusionskonzentrate erhält, die als Lösungsvermittler überhaupt kein Tetraglykol mehr enthalten, obwohl dieses bisher für die Herstellung beständiger DPH-Na-Lösungen als unbedingt erforderlich angesehen wurde. Die erfindungsgemäßen Infusionskonzentrate enthalten das DPH-Na gelöst in Wasser, Tromethamoi und Ethanol und/oder PropylenglykoL Further investigations have then shown that, surprisingly, one can also persist Infusion concentrals that can be diluted in any ratio with physiological, predominantly aqueous solutions arrives if you still use the portion of in the infusion concentrates of DE-PS 22 13 275 Tetraglycol is replaced by ethanol and / or propylene glycol to obtain infusion concentrates that are used as Solubilizers no longer contain any tetraglycol, although this was previously used for production stable DPH-Na solutions was considered to be absolutely necessary. The infusion concentrates according to the invention contain the DPH-Na dissolved in water, tromethamoi and ethanol and / or propylene glycol

Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Infusionskonzentrat 20—50%, insbesondere 30-40% (G/V) Propylenglykol, und 10-2%, insbesondere 5—2% (G/V) Tromethamoi, wobei bis zu 30 Gew.-% des Propylenglykols durch Ethanol ersetztThe infusion concentrate according to the invention preferably contains 20-50%, in particular 30-40% (w / v) propylene glycol, and 10-2%, especially 5-2% (w / v) tromethamoi, with up to 30% by weight of the propylene glycol being replaced by ethanol

ίο sein können.ίο can be.

Nach dem Verdünnen mit verschiedenen Basisinfusionslösungen ergibt das erfindungsgemäße Infusionskonzentrat klare Lösungen, die während der Infusion über einen Beobachtungszeitraum von 8 Tagen keine Kristallisation anzeigen. Die Konzentrate lassen sich ebenfalls bis zu einem Verhältnis von 1 :20 veraünnen. Therapeutisch von Bedeutung ist, daß durch den Zusatz an aliphatischen Alkoholen die Menge an basischem 2-Amino-2-hydroxymethylpropan-13-diol (Tromethamol), die zu einer nicht immer erwünschten Erhöhung des Blut-pH-Wertes führt, stark verringert werden kann. Der niedrige Gehalt an Tromethar.iol ermöglicht auch die direkte Anwendung des Konzentrats mit Hilfe eines Perfusors.After dilution with various basic infusion solutions, the infusion concentrate according to the invention results in clear solutions which during the infusion show no crystallization over an observation period of 8 days. The concentrates can also thin up to a ratio of 1:20. It is therapeutically important that the amount of basic alcohol is increased by the addition of aliphatic alcohols 2-amino-2-hydroxymethylpropane-13-diol (tromethamol), which leads to an increase in blood pH that is not always desired, can be greatly reduced can. The low content of Tromethar.iol makes it possible also the direct application of the concentrate with the help of a perfusor.

Wenn die hohe Verdünnbarkeit auch bei Zusatz von sauren Basisinfusionslösungen gewährleistet sein soll, können dem Infusionskonzentrat 0,1 — 0,2 (G/V)% Natriumhydroxid zugesetzt werden. Auch dann ist der Einfluß auf den BIut-pH-Wert geringer als bei den Infusionskonzentraten des Hauptpatentes mit höherer Tromethamol-Konzentration.If the high dilutability is to be guaranteed even with the addition of acidic basic infusion solutions, can add 0.1-0.2 (w / v)% sodium hydroxide to the infusion concentrate can be added. Even then, the influence on the blood pH is less than with the Infusion concentrates of the main patent with higher tromethamol concentration.

50 ml Infusionskonzentrat enthalten üblicherweise 750 mg DPH entsprechend 815,4 mg DPH-Na. Diese Menge wird in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das Wasser, hauptsächlich 20-50% (G/V) Propylenglykol und 5—2% (G/V) Tromethamoi enthält, wobei bis zu 30 Gew.-% des Propylenglykols durch Ethanol ersetzt sein können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.50 ml infusion concentrate usually contains 750 mg DPH corresponding to 815.4 mg DPH-Na. This amount is dissolved in a solvent mixture which contains water, mainly 20-50% (w / v) propylene glycol and 5-2% (w / v) tromethamoi, up to 30% by weight of the propylene glycol being replaced by ethanol .
The following examples illustrate the invention.

example 1

815,4 mg 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium werden unter leichtem Erwärmen in einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 2 g 2-Amino-2-(hydroxymethy!)-propan-13-diol (Tromethamoi) sowie 20 g Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt, keimfrei filtriert, in Ampullen abgefüllt und in den verschlossenen Ampullen 20 Minuten bei i20°C sterilisiert. Vor der Applikation kann dieses Infusionskonzentrat ohne weiteres mit Basis-Infusionslösungen verdünnt werden.815.4 mg of 5,5-diphenylhydantoin sodium are in a mixture of 20 g with gentle heating Propylene glycol and 2 g of 2-amino-2- (hydroxymethy!) -Propane-13-diol (Tromethamoi) and 20 g of water dissolved. The solution is made up to 50 ml with water, Filtered germ-free, filled into ampoules and sterilized in the sealed ampoules for 20 minutes at i20 ° C. This infusion concentrate can easily be diluted with basic infusion solutions before application will.

Example 2

Wie in Beispiel 1 werden 815,4 m 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium in einem Gemisch aus 14 g Propylenglykol, 6 g Ethanol, 2 g Tromethamoi und 20 g Wasser gelöst. Nach dem Auffüllen mit Wasser auf 50 ml wird die Lösung wie in Beispiel 1 weiterbehandelt.As in Example 1, 815.4 m of 5,5-diphenylhydantoin sodium in a mixture of 14 g propylene glycol, 6 g ethanol, 2 g tromethamoi and 20 g water solved. After making up to 50 ml with water, the solution is treated further as in Example 1.

Example 3

Wie in Beispiel 1 werden 815,4 mg 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium und 0,1 g Natriumhydroxid in einem Gemisch aus 14 g Propylenglykol, 6 g Ethanol und 2,0 g Tromethamoi und 20 g Wasser gelöst. Nach dem Auffüllen mit Wasser auf 50 ml wird die Lösung wie in Beispiel I weiterbehandelt.As in Example 1, 815.4 mg of 5,5-diphenylhydantoin sodium and 0.1 g sodium hydroxide in a mixture of 14 g propylene glycol, 6 g ethanol and 2.0 g Tromethamoi and 20 g of water dissolved. After making up to 50 ml with water, the solution is as in Example I treated further.

Claims

Patent claims:

1. Sterilizable, stable infusion concentrate with a content of 5,5-diphenylhydantoin sodium, which with aqueous infusion solutions in each Ratio is miscible and as a solvent, water, Ietraglycol and 2-amino-2- (hydroxymethyl) -propane-13-diol contains, which replaces part of the solubilizer tetraglycol, according to patent 2213275, characterized in that the remaining part of the tetraglycol by ethanol and / or propylene glycol is replaced

2. Infusion concentrate according to claim 1, characterized in that it is water as the solvent, Contains 20-50% (w / v) propylene glycol and 10-2% (w / v) tromethamoi.