DE2230838A1 - Auftrennung von dl-Campher-10-sulfonsäure - Google Patents
Auftrennung von dl-Campher-10-sulfonsäureInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
, EÄTENTÄNWÄCXE
* DR. I. MAAS
DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 40
X-3574
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auftrennung ·
von dl-Campher-10-sulfonsäure, das besonders zur Auftrennung von dl-Campher-10-sulfonsäure in Verbindung
mit der Erzeugung von d-Propoxyphenhydrochlorid und
1-Propoxyphen vorteilhaft ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur gegenseitigen
Auftrennung von dl-Campher-10-sulfonsäure und alpha-dl-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
in die betreffenden optisch aktiven d- und 1-Isomeren,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß (1) eine Acetonlösung von dl-Campher-10-sulfonsäure mit 1/2 Äquivalent
alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methy1-2-butanol
als Auftrennamin versetzt wird, (2) der Niederschlag aus alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methy1-2-butanol .
d-campher-10-sulfonat von der Auftrennmischung abgetrennt
wird, (3) die restliche Auftrennmischung mit alphadl-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methy1-2-butanol
in
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einer Menge versetzt wird, die zwei Äquivalenten der in der Mischung enthaltenen Menge an 1-Campher-lQ-sulfonsäure
entspricht, (4) der Niederchlag aus alpha-1-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
. 1-campher-10-sulfonat von der Auftrennmischung abgetrennt wird, (5)
das alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol .
d-campher-10-sulfonat aus Stufe (2) und das alpha-1-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
. 1-campher-10-sulfonat aus Stufe (4) jeweils mit wenigstens einer
äquivalenten Menge einer Base mit genügender Basenstärke zur Freisetzung des Auftrennamins versetzt wird, (6)
die betreffenden Amine alpha-d-4-Diiaethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
und alpha-l-4-Dimethylaminol,2-diphenyl-3-methyi-2-butanol
von den betreffenden d- und l-Campher-10-sulfonsäuresalzen der in Stufe (5)
zugesetzten Base abgetrennt werden und (7) d-Campher-10-sulfonsäure
und 1-Campher-lQ-sulfonsäure durch getrenntes
Ansäuern der betreffenden d- und l-Campher-10-sulfonsäuresalze
erhalten werden.
d-Campher-10-sulfonsäure ist eine häufig verwendete Säure
zur Auftrennung von racemischen Mischungen organischer Verbindungen, die basische Aminogruppen enthalten. Die Verwendung
der Säure als Auftrennmittel wird durch das Verfahren
zur Auftrennung von Alkyl-DL-tryptophanen erläutert,
das in der US-PS 2 813 876 beschrieben ist. Die Säure hat in der Industrie erhebliche Bedeutung als Auftrennmittel
in dem Verfahren zur Herstellung des vielfach verwendeten nicht narcotischen Analgeticums d-Propoxyphenhydrochlorid,
J. Am. Chem. Soc., 77, 34OO (1955) und von 1-Propoxyphen,
eines Antitussivums, erlangt.
d-Campher-10-sulfonsäure wird durch ßulfonierung von natürlichem d-Campher hergestellt. Org. Syn., 45, 12,
(1965) Natürlicher Campher oder Japan-Campher ist das
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rechtsdrehende Isomer, das aus dem Campherbaum Cinnamomum camphora gewonnen wird. Industrielle Anwender von d-CampherlO-sulfonsäure,
die große Mengen von d-Campher zur Umwandlung in die Säure benötigen, haben zuweilen Schwierigkeiten,
laufende Lieferungen aus natürlichen Quellen zu erhalten. Es besteht daher Bedarf nach einer weiteren
Quelle für d-Campher-10-sulfonsäure, damit eine ausreichende Versorgung für technische Verfahren gewährleistet
ist. ........... ι ■■
Synthetischer dl-Campher, der aus alpha- oder ß-Pinen
hergestellt wird, welches aus Terpentin gewonnen wird, kann nach bekannten Verfahren zu dl-Campher-10-sulfonsäure
sulfoniert werden. Ein wirksames wirtschaftliches Verfahren zur Auftrennung der racemischen dl-Campher-10-sulfonsäure
in die enantiomorphen d- und 1-Komponenten würde eine
alternative Quelle für d-Campher-10-sulfonsäure bieten.
alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
wird nach der Methode hergestellt, die in J. Am. Chem. Soc, 77, 3400 (1955) beschrieben ist. Nach der dort beschriebenen
Methode werden die intermediären Stereoisomeren alpha-dl-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol und
ß-dl~4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol, die im folgenden als alpha-dl-Carbinol bzw. ß-dl-Carbinol bezeichnet
werden, voneinander getrennt und das alpha-dl-Carbinol wird in alpha-d-Carbinol und alpha-1-Carbinol aufgetrennt.
d-Campher-10-sulfonsäure ist das für die Auftrennung bevorzugte
Mittel. Die Veresterung des alpha-d-Carbinolhydrochloridsalzes,
das nach Auftrennung der dl-Mischung erhalten wird, liefert d-Propoxyphenhydrochlorid, während die Veresterung
des alpha-1-Carbinols 1-Propoxyphen ergibt.
Es wurde nun gefunden, daß die isomeren Salze von CampherlO-sulfonsäure
mit alpha-Carbinol ein solches Löslichkeitsverhalten
aufweisen, daß bei Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels diese Substanzen als gegenseitige
Auftrennmittel verwendet werden können, mit denen eine
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praktisch vollständige Auftrennung sowohl von dl-Campher-10-sulfonsäure
als auch von alpha-dl-Carbinol in die betreffenden
d- und 1-Formen ermöglicht wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dl-Campher-10-sulfonsäure,
die durch Sulfonierung von synthetischem dl-Carapher erhalten wird, unter Verwendung des alpha-d-Carbinols
als Auftrennmittel aufgetrennt. Durch Zusatz von etwas mehr als 1/2 Mol reiner alpha-d-Carbinolbase
zu 1 Mol der racemischen dl-Campher-10-sulfonsäure in
Aceton wird ein kristalliner Niederschlag aus alpha-d-Carbinol-d-campher-10-sulfonat
erhalten, der durch Filtration abgetrennt wird. Die freie Säure 1-Campher-10-sulfonsäure
verbleibt in Lösung. In dem Verfahren wird praktisch kein alpha-d-Carbinol-1-campher-lO-sulfonat
ausgefällt.
Das alpha-d-Carbinol-d-campher-10-sulfonat ergibt bei Behandlung
mit einer geeigneten Base d-Campher-10-sulfonsäure und alpha-d-Carbinol,das Auftrennmittel. Letzteres
wird gewonnen und entweder zur Auftrennung weiterer Mengen dl-Campher-10-sulfonsäure oder zur Umwandlung in d-Propoxyphen
verwendet. Die so erhaltene d-Campher-10-sulfonsäure
wird ihrerseits als Auftrennmittel für racemisches alpha-dl-Carbinol in dem d-Propoxyphenverfahren oder zur
Auftrennung anderer Basenracemate verwendet.
Die l-Campher-10-sulfonsäure, die in dem Acetonfiltrat
verbleibt, welches nach der Abtrennung des alpha-d-Carbinol-d-campher-10-sulfonats
vorliegt, kann gewonnen und gereinigt werden. Alternativ kann dem Filtrat, das die 1-Campher-lO-sulfonsäure enthält, direkt alphadl-Carbinol
zur Auftrennung des Carbinols zugesetzt werden.
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Um einen kristallinen Niederschlag aus alpha-1-Carbinoll-campher-10-sulfonat
zu erhalten, wird ein Verhältnis von 1/2 Mol der l-Campher-10-sulfonsäure zu 1 Mol
alpha-dl-Carbinol angewandt. Wenn l-Campher-10-sulfonsäure
in solchem Verhältnis zur Auftrennung verwendet wird, verbleibt das alpha-d-Carbinol zusammen mit kleinen
Mengen des alpha-d-Carbinol-l-campher-lO-sulfonatsalzes
als freie Base in Lösung. Das alpha-d-Carbinol kann aus dem Filtrat gewonnen, gereinigt und entweder zur Auftrennung
weiterer Mengen dl-Campher-10-sulfonsäure oder zur Herstellung von d-Propoxyphen verwendet werden. Das
alpha-l-Carbinol-l-campher-lO-sulfonatsalz liefert bei
Behandlung mit Base alpha-1-Carbinol und l-Campher-10-sulfonsäure.
Das so erhaltene alpha-1-Carbinol wird zur Synthese von laevo-Propoxyphen verwendet, während die
!-Campher-10-Sulfonsäure gewonnen und als Auftrennmittel
eingesetzt wird.
Durch die Erfindung wird also ein Verfahren geschaffen, mit dem sowohl die d- als auch die 1-Form von Campher-10-sulfonsäure
gewonnen werden kann und das ohne natürlichen d-Campher auskommt. Die Erfindung bietet ferner eine Methode zur
gegenseitigen Auftrennung von dl-Campher-10-sulfonsäure und alpha-dl-Carbinol.
Die Auftrennung von dl-Campher-10-sulfonsäure in ihre enantiomorphen optisch aktiven d- und 1-Komponenten mit
alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol wird erfindungsgemäß durch direkte Fällung des d-Enantiomorphen
als Salz der Auftrennbase erreicht. Zur Durchführung der Auftrennung wird einer Lösung des dl-Campher-10-sulfonsäureracemats
in einem geeigneten Lösungsmittel 1/2 Äquivalent alpha-d-Carbinol zugesetzt. Die d-Campher-10-sulfonsäure
fällt in Form des Salzes alpha-d-Carbinold-campher-10-sulfonat
aus, während die l-Campher-10-sulfonsäure
als freie Säure in Lösung verbleibt. Die Auftrennung
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wird am besten in Aceton durchgeführt, Äthanol kann aber ebenfalls mit einigem Erfolg angewandt werden. Andere
Lösungsmittel wie Wasser und Methanol können angewandt werden, die Aufarbeitung ist aber dann umständlicher,
da sich die Löslichkeitseigenschaften der d- und 1-Säure, des d- und 1-Carbinols und ihrer entsprechenden Salze
in diesen Lösungsmitteln etwas von ihrer Löslichkeit in Aceton unterscheiden.
Die dl-Campher-10-sulfonsäure wird in einem zweckmäßigen
Volumen Aceton gelöst und unter Rühren mit einer Lösung des alpha-d-Carbinols in der Mindestmenge Aceton versetzt.
Zwar fällt das alpha-d-Carbinol-d-campher-lO-sulfonsäuresalz
bei Raumtemperatur aus, es ist jedoch zweckmäßig, das Salz längere Zeit in Lösung zu halten,, indem die Lösung
etwa 1 bis 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten wird. Der Zusatz von kleinen Mengen Wasser zu der Auftrennmischung
trägt dazu bei, das Salz während des Rückflußsiedens in Lösung zu halten. Nach dem Rückflußsieden wird
die Lösung abgekühlt und etwa 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa O bis 5 C gehalten, um praktisch vollständige
Abscheidung des alpha-d-Carbinol-d-campher-lO-sulfonatsalzes
zu gewährleisten. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wodurch alpha-d-Carbinol-d-campher-10-sulfonat
in praktisch reiner Form erhalten wird.
Das bei dem oben beschriebenen Verfahren anfallende Filtrat enthält die 1-enantiomorphe l-Campher-10-sulfonsäure,
die daraus beispielsweise als unlösliches Salz einer geeigneten Base gewonnen werden kann. Alternativ
kann die Acetonlösung, die die 1-enantiomorphe Komponente enthält, als solche zur Auftrennung von alphadl-Carbinol
verwendet werden, wie im folgenden beschrieben wird.
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Das ausgefällte Salz alpha-d-Carbinol-d-campher-lO-sulfonat
liefert bei Behandlung mit einer geeigneten Base alphad-Carbinol
und d-Campher-10-sulfonsäure in Form des mit
der zugesetzten Base gebildeten Salzes. Dazu wird das alpha-d-Carbinol-d-campher-lO-sulfonatsalz in Wasser
suspendiert und die Suspension wird durch Zugabe einer Base , deren Basenstärke zur Freisetzung von alpha-d-Carbinol
ausreicht, alkalisch gemacht. Die zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugte Base ist
Ammoniumhydroxid, die angewandte Base ist jedoch nicht von kritischer Bedeutung und es können auch andere gebräuchliche
starke Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kalziumhydroxid verwendet werden. Das freigesetzte
alpha-d-Carbinol bildet ein unlösliches Öl und wird mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther
extrahiert und nach Behandlung des Ätherextrakts mit
Chlorwasserstoff als Hydrochloridsalz gewonnen. Das d-Campher-10-sulfonatsalz
in der wässrigen Phase wird mit einer Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure,
angesäuert, und die d-Campher-lO-sulfonsäure kann dann
aus der wässrigen Lösung gewonnen werden. Alternativ kann die wässrige Lösung der d-Säure als solche direkt
zur Auftrennung von alpha-dl-Carbinol verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Auftrennverfahren erhaltene
l-Campher-10-sulfonsäure muß wie erwähnt nicht isoliert
werden, damit sie als Auftrennmittel für alpha-dl-Carbinol verwendet werden kann. So kann das Acetonfiltrat, das
1-Campher-lO-sulfonsäure enthält, unter Rühren bei Raumtemperatur
mit einer Acetonlösung versetzt werden, die 2 Äquivalente alpha-dl-Carbinol enthält. Die entstandene
Lösung wird etwa 3 Stunden lang gerührt. Während dieser Zeit wird das kristalline Salz alpha-l-Carbinol-l-campher-10-sulfonat
selektiv abgeschieden. Das enantiomorphe alpha-d-Carbinol, das als freie Base in Lösung bleibt.
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kann daraus gewonnen und in dem d-Propoxyphenverfahren verwendet werden.
Die Erfindung bietet also ein neues Verfahren zur Auftrennung von dl-Campher-10-sulfonsäure mit alpha-d-Carbinol
als Auftrennbase. Das Auftrennverfahren ist besonders in Verbindung mit dem Verfahren zur Herstellung von
d-Propoxyphen und laevo-Propoxyphen vorteilhaft. Beispielsweise wird die Auftrennbase alpha-d-Carbinol, ein
Vorläufer in der Synthese von Propoxyphen, aus dem d-Propoxyphenverfahren abgezweigt, um als Auftrennmittel
für die dl-Campher-10-sulfonsäure zu dienen. Die aufgetrennten d- und l-Campher-10-sulfonsäuren können dann
beide zur Auftrenung von alpha-dl-Carbinol in der Synthese
von d-Propoxyphen verwendet werden. Das alphad-Carbinol, das ursprünglich eingesetzte Auftrennmittel,
wird zurückgewonnen und kann entweder in d-Propoxyphen umgewandelt oder wieder zur Auftrennung weiterer Mengen
dl-Campher-10-sulfonsäure verwendet werden. Wenn d-Campher-10-sulfonsäure
als Auftrennmittel für das alpha-dl-Carbinol verwendet wird, wird das bekannte Salz alpha-d-Carbinol-dcampher-10-sulfonat
erhalten und isoliert. Dieses Salz dient als Quelle für alpha-d-Carbinol in der Synthese
von d-Propoxyphen. Wenn die l-Campher-10-sulfonsäure
als Auftrennmittel für alpha-dl-Carbinol verwendet wird, wird das neue Salz alpha-1-Carbinol-l-campher-lO-sulfonat
erhalten und isoliert. Dieses Salz dient als Quelle für alpha-1-Carbinol, den Vorläufer von laevo-Propoxyphen.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
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*-m Ot wm
Ein 114 Liter (30 gallon) Destillationsgefäß mit Glasauskleidung
wird mit 40,O kg technisch reinem Acetanhydrid beschickt und auf eine Temperatur von etwa 0 bis 5 0C gekühlt.
Unter Rühren werden langsam 20,5 kg Schwefelsäure zugegeben und der Gefäßinhalt wird auf etwa 25 0C erwärmen gelassen.
Zu der Säure-Anhydrid-Lösung werden 30,0 kg synthetischer dl-Campher zugegeben und die Reaktionsmischung
wird etwa 72 Stunden bei einer Temperatur von etwa 28 bis 32 0C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf
eine Temperatur von 0 bis 5 0C abgekühlt und etwa 6 Stunden
bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt dl-Campher-10-sulfonsäure
fällt aus und wird abfiltriert und mit 50 Äther gewaschen. Das gewaschene Produkt wird dann etwa
18 Stunden bei 50 0C im Vakuum getrocknet, wodurch 21 kg dl-Campher-10-sulfonsäure mit einem Schmelzpunkt
von etwa 199 bis 202 0C erhalten werden.
Ein 114 Liter (30 gallon) Reaktor aus korrosionsbeständigem
Stahl wird mit 19,7 1 Aceton, 12,0 kg dl-Campher-10-sulfonsäure
und 2,0 1 Wasser beschickt. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur gebracht und in 30 bis 40 Minuten mit
einer Lösung von 6,9 kg alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
in 29,5 1 Aceton versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten
und dann auf eine Temperatur von 0 bis 5 C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei einer Temperatur
von 0 bis 5 0C gehalten und filtriert. Der so erhaltene
kristalline Niederschlag wird über Nacht bei 60 0C getrocknet,
wodurch 10,35 kg alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol-d-campher-10-sulfonat
erhalten werden, das bei etwa 183 bis 188,5 0C schmilzt,
5 + 65,70 ° (C=I, in Chloroform).
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Beispiel 2
Ein 200 ml-Kolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler
ausgerüstet ist, wird mit 11,6 g (0,05 Mol) dl-Campher-10-sulfonsäure und 20 ml Aceton beschickt.
Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erwärmt, mit einer Lösung von 7,0 g (0,025 Mol) alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
in 30 ml Aceton versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von 0 bis
5 0C abgekühlt und etwa 3 Stunden in der Kälte gehalten.
Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wodurch 10,3 g alpha-d-^-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl-2-butanol-d-campher-lO-sulfonat
erhalten werden, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 184 bis 186 0C schmilzt, /_alpha/^5 + 65,9° (C=I, in Chloroform).
Das erhaltene Filtrat wird mit einer Lösung von 14 g
alpha-dl-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol
in 30 ml Aceton versetzt und die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene kristalline
Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 9,8 g alpha-l-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol-l-campher-10-sulfonat
mit einem Schmelzpunkt von etwa 183 bis 186 0C nach Umkristallisieren
aus Äthanol erhalten werden,
5 -64,9° (C=I, in Chloroform).
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Das Filtrat und die Acetonwaschlösung werden vereinigt
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem
Chlorwasserstoff gesättigt, wodurch sich ein Feststoff abscheidet. Der Feststoff wird abfiltriert, mit
Äther gewaschen und getrocknet, wodurch 6,8 g alpha-d-4-Dimethylainino-l,2-diphenyi-3-methyl-2-butanolhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von etwa 239 bis 242 0C
erhalten werden, /alpha/n + 53,5 °, (C=I, in Chloroform).
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Claims (2)
- Pat ent a η s ρ r ü c h e11- Verfahren .zur gegenseitigen Auftrennung von dl-Campher-"10-sulfonsäure und alpha-dl-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol in die betreffenden optisch aktiven d- und 1-Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß (1) eine Acetonlösung von dl~Campher-lQ-sulfonsäure mit 1/2 Äquivalent alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl~2-butanol als Auftrennamin versetzt wird, (2) der Niederschlag aus alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methy1-2-butanal.dcampher-10-sulfonat von der Auftrennmischung abgetrennt wird, (3) die restliche Auftrennmischung mit alpha-dl-4-Dimethylamino-l ,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol in einer Menge versetzt wird, die 2 Äquivalenten der darin enthaltenen Menge an l-Campher-10-sulfonsäure entspricht, (4) der Niederschlag aus alpha-l-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol.l-campher-10-sulfonat von der Auftrennmischung abgetrennt wird, (5) das alphad-4-Dimethylamine-1^-diphenyl-S-methyl^-butanol.d-campher-10-sulfonat aus Stufe (2) und das alpha-l-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol.1-campher-lQ-sulfonat aus Stufe (4) mit wenigstens einer äquivalenten Menge einer Base, deren Basenstärke zur Freisetzung des Auftrennamins ausreicht, versetzt wird, (6) die betreffenden Amine alpha-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol und alpha-l-4-Dimethylamino-l,2~diphenyl-3-methyl-2~ butanol von den betreffenden d- und l-Campher-10-sulfonsäuresalzen der in Stufe (5) zugesetzten Base abgetrennt werden und (7) durch Ansäuern der betreffenden d- und 1-Campher-10-sulfonsäuresalze d-Campher-10-sulfonsäure bzw. 1-CampherlQ-sulfonsäure gewonnen wird.2098 53/1188223Ü838
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base in Stufe (5) Ammoniumhydroxid zugesetzt wird.209853/ 1 188
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