DE2220830C3

DE2220830C3 - Verfahren zum selektiven Oxydieren von Carbalkoxy-1,3-lndandion-Salzen

Info

Publication number: DE2220830C3
Application number: DE19722220830
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Pierce, Alan E., Dr., Rockford, IU. (V.StA.)
Priority date: 1971-05-03
Filing date: 1972-04-27
Publication date: 1976-11-04

Description

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Dialkylsulfoxyd Dimethylsulfoxyd ist und daß die Halogenierung in Anwesenheit von Brom, Bromwasserstofl oder einer Mischung derselben durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß während der Oxydation eine organische Säure anwesend ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ameisensäure oder Essigsäure während der Oxydation anwesend ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Carbalkoxy-l,3-Indandion-Salz hydratisiert ist oder etwa 2 bis 2,5 Mol Wasser pro Äquivalent des Salzes während der Oxydation anwesend sind.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das oxydierte Produkt durch Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einem flüssigen aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff gewonnen wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Indandion in einem Überschuß an Dialkylsulfoxyd gelöst wird, daß Brom, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Mischungen derselben zu der so gebildeten Lösung zugesetzt werden, während die Temperatur der Lösung unter etwa 30°C gehalten wird, und daß anschließend die Temperatur der Lösung zur Durchführung der Oxydation erhöht wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Indandion-Salz in einer Flüssigkeit gelöst oder suspendiert wird, daß elementares Brom der Lösung zugesetzt und daß das Indandion am 2-Kohlenstoffatom halogeniert wird, daß ein Dialkylsulfoxyd der Lösung zugesetzt und das halogenierte Indandion oxydiert wird.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit Essigsäure oder Ameisensäure ist.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum selektiven Oxvdieren des 2-KohJenstoffatoms eines U-Indandions durch Halogenieren und Oxydieren desselben mit Dialkylsulfoxyd und insbesondere ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von Ninhydiin.

Die Anwendung von Ninhydrin zum Nachweis von Aminosäuren und verwandter Verbindungen bei analytischen Untersuchungen ist weit verbreitet Von daher Sesteht ein wachsender Bedarf nach Verfahren zum Herstellen von Ninhydrin, die wirtschaftlich interessant sind und Ninhydrin in einer sehr reinen Form liefern.

Es sind zwar viele Verfahren zum Herstellen von Ninhydrin verfügbar, im großen und ganzen sind die bekannten Verfahren aber entweder teuer, oder _S1e liefern das Ninhydrin nicht in der gewünschten reinen Form. Das bekannteste Verfahren zum Herstellen von Ninhvdrin ist wohl das von T e e t e r s und S h r 1 η e r mtm ournal of the American Chemical Society (1933, 55 3026) beschriebene. Im wesentlichen besteht dieses Verfahren in der Oxydation von 1,3-lndandion mit Selendioxyd. Die hohen Kosten der Ausgangsverbmduneen dieses Verfahrens, insbesondere des Selendioxvds sowie die verhältnismäßig geringen Ausbeuten, die erzielt werden, mindern die wirtschaftliche Attraktivität des Verfahrens von T e e t e r s und S h r 1 η e r.

Andere Verfahren zur Herstellung von Ninhydrin lassen sich in den US-Patentschriften 33 85 894 und 34 35 064 sowie einem Artikel von S c η 1 ρ ρ e r et al. in den »Tetrahedon Letters«, Nr. 59, 6201, 1968, entnehmen Hier wird vorgeschlagen, eine Verbindung, die eine aktivierte Methylengruppe enthält, wie z.B. das 1 3-Indandion, direkt mit Dialkylsulfoxyd in Anwesenheit eines Halogens oder Halogen-Wasserstoffes zu oxydieren, wobei man die entsprechende Carbonylverbindung erhält. Im Gegensatz zu dem von K ο r η b 1 u m et al Journal of American Society (1957, 79, 6562), beschriebenen Verfahren, wonach Dimethylsulfoxyd angewandt werden kann, um eine aktivierte Methylenverbindung, die vorher halogeniert wurde, zu oxydieren, wird in den Patentschriften und dem Artikel von Schipper mitgeteilt, daß die Carbonyl-Verbindungen direkt in einem einzigen Arbeitsgang hergestellt werden können. Das reaktive Verhalten eines Dialkylsulfoxyds wie ζ B Dimethylsulfoxyd wird auch in »Organic Sulfur Compounds«, N. Kharasch, Ed. 1961, S. 170 bis 176, beschrieben.

Die von Schipper und Kornblum et al. beschriebenen Verfahren können zwar zur Herstellung von Ninhydrin verwendet werden, doch sind sie nicht sehr attraktiv, da ein verhältnismäßig teures Ausgangsmaterial angewandt werden muß, nämlich die aktivierten Methylen-Verbindungen gemäß Schipper oder die halogenierten Verbindungen gemäß K ο r η b 1 u m et al. Außerdem liefern diese Verfahren ohne wesentliche Verbesserung kein sehr reines Produkt zusammen mit großer Ausbeute.

Im einzelnen bezieht sich die US-PS 34 35 064 auf ein Verfahren zum Oxydieren von Verbindungen mit reaktiven Methylengruppen mit Hilfe eines Dialkylsulfoxyds in Anwesenheit von Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff. Vergleicht man die Beispiele zum Herstellen von Ninhydrin unter Verwendung von Bromwasserstoff bei dieser Patentschrift mit den entsprechenden, weiter hinten angegebenen Beispielen vorliegender Erfindung, so gibt die US-PS 34 35 064 in drei Beispielen für die Verwendung von Bromwasserstoff Ausbeuten von 70% (Beispiel 9) bis 75% (Beispiel

6) an. Bei vorliegender Erfindung werden jedoch bei

,aihezu

Hen
ai

14 Beispielen zur Herstellung von Verwendung von Bromwasserstoff ■-V Ausbeuten als 75%, bei einigen (Beispiel 4, 6a P®^ßerx Ife Ausbeute nahe bei oder von 90% erzielt. ?"^d ψ er Gegenüberstellung wird ersichtlich, daß sich ^ irfindungsgemäßen Verwendung von Bromwast>^eider^_"esamthöhere Ausbeuten erzielen lassen als

1 N-PS ter vorn eDenrau» juiu·. gw.»·...«. uoγ j

etrifft Oxydationen von aktivierte Methylen- ι ο *"~~n enthaltenden Verbindungen mit einem SuIfgruppen ^eu _{dung VO}n Chlor oder Brom. Aus den

_oXyd unter p_atentschrift zur Herstellung von

° ^e . verwendung von Brom ist ersichtlich,

e Ausbeute 59% (Beispiel 5) erreicht 15 während die meisten anderen Ausbeuten i darunter liegen. Demgegenüber ergeben die vorliegender Anmeldung, in welchen die ,dung von Brom zur Herstellung von Ninhydrin

•α mit sehr geringen Ausnahmen wesentlich 20 _|ezelgt wird mn sehr ge__9og ^ ^ ^^ ^

^hÖhefeni höhere Ausbeuten erzielt, wobei ergänzend

'"¹TTa auf hinzuweisen ist, daß das bei diesen

c D «fnKchriften erhaltene Ninhydrin keineswegs

^US'^P'SÄ r !st. So läßt sich der US-PS 34 35 0G4 als , reines Ninhydm^ ^^ _{die Angabe zwischen} 240

tnehmen. Der in der Literatur angegebene melzpunkt von Ninhydrin liegt aber bei etwa 255 C hl; 254 bis 256° C. Das nach dem erfindungsgema-' Verfahren hergestellte Ninhydrin zeichnet sich in ; ι Vertanreii nc e _Πω;™;α1 1 Hf>r Reschreibune)

Wie im einzelnen noch dargelegt wird, kann die selektive Oxydation der Ausgangsverbindung mit HiUe eines Dialkylsulfoxyds in kombination mit Brom, Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff durchgeführt

^WVor5ugsweise wird die Oxydationsreaktion ta Anwesenheit einer organischen Säure durchgeführt D« Anwesenheit einer solchen Säure verkürzt uberrwcnen derweise die erforderliche Reaktionszeit und kann die Ausbeute erhöhen. Ein weiteres bevorzugtes Merkmal der Erfindung besteht in der Anwendung ^f «^ Ausgangssubstanzen oder der Anführung em« germ gen Menge Wasser, was zu einer überraschenden

Steigerung der Ausbeute führt. _Κΐ,_Λιη«, wird

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung w^d die Reaktionsmischung durch Flüssig-Flussig-Reaktion , . t( „;„;rnintjpn und iNeDcnuiu

"»wohl die Mnd»ng an Hand *V>™f? £ rungswdsen beschrieben wird, so» s.e auf d.ese mehl

wenn bei diesen US-Patentschriften

SS US PatenSchriften nicht rein ist. VorteVl des erfindungsgemäßen Verfahu sehen daß dieses mit einem bedeutend 'fieren VeihSnis' von Dimethylsulfoxyd zu Ausgeringeren ν enm beispielsweise das gangsmatenal (14 .1) arbeitet a P ^

ΑΧ" ^rrUe^Sgendei Erfindung ist daher darin Pin schnelles und in einem einzigen u? r;/durchföhrbares Verfahren zur Herstellung ^Arb vierten 1 3Tdandions, wie z. B. Ninhydrin, zu Tffen wSe v_{On billig}en Ausgangsmatenahen ^SC M'„nd bei Anwendung mäßiger ReakUonsbed.nausgeht und beiAnwe g _Ausbeute und Reinhe.t das Produkt in^gu _{jon mit einem}

Ä^ werden kann,

ebenfalls angewandt werden Wahren° »

eines unsubstituierten Carbalkoxy-1,3- ndand.ons zu

wmmm

(3) Salze, in dentn der Benzolring einen Nitrosubstitu-50 (4)

«■t

hrdaiKaiisai*. cmto ,. ^

kann durch die folgende allgemeine Formel

C)

!I

C M

z--f-oi <-\ \

C C-OR

Q C)

eines Alkali- oder wiedergegeben werden, worin M ein Alkali- od hergestellt werden. Erdalkalimetall und R eine Alkylgruppe bedeutet u

worin Z gegebenenfalls vorhandene Substituenten am Benzolring darstellt

Obwohl ein 2-Carbalkoxy-l,3-Indaidion-Salz durch andere Strukturformeln wiedergegeben werden kann, die zu der dargestellten Form tautomer sind, wie z. B. durch eine oder mehrere Enolformeln, soll die vorliegende Erfindung natürlich nicht auf die eine dargestellte Form beschränkt sein, die lediglich zum VerständAis der Erfindung zweckmäßig ist

Was das Alkali oder Erdalkalimetall M betrifft so ist ι ο davon auszugehen, daß erfindungsgemäß brauchbare Indandione mit jedem Alkali- oder Erdalkalimetall hergestellt werden können; jedoch sind die im Handel am leichtesten verfügbaren Substanzen wie Kalzium, Barium, Natrium und Kalium bevorzugt Auf Grund .'einer Billigkeit ist Natrium besonders bevorzugt.

Die in der Carbalkoxyhälfte drs dargestellten 1,3-Indandiorts anwesende jeweilige Alkylgruppe ist nicht besonders kritisch. 1 bis 10 Kohlenstoff atome enthaltende Alkylgruppen sind im allgemeinen wertvoll, und repräsentative Beispiele hierfür umfassen die folgenden: Geradkettige Alkyle wie Methyl, Äthyl, Propyl, Decyl, sowie verzweigtkettige Alkyle wie 2-Äthylhexyl und 2-Butyl. Geradkettige Alkyle, die weniger als etwa 5 Kohlenstoffatome enthalten, sind besonders wertvoll, da ihre entsprechenden Acetate, die zur Bildung des 1,3-Indandions angewandt werden, leicht im Handel verfügbar sind·. Das Alkali- oder Erdalkalisalz des Carbäthoxy-1,3-Indandions, in dem R eine Äthylgruppe bedeutet, ist besonders bevorzugt.

Die besonders vorteilhaften Substituenten Z im Benzolring der angegebenen Strukturformel wurden bereits oben genannt. Wenn Ninhydrin hergestellt werden soll, sind keine Substituenten Z anwesend.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die selektive Oxydation des Kohlenstoffatoms in 2-Stellung der oben beschriebenen 1,3-Indandion-Salze auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Die Reaktion kann in 2 verschiedenen Stufen durchgeführt werden, wobei zuerst das Salz in 2-Stellung bromiert wird und anschließend zu der bromierten Verbindung ein Diaikylsulfoxyd gegeben wird, um die Oxydation zu vervollständigen. Alternativ dazu kann das erfindungsgemäße 1,3-Indandion-SaIz zuerst in einem Diaikylsulfoxyd gelöst werden, worauf man elementares Brom oder Halogenwasserstoff zusetzt, d. h. die Reaktion in einem einzigen Arbeitsgang durchführt.

Bei Durchführung der Oxydation unter Anwendung der besonderen erfindungsgemäßen Aufgangsverbindung nach einer der oben beschriebenen Arbeitsweisen (2-Stufen-Verfahren oder 1-Stufen-Verfahren) muß Brom angewandt werden, wenn elementares Halogen angewandt werden soll. Wenn man Halogenwasserstoff anwenden will, ist sowohl Chlorwasserstoff als auch Bromwasserstoff brauchbar, obwohl man mit dem letzteren bessere Ausbeuten erzielen kann. Was die brauchbaren Dialkylsulfoxyde betrifft, so werden die niedrigen Dialkylsulfoxyde, d. h. Dialkylsulfoxyde wie z. B. das Dimethyl- oder Dibutyl-Sulfoxyd, worin die Alkylgruppe etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, im allgemeinen angewandt. Dimethylsulfoxyd (DMSO) ist besonders bevorzugt wepen seiner geringen Kosten, Verfügbarkeit und der großen hiermit erzielbaren Ausbeute.

Wenn die Oxydation gemäß der Erfindung dadurch erfolgt, daß man zuerst ein 1,3-Indandion-Salz halogeniert und anschließend ein Diaikylsulfoxyd (2-Stufen-Verfahren) zusetzt, wird das 1.3-lndandion-Salz in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, worauf man Brom zu der Lösung zugibt Da die Bromierung des Indandion-Salzes von einer gewissen Wärmeentwicklung begleitet ist, erfolgt die Bromzugabe im Verlauf etwa einer halben Stunde unter Kühlen, damit ein schneller Temperaturanstieg vermieden wird. Um eine vollständige Bromierung der Aasgangsverbindung zu erzielen, soll das Brom zu der Reaktionslösung in einer äquimolaren Menge zugegeben werden.

Zur Durchführung der oben beschriebenen Bromierung sind zahlreiche Lösungsmittel brauchbar. Das Lösungsmittel soll natürlich vorzugsweise das 1,3-In dandion-Salz, also die Ausgangsverbindung, lösen und vorzugsweise auch ein Lösungsmittel für das bromiene Produkt sein. Unter anderem umfassen geeignete Lösungsmittel organische Säuren wie Essigsäure, Ameisensäure t>sw., Ester wie Äthylacetat, Isopropyl- acetal usw., Äther wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan usw., Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Heptan,Chloroform, Methylenchlorid usw. und andere verfügbare Lösungsmittel wie Acetonitril usw. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels is: nicht besonders bedeutend. Wenn die Reaktion in wirtschaftlichem Maßstab durchgeführt wird, wird die Anwendung überschüssiger Lösungsmitielmengen vermieden um die Beschickungsmenge möglichst gering zu halten.

Nach der Bromierung in der oben beschriebenen Weise erfolgt die Oxydation durch Zugabe des Dialkylsulfoxyds zu der Reaktionslösung, welche das bromierte 2-Carbalkoxy-l,3-Indandion enthalt. Um die Reaktionsgeschwindigkeit und -ausbeute zu maximieren, wird das Diaikylsulfoxyd gewöhnlich in einem großen Überschuß zugegeben, d. h. mindestens etwa die 8fache und vorzugsweise mindestens etwa die 14fache molare Menge, bezogen auf das als Ausgangsverbindung angewandte Salz. Die Reaktion mit dem Sulfoxyd verläuft bei Temperaturen von etwa 30 bis 120^cC, wobei die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 70 bis 9O⁰C erfolgt und unter derartigen Bedingungen gewöhnlich während etwa 1,5 bis 3 Stunden durchgeführt werden kann, insbesondere wenn als Lösungsmittel eine organische Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure verwendet wird. Um die Temperatur bei der Oxydation zu überwachen, soll das Dialkylsulfid, das als Reaktionsprodukt gebildet wird, mindestens teilweise während der Umsetzung abdestilliert werden. Wenn als Lösungsmittel eine organische Säure, Methylenchlorid oder Dioxan verwendet wird, wird das Ende der Umsetzung im allgemeinen durch ein Verdicken der Reaktionsmischung und Aufhören der Dialkylsulfid-Destillation angezeigt.

Bei der Ausführungsweise, bei der das Carbalkoxy-1,3-Indandion-Sa!z zuerst in einem Diaikylsulfoxyd gelöst und dann mit Brom oder einem Halogenwasserstoff versetzt wird (1-Stufen-Verfahren), wird wieder ein großer Überschuß an Dialkylsulfoxyd verwendet. Es können ebenfalls Lösungsmittel wie die, die oben im Hinblick auf die 2-Stufen-Ausführungsweise beschrieben wurden, anwesend sein. Nachdem das Indandion-SaIz in dem Sulfoxyd aufgelöst ist, wird Brom oder der Halogenwasserstoff der Lösung zugesetzt, und zwar wieder vorzugsweise langsam. Während der Zugabe von Brom oder Halogenwasserstoff soll die Temperatur der Lösung bei etwa 10 bis 25°C gehalten werden, beispielsweise durch Kühlung von außen.

Die Menge an der Reaktionsmischung zugesetztem Brom oder Halogenwasserstoff beträgt vorzugsweise

etwa 2 Äquivalente, d. h. 1 Mol Brom oder 2 Mol des Halogenwasserstoffs pro Mol Salz des 2-Carbalkoxy-1,3-lndandions. Obwohl überschüssige Mengen verwendet werden können, wird damit kein deutlicher Vorteil realisiert. Ferner können geringere Mengen an Halogenwasserstoff z. B. gerade etwas über einem Äquivalent angewandt werden.

Nach beendigter Zugabe von Brom oder Halogenwasserstoff soll die Temperatur der Reaktionslösung auf über etwa 25° C und vorzugsweise auf etwa 70 bis 9O⁰C erhöht werden. Wenn das Dialkylsulfoxyd das einzige Lösungsmittel ist, beträgt die für diese Ausführungsweise des Verfahrens der Erfindung erforderliche Reaktionszeit gewöhnlich etwa 5 bis 10 Stunden. Im allgemeinen wird das Ende der Umsetzung nicht durch ein Verdicken der Reaktionsmischung angezeigt, und die Destillation des Dialkylsulfids während der Umsetzung kommt nicht zu einem Stillstand. Wenn jedoch, wie später beschrieben, eine niedrige organische Säure, wie z. B. Ameisensäure oder :o Essigsäure, als Lösungsmittel zusammen mit dem Dialkylsulfoxyd verwendet wird, kommt es zu einem Abbruch der Dialkylsulfiddestillation, und die erforderliche Reaktionszeit kann beachtlich verkürzt werden, z. B. auf etwa 2 bis 5 Stunden. :s

Das nach einer der oben beschriebenen Ausführungsweisen (2-Stufen oder 1 Stufe) hergestellte oxydierte Produkt kann nach irgendeinem an sich bekannten üblichen Verfahren isoliert werden Wie in den erwähnten Schipper- Patentschriften beschrieben. \o kann das Produkt mit Methoden isoliert werden, die bei Atmosphärendruck-, Unterdruck oder mit Dampfdestillation arbeiten. Dem Destillationsrückstand kann dann Wasser zugesetzt werden, und das Produkt kann anschließend durch Kristallisation gewonnen werden. ?s Häufig wird ein Entfärbungsmittel wie Tierkohle der Lösung vor der Kristallisation zugesetzt. Um ein noch reineres Produkt zu erhalten, können auch Verunreinigungen von der Lösung vor dem Kristallisieren entweder durch direkte Filtration oder durch Extraktion ^o mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol entfernt werden.

Mehr als die oben beschriebene direkte Kristallisation ist häufig die Überführung des oxydierten Produkts in seine unlösliche reduzierte Form erwünscht, d. h. im Fall von Ninhydrin in Hydnndantin. nach Zusatz von Wasser und Entfernung der Verunreinigungen. Das reduzierte Produkt kann somit direkt durch Filtration gewonnen werden. Die Reduktion kann unter Anwendung bekannter Reduktionsmittel wie Natrium-Formaldehyd-Sulfoxylat Natrium-Hypophosphit Ascorbinsäure usw. durchgeführt werden. Mit einer nachfolgenden Oxydation des reduzierten Produkts kann das Produkt leicht in die oxydierte Form wieder übergeführt werden. Diese Technik hat den Vorteil, daß sie im allgemeinen mit einer erhöhten Reinheit des Produkts verbunden ist.

Obwohl, wie oben erwähnt, übliche Methoden zur Isolierung des Produkts angewandt werden können, ist gemäß der Erfindung eine besondere Methode bevorzugt weiche die Reinheit des Produkts erhöht. Es wurde nämlich gefunden, daß. wenn der Reaktionsmischung ein flüssiger halogenierter Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel zugesetzt wird, nachdem das restliche Dialkyisulfid und andere !eicht flüchtige Substanzen entfernt wurden, und Wasser zugesetzt wird, ein besonders reines Produkt aus der wäßrigen Phase des flüssigen Mediums sowohl durch Kristallisation als auch durch die obenerwähnte Reduktions-Oxydations-Methode erzielt werden kann.

Es wurde nun gefunden, daß zusätzlich zu der verbesserten Reinheit bei Anwendung dieser Flüssig-Flüssig-Extraktions-Technik eine erhöhte Ausbeute erzielt werden kann, besonders wenn die Dialkylsulfoxyd-Oxydation in Anwesenheit einer organischen Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure als Lösungsmittel durchgeführt wird. Halogenierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel für die Zwecke der Erfindung sollen nicht entflammbar sein und eine hohe Dichte aufweisen, so daß die Extraktion leicht im wirtschaftlichen Maßstab durchgeführt werden kann. Vorzugsweise werden aliphatische Kohlenwasserstoffe verwendet, wobei Beispiele Methylenchlorid, Äthylendichlorid. Chloroform, Trichloroäthan usw. umfassen.

Gemäß einem bevorzugten Merkmal der Erfindung wird die Oxydation in Anwesenheit von etwa 2 bis 2,5 Mol Wasser pro Äquivalent Carbalkoxy-Indandion-Salz ausgeführt. Völlig unerwartet wurde gefunden, daß die Anwendung hydratisierter Salze wesentlich höhere Ausbeuten ergibt, als mit den wasserfreien Salzen erhalten werden. Ausbeuteverbesserungen in der Größenordnung von 10 bis 25% können häufig erzielt werden. Das Salz kann in seiner Hydratform verwendet werden, oder aber es wird die wasserfreie Form des Salzes angewandt und der Reaktionsmischung vor dem Erhitzen Wasser zugesetzt. Beispielsweise wird das Natriumsalz, dessen Herstellung von Wislicenus (Ann., 1888, 246, 347) beschrieben wurde, durch Kristallisieren aus Wasser häufig als Hydrat mit 2,5 Molekülen Wasser erhalten. Auch das Kalziumsalz kann auf ähnliche Weise als Tetrahydrat erhalten werden. Jedes dieser hydratisierten Salze ist zur Anwendung für die Erfindung direkt geeignet.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wurde gefunden, daß die Anwesenheit einer organischen Säure während der Dialkylsulfoxyd-Oxydation zu einer bedeutenden Steigerung der Oxydationsgeschwindigkeit führt. Essigsäure und Ameisensäure sind für diesen Zweck bevorzugt. Jedoch können auch andere organische Säuren wie Propionsäure. Buttersäure u. dgl. angewandt werden. Damit kann, wie oben erwähnt, wenn die 2-Stufen-Oxydation unter Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel für das 2-Carbalkoxy-1.3-Indandion-Salz erfolgt, die Reaktion in etwa 1.5 bis 3 Stunden durchgeführt werden.

Auch wurde gefunden, daß bei dem 1 -Stufen-Verfahren die Reaktionsgeschwindigkeit bedeutend erhöht werden kann, wenn das Salz zuerst in einer Lösungsmittelkombination aus einer organischen Säure und einem Dialkylsulfoxyd gelöst wird, wobei die organische Säure in einer Menge von mindestens etwa '/5 und vorzugsweise etwa '/2 des Volumens des Dialkylsulfoxyds anwesend ist Bei Anwendung des kombinierten Lösungsmittelsystems aus organischer Säure und Dialkylsulfoxyd kann die Reaktionszeit gewöhnlich auf etwa 2 bis 5 Stunden verringert werden. Auch scheint wie oben erwähnt die Oxydation bei Anwendung eines solchen kombinierten Lösungsmittels in ähnlicher Weise zu verlaufen, wie es für das 2-Stufen-Verfahren beschrieben wurde, d. h. mit einer schwellen Dialkylsulfid-Destillation und einem beachtlichen Verdicken des Reaktionsgemischs und anschließendem Abbrechen der DimethykulFid-Entwickhing.

Die oben beschriebene Anwendung einer organischen Säure zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit ist besonders wünschenswert wenn, wie oben beschrieben. Wasser anwesend ist. Im allgemeinen ist

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die Anwesenheit von Wasser (als solches zugegeben oder in Hydratform) bei Abwesenheit von Säure von einer Verlängerung der erforderlichen Reaktionszeit begleitet. Bei Durchführung der Reaktion in Anwesenheit der Säure kann eine solche Verlängerung auf ein Minimum gebracht werden.

Darüber hinaus kann bei Verwendung einer Säure die Produkt-Ausbeute bei Anwendung der oben beschriebenen Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel erhöht werden. Es wird angenommen, daß während der Reaktion in Anwesenheit der Säure eine geringe Menge an wasserunlöslichem reduziertem Produkt (z. B. Hydrindantin) gebildet wird. Wenn die Isolierung des Produkts durch einfache Filtration erfolgt, wird ein derartiges unlösliches Produkt mit den Verunreinigungen entfernt und verlorengehen, wenn es nicht anschließend von den Verunreinigungen getrennt wird.

Bei Anwendung der Flüssig-Flüssig-Extraktion verbleibt das wasserunlösliche Hydrindantin mit gelöstem Ninhydrin in der wäßrigen Phase, während die Verunreinigungen in der organischen flüssigen Phase gelöst und mit dieser entfernt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Alle Teile und Prozentangaben sind gewichtsbezoger, wenn nicht anders angegeben. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

B e i s υ i e 1 1 und Adolph (Chem. Ber., 1968,101, S. 3604) berichten Ninhydriiischmelzpunkte von 255 bzw. 254 bis 256°.

Beispiel 2

Hydratisiertes Natrium-2-Carbäthoxy-1.3-lndandion (197 g, 0,7 Mol) wurde in 700 ml Dimethylsulfoxyd (9,8 Mol) gelöst. Die Lösung wurde bei 11 bis 13° gerührt,

ίο während 112 g Brom (0,7 Mol) langsam zugesetzt wurden. Die Lösung wurde langsam erwärmt und 6 Stunden bei 88 bis 89° gehalten, während Dimethylsulfid destillierte. Ein Teil wurde entfernt, mit 2 Volumina Wasser verdünnt, kurz zum Sieden gebracht, um Dimethylsulfid auszutreiben, und 2mal mit Methylenchlorid extrahiert Anschließend wurde die Ninhydrinlösung mit Natrium- Formaldehyd-Sulfoxylat erwärmt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute an Hydrindantin war 77%.

Der Haupttei' des Reaktionsgemischs wurde weiter erhitzt Die Dimethylsulfidentwicklung ging weiter. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch in derselben Weise wie die Probe aufgearbeitet. Die Hydrindantinausbeute betrug 80%.

Ninhydrin kann in einfacher Weise aus dem so erhaltenen Hydrindantin hergestellt werden durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren. Dasselbe Verfahren kann angewandt werden, um Ninhydrin aus dem Hydrindantin zu erhalten, das wie in den folgenden Beispielen beschrieben hergestellt wurde.

Wasserfreies Natrium-2-Carbäthoxy-l,3-Indandion (48 g, 0,2 Mol) wurde portionsweise zu 100 ml Eisessig gegeben, unter Rühren und Kühlen, während 32 g (0,2 Mol) Brom zugegeben wurden. Dann wurde Dimethylsulfoxyd (200 ml, 2,8 Mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung langsam erwärmt und bei 80 bis 90° gehalten bis zum Aufhören der Dimethylsulfid-Destillation. Hierfür sind etwa I¹/: Stunden erforderlich. Dann wurde die Beschickung an die Vakuumpumpe angeschlossen, um das verbliebene Dimethylsulfid zu entfernen, und die Beschickung gekühlt.

Die abgekühlte Beschickung wurde mit 2 Volumina Wasser gemischt und durch Behandlung mit Entfärbungskohle gereinigt und filtriert. Die erhaltene Lösung von Ninhydrin wurde mit einem geringen Überschuß an Nairium-Formaldehyd-Sulfoxylat (etwa 15g) behandelt. Dieses reduziert das anwesende Ninhydrin zum unlöslichen Hydrindantin (Hyd.), welches abfiltriert gewaschen und getrocknet wurde. Das Hydrindantin war reinweiß mit einem F. von 250 bis 255° (Zers.). Es wurde in einer Ausbeute von etwa 74% erhalten.

Dann wurde das Hydrindantin mit 5 Teilen Wasser bei etwa 55 bis 60° gerührt, und es wurde eine annähernd stöchiometrische Menge an Brom zugesetzt Das Hydrindantin löste sich unter Bildung von Ninhydrin, und die Lösung wurde gekühlt Der größte Teil des Ninhydrins kristallisierte aus der Lösung aus und wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet Das in dem Filtrat verbleibende Ninhydrin wurde durch Zugabe von Natrium-Formaldehyd-Sulfoxylat wie oben als Hydrantin isoliert, welches dann erneut zu Ninhydrin oxydiert und isoliert wurde. Die Gesamtausbeute an Ninhydrin betrug etwa 95%, bezogen auf das Ursprung-Hch gebildete Hydrindantin. Das gewonnene Ninhydrin hatte einen F. von 258 bis 259°. Schonberg und Moubasher (J. Chem. Soo, 1943, S. 71) und Regitz

Beispiel 3

Hydratisiertes Natrium-2-Carbäthoxy-l,3-lndandion (170 g, 0,6 Mol) wurde in 600 ml Dimethylsulfoxyd (8,4 Mol) gelöst, und es wurden 99 g wasserfreier Bromwasserstoff (1,22 Mol) bei Kühlung unter 35° zugegeben. Die Lösung wurde langsam erwärmt und 9 Stunden lang bei 88 bis 89° gehalten, während Dimethylsulfid langsam destillierte. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Die Ausbeute an Hydrindantin betrug 76,5%.

Beispiel 4

Hydratisiertes Natrium-2-Carbäihoxy-l,3-lndandion (170 g, 0,6 Mol) wurde in einer Mischung von 400 ml Eisessig und 400 ml Dimethylsulfoxyd (5,6 Mol) gelöst, und es wurden 98 g Bromwasserstoff (U Mol) unter 30° zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und langsam erwärmt und 2 Stunden bei 80 bis 83° gehalten, wobei die Dimethylsulfid-Destillstion am Ende dieser Zeit aufhörte. Die Beschickung wurde wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt Die Ausbeute an Hydrindantin betrug 87%.

Beispiel 5

Die Wirkung der Anwesenheit niedriger aliphatischer Sauren zur Beschleunigung der Oxydation wird in der folgenden Tabelle 1 gezeigt Hierbei bedeutet »HOAc« Essigsäure, »HOF« bedeutet Ameisensäure, und »HOP« bedeutet Propionsäure. Es wurde das allgemeine Verfahren von Beispiel * angewandt

	Wasser	11	HBr	22	20 830	T	Reakt.-	Reakt.-	Hyd. Aus
	freies Na					¹ 12	Temp.	Zeii	beute
	triumsalz	Zugesetztes			Tabelle 1
	Mol	Wasser	Mol	DMSO	Angewandte or		Std.	%
	* 0,4		0,8		ganische Säure	75 bis 80°	4:40	76,5
	0,4	Mol	0,8			80°	2:00	87,5
	0,8	0,8	1,76	ml	ml	80°	2:00	81,0
5a	0,4	1,0	0,9	375	keine —	80°	2:20	71,0
5b		1,6	250	HOF 125
5c	0,8	450	HOAc 250
5d		250	HOP 125

Beispiel 6

In Fortführung von Beispiel 5 wird die Wirkung verschiedener denselben Bedingungen, wie hier beschrieben, in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Anteile von Essigsäure (HOAc) unter

Hydrati-	An	HBr	DMSO	HOAc	HOAc	Reakt.-	Reakt.-	Hyd. Aus
siertes	wesendes				pro	emp.	Zeii	beute
Natrium	Wasser				Mol
salz
Mol	Mol	Mol	ml	m'			Std	o/o

6a 0,4 1,0 0,84 400 200 0,5 85° 4:30 90

6b 0,4 1,0 0,84 400 H)O 0,25 90° 5:20 81

6c 0,4 1,0 0,80 400 keine 0,00 85° 8:00 68

Beispiel 7

Tabelle 3 zeigt die Wirkung verschiedener Essigsäuremengen auf die Umsetzungen, die wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden, mit Ausnahme von 7d, das gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 durchgeführt wurde.

Tabelle 3

Hydratisier-	An	Bn	DMSO	HOAc	HOAc	Reakt.-	Reakt.-	Hyd. Aus
tes Natrium	wesendes			pro		Temp.	Zeit	beute
salz	Wasser			Mol
Mol	Mol	Mol	ml		ml		Std.	%

7a	0,41	1,0	0,41	400	0,375	150	86°	5:15	80
7b	0,41	1,0	0,41	400	0,313	125	86°	6:50	77,5
7c	1,0	2,5	1,0	1000	0,3	300	85°	6:45	75
7d	0,4	1,0	0,4	400	0	keine	85°	11:05	81

Beispiel 8

Ein Vergleich der Anwendung von wasserfreiem und wasserhaltigem (2^l/2 H2O) Natrium-2-Carbäthoxy-1,3-Indandion unter verschiedenen Reaktionsbedingungen wird in Tabelle 4 gezeigt. Bei 8a und 8b wurde das Verfahren von Beispiel 1, bei 8c bis 8e das Verfahren von Beispiel 2 und bei 8f und 8g das Verfahren von Beispiel 3 angewandt

Tabelle 4

	Natriumsalz	Mol	Bromierung	Mol	DMSO	HOAc	ReakL-	Reakt-	Hyd. Aus
		0,9		0,9			Temp.	Zeit	beute
	Art	0.4	Mittel	0,42	ml	ml		Std.	%
8a	wasserfrei	0,2	Br₂	0,19	900	450	80 bis 90°	1:30	74
8b	hydr.	0,4	Bn	0,4	400	200	80 bis S0°	4:00	81
8c	wasserfrei	0,8	Bn	0,8	250	keine	77 bis 85°	4:00	48
8d	hydr.	0,2	Bn	0,4	400	keine	85°	11 :00	81
8e	hydr.	0,4	Bn	0,84	700	keine	85°	7:30	75
8f	wasserfrei	HBr	200	100	75 bis 82°	3:00	68
8g	hydr.	HBr	400	200	85°	4:00	90

Beispiel 9

In Fortführung von Beispiel 8 wird in Tabelle 5 die Anwendung verschiedener Wassermengen bei 2 Ansätze *-7i»'i«rt Bei 9a und 9b wurde das Verfahren von Beispiel 1, bei 9c bis 9g das Verfahren von Beispiel 3 angewand

Tabelle

	Wasser	Wasser	Zu	Bromierung	Moi	DMSO	HOA-:	Reakt.-	Reakt.-	Hyd.
	freies		gesetzt		0.4			Temp.	Zeit	Aus
	Natrium				0,4					beute
	salz				1.68
			Mol pro		1,68					.
			Mol		1,76
	Mol	Mol	Saiz	Mittel	1,68	η I	ml		Std.	%
9a	0,4	1,0	2.5	Br:	1,76	400	200	81 bis 84°	7 :00	76
9b	0,4	0,5	1,25	Br:	400	200	82°	4 :4C	71
9c	0,8	1,2	1.5	HBr	500	200	80°	2:20	70
9d	0,8	1,6	2	HBr	450	250	P0°	2:15	81
9e	0,8	1,6	2	HBr	450	250	80°	2:00	81
9f	0,8	2.0	2,5	HBr	450	250	80°	2:30	80
9g	0,8	2,4	3	HBr	450	250	80°	2:30	72,5

Beispiel

Es wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, wobei jedoch die in Tabelle 6 angegebenen Lösungsmittel an Stelle von Essigsäure verwendet wurden.

Tabelle

	Natriumsalz	Anwesendes	Br:	DMSO	Andere	Reakt.-	Reakt.-	Hvd. Aus
		Wasser			Lösungsmittel	Temp.	Zeit	beute
	Mol	Mol	Mol	ml	ml		Std.	%
10a	0,21	G.03	0,2	200	MeCl₂	80 bis 100°	2:00	30
10b	0,2	0	0,2	200	Äthylacetat	75 bis 90°	1 :45	50
10c	0,2	0	0,2	200	Acetonitril	85 bis 94°	2:00	48
1Od	0,2	0	0,2	200	Dioxan	88 bis 90°	2:00	57

Beispiel 11

Hydralisiertes Natrium-2-Carbäthoxy-l,3-Indandion (49 g. 0,17 Mol) wurde in einer Mischung von 100 ml Essigsäure und 200 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt und es wurden 15 g (0,41 Mol) Chlorwasserstoff zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde langsam erwärmt und 2 Stunden lang bei 75 bis 90° gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und wie in Beispiel 2 aufgearbeite;. Man erhielt eine Ausbeute von 4,5%.

Beispiel 12

Durch Zugabe überschüssiger Calcium-Nitratlösung zu einer dünnen Aufschlämmung von Natrium-2-Carbäthoxy-l,3-Indandion in warmem Wasser wurde das Calciumsalz des 2-Carbäthoxy-13-Indandions hergestellt Es bildete sich ein neuer Niederschlag, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde. Eine Probe des intensivgelben Festkörpers wurde zur Analyse aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.

Berechnet für das Calciumsalz-Tetrahydrat, C24Hi8OsCa:

C 52,8,H 43,Ca 7,3%;

Hydratwasser 13,2%.

Gefunden:

C 5232,H 431,Ca 7,34%;

Verlust bei 105° 13,4%.

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurden 47,4 g (0,1 Mol) des obigen Calciumsalzes (wasserfreie Form) in einer Mischung aus 100 ml Essigsäure, 200 ml Dimethylsulfoxyd und 7,2 g (0,4 Mol) Wasser gelöst mit 32,4 g (0,4 Mol) Bromwasserstoff behandelt und ungefähr 2 Stunden auf 85° erwärmt bis zum Aufhören der Dimethylsulfid-Entwicklung. Das Reaktionsgemisch wurde an eine Strahlpumpe angeschlossen, verdünnt und wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt. Die Ausbeute an Hydrindantin betrug 83%.

B e i s ρ i e ! 13

4b Um die Reinigungswirkung bei der Aufarbeitung bei Flüssig-Flüssig-Extraktion mit Methylenchlorid zu zeigen, wurde eine Oxydation gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 durchgeführt unter Verwendung von 0.8 Mol wasserfreiem Natrium-2-Carbäthoxy-l,3-Indandion und 1.6 Mol Bromwasserstoff in 288 g 90%iger Ameisensäure und 450 ml Dimethylsulfoxyd. Nach 2 Stunden Erwärmen auf 80° brach die Destillation des Dimethylsulfids ab, und das in dem Reaktionsgemtsch Gelöste wurde durch kurze Vakuumdestillation entfernt.

Das Reaktionsgemisch wurde halbiert. Teil A wurde mit Wasser verdünnt 3mal mit Methylenchlorid extrahiert von einer geringen Menge Hydrindantin abfiltriert und der wäßrige Teil mit 30 g Natrium-For maldehyd- Sulfoxylat behandelt. Die kombinierte Hy- drindantir.ausbeute (das filtrierte Hydrindantin plus das aus der Sulfoxylatbehandlung herkommende) betrug 61,7 g. Teil B wurde mit Wasser verdünnt und direkt mit 30 g Natrium-Formaldehyd-Sulfoxylat behandelt. Die Rohausbeute an Hydrindantin betrug 66,9 g.

Das aus jedem Teil erhaltene Hydrindantin wurde getrennt in Ninhydrin übergeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei jedoch eine Mischung aus Brom und Chlor angewandt wurde. Bei der Halogenierung des Hydrindantins aus Teil B ergab sich eine beträchtliche Menge an unlöslichem Material, das abfiltriert wurde nachdem das gesamte Hydrindantin reagiert hatte jedoch vor dem Kühlen. In Teil A ergab sich praktisch kein unlösliches Material am Ende der Halogenierung

Die Ergebnisse waren wie folgt, wobei die Ausbeuten auf die Menge des ursprünglich eingesetzten Natriumsalzes bezogen sind.

Gewicht

Ninhydrin
Fp.

Ausbeute

Hydrindantin gewonnen aus

Ninhydrin-Filtrat

Gewicht Ausbeute

48,2 g
43,4 g

258 bis 259
254 bis 256

67,8%
61,0%

8,6 g

6,4 g

12,0%
8,9%

Beispiel 14

Wasserfreies Natrium-2-Carbäthoxy- 1,3-Indandion (73,5 g, 03 Moi) wurde mit einer Lösung aus 100 g Essigsäure, 300 g Di-(n-Propyl)-Sulfoxyd und 10,8 g Wasser vermischt Bromwasserstoff (49 g, 0,6 Mol) wurde unter Rühren bei einer Temperatur unter 30° eingeführt Die erhaltene Aufschlämmung wurde l'/2 Stunden auf 80 bis 85° erwärmt, dann '/2 Stunde an einer Wasserstrahlpumpe abgepumpt Die feste Substanz in dem Reaktionsgemisch wurde abgetrennt und mit warmem Wasser extrahiert Die abgekühlte wäßrige Lösung wurde mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert und mit 25 g Natrium-Formaldehyd-Sulfoxylat behandelt Der Hydrindantinniederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet Gewicht 21,7 g; Ausbeute 40,5%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum selektiven Oxydieren des 2-Kohlenstoffatoms eines 1,3-Indandions durch Halogenieren des 2-Kohlenstoffatoms des 1,3-Indandions und Oxydieren desselben mit Dialkylsulfoxyd, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3-lndandion ein Alkali- oder Erdalkalisalz des 2-Carbalkoxy-l,3-Indandions ist und das Halogenieren in Anwesenheit von Brom, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Mischungen derselben durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe des Carbalkoxy-Teils des 13-Indandions etwa 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3-lndandion ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalz eines 2-Carbalkoxy-1,3-Indandions ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3-lndandion ein Natriumsalz eines 2-Carbalkoxy-l,3-Indandions ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3-lndandion Natrium-2-Carbäthoxy-l,3-Indandion ist und daß die selektive Oxydation des 2-K.ohlenstoffatoms Ninhydrin ergibt.