DE2159360A1 - Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2159360A1
DE2159360A1 DE19712159360 DE2159360A DE2159360A1 DE 2159360 A1 DE2159360 A1 DE 2159360A1 DE 19712159360 DE19712159360 DE 19712159360 DE 2159360 A DE2159360 A DE 2159360A DE 2159360 A1 DE2159360 A1 DE 2159360A1
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radical
oxindole
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DE19712159360
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Otto Dr Berendes
Martin Dr Scheer
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Nitrofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitrofuranderivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und als Futtermittelzusatz.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß am Indolstickstoff unsubstituierte, sowie am Indolstickstoff acylierte 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-oxindole eine bakterizide Wirkung haben (vgl. Belgische Patentschrift 570 478).
  • Es wurde gefunden, daß die neuen Nitrofuranderivate der Formel (I) in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest steht, R1 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest oder für einen Alkoxyrest steht und R2 für Wasserstoff, einen Alkylrest oder Halogen steht, starke antimikrobielle Eigenschaften, sowie Eigenschaften besitzen, die ihre Verwendung als Futtermittelzusatz ermöglichen.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man Nitrofuranderivate der Formel I erhält, wenn man a) Amino-oxindole der-Formel (II) in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze (aa) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) R1-COR3 I.II worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R³ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, die Azidogruppe, einen Alkoxyrest oder den R1-CO-O-Rest steht, in welchem R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder (ab) mit einem Pyrokohlensäureester der Formel (IV) in welcher R4 für einen Alkylrest steht, acyliert und die erhaltenen Monoacylverbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit 5-Nitrofurural der Formel (V) oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert oder b) Acylderivate der Formel (VI) in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 5-Nitrofurfural der Formel (V) oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert, oderc) Amino-oxindole der Formel (II) in welcher R und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze mit 5-Nitrofurfural der Formel (V) oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate in stark saurer Lösung kondensiert und die erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, (ca) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) R1-COR3 III in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (cb) mit einem Pyrokohlensäureester der Formel (IV) in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert, oder d) Verbindungen der Formel (VII) in welcher R und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze (da) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) R1-COR3 III in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (db) mit Verbindungen der Formel (IV) in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, oder e) Verbindungen der Formel (VIII) in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, partiell hydrolysiert.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Nitrofuranderivate eine erheblich höhere antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Wirksamkeit sowie eine geringere Toxizität als die aus dem Stand der Technik (z.B. Belgische Patentschrift 570 478) bekannten Nitrofuranderivate.
  • Verwendet man 5-Amino-1-N-methyl-oxindol, Acetylchlorid und 5-Nitrofurfural als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren a): Verwendet man 5-Acetylamino-1-N-methyl-oxindol und 5-Nitrofurfural-diacetat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren b): Verwendet man 5-Amino-1-N-methyl-oxindol, Acetylchlorid und 5-Nitrofurfural als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren c): Verwendet man 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfllryliden)-1-N-methyl-oxindoi und Acetylchlorid-als Ausgangsstoffe, kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren d): Verwendet man 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol und Acetonhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren e): In den Formeln II, III, VI, VII und VIII stehen als gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Reste R und R1 vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylreste mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste mit vorzugsweise 3 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Als aliphatische oder cycloaliphatische Reste R und R1 seien beispielhaft der Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso- und tert.-Butylrest, der Äthenyl-, Propenyl-(1)- und Propenyl-(2)-Rest, der Äthinyl-, Propinyl-(1)- und Propinyl-(2)-Rest, der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest, der Cyclohexenyl- und Cyclohephenylrest aufgeführt.
  • Der gegebenenfalls substituierte aromatische Rest R1 enthält vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome. Bevorzugt steht als gegebenenfalls substituierter aromatischer Rest der gegebenenfalls substituierte Phenylrest.
  • Der gegebenenfalls substituierte araliphatische Rest R1 enthält vorzugsweise 6 oder 10, insbesonder 6 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome im aliphatischen Teil.
  • Als aromatische Komponente steht vorzugsweise der Phenylring. Als aliphatische Komponente stehen vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen z.B. Methylen, Äthylen, n- und iso-Propylen, n- und iso-Butylen.
  • Die aliphatischen oder cycloaliphatischen Reste R und R1 sowie der aromatische und araliphatische Rest R1 können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen Als Substituenten in dem aliphatischen oder cycloalAphatischen Rest R stehen vorzugsweise Halogen, Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom, die Hydroxylgruppe, die Cyanogruppe, die Alkoxy- und Alkylthiogruppe mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n- und iso-Propyloxy, n-, iso- und tert.-Butyloxy, Methylthio, Äthylthio, n-und iso-Propylthio und n-, iso- und tert.-Butylthio.
  • Als Substituenten im gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest R1 stehen vorzugsweise Halogen, Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom, die Cyanogruppe, die Nitrogruppe, die Carboxylgruppe, die Acylaminogruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B.
  • Acetylamino, Propionylamino und Butyrylamino, die Alkylsulfonylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesonder 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, n-und iso-Propylsulfonyl und n-, iso- und tert. Bx?tylsulfonyl, die Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl n- und iso-Propyl, n-, iso- und tert.-Butyl, die Alkoxy- und die Alkylthiogruppe mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n- und iso-Propyloxy und n-, iso- und tert.-Butyloxy, Methylthio, Äthylthio, n- und iso-Propylthio und n-, iso- und tert.-Butylthio sowie die Sulfamoylgruppe.
  • Die Alkoxygruppe R2 enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl und n-, iso- und tert.-Butyl genannt.
  • Als Halogen R² stehen Fluor, Chlor, Erom oder Jod. vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Der Rest R2 steht bevorzugt in 7-Stellung und die acylierte Aminogruppe bevorzugt in 5-Stellung.
  • Die Alkylreste R4 in Formel IV enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Alkylreste R4 seien beispielhaft Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-und n-, iso- und tert.-Butylreste genannt.
  • Halogen R3 in Formel III bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Die Alkoxyreste R1 und R3 in den Formeln III, VI und VIII enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Alkoxyreste R1 und R3 seien beispielhaft Methoxy-, Äthoxy-, n- und iso-Propoxy- und n-, iso- und tert.-Butyloxyreste genannt.
  • Bevorzugt steht R für Methyl und Äthyl, insbesondere für Methyl, R1 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Äthoxymethyl, ß-Carboxyäthyl, Äthoxy und Phenyl, insbesondere für Methyl, und R2 für Wasserstoff und Chlor, insbesondere für Wasserstoff.
  • Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat des 5-Nitrofurfural-- sei beispielhaft das 5-Nitrofurfuraldiacetat genannt.
  • Als Salze der Verbindungen der Formeln II und VII seien vorzugsweise Salze mit starken anorganischen und organischen Säuren genannt, wobei z.B. die Hydrohalogenide, s.B.
  • Hydrobromide oder die Methansulfonate aufgeführt seien.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Acylierungsmittel sind bekannt. Als für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbare Acylierungsmittel seien im einzelnen insbesondere niedere Carbonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure und Dichloressigsäure, Carbonsäurehalogenide, z.B. Acetylchlorid, Chlor und Dichloracetylchlorid und Propionylbromid, Propionylchlorid und Benzoylchlorid, Carbonsäureanhydride, z.B.
  • Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Carbonsäureester, z.B. Ameisensäureäthylester und Essigsäuremethylester, Pyrokohlensäureester, wie z.B. der Diäthylpyrokohlensäureester genannt. Bei den Acylierungsreaktionen können selbstverständlich auch alle übrigen bekannten Acylierungsmittel verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren N-substituierten Aminooxindole der Formel II werden nach bekannten Methoden, z.B. durch die Nitrierung von N-substituierten Oxindolen mit konzentrierter Salpetersäure (98 Gewichtsprozent) in konzentricrter Schwefelsäure bei 20 bis etwa 50°C und anschließende katalytische Hydrierung (Katalysator z.B.
  • Raney-Nickel) der Nitroverbindungen in Alkohol (z'B.
  • Äthanol) erhalten und in üblicher Weise isoliert und gereinigt.
  • Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Amino-oxindole der Formel II seien -genannt: 5-Amino-1-N-methyl-oxlndol 5-Amino-1-N-äthyl-oxindol 5-amino-1-N-methyl-7-chlor-oxindol 5-Amino-1 -N-äthyl-7-chlor-oxindol Die als Ausgangsstofe verwendeten Acylamino-oxindoie der Formel VI sind aus den Amino-oxindolen der Formel II und Acylierungsmitteln nach bekannten Methoden, z.B. den unten beschriebenen Acylierungsmethoden, erhältlich.
  • Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Acylaminooxindole der Formel VI seien genannt: 5-Acetylamino-1 -N-methyl-oxindol 5-Formylamino-1 -N-methyl-oxindol 5-Propionylamino-1 -N-methyl-oxindol 5-Chloracetylamino-1 -N-methyl-oxindol 5-Äthoxyacetylamino-1 -N-methyl-oxindol 5-Dichloracetylamino - 1 -N-methyl-oxindol 5-Äthoxycarbonylamino-1-N-methyol-oxindol 5-Benzoylamino-1 -N-methyl-oxindol 5-Acetylamino-l-N-äthyl-oxindol 5-dichloracetylamino-1-N-äthyl-7-chlor-oxindol 5-Propionylamino-1-N-äthyl-7-chlor-oxindol Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amino-3-(5'-ni-tro-2'-furfuryliden)-oxindole der Formel VII können aus den Aminooxindolen der Formel II und 5-Nitrofurfural gemäß bekannten Methoden, z.B. nach der unten aufgeführten Kondensationsreaktion, hergestellt werden.
  • Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen der Formel VII seien genannt: 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-oxindol 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-7-chloroxindol 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-7-chloroxindol Die Als Ausgangsstoffe verwendeten Diacylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-oxindole der Formel VIII können aus den Aminoverbindungen der Formel VII und Acylierungsmitteln nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie werden z.B. durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Carbonsäurechloriden bei temperaturen zwischen O und 200°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C, erhalten, wobei das eingesetzte Carbonsäurechlorid gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden kann. Gegebenenfalls können bei der Umsetzung auch inerte organische Lösungsmittel, z.B.
  • Toluol oder Chlorbenzol, verwendet werden. Je Mol Verbindung der Formel VII werden vorzugsweise 5 bis 20 Mol Acylierungsmittel eingesetzt.
  • Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Dxacylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-oxindole der Formel VIII seien genannt: 5-Diacetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol 5-Di-propionylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol 5-Di-chloracetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol 5-Di-äthoxyacetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliderl)-1-N-methyl-oxindol 5-Di-dichloracetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol 5-Di-äthoxycarbonylamino-5-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol 5-Di-benzoylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol 5-Di-acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyloxindol 5-Di-dichloracetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-7-chlor-oxindol 5-Di-propionylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-7-chlor-oxindol Alle Acylierungs- und Kondensationsreaktionen können nach den üblichen Methoden durchgeführt werden, wobei, wie bereits dargelegt, die Reihenfolge der Teilreaktionen beliebig variiert werden kann. Die jeweils erhaltenen Zwischenstufen können nach bekannten Methoden isoliert oder aber ohne Isolierung weiter umgesetzt werden.
  • Als VerdUnnungsmittel wird bei allen Acylierungsreaktionen vorzugsweise ein ueberschuß des eingesetzten Acylierungsmittels (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Acetanhydrid, Acetylchlorid) eingesetzt. Gegebenenfalls können auch inerte organische Lösungsmittel, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Äther wie z.B. Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran verwendet werden. Bei der Acylierung mit festen Acylierungsmitteln kann die Reaktion gegebenenfalls auch in der Schmelze durchgeführt werden.
  • Bei den Acylierungsreaktionen kann es gegebenenfalls zweckmäßig sein, säurebindende Mittel einzusetzen, die die bei den Acylierungsreaktionen gegebenenfalls entstehenden freien Säuren (z.B. Essigsäure, Halogenwasserstoffsäuren) binden und somit zu einem günstigeren Reaktionsablauf führen.
  • Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel -verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen, insbesondere die Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen. z.B. NaOH, Ca(OH)2, K2C03 und NaHC03 sowie vorzugsweise tertiäre aliphatische Amine, insbesondere niedere Trialkylamine und heteroaromatische Amine. Beispielhaft seien Triäthylamin, Tri-n-propylamin und Pyridin genannt.
  • Bei den Acylierungsreaktionen können gegebenenfalls auch Salze organischer Carbonsäuren, insbesondere niederer.
  • Alkylcarbonsäuren (z.B. mit 2 bis-4 Kohlenstoffatomen) mit starken Basen, insbesondere mit Alkali- und Erdalkalihydroxiden, wie z.B. mit NaOH, KOH, Ca(OH)2 zugegeben werden, wobei als Salz beispielhaft Natriumacetat genannt sei.
  • Gegebenenfalls ist es zweckmäßig, die Acylierungsreaktionen mit Carbonsäuren in Gegenwart anorganischer Säurehalogenide, z.B. Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid und in Gegenwart von Säurebindemitteln, z.B. organischer Amine, wie Pyridin, durchzuführen.
  • Die Reaktionstemperaturen können bei den Acylierungsreaktionen in einem größeren Bereich variiert werden. im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 bis etwa 2000C, vorzugsweise zwischen 50 und 15O0C.
  • Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren werden bei den Acylierungsreaktionen vorzugsweise die stöchiometrisch erforderlichen Mengen Acylierungsmittel oder gegebenenfalls ein Überschuß Acylierungsmittel verwendet.
  • Es werden etwa 1 bis etwa 30, vorzugsweise 2 bis 20 Mol Acylierungsmittel je Mol der zu acylierenden Verbindung eingestzt. Die gegebenenfalls verwendeten Säurebinder und Salze organischer Carbonsäuren werden vorzugsweise in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen oder im Überschuß eingesetzt.
  • Als Verdünnungsmittel kommen bei den Kondensationsreaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfural bzw. dessen Derivaten alle inerten organischen Lösungsmittel infrage.
  • Hierzu gehören aromatische Kohlenwasserstoffe und aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Äther, z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran, niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid oder niedere Dialkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuß des eingesetzten Acylierungsmittels als Verdünnungsmittel bei den Kondensationsreaktionen verwendet werden.
  • insbesondere bei Kondensationsreaktionen mit Derivaten des 5-Nitrofurfural, z.B. mit 5-Nitrofurfural-diacetat, können auch gegebenenfalls wäßrige niedere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, als Verdünnungsmittel verwendet werden. Gegebenenfalls können die Kondensationsreaktionen auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Bei den Kondensationsreaktionen der Oxindole mit 5-Nitrofurfuran bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten kann es zweckmäßig sein, Kondensationsmittel zuzusetzen.
  • Als Kondensationsmittel können alle bei ähnlichen Reaktionen übliche Verbindungen verwendet werden. Hierzu gehören z.B. niedere Carbonsäuren (mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, niedere Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid.
  • Die Reaktionstemperaturen können bei den Kondensationsreaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfural, bzw.
  • mit dessen reaktionsfähigen Derivaten In einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 50 bis etwa 1800C, vorzugsweise zwischen 100 und 1400C.
  • Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei den Kondensationsreaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfural bzw. dessen reaktionstGligen Derivaten werden vorzugsweise molare Mengen der Reaktionspartner eingesetzt. Die Reaktion wird durch den Überschuß eines Reaktionspartners nicht nachteilig beeinflußt.
  • Die verwendeten Kondensationsmittel werden vorzugsweise in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt.
  • Gegebenenfalls kann es jedoch zweckmäßig sein, auch einen Überschuß dieser Mittel zu verwenden.
  • Als Verdünnungsmittel kommen bei der partiellen Hydrolyse der Verbindungen der Formel VIII alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel, infrage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere Alkylalkohole, z.B. Methanol, Äthanol, n- und iso-Propanol, Glykole, z.B. Methylglykol, niedere aliphatische Carbonsäuren, z.B. Essigsäure und-Propionsäure und cyclische Ather, z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran.
  • Die Hydrolysereaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von sauer wirkenden Agenzien durchgeführt. Als solche kommen alle für Hydrolysereaktionen geeignete sauer wirkende Agenzien infrage, wie anorganische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Chlor- und Brornwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren, vorzugsweise Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, aber auch durch Hydrolyse sauer wirkende Salze wie ZnCl2 oder All3.
  • Die Reaktionstemperaturen können bei der Hydrolysereaktion (Verfahren e) in einem größeren Bereich variiert werden.
  • Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 1000C.
  • Die Hydrolysereaktion kann bei Normaldruck oder auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
  • Bei der Durchführung der Hydrolysereaktion muß je Mol Diacylverbindung der Formel VIII mindestens 1 Mol Wasser im Reaktionsgemisch vorhanden sein. Ein größerer WasseQüberschuß beeinflußt die Reaktion nicht nachteilig. Es genügt, wenn die sauer wirkenden Agenzien in katalytischen Mengen bei der Hydrolysereaktion eingesetzt werden. Das Reaktionsgemisch soll, bezogen auf die Diacylverbindungen der Formel VIII, zweckmäßigerweise nicht mehr als 20 Gewichtsprozente sauer wirkendes Agenz enthalten.
  • Falls die Zwischenprodukte isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden, so geschieht dies nach den üblichen Methoden. Die Verbindungen der Formel I fallen im allgemeinen beim Abkühlen und/oder Einengen aus der Reaktionslösung kristallin aus. Sie können nach üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
  • Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen beispielhaft genannt: 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol 5-Formylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol 5-Propionylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol 5-Chloracetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol 5-Athoxyacetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol 5-Dichloracetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol 5-Athoxycarbonylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden) N-methyl-oxindol 5-Benzoylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-oxindol 5-Dichloracetylamino-3- (5 1-nitro-2 -furfuryliden)-1 -N-äthyl-7-chlor-oxindol 5-Propionylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-7-chlor-oxindol Die neuen Wirkstoffe weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle und antimykotische Wirkungen auf. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere Escherichia coli, Klebsiella, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis; aus der Familie der Pseudomonadeceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa; aus der Famile der Micrococcaceae, z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; aus der Familie der Streptococcaceae, z.B. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); aus der Familie der Mycoplasmataceae, z.B. Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma arthritidis.
  • Als Pilze seien Hefen, Schimmelpilze, Dermatophyten und dimorphe Pilze genannt. Beispielhaft seien aufgeführt: Candida, z.B. Candida albicans, Cryptococcus, Aspergillus, z.B. Aspergillus niger, Trichophyton, z.B. Trichophyton mentagrophytes, Penicillium comune, Microsporon, z.B. Microsporon felinum. Weiterhin seien als Erreger beispielhaft noch Saprolegnia parasitica und Aeromonas liquefaciens aufgeführt.
  • Die ausgezeichnete und breite antimikrobielle Wirksamkeit der neuen Nitrofuranderivate ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie sowohl zur Prophylaxe von mikrobiellen Infektionen, aber auch zur Behandlung bereits eingetretener mikrobieller Infektionen verwendet werden können.
  • Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beispielhaft Infektionen der Mundhöhle, Vagina, Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen, intrauterine und intestinale Infektionen genannt.
  • Für den veterinärmedizinischen Bereich stellen z.B. Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen, intestinale Infektionen, intrauterine Infektionen und die Mastitis des Rindes typische Indikationen dar.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
  • Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten, nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapsel.n, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays und dergleichen in Betracht. Der Begriff "Trägerstoff" umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
  • Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Athylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
  • Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstver ständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
  • Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2, 3 oder 4 Dosierungseinheiten oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
  • Die neuen Formulierungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
  • Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können lokal, oral und/oder parenteral, vorzugsweise oral, appliziert werden. Sie können in geeigneter Zubereitung auch in Körperhöhlen eingebracht werden (z.B. intrauterin, intramammär).
  • Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Gabe Mengen von etwa 20 bis etwa 100, vorzugsweise 50 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei intrauteriner Applikation (Veterinärmedizin) werden vorzugsweise Mengen von etwa 500 bis etwa 1000 mg und bei intramammärer Applikation (Veterinärmedizin) vorzugsweise Mengen von etwa 100 mg verwendet. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
  • So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
  • Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
  • Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitlmgen erfolgen, die z B. 0,1 % Wirkstoff enthalten.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können auch als Futtermittelzusatz zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Aufzucht von Jungvieh, wie z.B. Kälbern, Ferkeln, Küken und bei der Hal-tung von Mastvieh, wie z.B. Rindern, Schweinen usw. verwendet werden.
  • Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über das Futter und/oder das Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten, sowie in Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.
  • Die neuen Verbindungen werden dem Futter in einer Konzentration von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 ppm zugefügt.
  • Die Vermischung mit dem Futter oder den Futterkonzentraten und den übrigen Futterzubereitungen erfolgt nach den üblichen Methoden.
  • Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich: In vitro-Versuche (Tabellen 1 und 1a): Die Prüfung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der grampositiven und gramnegativen Bakterien erfolgte im Kleinmedium (Fleisch-Extrakt, Pepton, Dextrose, pH 7,1) bei einer Bebrütungstemperatur von 37 0C und einer Bebrütungsdauer von 24 Stunden, wobei die Keimeinsaat Keime je ml Nährmedium betrug.
  • Die MHK-Werte für Mykoplasmen wurden im PPLO-Medium (Beef heart for infusions 50 g, Peptone 10 g, NaCl 5g und Dextrose und Pferdeserumzusatz) bei einer Bebrütungstemperatur von 37 0C und einer Bebrütungsdauer von 48 bis 72 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinsaat 107 Keime/ml betrug.
  • T a b e l l e 1 MHK-Werte in mc /ml Nährmedium
    Verbindungen
    R' =CH3 R' =CH3 R' =C2H5 R' =C2H5 R' =CH3 R' =CH3 R' =CH3
    Anzahl R¹'=CH3 R¹'=Cl2CH R¹'=CH3 R¹'=CH3 R¹'=H R¹'= R¹'=C6H5
    Keim Stämme R²'=H R²'=H R²'=H R²'=7-Cl R²'=H C2H4COCH R²'=H
    R²'=H
    Escherichia 2 1,56- 64 1-2 4-128 0,1- 32-128 64-128
    coli 3,12 0,5
    Pseudomonas 2 3,12 64-128 1-2 16-64 0,2-1 64-128 32-128
    aeruginosa
    Klebsiella 2 1,56- 0,5-1 1 4-128 0,1-1 32-128 128
    6,25
    Staphylococ- 2 0,8- 0,5-1 0,5 1 0,1 4-8 0,5
    cus aureus 1,56
    Streptococcus 3 0,8- 2-64 0,5-4 8-16 0,1- 64-128 64-128
    1,56 0,2
    Mycoplasmen 3 0,4- 0,5-16 <0,5 0,5-4 0,1- 4-16 0,5-8
    1,56 0,2
    Aeromonas 1 0,8 4 <0,5 8 0,2 128 64
    T a b e l l e 1 (Fortsetzung) MHK-Werte in mcg/ml Nährmedium
    Verbindungen
    R' =CH3 R' =CH3 R' =CH3 R' =CH3 R' =C2H5 R' =C2H5
    Keim Anzahl R¹'=C2H5 R¹'=C2H5OCH2 R¹'=ClCH2 R¹'=C2H5O R¹'=Cl2CH2 R¹'=C2H5
    Stämme R²'=H R²'=H R²'=H R²'=H R²'=7-Cl R²'=7-Cl
    Escherichia 2 0,5-2 128 2-4 2-128 >128 128
    coli
    Pseudomonas 2 4-128 64-128 2-64 32-128 >128 16-128
    aeruginosa
    Klebsiella 2 0,5-16 64-128 2-64 0,5-128 >128 128
    Staphylococ- 2 <0,5 8 2 <0,5-1 2-4 0,5-1
    cus
    Streptococ- 3 2-128 128 4-8 <0,5-64 2-128 1-128
    cus
    Myko plasmen 3 0,5-1 0,5-8 0,5-4 <0,5-1 >0,5-4 0,5-2
    Aeromonas 1 4 8 4 1 4 4
    Beispiele für die gute antimikrobielle Wirksamkeit in vivo: Mehrere Probanden erhielten 1 ml einer 1 %igen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Handflächen verrieben. Die Keimauszählung der normalen Hautflora vor und 10 Minuten nach der Präparateeinwirkung zeigte folgendes Ergebnis: Tabelle ia
    Tesisub- Zahl der Keime auf der @@ Zahl der Keime auf der
    stanzen Handfläche vor der @ Handfläche nach 10 Mi-
    erbindung Einwirkung der Test- nuten Einwirkungszeit
    us. substanzen der Testsubstanz
    Beispiel Ver- Ver- Ver- Ver- Ver- Ver-
    Nr. such 1 such 2 such 3 such 1 such 2 such 3
    108 to5 106 102 102 101
    4 106 104 105 1o1 0 0
    6 105 105 104 iOi 0 0
    Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert: Beispiel 1: 20,4 g (0,1 Mol) 5-Acetylamino-1-N-methyl-oxindol (Fp. 244 -2460C) und 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural werden in 60 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dabei fallen rotbraune Kristalle aus, die abgesaugt, mit Äthanol und Äther gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert werden.
  • Man erhält 25 g 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2t-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 2750C (Zers.).
  • Beispiel 2: 20,4 g (0,1 Mol) 5-Acetylamino-1-N-methyl-oxindol werden in einer Mischung aus 100 ml Äthanol und 200 ml 0,05-molarer Salzsäure mit 24,3 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfuraldiacetat 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die dabei ausfallemien Kristalle werden nach dem Abkühlen abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und aus Di.methylformamid umkristailisiert. Nan erhält 16 g 5-acetylamion-3-(5'-aitro-2'-furfouryliden)-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 275°C (Zers.).
  • Beispiel 3: 20,4 g (0,1 Mol) 5-acctylamino-1-N-methyl-oxindol werden in einer Mischung aus 80 ml Eisessig und 80 ml 0,1-molarer Salzsäure mit 24,3 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfaraldiacetat 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die nach dem Abkiihlen gesammelten Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert. Gewonnen werden 20 g 5-Acetylemino-3-(b'-nitro-2 -furfuryliden)-1 -N-methy-oxindol vorn Fp. 2740C (Zers.).
  • Beispiel 4: Verwendet man als Ausgangsmaterial 5-Acetylamino-1-N-äthyl-oxindol (Fp. 202 - 204°C) und arbeitet analog Beispiel 3, so erhält man 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-oxindol vom Fp. 285aC (Zers.).
  • Beispiel 5: 25,2 g (0,1 Mol) 5-Acetylamino-7-chlor-1-N-äthyl-oxindol (Fp. 187 - 1890C) und 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural werden in 150 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluß erhitze. Die dabei ausfallenden Kristalle werden nach dem Abkühlen gesammtelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 34 g 5-Acetylamino-7-chlor-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-oxindol vom Fp. 2740C (Zers.) in chromatographisch einheitlicher Form.
  • Beispiel 6: 16,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-1-N-methyl-oxindol werden in 60 ml Ameisensäure glöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Anschließend setzt man 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural zu und kocht weitere 2 Stunden unter Rückfluß. Die ausgefallenen dunkelroten Kristalle werden nach dem Abkiihlen abgesaugt und mit Äthanol und Äther gewaschen. Getrocknet erhält man 26 g 5-Formylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 270°C (Zers.).
  • Beispiel 7: 8,1 g (0,05 Mol) 5-Amino-1-N-methyl-oxindol werden in 150 ml Toluol in der Siedehitze mit 7 g Propionsäureanhydrid (O,Q54 Mol) behandelt. Nach einstündigem Erhitzen kühlt man ab und isoliert die weißen Kristalle. Man erhält 10,2 g 5-Propionylamino-1-N-methyloxindol vom Fp.
  • 223 - 225°C. Die 10,2 g dieser Verbindung erhitzt man 45 Minuten in 50 ml Propionsäure mit 6,6 g (0,047 Mol) 5-Nitrofurfural unter Rückfluß. Die nach dem Abkühlen gesammelten Kristalle werden mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 10 g 5-Propionylamion-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol von Fp.
  • 2760C (Zers.).
  • Beispiel 8: In analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man aus 5-Amino-7-chlor-1-N-äthyl-oxindol über die Propionylverbindung (Fp. 144 - 1460C) das 5-Propionylamino-7-chlor-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-oxindol vom Fp.
  • 2740C (Zers.).
  • Beispiel 9: 8,1 g (0,05 Mol) 5-Amino-1-N-methyl-oxindol werden in 50 ml Pyridin gelöst und bei Zimmertemperatur (ca. 200C) mit 7,7 g Benzoylchlorid (0,055 Mol) in 10 ml Dioxan versetzt.
  • Nach einer Stunden Stehen erwärmt man eine weitere Stunde auf 60 0C und gießt dann i 500 ml Wasser. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 10 g 5-Benzoylamino-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 192 - 1940C.
  • Die 10 g dieser Verbindung werden in 50 ml. Eisessig mit 5,3 g (0,037 Mol) 5-Mitrofurfural zum Sieden erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 11 g 5-BenzOylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol vom Fp. 292O (Zers.) gewonnen.
  • Beispiel 10: Aus 5-Äthoxyacetylamino-1-N-methyl-oxindol (Fp. 102 - 105°C) und 5-Nitrofurfural gewinnt man analog Beispiel 1 das 5-ÄthoxyAcetylamino-5-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol vom Fp. 248 - 250°C.
  • Beispiel 11: Verwendet man als Ausgangsstoffe 5-Äthoxycarbonylamino-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 234 - 2360C und 5-Nitrofurfural, so erhält man analog Beispiel 1 das 5-Äthoxycarbonylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol vom Fp.
  • 2630C (Zers.).
  • Beispiel 12: Verwendet man als Ausgangsmaterial 5-Chloracetylamino-1-N methyl-oxindol vom Fp. 260°C (Zers.) und 5-Nitrofurfural, so erhält man analog Beispiel 1 das 5-Chloracetylamino-3 (5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 265°C (Zers.).
  • Beispiel 13: Verwendet man als Ausgangsstoffe 5-Dichloracetylamino-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 191 - 1930C und 5-Nitrofurfural, so gewinnt man analog Beispiel 1 das 5-Dichloracetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol vom Fp.
  • 270 - 2720C (Zers.)* Beispiel 14: Verwendet man als Ausgangsstoffe 5-Dichloracetylamino-7-chlor-1-N-äthyl-oxindol vom Fp. 174 - 1770C und 5-Nitrofurfural, so erhält man analog Beispiel 1 das 5-Dichloracetylamino-7-chlor-3-(5'-nitro-2'-furfurylinden)-1-N-äthyloxindol vom Fp. 2730C (Zers.).
  • Beispiel 15: 5,5 g (0,21 Mol) 5-(2'-Carboxy-propionylamino)-1-N-methyloxindol (Fp. 230 - 2330C) werden in 300 ml Wasser in Gegenwart von 1,95 g (0,023 Mol) Natriumbicarbonat gelöst und anschließend mit 2,96 g (0,021 Mol) 5-Nitrofurfural, gelöst in 50 ml Äthanol, versetzt. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß und fällt dann aus dem Reaktionsgemisch mit Salzsäure das 5-(2'-Carboxy-propionylamino)-3-(5"-nitro-2"-furfuyrliden)-1-N-methyl-oxindol, das über 3000C hunter Zersetzung schmilzt.
  • Beispiel 1&: 9,2 g (0,025 Mol) 5-Diacetylamino-3-(5'-nitro-2'furfuryliden0-1-N-methyl-oxindol werden in 50 ml Eisessig in Gegenwart von 10 ml 1 % (Gewichtsprozent) Salzsäure 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man die ausgefàllenen Kristalle ab und wäscht sie mit Alkohol und Äther.
  • Ausbeute: 7,4 g (9.0 % der Theorie) 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2 -furfuryliden) -1 -N-methyl-oxindol. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Fp. bei 2790C (Zers.).
  • Beispiel 17: 6,4 g (0,02 Mol) 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol-hydrochlorid werden in 50 O ml Pyridin aufgenommen. Bei Zimmertemperatur (ca. 200C) tropft man 3,2 g (0,04 Mol) Acetyichlorid ein und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50 0C nach. Man läßt abkühlen, isoliert die ausgefallenen Kristalle und wäscht sie mit Alkohol und Äther.
  • Ausbeute: 5,7 g (87 % der Theorie) 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 2790C (Zers.) schmilzt.
  • Beispiel 10: 147 g (1 Mol) 1-N-Methyl.oxindol werden bei 20 - 25 0C in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Schon während des Lösevorganges tropft man innerhalb von 90 Minuten 211 g eines Gemisches aus 33 % Salpetersäure und 67 % Schwefelsäure (entspricht 69,5 g HNO3) zu. Anschließend steigert man langsam die Temperatur und rührt 2 Stunden bei 50OC.
  • Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in 5 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 5-Nitro-1-N-methyl-oxindol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methylglycol umkristallisiert. Es fällt in 75 % Ausbeute der Theorie an (144-g) und schmilzt bei 198 - 2000C.
  • 288 g (1,5 Mol) 5-Nitro-1-N-methyl-oxindol werden in einem 1,3 Liter fassenden Autoklaven mit 500 ml Äthanol und 15 g Raney-Niokel versetzt. Bei 600C und 40 atü wird hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und der Katalysator abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das rohe 5-Amino-1-N-methyl-oxindol aus, das aus Wasser umkristallisiert bei 122 - 1240C schmilzt. Ausbeute 82 % der Theorie.
  • Die übrigen 1-N-substituirten Amino-oxindole sind in analoger Weise erhältlich.

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
  2. Nitrofuranderivate der Formel in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest steht, R1 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest oder für einen Alkoxyrest steht und R2 für Wasserstoff, einen Alkylrest oder Halogen steht, 2. Verfahren zur Herstellung von Nitrofuranderivaten der Formel in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest steht, R1 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest oder für einen Alkoxyrest steht und R² für Wasserstoff, einen Alkylrest oder Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Amino-oxindole der Fonnel in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze (aa) mit einem Acylierungsmittel der Formel R1 -COR3 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, die Azidogruppe, einen Alkoxyrest oder den R1-CO-O-Rest steht, in welchem R die oben angegebene Bedeutung hat, oder (ab) mit einem Pyrokohlensäureester der Formel in welcher R4 für einen Alkylrest steht, acyliert und die erhaltenen Monoacylverbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit 5-Nitrofurural der Formel oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert oder b) Acylderivate der Formel in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 5-Nitrofurfural der Formel oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert, oder c) Amino-oxindole der Formel in welcher R und R² die oben angegebene Bedeutung haben, Oder deren Salze mit 5-Nitrofurfural der Formel oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate in stark saurer Lösung kondensiert und die erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, (ca) mit einem Acylierungsmittel der Formel R¹-COR³ in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder (cb) mit einem Pyrokohlensäureester der Formel in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert, oder d) Verbindungen der Formel in welcher R und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze (da) mit einem Acylierungsmittel der Formel R1 -CoR3 in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (db) mit Verbindungen der Formel in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, oder e) Verbindungen der Formel in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, partiell hydrolysiert.
  3. 3 Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Nitrofuranderivat gemäß Anspruch 1.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitrofuranderivate gemäß Anspruch 1 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
  5. 5. Verwendung von Nitrofuranderivaten gemäßAnspruch 1 als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung.
  6. 6. Tierfutter, Tierfutterkonzentrate und Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltende Futterzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Nitrofuranderivat gemäß Anspruch le:
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